-
Castanospermin,
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol
ist ein Indolizidinalkaloid der folgenden Struktur
-
-
Es
wird aus Castanospermum australe isoliert, wie von L. D. Hohenshutz
et al., Phytochemistry, 20, 811 (1981) und aus Alexa leiopetala,
wie von R. J. Nash et al., Phytochemistry, 27, 1403 (1988) beschrieben. Bestimmte
Ester von Castanospermin erwiesen sich als nützlich bei der Behandlung verschiedener
retroviraler Infektionen, von Diabetes und bei der Inhibierung von
Tumormetastasen, wie in US-A-5 004 746, erschienen am 2. April 1991,
US-A-5 017 563, erschienen am 21. Mai 1991, und US-A-4 952 585,
erschienen am 28. August 1990, beschrieben, deren Offenbarungen
vorliegend durch Bezugnahme mit umfasst sind. Insbesondere 6-O-Butyrylcastanospermin-HCl,
das die folgende Struktur besitzt,
war von speziellem Interesse.
-
Wesentlich
war das Interesse an der Entwicklung einer kurzen und wirksamen
Synthese von 6-O-Monoestern des Castanospermins. Jedoch erwies sich
auf Grund von vier relativ ähnlichen
sekundären
Alkoholen, die an dem Castanospermin vorhanden sind, die selektive
Monoacylierung in der 6-Stellung als eine signifikante Herausforderung.
Die ursprüngliche
Synthese von 6-O-Monoestern von Castanospermin, wie von Sunkara
und Liu in US-A-4 952 585 offenbart, umfasste die Behandlung von
Castanospermin mit einem Überschuss
an Säurechlorid
in Pyridin bei 0°C,
woran sich ein 3-tägiges
Rühren
anschloss. Eine wässrige
Extraktion, gefolgt von einer Reinigung der komplexen Mischung durch
Ringchromatographie, lieferte den 6-O-Monoester in mäßiger Ausbeute.
-
Eine
spätere
Synthese des 6-O-Monoesters von Castanospermin, offenbart von P.
S. Liu et al., Tetrahedron Lett., 31(20), 2829 (1990), verwendete
den selektiven Schutz und die Schutzgruppenabspaltung von den Hydroxylgruppen
unter Monoacylierung der 6-Hydroxylgruppe.
Die Gesamtverfahren führte
zu verbesserten Ausbeuten, jedoch waren insgesamt fünf Stufen,
ausgehend von Castanospermin, nötig.
-
Ein
Eintopfverfahren zur Herstellung von 6-Monoestern von Castanospermin
wurde von W. K. Anderson et al., Tetrahedron Lett., 31(2), 169 (1990)
berichtet, bei dem Castanospermin mit Dibutylzinnoxid in Methanol
behandelt wurde. Die Reaktion wurde zum Rückfluss erhitzt, hiernach gekühlt und
mit einem Säurechlorid
und Triethylamin behandelt, um die gewünschte freie Base des 6-Monoesters
von Castanospermin in Ausbeuten im Bereich von 18% bis 44% nach
Flash-Chromatographie zu liefern.
-
Ein
verbessertes Eintopfverfahren zur Herstellung von 6-Monoestern des
Castanospermins wurde von P. C. Tyler et al., Tetrahedron, 50(7),
2131 (1994) berichtet, bei dem Castanospermin mit Bis-(tributylzinn)-oxid in
Toluol behandelt wurde. Die Reaktion wurde unter Entfernung von
Wasser zum Rückfluss
erhitzt, um die Reaktion zum Abschluss zu bringen. Nach 2 Stunden
wurde die Reaktion auf –10°C gekühlt und
mit einem Säurechlorid
behandelt, um den gewünschten
6-Monoester von Castanospermin zu liefern. Unter Anwendung dieses
Verfahrens wurden die freien Basen von 6-O-Benzoylcastanospermin
und 6-O-Butyrylcastanospermin in Ausbeuten von 94% bzw. 83% hergestellt.
-
Es
wurde jedoch gefunden, dass, infolge der erhöhten Größe der Reaktion bei Befolgung
des Verfahrens von Tyler et al., die Zeit, die erforderlich ist,
um die Bildung des Tributylzinnethers unter Entfernung von Wasser
zum Abschluss zu bringen, ebenfalls erhöht ist. Es wurde weiterhin
gefunden, dass durch Ersatz des Toluols mit Xylol als Lösungsmittel
in dem Verfahren von Tyler et al. die Zeitdauer, die erforderlich
ist, um die Reaktion durch Entfernung von Wasser zum Abschluss zu
bringen, beträchtlich
vermindert ist.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung
der Formel (I):
worin R C
1-C
10-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl
bedeutet, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (II)
mit Bis-(tributylzinn)-oxid
in einem organischen Lösungsmittel,
ausgewählt
unter o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und gemischten Xylolen,
und
die anschließende
Behandlung der Reaktionsmischung mit einer Verbindung der Formel
(III)
worin X Halogen bedeutet
und R die vorstehende Bedeutung besitzt.
-
Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (IV):
worin R C
1-C
10-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl
ist, und Y eine Säure
ist, ausgewählt
unter Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, α-Ketoglutarsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halobenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure und
Sulfanilinsäure,
umfassend:
- a) die Behandlung einer Verbindung
der Formel (II): mit Bis-(tributylzinn)-oxid
in einem organischen Lösungsmittel,
ausgewählt
unter o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und gemischten Xylolen, und die
anschließende
Behandlung der Reaktionsmischung mit einer Verbindung der Formel
(III): worin X Halogen bedeutet,
und R wie vorstehend definiert ist; und
- b) die anschließende
Behandlung der Reaktionsmischung mit einem geeigneten organischen
Lösungsmittel
und einer Säure
der vorstehend definierten Formel Y.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Der
vorliegend verwendete Ausdruck "C1-C4-Alkyl" bezieht sich auf
einen gesättigten
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Im Bereich dieses Ausdrucks eingeschlossen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und ähnliche. Der Ausdruck "C1-C6-Alkyl" bezieht
sich auf einen verzweigten oder geradkettigen oder zyklischen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl
und ähnlichen. Der
Ausdruck "C1-C10-Alkyl" bezieht sich auf
einen gesättigten
geradkettigen oder verzweigten oder zyklischen Alkylrest mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen einschließlich
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl,
Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl,
Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-Methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl, Nonyl, Decyl
und ähnlichen.
-
Der
Ausdruck "Phenyl" bezieht sich auf
die Phenylfunktionalität
der Formel
-
-
Die
Bezeichnung "substituiertes
Phenyl" bezieht
sich auf die substituierte Phenylfunktionalität der Formel:
worin Q C
1-C
4-Alkyl, Nitro oder Halo ist, die sich in
der ortho-, meta- oder para-Stellung an dem Ring befinden können.
-
Die
Bezeichnungen "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" beziehen sich auf
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
-
Die
vorliegend verwendete Bezeichnung "Ethanol 3C" bezieht sich auf Ethanol, das mit 5%
Isopropanol denaturiert worden ist.
-
Die
Bezeichnung "pharmazeutisch
annehmbares Salz" bezieht
sich auf solche Salze, die bei der für die Erzielung des gewünschten
Effekts verabreichten Dosis im Wesentlichen nicht toxisch sind und
nicht unabhängig
signifikante pharmakologische Aktivität besitzen. Die in den Bereich
dieser Bezeichnung fallenden Salze sind Hydrobromid, Hydrochlorid,
Schwefelsäure-,
Phosphorsäure-,
Salpetersäure-,
Ameisensäure-,
Essigsäure-,
Propionsäure-,
Bernsteinsäure-,
Glykolsäure-,
Milchsäure-, Äpfelsäure-, Weinsäure-, Zitronensäure-, Ascorbinsäure-, α-Ketoglutarsäure-, Glutaminsäure-, Asparaginsäure-, Maleinsäure-, Hydroxymaleinsäure-, Pyruvinsäure-, Phenylessigsäure-, Benzoesäure-, p-Aminobenzoesäure-Anthranilsäure-, p-Hydroxybenzoesäure-, Salicylsäure-, Hydroxyethansulfonsäure-, Ethylensulfonsäure-, Halobenzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäure-, Methansulfonsäure-, Sulfanilsäuresalze
und ähnliche.
Diese Salze können entweder
in hydratisierter oder in im Wesentlichen wasserfreier Form vorliegen.
-
Die
pharmazeutisch verträglichen
Salze der Formel (I) werden hergestellt aus den entsprechenden unmittelbar
zuvor genannten Säuren
wie Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, α-Ketoglutarsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halobenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure, Sulfanilsäure und ähnliche.
Die bevorzugte geeignete Säure
ist Chlorwasserstoff.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) und (IV) können wie in Schema I beschrieben
hergestellt werden. Sämtliche
Substituenten sind, sofern nicht anders angegeben, vorstehend definiert.
Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Durchschnittsfachmann
leicht erhältlich.
-
-
In
Schema I wird in Stufe 1 unter inerter Atmosphäre wie Stickstoff, Castanospermin
(Formel II) mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter
o-Xylol, m-Xylol,
p-Xylol und gemischten Xylolen, und 1,5 bis 2,5 Äquivalenten Bis-(tributylzinn)-oxid, wobei 2,2 Äquivalente
Bis-(tributylzinn)-oxid bevorzugt sind, kombiniert. Die Mischung
wird am Rückfluss
erhitzt und das Nebenprodukt Wasser über eine geeignete Apparatur,
wie eine Dean-Stark-Falle, gesammelt, um die Reaktion zum Abschluss
zu treiben. Die Mischung wird 0,5 bis 6 Stunden, vorzugsweise 1
bis 2 Stunden, am Rückfluss
erhitzt. In Stufe 2 von Schema I wird die Mischung dann auf –20°C bis –10°C, vorzugsweise –15°C, gekühlt. Die
gekühlte
Mischung wird mit 1,5 bis 2,0 Äquivalenten
eines Säurechlorids
der Formel III, vorzugsweise 1,8 Äquivalenten, versetzt.
-
-
Das
Säurechlorid
der Formel III wird mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt,
dass die Temperatur der Mischung zwischen –20°C bis 20°C, vorzugsweise –17°C bis 5°C, gehalten
wird. Beispiele für
Säurechloride
der Formel III umfassen Trimethylacetylchlorid, Valerylchlorid,
Isovalerylchlorid, tert-Butylacetylchlorid, Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid,
2-Ethylhexanoylchlorid, Octanoylchlorid, Nonanoylchlorid, Decanoylchlorid,
Benzoylchlorid, 4-Butylbenzoylchlorid, p-tert-Butylbenzoylchlorid,
o-, m- oder p-Chlorbenzoylchlorid, m- oder p-Nitrobenzoylchlorid,
o-, m- oder p-Toluoylchlorid und ähnlichen. Butyrylchlorid ist
das bevorzugte Säurechlorid
der Formel III. Nach beendeter Zugabe des Säurechlorids lässt man
sich die Mischung auf 20°C erwärmen und
verdünnt
dann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Ethanol 3C
(mit 5% Isopropanol denaturiertes Ethanol). Die Isolierung der freien
Base der Formel I aus der Reaktionsmischung ist etwas schwierig,
und es ist deshalb bevorzugt, dass die Verbindung der Formel I direkt
in die Verbindung der Formel IV ohne vorhergehende Isolierung der
Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer Säure der vorstehend
definierten Formel Y übergeführt wird.
Beispielsweise wird in Stufe 3 von Schema I die Verbindung der Formel
I in dem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einer Mischung
von Xylolen und Ethanol 3C, durch Behandlung mit einer Säure der
Formel Y, wie wasserfreiem Chlorwasserstoff, stark sauer gemacht.
Die resultierende Verbindung der Formel IV wird mit Hilfe der dem
Durchschnittsfachmann gut bekannten Techniken, wie Kristallisation,
isoliert und gereinigt. Zum Beispiel kann die Lösung mit mehreren Kristallen
der gewünschten
Verbindung der Formel IV zur Initiierung der Kristallisation geimpft
werden. Die entstandene Aufschlämmung
wird hiernach mit einem Eisbad gekühlt und die Feststoffe werden
durch Filtration, zum Beispiel durch ein Zentrifualfilter, gesammelt.
Die Feststoffe werden hiernach mit einem geeigneten organischen
Lösungsmittel,
wie Heptane, gewaschen, um verbliebene Tributylzinnverbindungen
zu entfernen, und luft- und vakuumgetrocknet, um die Verbindung
der Formel IV zu liefern.
-
Die
folgenden Beispiele stellen typische Synthesen, wie in Schema I
beschrieben, dar. Diese Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung
und sollen den Bereich der vorliegenden Erfindung in keinster Weise beschränken. Es
versteht sich weiter, dass die für
die Durchführung
der vorliegenden Erfindung im gewählten Maßstab erforderliche Apparatur sich
leicht vom Durchschnittsfachmann mit folgender Ausnahme bestimmen lässt. Die
Entfernung des Nebenprodukts Wasser in Stufe 1 von Schema I kann
notwendigerweise gesteigert werden, wenn die Reaktionsgröße erhöht wird.
Dies kann erreicht werden durch Verwendung einer Rektifikationskolonne
unter Rückfluss
durch Erhöhen
der während
des Rückflusses
verfügbaren
Wärmetransferfläche durch
Einleiten eines Inertgases wie Stickstoff durch die unter Rückfluss
befindliche Lösung,
durch Einleiten eines sich in der Dampfphase befindlichen Lösungsmittels
durch die unter Rückfluss
befindliche Lösung,
durch Rückführen des
Lösungsmittels
zu der unter Rückfluss
befindlichen Lösung,
die einen Wassergehalt besitzt, der weitaus geringer ist als der
Sättigungsgrad,
unter Verwendung einer Technik wie Trocknen mit einem Trocknungsmittel
oder mit Hilfe anderer Methoden, die das Gleichgewicht der gewünschten
Reaktion zugunsten des gewünschten
Produkts über
Entfernen von Wasser aus der Reaktionsmischung verschieben.
-
Die
folgenden vorliegend verwendeten Bezeichnungen besitzen die folgenden
Bedeutungen: "kg" bezieht sich auf
Kilogramm; "m2/g" bezieht
sich auf Quadratmeter pro Gramm und wie vorliegend als Maß für die Teilchenoberfläche verwendet; "lbs" bezieht sich auf
Pounds; "g" bezieht sich auf
Gramm; "mg" bezieht sich auf
Milligramm" "μg" bezieht sich auf Mikrogramm; "ppm" bezieht sich auf
Teile pro Million; "mmol" bezieht sich auf
Millimol; "ml" bezieht sich auf
Milliliter; "cm" bezieht sich auf
Zentimeter; "1" bezieht sich auf
Liter; "°C" bezieht sich auf
Grad Celsius; "°F" bezieht sich auf
Grad Fahrenheit; "mm
Hg" bezieht sich
auf Millimeter Quecksilber; "UpM" bezieht sich auf
Umdrehungen pro Minute; "Rf" bezieht
sich auf Retentionsfaktor; "Sdp." bezieht sich auf
Siedepunkt; "Fp" bezieht sich auf
Schmelzpunkt; "Zers." bezieht sich auf
Zersetzung; "m" bezieht sich auf
molar; "mM" bezieht sich auf
millimolar; "μM" bezieht sich auf
mikromolar; "nM" bezieht sich auf
nanomolar; "μl" bezieht sich auf
Mikroliter; "HPLC" bezieht sich auf
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; "eq" bezieht sich auf Äquivalente; "h" bezieht sich auf Stunden; "N" bezieht sich auf normal; und "Rt" bezieht sich auf Retentionszeit.
-
Beispiel
1
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 6-O-Butyrylcastanospermin-[1-S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat
HCl, 2 Liter-Maßstab
mit Xylol als Lösungsmittel
-
Schema
I, Stufe 1: Ein 2-Liter-Dreihalskolben, der versehen ist mit einem
mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einer Dean-Stark-Falle, die ausgestattet ist
mit einem eine Stickstoffzufuhr enthaltenden Rückflusskühler, wird mit Castanospermin
(20,00 g, 0,106 Mol), Bis-(tributylzinn)-oxid (115 ml) und Xylol (600
ml, gemischte Isomere) beschickt. Die Mischung wird zum Rückfluss
erhitzt und Wasser in der Dean-Stark-Falle gesammelt. Nach 20 Minuten
wird die Reaktionsmischung homogen und nach 1 Stunde 5 Minuten wird
das Erhitzen abgebrochen. Es sind etwa 2 ml Wasser gesammelt. Die
Reaktion lässt
man sich auf Raumtemperatur abkühlen.
-
Schema
I, Stufe 2: Die Dean-Stark-Falle wird aus der obigen Reaktion entfernt
und mit einem Claisen-Adapter ersetzt, der ausgestattet ist mit
einer Stickstoffzufuhr und einem Druckausgleichszugabetrichter. Die
Reaktionsmischung wird auf –17°C gekühlt und
es wird Butyrylchlorid (20,20 g, 0,190 Mol) langsam im Verlauf von
10 Minuten zugesetzt, wobei man die Temperatur zwischen –17°C und –5°C einstellt.
Die Reaktionsmischung lässt
man sich dann auf 20°C
erwärmen.
-
Schema
I, Stufe 3: Die obige Reaktionsmischung wird mit Ethanol 3C (600
ml, mit 5 Isopropanol denaturiertes Ethanol) verdünnt und
mit wasserfreiem Chlorwasserstoff (14,13 g) behandelt. Die Reaktionstemperatur
steigt während
der Chlorwasserstoffzugabe von 20°C
auf 32°C.
Die Reaktionsmischung wird mit mehreren Kristallen 6-O-Butyrylcastanosperminhydrochlorid
geimpft, um eine Aufschlämmung
eines weißen
Feststoffs zu erzeu gen. Die Aufschlämmung lässt man bei Raumtemperatur über Nacht
rühren
und kühlt
sie dann mit einem Eisbad ab und rührt weitere 2 Stunden. Der
weiße
Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, an der Luft getrocknet,
mit Heptan (100 ml, gemischte Isomere) gewaschen, 2 Stunden an der
Luft getrocknet und bei Raumtemperatur 2 Stunden unter Vakuum getrocknet,
um die Titelverbindung zu ergeben (25,14 g, 80,2%).
-
Tabelle
I:
Erlebnisse von 11 Versuchen für die Herstellung von 6-O-Butyrylcastanospermin
HCl in Xylol nach dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren
-
Beispiel 2
-
Allgemeines Verfahren
für die
Herstellung von 6-O-Butyrylcastanospermin-[1-S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat
HCl, 2 Liter-Maßstab
mit Toluol als Lösungsmittel
-
Schema
I, Stufe 1: Ein 2-Liter-Dreihalskolben, der versehen ist mit einem
mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einer Dean-Stark-Falle, die ausgestattet ist
mit einem eine Stickstoffzufuhr enthaltenden Rückflusskühler, wird mit Castanospermin
(20,00 g, 0,106 Mol), Bis-(tributylzinn)-oxid (115 ml) und Toluol (600
ml) beschickt. Die Mischung wird zum Rückfluss erhitzt und Wasser
in der Dean-Stark-Falle gesammelt. Nach 3,33 Stunden wird das Erhitzen
abgebrochen und die Reaktionsmischung auf 20°C gekühlt.
-
Schema
I, Stufe 2: Die Dean-Stark-Falle wird aus der obigen Reaktion entfernt
und mit einem Claisen-Adapter, der versehen ist mit einer Stickstoffzufuhr
und einem Druckausgleichszugabetrichter, ersetzt. Die Reaktionsmischung
wird auf –13°C gekühlt und
Butyrylchlorid (20,20 g, 0,190 Mol) wird im Verlauf von 10 Minuten
langsam zugegeben, wobei man die Temperatur zwischen –13°C und –8°C hält. Anschließend lässt man sich
die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen.
-
Schema
I, Stufe 3: Die vorstehende Reaktionsmischung wird mit Ethanol 3C
(650 ml, mit 5% Isopropanol denaturiertes Ethanol) verdünnt und
mit wasserfreiem Chlorwasserstoff (etwa 18,00 g, 0,494 Mol) behandelt.
Die Reaktionstemperatur steigt von 18°C auf 30°C während der Chlorwasserstoffzugabe.
Die Reaktionsmischung wird mit mehreren Kristallen von 6-O-Butyrylcastanosperminhydrochlorid
geimpft, um eine Aufschlämmung
eines weißen
Feststoffs zu liefern. Man lässt
die Aufschlämmung
bei Raumtemperatur über Nacht
rühren
und kühlt
dann mit einem Eisbad ab, und rührt
weitere 2 Stunden. Der weiße
Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, an der Luft getrocknet,
mit Heptan (100 ml, gemischte Isomere) gewaschen, an der Luft getrocknet
und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um die Titelverbindung
(24,26 g, 77,4%) zu liefern.
-
Beispiel 3
-
Allgemeines Verfahren
für die
Herstellung von 6-O-Butyrylcastanospermin-[1-S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat
HCl, Pilotanlagen-Maßstab
mit Xylol als Lösungsmittel
-
Schema
I, Stufe 1: Ein 200 Gallon (757 l)-Batch-Reaktor, der mit einer
Dean-Stark-Falle versehen ist, wird mit Bis-(tributylzinn)-oxid
(326 lbs, 147,9 kg) mit gemischten Xylolen (528 lbs, 239,5 kg) und
Castanospermin (48 lbs, 21,8 kg) bei einer Rührgeschwindigkeit von 60 UpM
und einer auf 25°C
eingestellten Manteltemperatur beschickt. Die Temperatur des Rückflusskühlers wird
bei 10°C
eingestellt und die Mischung wird dann durch Erhöhen der Manteltemperatur des
Reaktors mit einer Geschwindigkeit von 5°C/min bis zur Rückflusstemperatur
von 175°C
erhitzt. Nach 6 Stunden werden 70 lbs (31,8 kg) Xylol/Wasser aus
der Falle gesammelt. Der Rückflusskühler wird
dann auf –25°C eingestellt
und nach 1,5 Stunden werden 45 lbs (20,4 kg) Xylol/Wasser aus der
Falle gesammelt. Hiernach wird die Reaktion auf 25°C abgekühlt.
-
Das
Fortschreiten der vorstehenden Stannylierungsreaktion wird mit Hilfe
des folgenden Verfahrens bewertet. Eine 1,7 g-Probe der vorstehenden
Reaktionsmischung wird in ein sauberes, trockenes 7-Dram-Fläschchen übergeführt. Hierzu
gibt man Benzoylchlorid(0,14–0,16
g), verschließt
das Fläschchen und
schüttelt
die Reaktionsmischung. Es bildet sich rasch ein Niederschlag des
Benzoylderivats von Castanospermin (6-O-Benzoylcastanospermin).
Hiernach wird das Fläschchen
fast vollständig
mit Wasser gefüllt,
auf pH 2,0 mit Phosphorsäure
eingestellt, mit einer geringen Menge gemischter Heptane versetzt
und die Mischung kräftig
geschüttelt.
Man lässt
sich dann die Schichten trennen. Zwei verfügbare Pipettenvolumina der wässrigen
Schicht werden in ein sauberes 7-Dram-Fläschchen übergeführt und das Fläschchen
wird mit pH 2,0 Wasser fast vollständig gefüllt. Die Mischung wird geschüttelt und
die entstandene Lösung
durch Hochleitungsflüssigkeitschromatographie
unter Standardbedingungen, die vom Durchschnittsfachmann ohne weiteres
bestimmt werden können,
analysiert, um zu ermitteln, ob die Reaktion vollständig abgelaufen
ist.
-
Schema
I, Stufe 2: Die Reaktionsmischung wird anschließend gekühlt, indem man die Manteltemperatur
des Reaktors auf –15°C einstellt,
und man versetzt bei einer Rührgeschwindigkeit
von 60 UpM mit Butyrylchlorid (48 lbs., 21,8 kg) in einer derartigen
Geschwindigkeit, dass die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wird.
Nach 1 Stunde wird die Manteltemperatur auf 25°C eingestellt und die Reaktionsmischung
für eine
weitere Stunde gerührt.
-
Schema
I, Stufe 3: Die Reaktionsmischung wird dann durch ein 0,2 Mikron-Retentionspolypropylenfilter
in einen 300 Gallon (1135,5 l)-Reaktor filtriert, der bereits mit
einer Lösung
von Ethanol 3C (384 lbs., 174,2 kg) und wasserfreiem HCl (16,5 lbs.,
7,5 kg) in Ethanol 3C eingeleitet) geschickt worden ist. Der ursprüngliche 200
Gallon (757 l)-Reaktor
und die Beschickungsleitung werden mit gemischten Xylolen (123 lbs.,
55,8 kg) in den 300 Gallon (1135,5 l)-Reaktor gespült. Die
Rührgeschwindigkeit
wird bei 30 UpM eingestellt und die Manteltemperatur wird bei 25°C eingestellt.
Wasserfreies HCl (12 lbs., 5,4 kg) werden in die Reaktionsmischung eingeleitet,
bis ein pH von weniger als 3,0 erhalten wird (4 Stunden. Die Manteltemperatur
wird hiernach auf –10°C eingestellt
und die Mischung 4 Stunden gerührt.
Die Titelverbindung wird anschließend durch Zentrifugieren isoliert
und das Produkt mit gemischten Heptanen (192 lbs., 87,1 kg) gewaschen.
Die Titelverbindung wird unter Vakuum (100 mm Hg) bei einer Temperatur
von weniger als 35°C
getrocknet, um die trockene Titelverbindung zu ergeben.
-
Tabelle
2
Erlebnisse von 21 Versuchen für die Herstellung von 6-O-Butyrylcastanostiermin
HCl in Xylol nach dem allgemeinen in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren
mit Bis-(tributylzinn)-oxid in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und gemischten Xylolen,
worin X Halogen bedeutet, und R wie vorstehend definiert ist; und
mit Bis(tributylzinn)oxid in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und gemischten Xylolen; und die anschließende Behandlung der Reaktionsmischung mit einer Verbindung der Formel:
worin X Halogen bedeutet und R wie vorstehend definiert ist.
mit Bis(tributylzinn)oxid und mit einer Verbindung der Formel:
entsprechend den in Anspruch 1 angegebenen Verfahrensweisen, worin X Halogen bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und b) die anschließende Behandlung der Reaktionsmischung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und einer Säure der vorstehend definierten Formel Y.
