JPH02111776A - 四環式抗うつ剤 - Google Patents

四環式抗うつ剤

Info

Publication number
JPH02111776A
JPH02111776A JP1220140A JP22014089A JPH02111776A JP H02111776 A JPH02111776 A JP H02111776A JP 1220140 A JP1220140 A JP 1220140A JP 22014089 A JP22014089 A JP 22014089A JP H02111776 A JPH02111776 A JP H02111776A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
cis
acid
compounds
oxepino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1220140A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2521157B2 (ja
Inventor
Johannes H Wieringa
ヨハンネス・フベルタス・ウイーリンガ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
Publication of JPH02111776A publication Critical patent/JPH02111776A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2521157B2 publication Critical patent/JP2521157B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ： （式中、Ｒ電は■、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキ
ル又はＣ，−Ｃ，アルコキシを表す１又は２個の同−又
は異なる置換基を表し、Ｒ２はＲ’と同一の意味を有す
る１又は２個の同−又は異なる置換基を表し、Ｒ３及び
休 Ｒ４はシス形に配置された２１１の置換基であって、そ
の一方がＨで他方がＯｌｌであり、Ｒ″はＨ又はＣ，−
Ｃ。
アルキルであり、ＸはＯ又はＳを表し、ｎは０又は１で
ある）で表される新規四環式化合物及びその官能性誘導
体に係る。
本発明の化合物は、驚くべきことに神経弛緩性又は鎮静
性を示すことなく興味ある抗うつ作用を有する。
この点で、これらの新規化合物は例えば英国特許第１５
６７８６２号に記載されているような既知の関連化合、
物と異なり、鎮静剤としての副作用により患者への投与
が妨げられることなく、うつ状態を治療するために非常
に有用である。更に、本発明の化合物は臨場恐怖症のよ
うな不安状態の治療にも使用することができる。
一般式■； （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎは上記と同義である）
で表される化合物及びその官能性誘導体が最も有効な化
合物の１種であると考えられる。特に、化合物■及び■
及びその官能性誘導体を挙げることができる。
−ａ式Ｉの化合物の定義において、Ｃ，−Ｃ，アルキル
は１〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル置換基、特
にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
５ｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表
す。Ｃ，−Ｃ，アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ置換基を表し、ここでアルキル基は上記
と同義である。
一般式Ｉの化合物の官能性誘導体は、窒素酸化物、医薬
上許容可能な塩、０−アシル（ＣＩ−Ｃ２゜）エステル
、第四アンモニウム誘導体を意味するものと理解された
い。
０−アシル（Ｃ，−Ｃ２，）エステルは、酢酸、プロピ
オン酸、オクタンカルボン酸、ドデカンカルボン酸、パ
ルミチン酸、バルミトール酸（ρａ１ｍｉＬｏｌｉｎｉ
ｃａｃｉｄ）、ステアリン酸、リノール酸等のような１
〜２０個の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪族カル
ボン酸から誘導されるエステル類である。
一般式Ｉの化合物の塩は、医薬上許容可能な無機及び有
Ｖ＆酸から誘導される酸付加塩を意味す、るものと理解
されたい。−膜内な酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸等
である。
本発明の化合物は、類似の化合物に一般的な方法で製造
することができる。
Ｒ３が０１１でありＲ４がＨであるような一般式Ｉの化
合物の適当な合成方法は、−ｉ弐■： （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、口及びＸは上記と同義であ
る）の化合物又はその塩を適当な溶媒中でボルムアルデ
ヒド又はホルムアルデヒド源（例えばパラポルムアルデ
ヒド）と縮合反応させることから成る。
反応は特定の溶媒の還流温度で行うが、室温までの低温
で十分可能である。反応は触媒を添加することにより促
進され、触媒としては特にリン酸、ポリリン酸、塩酸及
び硫酸が使用される。反応は直接行ってもよいし中間イ
ミニウム塩を介してもよい。
出発物質■は文献中に記載されている。
Ｒ３がＨ″Ｃ′ありＲ４がＯＨであるような一般式１の
化合物の別の製造方法は、一般式■： （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ″、Ｘ及びｎは上記と同義であ
る）の化合物から出発し、還元によりこの化合物を一最
式■（式中、Ｒ３はＨ，Ｒ″は０］１である）の化合物
に変換する。適当な還元剤はアミド結合の還元に使用可
能な全還元剤であり、例えばＬｉ＾１し、Ｌｉ＾１し＾
ＩＣ１，混合物及びＮａＢＩｌ＝のような金属水素化物
を、例えばエーテル又はテトラヒドロフラン、及びエタ
ノール（ＮａＢＩｌ、の場合）のような適当溶媒中で用
いることができる。
−ｉ式■の化合物はそれ自体、一般式■：（式中、Ｒ’
、Ｒ２、Ｒ５、×及びｎは上記と同義である）り の化合物を酸化することによＺ調製され得る。式■の化
合物は例えば英国特許第１５６７８６２号中に記載され
ているように既知である。
Ｒ５がＨである一般式ｌの化合物は、Ｒ５がＣ，−Ｃ，
アルキルである式■の化合物に変換され得る。この型の
変換は、例えばアルキルハロゲン化物との反応又はシッ
フ塩基の還元性アルキル化により出発物買（環式アミン
）をアルキル化することにより得られる。
上記製造方法により、−飯にシス及びトランス化合物の
混合物、即ち本発明の範囲に該当する一般式１の化合物
とＲ３及びＲ４が相互にトランス形に配置された化合物
との混合物が得られる。後者化合物は本発明の範囲に該
当しないので、例えば結晶化又はクロマトグラフィーに
より除去しなければならない。
式Ｉの化合物は通常ラセミ体として得られる。
必要に応じて光学的に活性な酸を用いてこのラセミ体を
従来通りに鏡像体に分割してもよい、２つの鏡像体及び
その混合物は本発明の一部であると見なされる。光学的
に純粋な出発物質を使用することにより、鏡像体の一方
を得ることも可能である。
一般式Ｉの化合物の窒素酸化物は、過酸化水素又は過酸
で遊離塩基Ｉを酸化することにより得られる。
−ｆｆｉ式Ｉの化合物の第四アンモニウム誘導体は、式
Ｉのアミンを当業者に既知の方法でヨウ化メチル、臭化
エチル等のような適当な試薬と反応させることにより得
られる。
一般式Ｉの化合物の０−アシルエステルは、これらの化
合物を適当な溶媒中で酸、酸塩化物又は酸の活性エステ
ルと反応させることにより得られ、必要に応じて無機又
は有機酸く例えば９−）ルエンスルホン酸）により触媒
してもよい、この型のエステル化手順は有機化学分野で
一般に知られている。
これらのエステル類はしばしば良好な吸収を示すので、
生物学的な利用度が高い。この点で、高級エステルは望
ましい親油性を有するので特に有用である。
本発明の化合物は適当な助剤と混合することにより腸溶
性又は非経口投与用の医薬製剤として加工することがで
きる。可能な投与形態は経口、局所及び非経口であり、
例えばタブレット、ビル、粉末、カプセル、溶液、エマ
ルジョン、懸濁液、ペースト、スプレー又は主剤である
。外来患者には通常、経口投与形態が好適であり、入院
患者にはそれ以外に注射による投与が広く使用される。
１日の用量は好ましくは体重ＩＡｇ当たり０．０１〜２
０１９である。人体に投与する場合、１０〜７００ｘｉ
１日、特に２５〜５００１１＋？／日の用量が好適であ
る。
以下、実施例により本発明を説明する。
窒素雰囲気下で５９ｇの１．トジメチルジベンズ［ｂ。
ｆ］オキセピン−５−エタナミンを２００ｚ１の９６％
アルコール中に溶解させた。撹拌下に２１の２８　ＩＩ
ｃＩを加え、その後、８８０ｍ１の３７％ホルムアルデ
ヒド溶液を加えた。この混合物を５０℃で４０時間撹拌
した。２０℃に冷却後、水層を除去し、沈澱した固体物
質を２００ｍ１の塩化メチレン中に溶解させた。水層を
２×８００ｉ＋ｉ）のエーテルで抽出し、有機溶液を合
わせて２Ｘ　６５０ＪＩＩ２の１８１（ＣＩで洗った。
酸性抽出物を集めて２５％アンモニア水でｐ　Ｉ＋　１
０に調整した。　１０分間撹拌後、２１の塩化メチレン
を加えた。混合物を更に１０分間撹拌し、その後、層を
分離し、水層を２Ｘ６００ｘ（ｌの塩化メチレンで抽出
した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、７００ｍ
１になるまで真空下に蒸発させた。２０℃に冷却後、混
合物を５時間撹拌し、その後、沈澱した結晶を集めて塩
化メチレンで洗った。母液を２００１に濃縮し、１５℃
で２時間撹拌した。第２の量の結晶を集めて冷温塩化メ
チレンで洗った。総収量は７０ｇ（６３％）であった。
塩化メチレンから再結晶させることにより、十分な純度
の物質が得られた（ｍ、ｐ、　１２９℃）。
及１λよ 実施例１と同様の方法で次の化合物を調製した。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチルジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４
，５−ｃ］ピリジン−４ａオール。鶴、ｐ、　１６８℃
。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−
１０−メチルジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［
４，５−ｃ］コピリジン４ａ−オール。ｍ、９．１８５
℃。
シス−１２−クロロ−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−
ヘキサヒドロ−２メチルジベンズ［２，３：６，７］オ
キセピノ［４，５−ｃ］コピリジン４８−オール（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（１：１）。
石、ｐ、　２０６℃。
シス−１１−クロロ−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−
ヘキサヒドロ−２メチルジベンズ［２，３：６，７］オ
キセピノ［４，５−ｃコピリジン−４８−オール（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（１：１）。
！１１．ｐ、　１９４℃。
シス−８−り００−１．２，３，４．４ａ、１３ｂ−へ
キサヒドロ−２メチルジベンズ［２，３：６，７］オキ
セピノ［４，５−ｃ］コピリジン４ａ−オール（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：１）。ｍ。
ｐ、　１８１℃。
シス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２，７−
ジメチル−１１１ジベンズ［２，３：６，７］オキセピ
ノ［４，５−ｃコピロール３ａ−オール（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：１）。Ｌｐ。
１６３℃。
犬ＪＪＬΣ ａ）　ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）とｔ−ブタノ
ールとの４：１（ｖ／ｖ）混合物１！中に、２，３，３
ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２，９−ジメチル−ＩＨ−
ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］
コピロール１−オンのシス−トランス混合物４６ｉｔを
溶解させ、この溶液を容量３Ｎの反応容器に導入した。
酸素中に１時間通すことにより溶液を酸素で飽和した。
酸素に通しながら溶液を１０℃に冷却し、１３．５ｇの
ナトリウムメトキシドを少量ずつ加えた。冷却浴を除去
し、３０分後に反応が完了したか否かを点検した。必要
に応じて２時間かけて再び酸素を供給した。反応容器の
内容物を４１の水中に投入し、混合物を希塩酸で酸性化
した。混合物を塩化メチレンで抽出し、この抽出物を水
洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、
１００１の酢酸エチル中に取った６加温後に残渣は完全
に溶解した。こうしてシス異性体が析出し、母液をシリ
カ上で酢酸エチルによりクロマトグラフィー精製した。
こうしてシス異性体の第２の部分を得た。シス異性体の
総収量は２５．５ｇであった。
ｂ）容ｆＪ５１の反応容器中で、８００ｚ１のエーテル
中の１１ｇのＬｉ＾１しの懸濁液を調製した。次に、冷
却下に８００Ｒ（！のエーテル中の２２ｇの＾ＩＣ１，
の溶液を加えた。得られた懸濁液を約５℃に冷却し、そ
の後、前の段階で得られたシス−２，３，３ａ、Ｌ２ｂ
−テトラヒドロ−１２ｂ−ヒドロキシ−２，９−ジメチ
ル−１１１−ジベンズ［２゜３：６，７］オキセピノ［
４，５−ｃコピロール−１−オン（２５，５ｇ）を６５
０Ｒ１のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中に溶解させ、
この溶液を１時間かけて滴下添加した。この添加の間、
温度は５℃に維持した。添加後、混合物を更に１時間撹
拌し、ｔｌｃを使用して反応が完了したか否かを確認し
、１５０１のＩＮ　Ｎａ０ｔｌをゆっくりと加えること
により反応混合物を分解させた。混合物を更に１時間撹
拌し、その後、有機塩を枦別し、塩化メチレンで十分に
洗った。Ｐ液を合わせて蒸発させ、残渣をトルエン／エ
タノール（８：１．ｖ／ｖ）中にとり、この溶媒混合物
を使用してシリカ上でクロマトグラフィー精製した。
トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させることにより
純粋な生成物が得られ、これを６．１ｇのマレイン酸と
混合した。酢酸エチルから結晶させることにより２０．
６ｇ（６５％）の純粋なｉ柊生成′！ＩＪ（＋、ｐ。
１６３℃）が得られた。
火」Ｌ門」工 実施例３と同様の方法で次の化合物を調製した。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘキサしドロー
２−メチルジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４
，５−ｃ］コピリジン１３ｂオール、　ｍ、ｐ、　１６
２℃。
シス−１１−クロロ−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−
ヘキサヒドロ−Ｚメチルジベンズ［２，３：６．７］オ
キセピノ［４，５−ｃ］ピリジン−１３ｂ−オール塩酸
塩。Ｉｌ、ｐ、２４２℃。
シス−６−クロロ−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘ
キサヒドロ−２メチルジベンズ［２，３：６，７］オキ
セピノ［４，５−ｃ］ピリジン−１３ｂ−オール。ｍ、
ｐ、　１３４℃。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−
２，１０−ジメチルジベンズ［２，３＋６．７］オキセ
ピノ［４，５−ｃ］ピリジン＝１３ｂ−オール（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：１）。輪、ｐ。
１７４℃。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチルジベンズ［２，３＋８．７］チエピノ［４，
５−ｃ］ピリジン−１３ｂオール塩酸塩。…、ｐ、　２
２９℃。
シス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１■−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４
，５−ｃコピロール−３ａオール（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート（１：１）。ｍ、ｐ、　１７８℃。
シス−５−クロロ−２，３，３ａ、、１２ｂ−テトラヒ
ドロ−２−メチル−１■−ジベンズ［２，３：６，７コ
オキセピノ［４，５−ｃ］コピロール３８−オール（Ｚ
）−２−ブテンジオエート（１：１）。ｍ。
ｐ、１９１℃。
シス−６−クロロ−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒド
ロ−２−メチル−１１１−ジベンズ［２，３：６，７］
オキセピノ［４，５−ｃ］コピロール３ａ−オール塩酸
塩。ｍ、ｐ、　２０１℃。
シス−２、３、３ａ　、　１２ｂ−テトラヒドロ−２−
メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６，７］チエピノ［
４，５−ｃ］コピロール３ａ−オール塩酸塩。
シス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２，７−
シメチルーＩＨジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ
［４，５−ｃ］コピロール３ａオール（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）、　ｍ、ｐ。
１６３℃。
ａ）シス−１，２，３，４，４ａ、１ａｂ−へキサヒト
ｏ−１３ｂ−ヒドロキシ−２，１０−ジメチルジベンズ
［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピリジン
−１−オン８．６．を５５０ｉｊ！のＴＨＦ中に溶解さ
せ、この溶液を容ｊｊｌ、Ｉｔ’の反応容器に導入した
。撹拌下に６ｇのＬｉ＾ＩＨ，を加え、１．５時間後に
２４ｚ／の水を加えることにより混合物を分解させた。
混合物を１時間撹拌し、塩をｉＰ別し、ＴＩＩＦで洗っ
た。
Ｔ肛溶液を合わせて蒸発させた後、大部分を２００ｍ／
のエーテル中に収り、固体物質（二量体化合物）を吸引
Ｐ別した。
ｂ）固体物質を２０ＯＮのエタノール（９６％）に懸濁
させ、ＨＣＩガスを１０分間通した。混合物を還流温度
にし、固体物質をゆっくりと溶解させた。溶液を更に１
５分間撹拌し、その後、混合物を真空下に蒸発乾個させ
、粗第四イミニウム塩を得た。
ｃ）　１ｇの第四イミニウム塩を加熱下に２５ｚｆの純
エタノール中にできるだけ十分に溶解させた。混合物を
室温まで冷却し、１．５２のＮａＩＩＨ−を加えた。発
熱反応の停止後、混合物゛を窒素雰囲気下に室温で更に
２時間撹拌した。次に１５１１のメタノールを加え、反
応混合物を３０分間還流させた。混合物を蒸発乾個させ
、残渣を１１００ｚ！のトルエン中にとり、水洗した。
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾個させた。実
施例３に記載した方法でマレイン酸塩を調製した。　ｎ
＋、ｐ、　１７４℃。
実］ｌ外予− 実施例５と同様の方法で次の化合物を調製した。
シス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１１１−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［
４，５−ｃ］コピロール３ａ−オール（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）。ｎ、ｐ、　１７８℃。
シス−５−クロ０−２．３．３ａ、１２ｂ−テトラヒド
ロ−２−メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，，３：６．７］
オキセピノ［４，５−ｃ］コピロール３ａ−オール（Ｚ
）−２−ブテンジオエート（１：１）。
１９１℃。
及１１Ｌ ラセミシス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２
−メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピ
ノ［４，５−ｃ］コピロール３ａ−オールの鏡像体分離
。
ラセミシス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２
−メチル−１１１−ジベンズ［２，３：６，７］オキセ
ピノ［４，５−〇］ビロール−３ａ−オール１５０ｇを
３１の９６％エタノールに？８解させ、その後、１０６
ｇの（−）ジベンゾイル酒石酸［（−）ＤＢＴ］を加え
た。５日後に結晶を吸引ｒ別した。
母液を再び（−）ＤＢＴで結晶させ、これを更に２回繰
り返した。結晶を集めて３３％ＮａＯＨ及び塩化メチレ
ンで完全に洗い、その後、結晶を酢酸エチルから再結晶
させた。ｆｆｉ′液を（−）ＤＢＴから再び結晶させ、
結晶を遊離させて酢酸エチル、次いでヘキサンから再結
晶させた。こうして４．８ｇのく＝）−シス−２，３３
ａ　、　１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−ＩＨ−ベ
ンズ［２，３：６゜７コオキセビノ［４，５−ｃ］ビロ
ール−３１Ａ−オールを得た。
［（Ｚ　］賃＝　−１０３°（ｃ＝０．５、Ｃ１１２Ｃ
１２）、ｍ　、　ｐ　、　１１３　、５℃。
収集した母液と未処理の結晶物質とを遊離させ、上記と
同様に（＋）−ジベンゾイル酒石酸で処理した。６．５
９のく＋）−シス−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒド
ロ２−メチル−ＩＨ−ベンズ［２，３：６，７コオキセ
ビノ［４，５−ｃ］ピロール−３ａ−オールを得た。［
α］胃＝　＋　１０１”（ｃｏ、５、ＣＨ２Ｃｌ２）、
ｍ、ｐ、１１４℃。
実施例１からの化合物５ｇを５０１１の乾燥ジメチルホ
ルムアミドに溶解させ、窒素雰囲気下でこの溶液に撹拌
下に２．０５ｇのトリエチルアミンを加えた。
次に５Ｒ１の乾燥ジメチルホルムアミド中の１．３２ｍ
１の塩化アセチルを加え、温度を３５℃に上げた。懸濁
液を室温で更に４８時間撹拌し、その後、更に０、”ｌ
ｚｌの塩化アセチルと０．２ｘｌのトリエチルアミンと
を加えることにより反応を完了させた。更に４時間撹拌
後、混合物を水に投入し、エーテルで抽出し、有機層を
水洗及び蒸発させた。粗生成物をエタノールから再結晶
させ、その後、シリカ上（トルエン−エタノール９：１
）でカラムクロマトグラフィー精製後、母液から第２の
量の物質を得た。フラクションを集めてエタノールから
再結晶させ、その陸、２．１５ｙのシス−１，２，３，
４，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−２，１０−ジメチル
ジベンズ［２，３＋６．７］オキセピノ［４，５−ｃ］
ピリジン−４ａ−オールアセテ−１・（エステル）を得
た。ｍ、ｐ、　１６０°Ｃ０ 実」１舛」一 実施例８と同様の方法で次の化合物を調製した。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチルジベンズ［２，３：６．７］オキセピノ［４
，５−ｃ］ピリジン−４ａオールアセテ−１・（エステ
ル）。ｍ、ｐ、　１２８℃。
シス−１，２，３，４，４ａ、１３ｂ−へキサヒドロ−
２，１０−ジメチルジベンズ［２，３：６，７］オキセ
ピノ［４，５−ｃ］ピリジン４ａ−オールヘキサデカノ
エート（エステル）。Ｉｎ　、　ｐ　。
６８°Ｃ。
シス−６−クロロ−２，３，３ａ、１２ｂ−テｌ−ラヒ
ドロー２−メチル−１１１−ジベンズ［２，３：６，７
］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−３ａ−オールア
セテート（エステル）。ｍ、ｐ、　１５１℃。
シス−２３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル
−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６．７］オキセピノ［４，
５−ｃ］ビロール−３８オールアセテート（エステル）
。ｍ、ｐ、　１２３℃。
実施例１の化合物５０ＦＩ（１７＋＋＋ｍｏｌ）を、２
００＋１のトルエン、１００ｚＮのエーテル及び５０ｚ
ｊのメタノールの混合物中に溶解させた。撹拌下に５０
ｚ（ｌのヨウ化メチルを室温で加えた。２４時間後に結
晶が形成された。母液を沢別し、結晶を収集した。こう
して６．７５ｇ（９１％）の第四ヨウ化物を得た。ｍ、
ｐ、　＞２６０℃。（ｄｅｃ　、　）。
２１０−ジメ　ルジベンゾ２３：６７　　　セピノ４５
−ｃピリジン−４ａ−−ルＮ−オ　シト実施例１の化合
物８．４３ｙ（２８，６ｍｌｌ１ｏｌ）を３００ｙｒｌ
の塩化メチレン中に溶解させ、撹拌下に０℃まで冷却し
た。次に、１ＯＯｚ１の塩化メチレン中の１０ｇの彌−
クロロベル安息香酸の溶液を２時間かけて加えた。
２．５時間後に反応が完了した。飽和亜硫酸ナトリウム
溶液（１００ｚ１）をゆっくりと加えることにより過剰
の酸化剤を分解させた。次に２００ａ＋１の２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を加え、溶液を蒸発乾個させた。
残渣をできるだけ熱エタノール中に溶解させた。
残留している塩を濾過により除去し、Ｐ？ｌを再び濃縮
乾個させた０次に過剰の塩化メチレンを用いて残渣を還
流させ、再び吸引沢過した。塩化メチレン層を濃縮乾個
させ、残渣をアセトンから再結晶させ、６．７５ｇ（７
６％）の微結晶を得た。ｍ、ｐ、　２１３℃。
代理人弁理士　船　　山　　　武

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルキル又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシを表す１又は２
    個の同一又は異なる置換基を表し、Ｒ＾２はＲ＾１と同
    一の意味を有する１又は２個の同一又は異なる置換基を
    表し、Ｒ＾３及びＲ＾４はシス形に配置された２種の置
    換基であって、その一方がＨで他方がＯＨであり、Ｒ＾
    ５はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、ＸはＯ又は
    Ｓを表し、ｎは０又は１である）で表される四環式化合
    物及びその官能性誘導体。
  2. （２）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５及びｎは上記と同義で
    ある）で表される請求項１に記載の化合物及びその官能
    性誘導体。
  3. （３）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される請求項１に記載の化合物及びその官能性誘導
    体。
  4. （４）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１に記載の化合物及びその官能性誘導
    体。
  5. （５）関連化合物の製造方法と同様に製造することを特
    徴とする請求項１に記載の化合物の合成方法。
  6. （６）有効成分が請求項１に記載の１種以上の物質から
    構成されることを特徴とする医薬製剤。
JP1220140A 1988-08-26 1989-08-25 四環式抗うつ剤 Expired - Lifetime JP2521157B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8802109 1988-08-26
NL8802109 1988-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02111776A true JPH02111776A (ja) 1990-04-24
JP2521157B2 JP2521157B2 (ja) 1996-07-31

Family

ID=19852805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1220140A Expired - Lifetime JP2521157B2 (ja) 1988-08-26 1989-08-25 四環式抗うつ剤

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4977158A (ja)
EP (1) EP0357126B1 (ja)
JP (1) JP2521157B2 (ja)
KR (1) KR900003177A (ja)
AT (1) ATE104981T1 (ja)
AU (1) AU618392B2 (ja)
CA (1) CA1325807C (ja)
DE (1) DE68914917T2 (ja)
DK (1) DK415789A (ja)
ES (1) ES2056194T3 (ja)
FI (1) FI91638C (ja)
IE (1) IE62754B1 (ja)
MX (1) MX9203809A (ja)
NZ (1) NZ230128A (ja)
PT (1) PT91555B (ja)
ZA (1) ZA895623B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009008405A1 (ja) * 2007-07-06 2009-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited トランス－ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0726265T3 (da) * 1995-02-08 2001-10-22 Novartis Ag 10-Aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepiner med antineurodegenerativ virkning
AU2418499A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020440B1 (en) 2002-05-21 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020452A2 (en) 2002-05-23 2004-02-29 Pliva D D 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
MX2010009110A (es) * 2008-02-19 2010-11-30 Adolor Corp Beloxepina, sus enantiomeros, y analogos de la misma para el tratamiento de dolor.
US20090233958A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (+)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532465A (en) * 1976-05-24 1978-01-11 Akzo Nv Novel tetracyclic derivative* its preparation and formulations containing same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271177A (en) * 1976-05-24 1981-06-02 Akzona Incorporated 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof
US4158059A (en) * 1976-05-24 1979-06-12 Akzona Incorporated Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py
US4271179A (en) * 1976-05-24 1981-06-02 Akzona Incorporated 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof
WO1988000049A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antiarrhythmic agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532465A (en) * 1976-05-24 1978-01-11 Akzo Nv Novel tetracyclic derivative* its preparation and formulations containing same
JPS61178965A (ja) * 1976-05-24 1986-08-11 アクゾ・エヌ・ヴエー 新規な四環式誘導体

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009008405A1 (ja) * 2007-07-06 2009-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited トランス－ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
JP2009035528A (ja) * 2007-07-06 2009-02-19 Sumitomo Chemical Co Ltd トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
US8288564B2 (en) 2007-07-06 2012-10-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing trans-dibenzoxenopyrrole compound and intermediate therefor

Also Published As

Publication number Publication date
IE892363L (en) 1990-02-26
FI91638C (fi) 1994-07-25
FI893901A (fi) 1990-02-27
EP0357126B1 (en) 1994-04-27
DK415789A (da) 1990-02-27
FI91638B (fi) 1994-04-15
MX9203809A (es) 1992-07-01
NZ230128A (en) 1990-10-26
AU618392B2 (en) 1991-12-19
DE68914917T2 (de) 1994-08-11
JP2521157B2 (ja) 1996-07-31
IE62754B1 (en) 1995-02-22
PT91555A (pt) 1990-03-08
PT91555B (pt) 1995-05-04
FI893901A0 (fi) 1989-08-18
ZA895623B (en) 1990-05-30
CA1325807C (en) 1994-01-04
EP0357126A1 (en) 1990-03-07
DE68914917D1 (de) 1994-06-01
ATE104981T1 (de) 1994-05-15
US4977158A (en) 1990-12-11
ES2056194T3 (es) 1994-10-01
AU4002289A (en) 1990-03-01
DK415789D0 (da) 1989-08-23
KR900003177A (ko) 1990-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4145434A (en) Tetracyclic derivatives and pharmaceutical compositions of matter
JPH02111776A (ja) 四環式抗うつ剤
JPH0568475B2 (ja)
US4124587A (en) 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
US4127574A (en) 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
Rice et al. Spiranes. III. 1a, b Azaspiranes and Intermediates1c
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH04230685A (ja) インドロナフチリジン類
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
EP0136736B1 (en) 1-(4'-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives
US4022778A (en) 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof
EP0016255B1 (en) Isoxazole derivative, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2761068A1 (fr) Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
JPS5910359B2 (ja) シンキナチツソガンユウタカンカゴウブツ ノ チヨウセイホウホウ
US5043445A (en) Bis-1,3-diazine heterocyclic derivatives as antiarrhythmic agents
JPS6344158B2 (ja)
US5268481A (en) 3-7-diheterabicyclo (3.3.1)nonanes and derivatives as antiarrhythmic agents
JPS6017789B2 (ja) ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法
DE69821757T2 (de) Verfahren zur herstellung von 6-0-monoestern von castanospermine
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPS6247186B2 (ja)
JPS6256489A (ja) 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
FR2599368A1 (fr) Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6112687A (ja) エブルナモニンオキシム誘導体およびその塩並びにその製造方法