PL111253B1 - Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin Download PDFInfo
- Publication number
- PL111253B1 PL111253B1 PL1978208762A PL20876278A PL111253B1 PL 111253 B1 PL111253 B1 PL 111253B1 PL 1978208762 A PL1978208762 A PL 1978208762A PL 20876278 A PL20876278 A PL 20876278A PL 111253 B1 PL111253 B1 PL 111253B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- mol
- pattern
- atom
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- FUAPYNUHXKNJBZ-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical class O1COC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 FUAPYNUHXKNJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical class C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- BWSWWPSCZQSEOD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5h-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C21 BWSWWPSCZQSEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical class C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHDYRFNCTJFNQX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCl)CC1 FHDYRFNCTJFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJDZFUUSXRDFCZ-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazocine Chemical compound C1=CC=CONC=C1 RJDZFUUSXRDFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHZCFFTCCCDFF-UHFFFAOYSA-N 3,7-dichloro-5h-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2NC2=CC(Cl)=CC=C21 YKHZCFFTCCCDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDTZVRPEPFODZ-PAMPIZDHSA-J [Sn+4].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O Chemical compound [Sn+4].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O AJDTZVRPEPFODZ-PAMPIZDHSA-J 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania niowych pochodnych dwubenzo(d,g)(l,3,6)diO'ksazocy- ny i jej fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami.Nowe zwiazki odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym Rt i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, a Y oznacza gru¬ pe o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza pros¬ ta albo rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—5 ato¬ mach wegla, zas Rs i R4 oznaczaja jednakowe lub rózne grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla albo razem z sasiednim atomem azotu oznaczaja ewen¬ tualnie zawierajacy dalszy atom azotu lub atom tlenu, ewentualnie podstawiony grupa alkilowa o 1— —4 atomach wegla, heterocykliczny pierscien 5 albo 6 czlonowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja cenne dzia¬ lanie biologiczne. Posiadaja one wlasciwosci miejs¬ cowo znieczulajace i dzialaja przeciw chorobie Par¬ kinsona.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dwubenzo{d,g) (1,3,6) dioksazocyny o wzorze ogólnym 1 sa nowe. Najblizszymi pod wzgledem budowy zwiazkami sa podane w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 591 604 pochodne 5,11-dwuwodoro-dwuben- zo(b,e)(l,4)oksazepiny i 7,12-dwuwodoro-6H-dwu- benzo(b,e)(l,4)oksazocyny, które wykazuja dzialanie rozprezajace i wlasciwosci przeciwhistaminowe.Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1 w któ¬ rym A oznacza grupe etylowa, propylowa lub izo- 10 15 20 25 30 2 butylowa, a R3 i R4 grupe metylowa. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rs i R4 razem z atomem azotu tworza pierscien piro^ lidynowy, pirydynowy lub piperydynowy albo z dalszym atomem azotu wzglednie z atomem tlenu tworza pierscien piperazynowy wzglednie morfioii- nowy.Z fizjologicznie dopuszczalnych soli nowych zwiaz¬ ków wchodza w rachube zwlaszcza sole utworzone z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi ta¬ kimi jak kwas solny, bnomowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, maleino¬ wy, winowy albo kwas bursztynowy.Pochodne dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku poddajac reakcji zwiazki o wzorze ogólnym. 2, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru albo grupe formylowa, z dwu- chlorowcometanem o wzorze ogólnym X2-CH2-X8, w którym X2 i X3 oznaczaja jednakowe albo rózne atomy chlorowca, w obecnosci aromatycznych we¬ glowodorów, alifatycznych ketonów, dwumetylosul- fotlenku, dwumetyloformamidu albo dwumetyloace- tamidu w temperaturze 80—il60°C i tak otrzymany produkt poddaje sie aminoalkilowaniu halogenkiem aminoalkilu o wzorze ogólnym 3, w którym R8, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, a X4 oznacza atom chlorowca, w obecnosci alifatycznych alkoholi, dwu- metyloacetamidu albo dwumetylosulfotlenku, w tem¬ peraturze 40—140°C i ewentualnie otrzymane zwiaz- 111 253111 253 ki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sole ad¬ dycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym X2-CH2-X3 w polarnym rozpuszczalniku i w obecnosci zasady. Jako polarny rozpuszczalnik stosuje sie zarówno protonowe jak tez nieprotonowe rozpuszczalniki, na przyklad alifatyczne alkohole jak etanol albo N,N-dwumetyloacetamid. Jako za¬ sade mozna stosowac przykladowo metaliczny sód, wodorek sodowy albo weglan potasowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 zawiera¬ jace wodór jako podstawnik Q mozna wytwarzac na przyklad metoda podana w Chemical Abstracts 60, 8022e (1964). N-formylowanie otrzymanych zwiazków mozna prowadzic w sposób opisany w Beilstein Handbuch fur organische Chemie, 12, strona 235.Aminoalkilowanie pochodnych dwubenzo(d,g)(l,3, 6)dioksazocyny zwiazkami o wzorze ogólnym pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, na przy¬ klad wodorotlenku sodowego albo wodorotlenku po¬ tasowego', w polarnym albo niepolarnym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w ksylenie albo metyloetylo- ketonie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja utrzymujace sie dzialanie znieczulajace miejscowo oraz dzialanie przeciw chorobie Parkin¬ sona.Ostra toksycznosc zwiazków tych badano przy po¬ daniu doustnym na bialych myszach szczepu CFLP.Otrzymane wartosci LD50 przedstawione sa w ta¬ beli 1.Tabela 1. Toksycznosc Tabela 2. Dzialanie znieczulajace miejscowo Zwiazek wedlug przykladu XI XIII XIV XV XVI XVII LD50 (mg/kg) p.o. 760 700 270 600 2000 320 Miejscowo znieczulajace dzialanie zwiazków ba¬ dano przy uzyciu ich roztworów o stezeniach 0,25% wzglednie 0,5%, w sposób opisany w Acta Chirurg.Seand. 116, 351 (1598).Okreslano takze wartosc stezenia, przy której w 50% wszystkich przypadków wystepuje dzialanie (EC50). Stezenie to dla badanych zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku oraz stoso¬ wanej jako substancja porównawcza Lidocainy (2-dwuetyloamino-2,,6,-acetoksyksylidyd) podany jest w tablicy 2. Na podstawie wartosci ECso oraz toksy¬ cznosci uzyskuje sie porównanie miedzy zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku i Lido¬ cain^. W tablicy 2 podana jest poza tym wartosc stosunku LD5o/EC50 dla kazdego zwiazku. 10 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Zwiazek wedlug przykladu XI XIII XIV XV Lidocain EC50 (0/0) 0,15 0,32 0,12 0,13 0,18 LD50/EC5o 5060 2180 2250 4600 1120 Z danych tabeli 2 wynika, ze wartosc stosunku LD^/ECso w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest okolo dwa do czterech i pól razy wieksza niz wartosc charakte¬ rystyczna dla Lidocainy. Ze wzgledu na to, ze przy badaniu dzialania znieczulajacego miejscowo poza dzialaniem i toksycznoscia duze znaczenie ma takze czas dzialania, badano równiez czas dzialania roz¬ tworów o stezeniach 0,25% i 0,5%. Wyniki przed¬ stawione sa w tabeli 3.Tabela 3. Czas dzialania znieczulajacego Zwiazek wedlug przykladu XI XIII XIV XV Lidocain Stezenie (%) 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,5 Czas dzia¬ lania (min) 71 103 34 65 67 161 53 260 25 37 Z tabeli 3 widac wyraznie, ze przy obydwu bada¬ nych stezeniach czasu dzialania zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest duzo dluz¬ szy niz w przypadku Lidocainy, i dlatego rzeczywis¬ cie mozna mówic o utrzymujacym sie dzialaniu znie¬ czulajacym miejscowo.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku odznaczaja sie ponadto dzialaniem przeciw cho¬ robie Parkinsona.Dzialanie to badano przez hamowanie drzenia wy¬ wolanego tremoryna (l,l,-(2-butynyleno)-dwupiroli- don) oraz hamowanie smiertelnosci nikotynowej na bialych myszach. Uzyskane wyniki przedstawione sa w tabelach 4 i 5. Jako substancje porównawcze sto¬ sowane Trihexyphenidyl (chlorowodorek a-cyklo- heksylo-ot-fenylo-1-piperydynopropanolu) oraz L- -DOPA (L-/-/HP-/3,4-dwuhydroksyfenyIo/-aIanina).111 253 Tabela 4. Hamowanie drzenia wywolanego tremoryna (Metoda badania: Sciense 124, 79 (1956)) Zwiazek wedlug przykladu XI XIII XIV XV XVII Trihexyphenidyl L-DOPA LD50 p.c. mg/kg 8 18 11 30 4,3 15 500 LD50/ED50 95 38,9 25 20 74,4 24 <5 Tabela 5. Hamowanie smiertelnosci nikotynowej (Metoda badania: Pharmacodyn. 117, 419 (1958)) Zwiazek wedlug przykladu XI XIII XIV XVI XVII Trihexyphenidyl L-DOPA LD50 p.c. mg/kg 14 60 n; 140 9 80 500 LD50/ED50 54 12 25 14 35,6 4,5 <10 Z danych zawartych w tabelach 4 i 5 wynika, ze dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku przeciw chorobie Parkinsona prze¬ wyzsza dzialanie substancji porównawczych.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 przetwarza sie na preparaty srodków leczniczych w znany sposób przy uzyciu stosowanych w wytwarzaniu srodków leczniczych nosników. Wytwarza sie preparaty do podawania doustnego, na przyklad tabletki, kapsulki, drazetki itd., albo odpowiednie do wstrzykiwan roztwory, zawiesiny, emulsje albo aerozole.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 2,10-dwuchloro- -12H-dwubenzo(d7g)(l,3,6)dioksazocyny.Do zawiesiny 1,17 g (0,049 mola) wodorku sodowe¬ go w 40 ml N,N-dwumetyloacetamidu dodaje sie w temperaturze 25°C w ciagu 1 godziny roztwór 6,07 g (0,02 mola) 2,2'-dwuhydroksy-5,5'-dwuchloro-N-for- mylodwufenyloaminy o temperaturze topnienia 180—182°C w 40 ml N,N-dwumetyloaoetamidu. Mie¬ szanine dalej miesza sie w ciagu 1 godziny. Nastep¬ nie do klarownego roztworu dodaje sie w ciagu 30 minut 3,55 g (0,02 mola) bromku metylenu. Calosc miesza sie w temperaturze 25°C przez 5 godzin, a potem jeszcze przez 3 godziny na wrzacej lazni wo¬ dnej. Usuwa sie dwie trzecie rozpuszczalnika, po¬ zostalosc oziebia sie i wylewa na 100 g subtelnie rozdrobnionego lodu. Odsacza sie wydzielona subs¬ tancje, przemywa ja i suszy, a wreszcie przekrysta- lizowuje z czterochlorku wegla. Tak otrzymuje sie 3,51 g, czyli 01% wydajnosci teoretycznej, bialego produktu o temperaturze topnienia 194—I96*C. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 Przyklad II. Wytwarzanie 12H-dwubemzo- (d,g)(l,3,6)dioksazocyny.Do roztworu 1,0 g (0,044 gramatomu) metaliczne¬ go sodu w 50 ml etanolu dodaje sie roztwór 5,0 g (0,0218 mola) 2,2,-dwuhydroksy-N-formylodwufeny- loaminy o temperaturze topnienia 152—155°C w 50 ml etanolu. Otrzymany klarowny roztwór zadaje sie przy mieszaniu w temperaturze 25°C 3,8 g (0,021 mo¬ la) bromku metylenu i potem utrzymuje we wrzeniu przez 5 godzin. Usuwa sie rozpuszczalnik i smolo¬ wata pozostalosc ekstrahuje 3 razy 30 ml wrzacego czterochlorku wegla. Polaczone ekstrakty saczy sie i przesacz zat^za. Pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Tak otrzymuje sie lr5 g, co stanowi 20% wydajnosci teoretycznej, bialego produktu o tem¬ peraturze topnienia 189—191°C.Analiza dla Cl3HnN02 (c.cz. 213,24) obliczono: C 73,22% H 5,20% N 6,57% znaleziono: C 73,36% H 5,41% N 6,44% Przyklad III. Wytwarzanie 2,10-dwuchloro- -12H-dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny.Mieszanine skladajaca sie z 6,3 g (0,021 mola) 2,2T- dwuhydroksy-S^-dwuchloro-N-farmylodwufenylo- aminy, 3,8 g (0,022 mola) dwubromometanu, 4,1 g (0,03 mola) bezwodnego weglanu potasowego i 100 ml N,N-dwumetyloacetamidu ogrzewa sie w tempe¬ raturze 100°C przez 12 godzin, przy intensywnym mieszaniu i przepuszczaniu azotu jako gazu ochron¬ nego. Po oziebieniu"mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, wydzielony produkt odsacza, przemywa go wo¬ da i potem suszy. Nastepnie produkt ten poddaje sie hydrolizie przez jednogodzinne ogrzewanie we wrze¬ niu w mieszaninie 50 ml etanolu i 10 ml 20% wo¬ dnego roztworu lugu sodowego. Po oziebieniu mie¬ szanine reakcyjna zobojetnia sie 37% kwasem sol¬ nym i nastepnie wytraca produkt przez dodanie 100 ml wody. Odsacza sie go, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje kilkakrotnie z czterochlorku wegla. Tak otrzymuje sie 3,3 g bialego produktu co odpowiada 55,6% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Wytwarzanie 2-chloro-12H- -dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny.Mieszanine zlozona z 6,7 g (0,025 mola) 2,2'-dwuhy- droksy-5-chloro-N-formylodwufenyloaminy o tem¬ peraturze topnienia 154—157°C, 4,9 g (0,03 mola) dwubromometanu, 17,5 g (0,13 mola) bezwodnego weglanu potasowego i 120 ml N,N-dwumetyloaceta- midu ogrzewa sie w atmosferze azotu do tempera¬ tury 100°C i utrzymuje sie ja w tej temperaturze przez 12 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, wydzielony produkt odsacza, przemywa go woda i suszy. Nastepnie poddaje sie go hydrolizie przez jednogiodizinne ogrzewanie we wrzeniu w mieszaninie 50 ml etanolu i 10 ml 20% roztworu lugu sodowego, oziebia, zobojetnia 37% kwasem solnym i produkt wytraca przez dodanie wody. Osad odsacza sie i suszy, po czym przekry¬ stalizowuje z izopropanolu zawierajacego 20% wo¬ dy. Tak otrzymuje sie 4,3 g bialego produktu co od¬ powiada 60% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. W sposób analogiczny dio opisa¬ nego w przykladzie IV, z ta róznica, ze zamiast N- -dwurnetyloacetamidu stosuje sie etanol i reakcje prowadzi sie w temperaturze 80PC, otrzymuje sie111 253 7 2-chloro-12H-dwubeaiza[d,g] [1,3,6]dioksazocyne,, z 45 procentowa wydajnoscia.Przyklad VI. W sposób analogiczny dlo opisa¬ nego w przykladzie IV, stosujac izopropanol jako rozpuszczalnik i prowadzac reakcje w temperaturze 80°C z dodatkiem dwubromometanu w ilosci 0,25 mola, otrzymuje sie 2-bromo-12H-dwubenza[d,g]j[l, 3,6]-dioksazocyny z 45 procentowa wydajnoscia.Przyklad VII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie IV, stosujac zamiast dwubro¬ mometanu 2,55 g (0,03 mola) dwuchlorometanu i prowadzac reakcje w temperaturze 40°C w czasie 24 godzin, otrzymuje sie z 60 procentowa wydajnos¬ cia 2-chloro-12H-dwubenzo[d,g] [1,3,6] dioksazocyne.Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie IV, stosujac dwumetylosulfo- tlenek jako rozpuszczalnik i prowadizac reakcje w temperaturze 100°C otrzymuje sie produkt z 60 pro^ centowa wydajnoscia.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie IV, ale prowadzac reakcje w N,N-dwumetyloacetamidzie w temperaturze 140°C, otrzymuje sie produkt z 40% wydajnoscia.Przyklad X. Wytwarzanie 2-chloro-12H-(3- -dwumetyloam.inopropylo)-dwubenzo(d,g)(l,3,6)dio!- ksazocyny.Zawiesine 1,1 g (0,0045 mola) 2-chloro-12H-dwu- benzo{d,g)(l,3,6)dioksazocyny i 1,1 g (0,027 mola) sta¬ lego, sproszkowanego wodorotlenku sodowego w 20 ml ksylenu umieszcza sie w reaktorze zaopatrzo^ nym w oddzielacz wody oraz chlodnice zwrotna i przy mieszaniu ogrzewa do wrzenia przez 3 go¬ dziny.Nastepnie w ciagu 30 minut dodaje sie roztwór 1,62 g (0,013 mola) chlorku 3-dwumetyloaminopro- pylu w 15 ml ksylenu. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie we wrzeniu przez dalsze 12 godzin, po czym oziebia, zadaje 30 ml wody i oddziela faze or¬ ganiczna od fazy wodnej. Do fazy organicznej do¬ daje sie roztwór 3,3 g (0,022 mola) kwasu winowe¬ go w 25 ml wody i calosc miesza w ciagu 1 godziny.Po rozdzieleniu faz faze wodna zadaje sie przy in¬ tensywnym mieszaniu 6,4 g (0,046 mola) 25% roz¬ tworu amoniaku i 30 ml benzyny. Fazy rozdziela sie, faze benzynowa suszy nad wyprazonym siarczanem magnezowym i nastepnie usuwa rozpuszczalnik.Produkt surowy poddaje sie destylacji pod zmniej¬ szonym cisnieniem i tak otrzymuje sie 1,21 g co, od¬ powiada 81,8% wydajnosci teoretycznej, bialej, krys¬ talicznej substancji o temperaturze topnienia 43— —45°C. Temperatura wrzenia: 185—190°C przy 0,4 tora.Analiza dla C18H21C1N202 (c.cz. 332,833) obliczono: C 64,96% H 6,36% Cl 10,65% N 8,42% znaleziono: C 65,78% H 6,66% Cl 10,52% N 8,40% Przyklad XI. Wytwarzanie maleinianu 2- -chloro-12H-12-(3-dwumetyloaminopropylo)-dwu- benzo(d,g)(l,3,6)dioksa7X)cyny.Do roztworu 1,56 g (0,0047 mola) 2-chloro-12H-12- -(3-dwumetyloaminopropylo)-dwiubenzo dioksazocyny w 20 ml absolutnego eteru dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze 0°C 0,7 g (0,006 mo¬ la) kwasu maleinowego w 40 ml absolutnego eteru.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym od¬ sacza wydzielony osad, przemywa go absolutnym 8 eterem i przekrystalizowuje z izopropanolu. Tak otrzymuje sie 1,51 g, co stanowi 71,7% wydajnosci teoretycznej, snieznobialego produktu o temperatu¬ rze topnienia 132—135°C. 5 Analiza dla C^H^ClNaOs (ccz. 448.915) obliczono: C 58,86% H 5,61% Cl 7,90% N 6,24% znaleziono: C 59,26% H 5,65% Cl 7,89% N 6,17% Przyklad XII. Wytwarzanie 2-chloro-12H-12- -(2-piperydynoetylo)-dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazo- < io cyny.Zawiesine 2,8 g (0,00113 mola) 2-chloro-12H-dwu- benzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny i 3,1 g (0,078 mola) sta¬ lego, sproszkowanego wodorotlenku sodowego w 70 ml ksylenu umieszcza sie w reaktorze zaopatrzonym 15 w oddzielacz wody oraz chlodnice zwrotna i utrzy¬ muje we wrzeniu przez 3 godziny.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie w ciagu 30 mi¬ nut 5,0 g (0,034 mola) N-(2-chloroetylo)-piperydyny w 30 ml ksylenu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje 20 sie we wrzeniu przez dalsze 12 godzin. Przerabia sie ja w sposób opisany w przykladzie X. Surowy pro^ dukt przekrystalizowuje sie z izopropanolu. Tak otrzymuje sie 3,44 g, co stanowi 85,6% wydajnosci teoretycznej bialego produktu o temperaturze top- 25 nienia 87—89°C.Analiza dla CzoH^ClNaC^ (c.cz. 358,877) obliczono: C 66,94% H 6,46% Cl 9,88%! N 7,81% znaleziono: C 66,15% H 7,40%. Cl 9,98% N 7,90% Przyklad XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 30 2-chloro-12H-12-(2-piperydynoetylo) -dwubenzo(d,g)- (l,3,6)dioksazocyny.Roztwór 3,44 g (0,0096 mola) 2-chloro-12H-12-(2- -piperydynoetylo)-dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny w 40 ml absolutnego eteru oziebia sie do temperatu- 35 ry 0°C i przy mieszaniu doprowadza wartosc pH do 2—3 przy uzyciu 15% roztworu chlorowodoru w eterze. Wydzielone biale krysztaly odsacza sie i prze¬ mywa przez rozproszenie w eterze. Po przekrystali- zowaniu z izopropanoiu otrzymuje sie 3,17 g, co od- 40 powiada 83,6% wydajnosci teoretycznej, bialego chlorowodorku o temperaturze topnienia 201—203°C.Analiza dla C20H24ClN2O2 (c.cz. 395.342) obliczono: C 60,76% H 6,12% Cl 17,94% N 7,09% Cl-8,97% 45 znaleziono: C 59,94% H 5,69% Cl 17,97% N 7,17% Cl-8,95% Przyklad XIV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-chloro^l2H-12-(2-metylo-3-dwumetyloaminopro- pylo)-dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny. 50 Zawiesine 1,44 g (0,0058 mola) 2-chloro-12H-dwu- benzo-(d,g)(l,3,6)dioksazocyny oraz 1,4 g (0,036 mola) stalego, sproszkowanego wodorotlenku sodowego w 30 ml ksylenu umieszcza sie w reaktorze zaopatrzo¬ nym w oddzielaczu wody oraz chlodnice zwrotna 55 i utrzymuje sie we wrzeniu przez 3 godziny. Naste¬ pnie w ciagu 30 minut dodaje sie 2,46 g (0,0174 mola) chlorku 2-metylo-3-dwumetyloaminopropylu w 15 ml ksylenu. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu przez dalsze 12 godzin, a potem przerabia w sposób 60 opisany w przykladzie X. Tak otrzymuje sie 1,83 g, co odpowiada 90,6% wydajnosci teoretycznej, wol¬ nej zasady w postaci bialej substancji o temperatu¬ rze topnienia 72—75°C.Zasady przeprowadza sie w chlorowodorek w spo- 65 sób opisany w przykladzie XIII. Po przekrystalizo-111 253 9 10 waniu z izopropanolu otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 184—186°C w ilosci 1,63 g, co stanowi 73,2% wydajnosci teoretycznej.Analiza dla Cig^C^C^ (ccz. 383.331) obliczono: C 59,53% N 6,21% Cl 18,50% N 7,31% Cl-9,25% znaleziono: C 59,66% N 6,38% Cl 18,57% N 7,35% Cl-9^3% Przyklad XV. Wytwarzanie dwuchlorowodor- ku 2-chlqro-12H-12-(2-(N-metylopiperazyno)-etylo)- -dwubromo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny.Zawiesine 1,24 g (0,025 mola) 2-chloro-12H-dwu- benzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny i 1,2 g (0,03 mola) sta¬ lego, sproszkowanego wodorotlenku sodowego w 20 ml ksylenu umieszcza sie w reaktorze zaopatrzo¬ nym w chlodnice zwrotna i oddzielacz wody i przy mieszaniu utrzymuje we wrzeniu przez 3 godziny.Potem dodaje sie w ciagu 30 minut roztwór 2,44 g (0,015 mola) l-metylo-4-(2-chloroetylo)-piperazyny w 20 ml ksylenu, po czym calosc ogrzewa we wrze¬ niu przez dalsze 12 godzin. Po przerobieniu miesza¬ niny reakcyjnej w sposób opisany w przykladzie X otrzymuje sie 1,57 g surowej, nie krystalizujacej zasady.W sposób opisany w przykladzie V otrzymuje sie z niej dwuchlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 1,61 g, co stanowi 72,2% wydajnosci teoretycznej, snieznobialego dwuchloro- wodorku o temperatorze topnienia 201—203°C.Analiza dla C20H26CI3N3O2 (ccz. 446,823) obliczono: C 53,76% H 5,87% Cl 23,81% N 9,41% znaleziono: C 52,55% H 5,80% Cl 23,52% N 9,35% Przyklad XVI. Wytwarzanie maleinianu 2- -chloro-12H-12-<2-morfolinoetylo)-dwubenzo (l,3,6)dioksazocyny.Zawiesine 0,99 g (0,004 mola) 2-chloro-12H-dwu- benzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny i 0,56 g (0,024 mola) stalego, sproszkowanego wodorotlenku sodowego' w 20 ml ksylenu umieszcza sie w reaktorze zaopatrzo^ nym w oddzielacz wody oraz chlodnice zwrotna i utrzymuje we wrzeniu przez 3 godziny, mieszajac.Potem dodaje sie w ciagu 30 minut roztwór l',79 g (0,012 mola) N-(2-chloroetylo)-marfolany w 12 ml ksylenu i mieszanine utrzymuje we wrzeniu przez dalsze 12 godzin.Przez przerobienie mieszaniny reakcyjnej w spo¬ sób opisany w przykladzie X otrzymuje sie 1 g su¬ rowej zasady, z której w sposób opisany w przy¬ kladzie XI otrzymuje sie maleinian. Po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 1,04 g, czyli 54,8% wydajnosci teoretycznej, snieznobialego malei¬ nianu o temperaturze topnienia 151—152°C.Analiza dla C23H25CIN2O7 (ccz. 476,926) obliczono: C 57,92% H 5,28% Cl 7,43% N 5,88% znaleziono: C 58,19% H 5,45% Cl 7,45% N 5,87% Przyklad XVII. Wytwarzanie maleinianu 2,10- -dwuchloro-12H-12-(3-dwumetyloaminopropylo)- -dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny.Mieszanine 11,3 g (0,04 mola) 2,10-dwuchloro^l2H- -dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny, 9,6 g (0,24 mola) wodorotlenku sodowego i 450 ml ksylenu umieszcza sie w reaktorze zaopatrzonym w oddzielacz wody i przy intensywnym mieszaniu utrzymuje we wrze¬ niu przez 2 godziny.Nastepnie mieszanine zadaje sie roztworem 19,4 g (0,16 mola) chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 250 ml ksylenu oraz 2,0 g jodku potasowego, po czym utrzymuje we wrzeniu przez dalsze 12 godzin. Mie- 5 szanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie X i otrzymuje 14,0 g nie krystalizuja¬ cej zasady.Do roztworu 14,0 g (0,0382 mola) surowej zasady w 150 ml absolutnego eteru dodaje sie w tempera- 10 turze 0°C przy mieszaniu roztwór 4,4 g (0,382 mola) kwasu maleinowego w 320 ml absolutnego eteru. Ca¬ losc miesza sie przez 1 godzine, potem odsacza wy¬ dzielony produkt, przemywa go absolutnym eterem i przekrystalizowuje z acetonitrylu. Tak otrzymuje 15 sie 13,4 g, co odpowiada 69,5% wydajnosci teoretycz¬ nej, snieznobialego maleinianu o temperaturze to¬ pnienia 190—193°C, z rozkladem.Analiza dla C^H^C^^Oe (ccz. 483.364) obliczono: C 54,67% H 5,01% Cl 14,67% N 5,80% 20 znaleziono: C 54,82% H 4,96% Cl 14,54!% N 5,70% Przyklad XVIII. W sposób analogiczny~do opisanego w przykladzie X ale przy zastosowaniu zamiast ksylenu dwumetylosulfotlenku jako rozpusz¬ czalnika i prowadzac reakcje w temperaturze 100— 25 _no°C, otrzymuje sie 2-chloro-12H-12-(3-dwumety- loaminopropylo)-dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyne z 80,5 procentowa wydajnoscia.Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XVIII ale z zastosowaniem 30 zamiast wodorotlenku sodowego, wodorku sodowe¬ go, otrzymuje sie 2-chloro-12H-12-(3-dwumetyloa- minopropylo)-dwubenzo procentowa wydajnoscia.Przyklad XX. W sposób opisany w przykla- 35 dzie Xli ale stosujac jako rozpuszczalnik metyloety- loketon i prowadzac reakcje w temperaturze 80°C, otrzymuje sie 2-chloro-12H-12-(2-piperydynoetylo)- -dwubenzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyne z 82 procentowa wydajnoscia. 40 Przyklad XXI. W sposób opisany w przykla¬ dzie X, ale stosujac dwumetylofiormamid jako roz¬ puszczalnik i prowadzac reakcje w temperaturze 150—155°C otrzymuje sie produkt z 86 procentowa wydajnoscia. 45 Przyklad XXII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X stosujac jednak jako roz¬ puszczalnik zamiast ksylenu N,N-dwumetyloaceta- mid i prowadzac reakcje w temperaturze 160°C, otrzymuje sie 2-chloro-12H-12-(3-dwumetyloamino- 50 propylo)-dwubenzo-(d,g)(l,3,6)dioksazocyne z 65 pro¬ centowa wydajnoscia.Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- benzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i Rg niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, a Y oznacza grupe o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza prosta albo 60 rozgaleziona grupe alkilowa o 2—5 atomach wegla, zas R8 i R4 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla albo razem z sasie¬ dnim atomem azotu oznaczaja ewentualnie zawiera¬ jacy dalszy atom azotu lub atom tlenu, ewentualnie 65 podstawiony grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla111 253 11 heterocykliczny pierscien 5 albo 6 czlonowy oraz fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru albo grupe formylowa, poddaje sie reakcji z dwuchlorowcome- tanem o wzorze ogólnym X2-CH2-X3, w którym. X2 i X3 oznaczaja jednakowe albo rózne atomy chlo¬ rowca, w obecnosci aromatycznych weglowodorów, alifatycznych ketonów, dwumetylosulfotlenku, dwu- metyloformamidu, albo dwumetyloacetamidu w temperaturze 80—160°C, i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R± i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru poddaje sie aminoalkilowaniu halogenkiem aminoalkilu o 12 15 wzorze ogólnym 3, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecnosci alifatycznych alkoholi, dwumetyloaceta¬ midu albo dwumetylosulfotlenku w temperaturze 40—140°C i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza sie w sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorgani¬ cznymi albo organicznymi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X2-CH2-X3 prowadzi sie w obec¬ nosci zasady. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie metaliczny sód.¦OC O -CH D-R2 WZÓR 1 WZÓR 2 3\ ,N-A-X, WZÓR 3 R, A-N' WZÓR U LDA. Zakl. 2. Zam. Nakl. 90 egz.Cena zl 45 PL PL PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- benzo(d,g)(l,3,6)dioksazocyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i Rg niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru albo atom chlorowca, a Y oznacza grupe o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza prosta albo 60 rozgaleziona grupe alkilowa o 2—5 atomach wegla, zas R8 i R4 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla albo razem z sasie¬ dnim atomem azotu oznaczaja ewentualnie zawiera¬ jacy dalszy atom azotu lub atom tlenu, ewentualnie 65 podstawiony grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla111 253 11 heterocykliczny pierscien 5 albo 6 czlonowy oraz fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru albo grupe formylowa, poddaje sie reakcji z dwuchlorowcome- tanem o wzorze ogólnym X2-CH2-X3, w którym. X2 i X3 oznaczaja jednakowe albo rózne atomy chlo¬ rowca, w obecnosci aromatycznych weglowodorów, alifatycznych ketonów, dwumetylosulfotlenku, dwu- metyloformamidu, albo dwumetyloacetamidu w temperaturze 80—160°C, i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R± i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru poddaje sie aminoalkilowaniu halogenkiem aminoalkilu o 12 15 wzorze ogólnym 3, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecnosci alifatycznych alkoholi, dwumetyloaceta¬ midu albo dwumetylosulfotlenku w temperaturze 40—140°C i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza sie w sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorgani¬ cznymi albo organicznymi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X2-CH2-X3 prowadzi sie w obec¬ nosci zasady. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie metaliczny sód. ¦OC O -CH D-R2 WZÓR 1 WZÓR 2 3\ ,N-A-X, WZÓR 3 R, A-N' WZÓR U LDA. Zakl.
2. Zam. Nakl. 90 egz. Cena zl 45 PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77EE2515A HU174126B (hu) | 1977-08-02 | 1977-08-02 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL208762A1 PL208762A1 (pl) | 1979-06-04 |
PL111253B1 true PL111253B1 (en) | 1980-08-30 |
Family
ID=10995738
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978208762A PL111253B1 (en) | 1977-08-02 | 1978-07-31 | Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4208410A (pl) |
AT (1) | AT363091B (pl) |
AU (1) | AU517160B2 (pl) |
CH (1) | CH635834A5 (pl) |
CS (1) | CS207639B2 (pl) |
DE (1) | DE2833892C2 (pl) |
DK (1) | DK149889C (pl) |
FI (1) | FI63566C (pl) |
FR (1) | FR2399417A1 (pl) |
GB (1) | GB2001980B (pl) |
HU (1) | HU174126B (pl) |
IT (1) | IT1097994B (pl) |
NL (1) | NL187574C (pl) |
PL (1) | PL111253B1 (pl) |
SE (1) | SE441828B (pl) |
SU (1) | SU810080A3 (pl) |
YU (1) | YU40718B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US4966967A (en) * | 1989-09-15 | 1990-10-30 | Berlex Laboratories, Inc. | 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents |
RU2178790C2 (ru) * | 1995-09-19 | 2002-01-27 | Ново Нордиск А/С | Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1,3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита |
CA2267835A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-16 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3591604A (en) | 1968-10-01 | 1971-07-06 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of dibenzoxazocine and dibenzthiazocine |
-
1977
- 1977-08-02 HU HU77EE2515A patent/HU174126B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-17 AT AT0515578A patent/AT363091B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-25 US US05/927,934 patent/US4208410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-26 CS CS784965A patent/CS207639B2/cs unknown
- 1978-07-27 FI FI782340A patent/FI63566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 FR FR7822207A patent/FR2399417A1/fr active Granted
- 1978-07-27 AU AU38396/78A patent/AU517160B2/en not_active Expired
- 1978-07-28 SE SE7808234A patent/SE441828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 YU YU1821/78A patent/YU40718B/xx unknown
- 1978-07-31 PL PL1978208762A patent/PL111253B1/pl unknown
- 1978-07-31 CH CH818178A patent/CH635834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-01 DK DK340478A patent/DK149889C/da active
- 1978-08-01 GB GB7831819A patent/GB2001980B/en not_active Expired
- 1978-08-01 IT IT26351/78A patent/IT1097994B/it active
- 1978-08-02 NL NLAANVRAGE7808124,A patent/NL187574C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 SU SU782644252A patent/SU810080A3/ru active
- 1978-08-02 DE DE2833892A patent/DE2833892C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-07-26 US US06/061,042 patent/US4229350A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT363091B (de) | 1981-07-10 |
DE2833892C2 (de) | 1986-08-07 |
IT1097994B (it) | 1985-08-31 |
NL7808124A (nl) | 1979-02-06 |
DK149889C (da) | 1987-04-27 |
SE7808234L (sv) | 1979-02-03 |
YU40718B (en) | 1986-04-30 |
AU3839678A (en) | 1980-01-31 |
FI63566B (fi) | 1983-03-31 |
FR2399417A1 (fr) | 1979-03-02 |
DK340478A (da) | 1979-02-03 |
DE2833892A1 (de) | 1979-02-22 |
IT7826351A0 (it) | 1978-08-01 |
GB2001980B (en) | 1982-01-13 |
SE441828B (sv) | 1985-11-11 |
GB2001980A (en) | 1979-02-14 |
AU517160B2 (en) | 1981-07-09 |
FI63566C (fi) | 1983-07-11 |
HU174126B (hu) | 1979-11-28 |
US4229350A (en) | 1980-10-21 |
SU810080A3 (ru) | 1981-02-28 |
PL208762A1 (pl) | 1979-06-04 |
DK149889B (da) | 1986-10-20 |
US4208410A (en) | 1980-06-17 |
YU182178A (en) | 1983-02-28 |
CH635834A5 (de) | 1983-04-29 |
FI782340A (fi) | 1979-02-03 |
FR2399417B1 (pl) | 1981-02-13 |
NL187574B (nl) | 1991-06-17 |
ATA515578A (de) | 1980-12-15 |
CS207639B2 (en) | 1981-08-31 |
NL187574C (nl) | 1991-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1238730A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей | |
DE69815126T2 (de) | Pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE3003146A1 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-cyanochinoline | |
PL117056B1 (en) | Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov | |
EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
SK287606B6 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
CA1079282A (en) | 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and production thereof | |
PL111253B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin | |
CH633542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von harnstoffderivaten. | |
US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
DE69105786T2 (de) | Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
KR840001953B1 (ko) | 벤조구아나민 유도체의 제조법 | |
US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
JPH02111776A (ja) | 四環式抗うつ剤 | |
US3903164A (en) | Pharmacodynamically active amino alkyloxim ethers | |
US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
DE2614189A1 (de) | Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
US4336192A (en) | 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones | |
PL101306B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwuaminoandrostanu | |
PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
US3963735A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives | |
DE2330124A1 (de) | Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US4086244A (en) | Amidines | |
US4735943A (en) | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |