FR2599368A1 - Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2599368A1 FR2599368A1 FR8607874A FR8607874A FR2599368A1 FR 2599368 A1 FR2599368 A1 FR 2599368A1 FR 8607874 A FR8607874 A FR 8607874A FR 8607874 A FR8607874 A FR 8607874A FR 2599368 A1 FR2599368 A1 FR 2599368A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- mmol
- imidazo
- pyridine
- methylphenyl
- trimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
DERIVES HYDROXYLES D'IMIDAZO1,2-APYRIDINES, REPONDANT A LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE LE RADICAL OH SE TROUVE: -SOIT SUR LE NOYAU PHENYLE; -SOIT SUR LE NOYAU IMIDAZO1,2-APYRIDINYLE. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés hydroxylés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
dans laquelle le radical OH se trouve
. soit sur le noyau phényle
. soit sur le noyau imidazo[l,2-a]pyridinyle.
dans laquelle le radical OH se trouve
. soit sur le noyau phényle
. soit sur le noyau imidazo[l,2-a]pyridinyle.
Les procédés de préparation de deux composés de l'invention sont décrits ci-après dans les schémas 1 et 2 ci-après dans les exemples 1 et 2.
SCHEMA 1
SCHEMA 2
Exemple 1. Hydroxy-8 (méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl imidazo[ 1, 2-a]pyridine-3-acétamide.
1.1 Bromo-3 méthyl-5 pyridinamine-2.
On dissout 6,44 g d'amino-2 méthyl-5 pyridine dans 60 ml de CH2Cl2. On ajoute lentement 3 ml (59,8 mmoles) de brome.
Après 5 minutes à la température ambiante, on observe la formation d'un précipité. On extrait le milieu réactionnel par CH2C12. On lave les phases organiques par Na2S203 puis
H2O, les sèche sur Na2SO4, les filtre et les évapore.
H2O, les sèche sur Na2SO4, les filtre et les évapore.
F = 71-720C 1.2 Bromo-8 méthyl-6 (méthyl-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] pyridine.
On met en solution dans 30 ml d'éthanol 5 g (23,5 mmoles) de bromo-2 (méthyl-4 phényl)-l éthanone-l, 8,2 g (43,8 mmoles) de bromo-3 méthyl-5 pyridinamine-2 et 3,8 g (45,2 mmoles) de
NaHCO3. On porte le milieu réactionnel à la température du reflux pendant lh30 et on laisse à la température ambiante une nuit. On filtre les cristaux, les lave à liteau puis à l'éther et les sèche sous vide.
NaHCO3. On porte le milieu réactionnel à la température du reflux pendant lh30 et on laisse à la température ambiante une nuit. On filtre les cristaux, les lave à liteau puis à l'éther et les sèche sous vide.
F = 164-1650C 1.3 Bromo-8 (méthyl-4 phényl) -2 N,N,6-triméthyl-imidazo 1,2-a pyridine-3 -méthanamine.
On dissout 5 g (16,6 mmoles) de bromo-8 méthyl-6 (méthyl-4 phényl)-2 imidazo(1,2-a] pyridine dans 20 ml d'acide acétique glacial. On ajoute, goutte à goutte, 2,7 ml (20,7 mmoles) de
N,N-diméthylamine à 40% dans l'eau puis 1,45 ml de méthanol à 37% (19,5 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante deux heures. On évapore l'acide acétique et reprend l'huile résiduelle par de l'ammoniaque à 24%. On extrait par
CH2Cl2. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur
Na2SO4 et l'évapore. On filtre le composé brut obtenu sur une colonne de silice pour le purifier.
N,N-diméthylamine à 40% dans l'eau puis 1,45 ml de méthanol à 37% (19,5 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante deux heures. On évapore l'acide acétique et reprend l'huile résiduelle par de l'ammoniaque à 24%. On extrait par
CH2Cl2. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur
Na2SO4 et l'évapore. On filtre le composé brut obtenu sur une colonne de silice pour le purifier.
1.4 Iodure de bromo-8 (méthyl-4 phényl)-2 N,N,N,6-tétraméthyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3 méthanaminium.
On dissout 5,77 g (16,1 mmoles) du compose obtenu sous 1.3 dans 35 ml de CH2Cl2. On ajoute 1,7 ml (27,3 mmoles) d'iodure de méthyle. Après lh40 on filtre le composé qui a précipité.
1.5 Bromo-8 méthyl-6 (méthyl-4 phényl)-2 imidazoC1,2-aApyri- dine-3-acétonitrile.
On met en suspension 6,51 g (13 mmoles) du composé obtenu sous 1.4 et 1,09 g de cyanure de sodium dans 150 ml d'eau bouillante. On maintient le mélange à 1000C pendant trois heures. On refroidit la suspension, filtre l'insoluble et le lave par H2O. On purifie le composé par chromatographie sur silice (éluant : CH2C12 puis CH2C12/éther 98/2).
1.6 Acide bromo-8 méthyl-6 (méthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyridine-3-acetique.
On dissout 4,26 g du composé obtenu sous 1.5 dans 100 ml d'éthanol, 50 ml d'eau et 10 ml de lessive de soude. On porte le milieu réactionnel à la température du reflux pendant 7 h.
On évapore l'éthanol ainsi qu'une partie de l'eau. On ajoute de l'acide acétique (pH 4 à 5). On filtre l'acide obtenu.
1.7 Bromo-8 (méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl-imidazo (1, 2-a]pyridine-3-acétamide.
On met en suspension sous argon, 3,5 g (9,74 mmoles) de l'acide obtenu sous 1.7 dans 50 ml de THF. On ajoute 2,8 g (17,2 mmoles) de carbonyldiimidazole. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à cessation du dégagement de CO2 puis on le porte à 500C pendant 30 minutes.
Après refroidissement toujours sous argon, on fait barboter dans le mélange de la diméthylamine pendant 5 minutes et on le laisse reposer 1 h. On amène à siccité le milieu réactionnel, l'hydrolyse et extrait par CH2C12. On lave les phases organiques avec une solution de NaHCO3 puis de l'eau, les sèche et les évapore. On chromatographie sur silice le composé obtenu (éluant : CH2Cl2/CH3OH 8/2).
1.8 Hydroxy-8 (méthyl-4 phényl) -2 N,N,6-triméthyl-imidazo [1,2-a]pyridine-3-acétamide.
Dans un mélange de 25 ml de méthanol ethde 10 ml de DMF, on introduit 0,6 g (26,09 mmoles) de sodium. Puis on ajoute 0,4 g (2,1 mmoles) d'iodure cuivreux et 0,4 g (1,06 mmole) du composé obtenu sous 1.7. Après une nuit de reflux, on refroidit le mélange et le verse dans de l'eau. Après alcalinisation par de l'ammoniaque et extraction par du dichlorométhane, on sèche la phase organique et évapore- le solvant. A 0,2 g (0,59 mmole) du produit méthoxylé intermédiaire obtenu ci-dessus en solution dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,2 ml (0,53 g, 2,11 mmoles) de BBr3 à -780C. On laisse le mélange revenir à la température ambiante,-sous agitation, durant une heure. L'excès de BBr3 est alors détruit par du méthanol à -780C.On évapore le mélange réactionnel, purifie le résidu obtenu par chromatographie (éluant : dichlorométhane/méthanol à 5%). On obtient un produit que l'on fait cristalliser sous forme de chlorhydrate dans du méthanol.
F = 203-2090C
Exemple 2 (Hydroxy-3 méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl imidazo[1, 2-a]pyridine-3-acétamide.
Exemple 2 (Hydroxy-3 méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl imidazo[1, 2-a]pyridine-3-acétamide.
2.1 (méthyl-4 nitro-3 phényl) -2 N,N,6-triméthyl-imidazo (1, 2-a)pyridine-3-acétamide.
A 20 g (65 mmoles) de (méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl imidazot1,2-a]pyridine-3-acétamide en solution dans 150 ml d'acide trifluoroacétique, on ajoute, goutte à goutte et à la température ambiante, 5 ml (118 mmoles) d'acide nitrique fumant. Après 18 h d'agitation, on verse le mélange sur de la glace, l'alcalinise par de l'ammoniaque et l'extrait par du dichlorométhane. On filtre le mélange sur silice (éluant
CH2Cl2/CH3OH 3%). Par cristallisations successives dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, on obtient le dérivé nitré jaune vif.
CH2Cl2/CH3OH 3%). Par cristallisations successives dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, on obtient le dérivé nitré jaune vif.
F = 229-2300C 2.2 (Amino-3 méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl-imidazo [1, 2-a]pyridine-3-acétamide.
On met en suspension 3,5 g (9,94 mmoles) de (méthyl-4 nitro-3 phényl) -2 N,N, 6-triméthyl-imidazo[ 1, 2-a]pyridine-3-acétamide, 3,2 g (57 mmoles) de fer en poudre, 1,7 g (31 mmoles) de chlorure d'ammonium et une goutte d'acide chlorydrique concentré, dans 40 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, on filtre le mélange sur célite. On lave l'insoluble obtenu par filtration avec du dichlorométhane et du méthanol. On alcalinise légèrement le filtrat par addition d'ammoniaque et extrait par du dichlorométhane. On purifie le produit par chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2/CH3OH 95/5). Le produit cristallise dans du méthanol.
F = 247-2480C 2.3 (Hydroxy-3 méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl-imidazo [1 , 2-a] pyridine-3 -acétamide.
On dissout 1,5 g (4,65 mmoles) de (amino-3 méthyl-4 phényl)-2 N,N, 6-triméthyl-imidazo[ 1, 2-a]pyridine-3 acétamide dans 12 ml d'acide sulfurique 4N. On refroidit dans un bain de glace, on ajoute 8 g de glace. Quand la température est aux environs de OOC, on ajoute goutte à goutte 0,38 g (5,5 mmoles) de nitrite de sodium dissous dans le minimum d'eau. Après une demi-heure d'agitation à une température inférieure à 50C, on ajoute une solution de 16 g (66 mmoles) de nitrate cuivrique (trihydrate) dans 100 ml d'eau. Puis on ajoute 0,8 g (5,63 mmoles) d'oxyde cuivreux. Quand le dégagement d'azote est terminé (après une demi-heure), on verse le mélange sur de l'eau glacée, on alcalinise par de l'ammoniaque et on extrait par du dichlorométhane.Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2/CH3OH 95/5).
F = 287-288"C
L'activité hypnotique des composés de l'invention a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé ainsi que sur les états de veille-sommeil chez le rat et chez le chat implanté libres (Depoortere, H., Rev.
L'activité hypnotique des composés de l'invention a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé ainsi que sur les états de veille-sommeil chez le rat et chez le chat implanté libres (Depoortere, H., Rev.
E.E.G Neurophysiol. (1980) 10, 3, 207-214 ; Da Costa, L. M.,
Depoortere, H. et Naquet, R. Rev. E.E.G. Neurophysiol.
Depoortere, H. et Naquet, R. Rev. E.E.G. Neurophysiol.
(1977), 7, 2, 158-164). Chez le rat curarisé, les produits à étudier ont été injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 0,1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir des doses allant de 0,1 à 10 mg/kg i.p. ou p.o. Chez le rat implanté libre, les produits a étudier ont été injectés par voie intrapéritonéale ou orale, à dose unique allant de 1 à 10 mg/kg. Ils réduisent, à ces doses, la durée totale de l'éveil de 13 à 44% sans modification importante de la durée totale du sommeil paradoxal ; certains produits augmentant même la durée totale de cette phase de sommeil. Chez le chat implanté libre, les produits à étudier ont été injectés par voie intrapéritonéale ou orale à la dose unique de 10 mg/kg. Ils augmentent transitoirement l'éveil après l'injection de façon concomittante à une agitation de type benzodiazépinique, et réduisent la durée totale du sommeil paradoxal de 40 à 100%.
Toutefois, certains produits augmentent la durée totale du
SPOL (sommeil à ondes lentes avec phénomènes phasiques pointes P.G.O.) de l'ordre de 50%.
SPOL (sommeil à ondes lentes avec phénomènes phasiques pointes P.G.O.) de l'ordre de 50%.
Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés inductrices de sommeil hypnotiques ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des troubles du sommeil.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc, avec tout excipient approprié.
La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg.
Claims (5)
1. Dérivés hydroxylés d'îmidazo[1,2-a)pyridines, répondant à la formule (I)
dans laquelle le radical OH se trouve
soit sur le noyau phényle
soit sur le noyau imidazo[1,2-a]pyridinyle.
2. L'hydroxy-8 (méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl- imidazoll,2-a]pyridine-3-acétamide.
3. L'(hydroxy-3 méthyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8607874A FR2599368B1 (fr) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8607874A FR2599368B1 (fr) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2599368A1 true FR2599368A1 (fr) | 1987-12-04 |
| FR2599368B1 FR2599368B1 (fr) | 1988-08-05 |
Family
ID=9335883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8607874A Expired FR2599368B1 (fr) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2599368B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289371A1 (fr) * | 1987-03-27 | 1988-11-02 | Synthelabo | Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050563A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-28 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1986
- 1986-06-02 FR FR8607874A patent/FR2599368B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050563A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-28 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289371A1 (fr) * | 1987-03-27 | 1988-11-02 | Synthelabo | Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2599368B1 (fr) | 1988-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1216847A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la 6- amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5,1-j- k-] [1] benzazepin-2 (1h) one et de leurs sels | |
| FR2623810A2 (fr) | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2606410A1 (fr) | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0306375A1 (fr) | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2621587A1 (fr) | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0093945B1 (fr) | Dérivés de 1,4-dihydropyridine | |
| WO1989005799A1 (fr) | Nouveaus derives de tetrahydropyridine, compositions pharmaceutiques contenant ces derives et procede de preparation de ces derives | |
| EP0172058A1 (fr) | Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères | |
| FR2539990A1 (fr) | Composition pharmaceutique a action psychotrope dopaminergique contenant une 2-piperazinopyrimidine | |
| FR2599368A1 (fr) | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| JPS61158980A (ja) | ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2654340A1 (fr) | Nouveaux derives de benzo [b] phenanthrolines-1,7 leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5169859A (en) | Thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| HU189844B (en) | Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| CH646135A5 (fr) | Derives d'acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant. | |
| FR2539739A1 (fr) | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |