JPS6344158B2

JPS6344158B2 -

Info

Publication number: JPS6344158B2
Application number: JP55159017A
Authority: JP
Inventors: Kyoto Goto; Yoshiaki Tsuda; Tadahiro Doi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-11-11
Filing date: 1980-11-11
Publication date: 1988-09-02
Also published as: JPS5782391A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なチオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン誘導体に関する。本発明のチオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オン誘導体は文献未載の新規化合物であつ
て、下記一般式(1)で表わされる。〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示す。
R²は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、フエニル環上に置換基としてニト
ロ基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基及び低級アルキル基からな
る群から選ばれた基を１個又は２個有することの
あるフエニル低級アルキル基又は置換基としてハ
ロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び
低級アルキル基からなる群から選ばれた基を１〜
３個有することのあるフエニル基を示す。ｌは
０、１又は２を示す。〕上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は優
れた抗炎症作用及び血小板凝集抑制作用を有し、
抗炎症剤及び血栓症の予防乃至治療剤として有用
である。本明細書においてR¹及びR²で示される各基は、
より具体的には夫々次の通りである。低級アルキル基……メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等。ヒドロキシ低級アルキル基……ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロ
ピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシ
ブチル、２−ヒドロキシブチル、２，２−ジメチ
ル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペン
チル、６−ヒドロキシヘキシル基等。ハロゲン原子……弗素原子、塩素原子、臭素原
子及び沃素原子等。低級アルコキシ基……メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等。フエニル環上に置換基としてニトロ基、アミノ
基、カルボキシル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基
を１個又は２個有することのあるフエニル低級ア
ルキル基……ベンジル、１−フエニルエチル、２
−フエニルエチル、２−フエニルプロピル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、５−フ
エニルペンチル、６−フエニルヘキシル、１−
（４−メチルフエニル）エチル、２−（４−メチル
フエニル）エチル、２−メチルベンジル、３−フ
ルオロベンジル、１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル、１−（４−アミノフエニル）エチル、
２−（４−アミノフエニル）エチル、１−（４−ニ
トロフエニル）エチル、２−（４−ニトロフエニ
ル）エチル、１−（４−クロロフエニル）エチル、
２−（４−クロロフエニル）エチル、４−メトキ
シベンジル、１，１−ジメチル−２−フエニルエ
チル、１−（２−メトキシフエニル）エチル、２
−（２−メトキシフエニル）エチル、１−（２−ア
ミノフエニル）エチル、２−（２−アミノフエニ
ル）エチル、１−（２−ニトロフエニル）エチル、
２−（２−ニトロフエニル）エチル、１−（４−カ
ルボキシフエニル）エチル、２−（４−カルボキ
シフエニル）エチル基等。ハロゲン置換低級アルキル基……トリフルオロ
メチル、トリクロルメチル、トリブロムメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル、クロルメチル、２−クロルエチル、３
−ブロムプロピル、４−クロルブチル基等。低級アルコキシカルボニル基……メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニル基等。置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基及び低級アルキル基からなる群より
選ばれた基を１〜３個有することのあるフエニル
基……フエニル、４−メチルフエニル、２−トリ
フルオロメチルフエニル、３−トリフルオロメチ
ルフエニル、３，４−ジメチルフエニル、３，
４，５−トリメチルフエニル、２−エチルフエニ
ル、２−メトキシフエニル、３，４−ジメトキシ
フエニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、
３−エトキシフエニル、４−メトキシフエニル、
４−クロロフエニル、２，４−ジクロロフエニ
ル、３，４，５−トリクロロフエニル、３，４−
ジブロモフエニル、４−フルオロフエニル、２−
フルオロフエニル、２−メトキシカルボニルフエ
ニル、４−エトキシカルボニルフエニル基等。本発明の代表的な化合物としては例えば以下の
ものを挙げることができる。 Γ１−ベンジル−１，２，３，４，4a，５−ヘ
キサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン−4a−イル−カルボン酸
メチルエステル Γ１−（２−フエニルエチル）−１，２，３，４，
4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル−カ
ルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（２−メトキシフエニル）エチル〕−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−4a−イル−カルボン酸エチルエステル Γ１−（４−カルボキシベンジル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸メチルエステル Γ１−ヘキシル−１，２，３，４，4a，５−ヘ
キサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン−4a−イル−カルボン酸
エチルエステル Γ１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−クロロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸プロピルエステル Γ１−〔２−（４−アミノフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−メチルフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸エチルエステル Γ１−（２−フエニルプロピル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸メチルエステル Γ１−（３−フエニルプロピル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸メチルエステル Γ１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，4a，
５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル−カル
ボン酸エチルエステル Γ１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸エチルエステル Γ１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸メチルエステル Γ１−（４−ヒドロキシブチル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸エチルエステル Γ１−（５−ヒドロキシペンチル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸メチルエステル Γ１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−クロロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸エチルエステル Γ１−〔２−（４−アミノフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
６−オキシド−4a−イル−カルボン酸メチル
エステル Γ１−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル〕−１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ
−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オン−６−オキシド−4a−イル−カルボ
ン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−６−オキシド−4a−イル−カルボン酸メ
チルエステル Γ１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−６−オキ
シド−4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
６，６−ジオキシド−4a−イル−カルボン酸
メチルエステル Γ１−ベンジル−１，２，３，４，4a，５−ヘ
キサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン−６，６−ジオキシド−
4a−イル−カルボン酸エチルエステル Γ１−エチル−１，２，３，４，4a，５−ヘキ
サヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２−オン−６，６−ジオキシド−4a
−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−６，６−ジオキシド−4a−イル−カルボ
ン酸メチルエステル Γ１−（１−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル〕−１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ
−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オン−4a−イル−カルボン酸 Γ１−（２−フエニル）エチル−１，２，３，４，
4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル−カ
ルボン酸 Γ１−〔２−（４−メチルフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−フエニルプロピル〕−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル
−カルボン酸プロピルエステル Γ１−〔２−（４−メチルフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−ヘキシル−１，２，３，４，4a，５−ヘ
キサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン−4a−イル−カルボン酸
メチルエステル Γ１−〔２−（４−クロロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−〔２−（２−メトキシフエニル）エチル〕−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−６−オキシド−4a−イル−カルボン酸メ
チルエステル Γ１−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
６−オキシド−4a−イル−カルボン酸メチル
エステル Γ１−（４−メチルフエニル）−１，２，３，４，
4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル−カ
ルボン酸メチルエステル Γ１−（４−クロロフエニル）−１，２，３，４，
4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−２−オン−4a−イル−カ
ルボン酸メチルエステル Γ１−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１−（４−エトキシカルボニルフエニル）−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チ
オピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル Γ１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H
−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン−4a−イル−カルボン酸メチルエステル本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その代表的な方法を挙げれば例えば次のよう
にして製造される。即ち本発明の化合物は一般式〔式中R¹及びｌは前記に同じ。〕で表わされる化
合物と一般式 R²−NH₂ (3) 〔式中R²は前記に同じ。〕で表わされる化合物と
を閉環反応させることにより製造される。この閉
環反応は適当な溶媒中にて行なわれる。用いられ
る溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロルメ
タン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ｎ
−ヘキサン、二硫化炭素、ジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類等の非極性乃至極性溶媒、好ましくは芳香族炭
化水素等を挙げることができる。一般式(2)の化合
物と一般式(3)の化合物との使用割合としては特に
限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、
通常前者に対して後者を等モル〜過剰モル量程
度、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。反
応温度は通常50〜200℃程度、好ましくは80〜150
℃であり、一般に10分〜10時間程度で反応は完結
する。尚上記反応においては、反応系内にｐ−ト
ルエンスルホン酸又は酢酸、モノクロロ酢酸、ジ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のハロゲン置換
酢酸を一般式(2)の化合物に対して0.5倍モル〜過
剰モル量程度、好ましくは等モル〜1.5倍モル量
存在させると、該反応が一層好適に進行するので
好ましい。また上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物
のうちR¹が水素原子を示す化合物は対応するR¹
が低級アルキル基を示す化合物を加水分解するこ
とによつても製造し得る。この加水分解反応は常
法に従えばよく、例えばメタノール、エタノール
等の低級アルコール溶媒中にR¹が低級アルキル
基を示す化合物を溶解させた溶液に、水に溶解さ
せた水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機
アルカリ触媒を加え、通常０〜40℃、好ましくは
室温付近にて約１時間〜30日程度撹拌すればよ
い。また上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物
のうちｌが１を示す化合物は対応するｌが０を示
す化合物に適当な酸化剤を反応させることにより
製造される。さらにまた一般式(1)で表わされる本
発明の化合物のうちｌが２を示す化合物は対応す
るｌが０を示す化合物又はｌが１を示す化合物に
適当な酸化剤を反応させることにより製造され
る。ここで酸化剤としては公知のものを広く使用
でき、例えば過蟻酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ−
クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、ｏ−カ
ルボニル過安息香酸等の有機過酸、過酸化水素、
メタヨウ素酸ナトリウム、メタヨウ素酸カリウム
等の過ヨウ素酸塩、過マンガン酸、過マンガン酸
ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガ
ン酸塩等、好ましくは有機過酸を挙げることがで
きる。斯かる酸化剤の使用量としては特に限定が
なく広い範囲内で適宜選択することができるが、
例えばｌが０を示す化合物を酸化してｌが１を示
す化合物を得る場合には酸化剤を原料化合物に対
して通常少なくとも当量程度、好ましくは当量〜
1.5当量用いるのがよく、またｌが０を示す化合
物を酸化してｌが２を示す化合物を得る場合には
酸化剤を原料化合物に対して通常少なくとも当量
程度、好ましくは２当量用いるのがよく、またｌ
が１を示す化合物を酸化してｌが２を示す化合物
を得る場合には酸化剤を原料化合物に対して通常
少なくとも当量程度、好ましくは当量〜２当量用
いるのがよい。該反応は適当な溶媒中にて行なわ
れる。溶媒としては例えば前記低級アルコール
類、前記芳香族炭化水素類、前記ハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、ケトン類、エステ
ル類、又は含水溶媒、好ましくはハロゲン化炭化
水素類等を挙げることができる。該反応は冷却
下、室温下及び加温下のいずれでも行ない得る
が、通常−10〜50℃程度、好ましくは０℃〜室温
にて反応を行なうのがよく、一般に0.5〜24時間
程度で反応は終了する。尚本発明の化合物を合成するための出発原料と
して用いられる一般式(2)の化合物のうちｌが１又
は２を示す化合物は対応するｌが０を示す化合物
に酸化剤を反応させることにより容易に製造され
得る。この反応は、上述の酸化剤を用いた反応と
同様の反応条件下に行なわれる。本発明の一般式(1)で表わされるチオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン誘導体のうち
塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容される
酸を作用させることにより容易に酸付加塩とする
ことができる。その酸としては例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、
マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができ
る。また本発明の一般式(1)で表わされるチオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン誘導体のうち
酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩
基性化合物を作用させることにより容易に塩を形
成させることができる。該塩基性化合物としては
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等の無機塩基、モルホリン、ピペラジン、ピリ
ジン、ピペリジン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリエチルアミン、アニリン等の有機塩基を
挙げることができる。斯くして生成する本発明の化合物は通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該
分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラ
テイブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注
射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.1〜20mgとし、１
回〜３回に分けて投与するのがよい。また投与単
位形態中に有効成分を１〜500mg含有せしめるの
がよい。本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。例えば錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の通
常の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプ
セル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填される。また注射等の非経口
剤は常法に従つて製造される。即ち非経口投与用
薬剤は本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解又
は懸濁して製造される。好ましい担体は水又は塩
水である。次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明する。実施例１１−（２−カルボキシエチル）２−オキソ−５
−チア−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステ
ル3.5ｇ、ｏ−メトキシフエネチルアミン2.15ｇ
をトルエン100ml中水を除去しながら３時間還流
した。トルエンを留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒クロロホルム）にて精
製し、１−〔２−（２−メトキシフエニル）エチ
ル〕−１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−
7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
オン−4a−イル−カルボン酸メチルエステル4.2
ｇを得た。融点119〜122℃ NMR（CDCl₃、^TMS _ppn） 7.27〜6.79（ｍ、4H）、5.76
（dd、1H）、3.85（ｓ、3H）、3.71（ｓ、3H）、
4.05〜1.52（ｍ、12H）実施例１と同様にして第１表に示す化合物を得
る。

【表】

【表】実施例 15 １−（２−カルボキシエチル）２−オキソ−５
−チア−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステ
ル５ｇおよびβ−３，４−ジメトキシフエネチル
アミン3.68ｇをトルエン120mlに溶かし、水を除
去しながら2.5時間還流する。反応混合物を濃縮
し、これをメタノール160mlに溶解後、水100mlに
溶かした水酸化カリウム10ｇを加え３日間室温で
撹拌した。反応液を塩酸酸性とした後、濃縮し
た。水を加えクロロホルムにて抽出し、乾燥後濃
縮した。得られる結晶をエタノールにて再結晶
し、１−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ
−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
−オン−4a−イル−カルボン酸5.6ｇを得た。融点164.5〜165℃ 元素分析値（C₁₉H₂₃NO₅Sとして）理論値（％）Ｃ 60.48 Ｈ 6.10 Ｎ 3.71 実験値（％）Ｃ 60.42 Ｈ 6.22 Ｎ 3.53 実施例 16 実施例15と同様にして１−（２−フエニルエチ
ル）−１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−
7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
オン−4a−イル−カルボン酸を得た。融点152〜153℃ 元素分析値（C₁₇H₁₉NO₃Sとして）理論値（％）Ｃ 64.35 Ｈ 5.99 Ｎ 4.42 実験値（％）Ｃ 64.75 Ｈ 5.88 Ｎ 4.26 実施例 17 １−〔２−（２−メトキシフエニル）エチル〕−
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−
チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステル3.8ｇをジ
クロルメタン100mlに溶解し、これに氷冷下ｍ−
クロル過安息香酸2.59ｇ（含量70％）を90分で加
えた。30分氷冷下撹拌後反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム液、水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得ら
れた結晶をエタノールにて再結晶し、１−〔２−
（２−メトキシフエニル）エチル〕−１，２，３，
４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオピラノ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−６−オキシ
ド−4a−イル−カルボン酸メチルエステル3.63ｇ
を得た。融点140〜142℃ 元素分析値（C₁₉H₂₃NO₅Sとして）理論値（％）Ｃ 60.48 Ｈ 6.10 Ｎ 3.71 実験値（％）Ｃ 60.39 Ｈ 6.11 Ｎ 3.48 実施例 18〜22 実施例17と同様にして第２表に示す化合物を得
る。

【表】

【表】実施例 23 １−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−１，
２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−チオ
ピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−６−
オキシド−4a−カルボン酸メチルエステル1.35ｇ
をクロロホルム50mlに溶かし、これに氷冷下ｍ−
クロロ過安息香酸0.85ｇ（含量70％）を加え、室
温にて１夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液つづいて水で洗浄後、乾燥濃縮した。
得られたものをクロロホルム／メタノール＝25／
１を用いてシリカゲルクロマトグラフイーにて精
製すると、油状物質の１−〔２−（４−ニトロフエ
ニル）エチル〕−１，２，３，４，4a，５−ヘキ
サヒドロ−7H−チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン−６，６−ジオキシド−4a−イ
ル−カルボン酸メチルエステル1.2ｇを得た。 NMR（CDCl₃、^TMS _ppn）、8.13および7.45（4H）、5.35
（1H）、3.78（ｓ、3H）、4.41〜1.79（ｍ、12H）実施例 24 １−（２−カルボキシエチル）２−オキソ−５
−チア−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステ
ル１ｇ、酢酸アンモニウム0.31ｇを酢酸30mlに溶
解し、45時間還流した。酢酸を留去した後水を加
えクロロホルムにて抽出した。炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水にて洗浄後、乾燥した。クロロホルム
を留去し得られる結晶をエタノールにて再結晶し
１，２，３，４，4a，５−ヘキサヒドロ−7H−
チオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン−
4a−イル−カルボン酸メチルエステルを得た。融点222〜224℃（分解）元素分析値（C₁₀H₁₃NO₃Sとして）理論値（％）Ｃ 52.86 Ｈ 5.73 Ｎ 6.17 実験値（％）Ｃ 52.80 Ｈ 5.75 Ｎ 6.41 実施例 25〜29 実施例１と同様にして第３表に示す化合物を得
る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示す。
R²は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、フエニル環上に置換基としてニト
ロ基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基及び低級アルキル基からな
る群から選ばれた基を１個又は２個有することの
あるフエニル低級アルキル基又は置換基としてハ
ロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及び
低級アルキル基からなる群より選ばれた基を１〜
３個有することのあるフエニル基を示す。ｌは
０、１又は２を示す。〕で表わされるチオピラノ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２−オン誘導体及びその塩。