KR20010012790A - 카스타노스페르민의 6-ο-모노에스테르의 제조 방법 - Google Patents

카스타노스페르민의 6-ο-모노에스테르의 제조 방법 Download PDF

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산드라 스톨즈-던
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브라이언 디. 스케르저
마크 에이. 니츠
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게리 디. 스트리트
아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 ο-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 및 혼합된 크실렌을 포함하는 군으로부터 선택되는 유기 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 비스(트리부틸주석) 옥사이드로 처리하고, 후속적으로 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
＜화학식 II＞
＜화학식 III＞
상기식에서, X는 할로겐이고 R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.

Description

카스타노스페르민의 6-Ο-모노에스테르의 제조 방법{Process for Preparing 6-Ο-Monoesters of Castanospermine}
카스타노스페르민,[1Ｓ-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타히드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤은 하기 구조를 가진 인돌리지딘 알칼로이드이다.
카스타노스페르민
문헌 [L. D. Hohenshutz, et al., Phytochemistry, 20, 811 (1981)]에 기술되어 있는 바와 같이 카스타노스페르뮴 아우스트랄(Castanospermum australe) 및 문헌 [R. J. Nash, et al. Phytochemistry, 27, 1403 (1988)]에 기술되어 있는 바와 같이 알렉사 레이오페탈라(Alexa leiopetala)로부터 단리된다. 카스타노스페르민의 특정 에스테르는 1991년 4월 2일에 허여된 미국 특허 제5,004,746호, 1991년 5월 21일에 허여된 미국 특허 제5,017,563호 및 1990년 8월 28일에 허여된 미국 특허 제4,952,585호에 개시된 바와 같이, 다양한 레트로바이러스에 의한 감염, 당뇨병의 치료 및 종양 전이를 막는데 유용하다는 것이 발견되었으며, 상기 문헌들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다. 보다 구체적으로는, 하기 구조를 가진 6-Ο-부티릴카스타노스페르민·HCl이 특히 관심을 끌고 있다.
6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl
카스타노스페르민의 6-Ο-모노에스테르의 효율적인 단시간 합성에 대한 개발이 상당한 관심이 되어 왔다. 그러나, 카스타노스페르민 상에 존재하는 상대적으로 유사한 4개의 2차 알콜이 있어, 6-위치에서의 선택적인 모노-아실화가 상당한 도전 과제로 되어 왔다. 미국 특허 제4,952,585호(Sunkara 및 Liu)에 개시되어 있는, 카스타노스페르민의 6-Ο-모노에스테르의 최초 합성은 0℃에서 피리딘 중에서 과량의 산 염화물로 카스타노스페르민을 처리한 후 3일 동안의 교반하는 것을 포함한다. 수성 추출 후 레이디얼 크로마토그래피에 의한 복합 혼합물의 정제는 6-Ο-모노에스테르가 빈약한 수율로 제조되었다.
문헌 [P. S. Liu, et al. Tetrahedron Lett., 31(20), 2829 (1990)]에 의해 개시된 카스타노스페르민의 6-Ο-모노에스테르의 후속적인 합성은 6-히드록시기의 모노-아실화에서 히드록시기의 선택적인 보호 및 탈보호를 이용한다. 전공정은 개선된 수율을 유발하나, 카스타노스페르민으로부터 출발하는 전체 5단계가 요구되었다.
카스타노스페르민의 6-모노에스테르의 제조를 위한 원-팟 절차가 문헌 [W. K. Anderson, et al. Tetrahedron Lett. 31(2), 169 (1990)]에 보고되었으며, 카스타노스페르민을 메탄올 중의 디부틸주석 옥사이드로 처리하였다. 반응을 가열하여 환류하였고, 이어서 냉각하고 산 염화물 및 트리에틸아민으로 처리하여 플래쉬 크로마토그래피 후 18% 내지 44% 수율로 카스타노스페르민의 6-모노에스테르의 목적하는 유리 염기를 제조하였다.
카스타노스페르민의 6-모노에스테르의 제조를 위한 개선된 원-팟 절차가 문헌 [P. C. Tyler, et al., Tetrahedron, 50(7), 2131 (1994)]에 보고되었으며, 카스타노스페르민을 톨루엔 중의 비스(트리부틸주석) 옥사이드로 처리하였다. 반응을 완료하기 위하여 반응물을 가열하여 환류하면서 물을 제거하였다. 약 2 시간 후, 반응물을 -10℃로 냉각하고 산 염화물로 처리하여 목적하는 카스타노스페르민의 6-모노에스테르를 제조하였다. 이 절차를 사용하여, 6-Ο-벤조일카스타노스페르민 및 6-Ο-부티릴카스타노스페르민의 유리 염기가 각각 94% 및 83%의 수율로 제조되었다.
그러나, 반응의 규모가 증가하면, 타일러(Tyler) 등의 하기 절차는 물의 제거를 통해 트리부틸주석 에테르의 형성을 완료하는데 요구되는 시간이 또한 증가된다는 것을 발견하였다. 타일러 등의 방법에서 용매로서 톨루엔을 크실렌으로 대체하면, 물의 제거에 의해 반응을 완료하는데 요구되는 시간이 실질적으로 감소된다는 것을 추가로 발견하였다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 ο-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 및 혼합된 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 비스(트리부틸주석) 옥사이드로 처리하고, 후속적으로 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물로 처리하는 것을 포함(comprise)하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
상기 식에서, R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, X는 할로겐이다.
본 발명은 또한
a) ο-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 및 혼합된 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 비스(트리부틸주석) 옥사이드로 처리하고, 후속적으로 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물로 처리하고,
b) 후속적으로 반응 혼합물을 적당한 유기 용매 및 하기에 정의된 화학식 Y의 산으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
＜화학식 II＞
＜화학식 III＞
상기 식에서, R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, X는 할로겐이다.
상기 식에서, R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, Y는 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 술파닐산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C4알킬이란 용어는 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어의 범위 내에 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 포함된다. C1-C6알킬이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등과 같은, 탄소 원자수가 1 내지 6인 분지쇄, 직쇄, 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. C1-C10알킬이란 용어는 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 알킬 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸, 노닐, 데실 등이 포함된다.
페닐이란 용어는 화학식의 페닐 관능기를 의미한다.
치환된 페닐이란 용어는 화학식의 치환된 페닐 관능기를 의미하는 것으로, 여기서 Q는 고리 상의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있는, C1-C4알킬, 니트로 또는 할로이다.
할로, 할로겐 또는 할로겐화물이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 에탄올 3C란 용어는 5% 이소프로판올로 변성된 에탄올을 의미한다.
"제약적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 목적하는 효과를 성취하기 위해 투여되는 투여량에서 실질적으로 독성이 없으며 독립적으로 상당한 약리 활성을 소유하고 있지 않는 염들을 의미한다. 이 용어의 범위내에 포함되는 염은 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, 술파닐산의 염 등이다. 이러한 염은 수화된 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 제약적으로 허용 가능한 염은 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, 술파닐산 등과 같은 상기에서 방금 개시된 해당하는 산으로부터 제조된다. 바람직한 적당한 산은 염산이다.
화학식 I 및 IV의 화합물은 반응식 I에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 모든 치환체들은 상기에서 기술된 것들이다. 시약 및 출발 물질은 당업계의 보통의 숙련자에게 손쉽게 이용될 수 있다.
반응식 I, 단계 1에서, 질소와 같은 불활성 분위기하에서, 카스타노스페르민 (화학식 II)을 ο-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 및 혼합된 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 적당한 유기 용매, 및 비스(트리부틸주석) 옥사이드 약 1.5 내지 약 2.5 당량, 바람직하게는 비스(트리부틸주석) 옥사이드 약 2.2 당량과 배합시킨다. 반응을 완료하기 위하여 혼합물을 가열하여 환류하고, 부산물인 물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)과 같은 적당한 장치를 통해 수집한다. 혼합물을 가열하여 약 0.5 내지 약 6 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 시간 동안 환류시킨다. 반응식 I의 단계 2에서, 이어서 혼합물을 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 바람직하게는 약 -15℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물에 화학식 III의 산 염화물 약 1.5 내지 약 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.8 당량을 첨가한다.
＜화학식 III＞
화학식 III의 산 염화물을 혼합물의 온도가 약 -20℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -17℃ 내지 약 5℃ 사이로 유지되는 속도로 첨가한다. 화학식 III의 산 염화물의 예로는 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 발레릴 클로라이드, 이소발레릴 클로라이드, tert-부틸아세틸 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 헵타노일 클로라이드, 2-에틸헥사노일 클로라이드, 옥타노일 클로라이드, 노나노일 클로라이드, 데카노일 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 4-부틸벤조일 클로라이드, p-tert-부틸벤조일 클로라이드, ο-, m- 또는 p-클로로벤조일 클로라이드, m- 또는 p-니트로벤조일 클로라이드, ο-, m- 또는 p-톨루오일 클로라이드 등이 있다. 부티릴 클로라이드가 화학식 III의 바람직한 산 염화물이다. 산 염화물의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 20℃로 따뜻해지게 하고 이어서 에탄올 3C(5% 이소프로판올로 변성된 에탄올)와 같은 적당한 유기 용매로 희석시킨다. 반응 혼합물로부터 화학식 I의 유리 염기를 단리하는 것은 다소 어려우므로, 따라서, 화학식 I의 화합물을 본 명세서의 상기에서 정의한 화학식 Y의 산으로 처리함으로써, 화학식 I의 화합물의 중간 단리 없이 화학식 IV의 화학물로 직접 변환하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 반응식 I의 단계 3에서, 크실렌 및 에탄올 3C의 혼합물과 같은 적당한 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물을 무수 염산과 같은 화학식 Y의 산으로 처리함으로써 강한 산성으로 만든다. 생성되는 화학식 IV의 화합물을 결정화와 같은 당업계의 보통의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 기법으로 단리하고 정제시킨다. 예를 들어, 결정화를 시작하기 위하여 화학식 IV의 목적하는 화합물의 여러 결정을 시딩할 수 있다. 이어서 생성되는 슬러리를 얼음조로 냉각시키고 고체를 여과, 예를 들어 원심 분리기 필터를 통해 수집한다. 이어서 고체를 헵탄과 같은 적당한 유기 용매로 세척하고, 잔류한 트리부틸주석 화합물을 제거하고, 공기 및 진공하에서 건조하여 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
하기 실시예는 반응식 I에 기술되어 있는 바와 같은 전형적인 합성들을 나타낸다. 이들 실시예들은 단지 예시하는 것이지 어느 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다. 선택된 규모 상에서 본 발명을 수행하는데 필요한 장치는 당업계의 보통의 숙련자에 의해 손쉽게 결정되나, 하기의 예외가 있다. 반응식 I의 단계 1에서 부산물 물의 제거는 반응의 크기가 증가할수록 강화시킬 필요가 있을 수 있다. 이는 환류 동안 정류 컬럼을 이용함으로써, 환류 동안 사용될 수 있는 열 전이 면적을 증가시킴으로써, 환류 용액 전반에 질소와 같은 불활성 기체를 살포함으로써, 환류 용액 전반에 증기 상 용매를 살포함으로써, 건조제에 의한 건조와 같은 기법을 사용하여 포화 수준 보다 적은 물 함량이 있는 용액을 환류 용액에 용매를 다시 보냄으로써, 또는 반응 용액으로부터 물을 제거하여 목적하는 반응의 평행 상태를 목적하는 생성물에 유리하게 이동시킴으로써 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 하기의 용어는 표시된 의미를 가진다. "kg"은 킬로그램을 의미하고, "m2/g"은 그램 당 평방 미터를 의미하며 입자 표면적의 수치로서 사용되며, "lbs"는 파운드를 의미하고, "g"는 그램을 의미하며, "mg"는 밀리그램을 의미하고, "μg"은 마이크로그램을 의미하고, "ppm"은 일백만 당 부를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하며, "mL은 밀리리터를 의미하고, "cm"는 센티미터를 의미하고, "L"은 리터를 의미하고, "℃"는 섭씨를 의미하고, "℉"는 화씨를 의미하며, "mmHg"는 수은의 밀리미터를 의미하고, "rpm"은 분 당 회전수를 의미하며, "Rf"는 보유 인자를 의미하고, "bp"는 비점을 의미하고, "mp"는 융점을 의미하며, "dec"는 분해를 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mM"은 밀리몰을 의미하며, "μM"은 마이크로몰을 의미하고, "nM"은 나노몰을 의미하고, "μL"은 마이크로리터를 의미하며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "eq"는 당량을 의미하며, "h"는 시간을 의미하고, "N"은 노말을 의미하며, "Rt"는 보유 시간을 의미한다.
＜실시예 1＞
용매로서 크실렌을 사용하는, 2ℓ 규모의 6-Ο-부티릴카스타노스페르민[1Ｓ-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타히드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트 HCl의 일반 제조 절차
반응식 I, 단계 1; 기계 교반기, 온도계 및 질소 버블러가 달린 응축기가 장착된 딘-스타크 트랩이 설치된 2ℓ 3구 플라스크에 카스타노스페르민(20.00 g, 0.106 몰), 비스(트리부틸주석) 옥사이드(115 mL) 및 크실렌(600 mL, 혼합된 이성질체)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시켜 딘-스타크 트랩에 물을 수집하였다. 20 분 후, 반응 혼합물이 균일하게 되었고 1 시간 5 분 후 가열을 중지하였다. 대략 2 mL의 물이 수집되었다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하였다.
반응식 I, 단계 2; 딘-스타크 트랩을 상기 반응으로부터 제거하고 질소 버블러 및 압력을 일정하게 하는 추가의 펀넬이 장착된 클라이센 아답터(Claisen adapter)로 대체하였다. 반응 혼합물을 -17℃로 냉각시키고 온도를 -17℃ 내지 -5℃ 사이로 유지시키면서 부티릴 클로라이드(20.20 g, 0.190 몰)를 10 분 동안 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20℃로 따뜻하게 하였다.
반응식 I, 단계 3; 상기 반응 혼합물을 에탄올 3C(600 mL, 5% 이소프로판올로 변성된 에탄올)로 희석하였고 무수 염산(14.13 g)으로 처리하였다. 염산을 첨가하는 동안 반응 온도는 20℃에서 32℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 염산염의 여러 결정으로 시딩하여 백색 고체의 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였고 이어서 얼음조로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 수집하였고, 공기 중에 건조시키고, 헵탄(100 mL, 혼합된 이성질체)으로 세척하고, 2 시간 동안 공기 중에 건조하고 2 시간 동안 진공하에서 실온에서 건조하여 표제 화합물(25.14 g, 80.2%)을 제조하였다.
실시예 1에 기술되어 있는 일반 절차에 따라 크실렌 중의 6-Ο-부티릴카스타노스페르민를 제조하기 위한 11번의 실험 결과.
카스타노스페르민, g BTBTO1(mL), g 크실렌mL, (g) 반응 시간,시간 수율% 카스타노스페르민, %
20.00 (115) 600 1.1 80.2 0.56
40.00 (230) 525 1.5 81.5 0.42
20.00 (54) 600 2.0 47.5 ----
20.00 (81) 600 2.5 77.7 0.51
20.00 (94.5) 600 2.0 79.4 0.44
20.00 (81) 600 2.75 69.6 ----
20.00 (95) 600 2.0 74.0 1.44
20.25 137.7 (222.7) 2.0 66.8 0.54
20.25 137.7 (222.7) 2.0 69.5 1.03
20.25 137.7 (222.7) 2.0 69.3 1.06
20.00 132.3 (522.3) 2.0 77.4 0.40
1BTBTO는 비스(트리부틸주석) 옥사이드를 의미함
＜실시예 2＞
용매로서 톨루엔을 사용하는, 2ℓ 규모의 6-Ο-부티릴카스타노스페르민[1Ｓ-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타히드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트 HCl의 일반 제조 절차
반응식 I, 단계 1; 기계 교반기, 온도계 및 질소 버블러가 달린 응축기가 장착된 딘-스타크 트랩이 설치된 2ℓ 3구 플라스크에 카스타노스페르민(20.00 g, 0.106 몰), 비스(트리부틸주석) 옥사이드(115 mL) 및 톨루엔(600 mL)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시켜 딘-스타크 트랩에 물을 수집하였다. 약 3.33 시간 후 가열을 중단하였고 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다.
반응식 I, 단계 2; 딘-스타크 트랩을 상기 반응으로부터 제거하고 질소 버블러 및 압력을 일정하게 하는 추가의 펀넬이 장착된 클라이센 아답터로 대체하였다. 반응 혼합물을 -13℃로 냉각시키고 온도를 -13℃ 내지 -8℃ 사이로 유지시키면서 부티릴 클로라이드(20.20 g, 0.190 몰)를 10 분 동안 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였다.
반응식 I, 단계 3; 상기 반응 혼합물을 에탄올 3C(650 mL, 5% 이소프로판올로 변성된 에탄올)로 희석하였고 무수 염산(대략 18.00 g, 0.494 몰)으로 처리하였다. 염산을 첨가하는 동안 반응 온도는 18℃에서 30℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 염산염의 여러 결정으로 시딩하여 백색 고체의 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였고 이어서 얼음조로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 수집하였고, 공기 중에 건조시키고, 헵탄(100 mL, 혼합된 이성질체)으로 세척하고, 공기 중에 건조하고 진공하에서 실온에서 건조하여 표제 화합물(24.26 g, 77.4%)을 제조하였다.
＜실시예 3＞
용매로서 크실렌을 사용하는, 파일럿 플랜트 규모의 6-Ο-부티릴카스타노스페르민[1Ｓ-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-옥타히드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤 6-부타노에이트 HCl의 일반 제조 절차
반응식 I, 단계 1; 딘-스타크 트랩이 장착된 200 gallon 배치 반응기에 약 60 rpm의 교반기 속도 및 25℃에 설정된 자켓 온도에서 비스(트리부틸주석) 옥사이드(326 lbs), 혼합된 크실렌(528 lbs) 및 카스타노스페르민(48 lbs)을 채웠다. 응축기 온도를 10℃에 설정하였고 이어서 반응기의 자켓 온도를 5℃/분의 속도로 175℃의 환류 온도까지 증가시킴으로써 혼합물을 가열하였다. 6 시간 후, 크실렌/물 70 lbs가 트랩으로부터 수집되었다. 이어서 응축기를 -25℃에 설정하였고 1.5 시간 후, 크실렌/물 45 lbs가 트랩으로부터 수집되었다. 이어서 반응기를 약 25℃로 냉각시켰다.
상기 주석화 반응의 진행은 하기 절차에 의해 평가되었다. 상기 반응 혼합물 1.7 g 시료를 청결하고 건조한 25.9 ml(7 dram) 바이알에 옮겨 담았다. 이 바이알에 벤조일 클로라이드(0.14 내지 0.16 g)를 첨가하였고, 바이알을 봉인하고 반응 혼합물을 흔들었다.카스타노스페르민의 벤조일 유도체(6-Ο-벤조일카스타노스페르민)의 침전물이 신속히 형성되었다. 이어서 바이알을 인산으로 pH 2.0으로 조정된, 물로 거의 다 채우고, 혼합된 헵탄 소량을 첨가하였고, 혼합물을 격렬히 흔들었다. 이어서 층이 분리되게 하였다. 수성층의 일회용 피펫 2회분 용량을 25.9 ml(7 dram) 바이알에 옮겨 담고 pH 2.0 물로 바이알을 거의 채웠다. 혼합물을 흔들고 생성되는 용액을 반응이 완료되었는지 측정하기 위해 당업계의 보통의 숙련자가 표준 조건의 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
반응식 I, 단계 2; 이어서 반응기의 자켓 온도를 -15℃로 설정하여 반응 혼합물을 냉각시켰고, 여전히 약 60 rpm의 교반기 속도하에, 부티릴 클로라이드(48 lbs)를 반응 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 1 시간 후 자켓 온도를 25℃에 설정하였고 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다.
반응식 I, 단계 3; 이어서 반응 혼합물을 0.2μ 보유 폴리프로필렌 필터를 통해 이미 에탄올 3C(384 lbs) 및 무수 HCl(에탄올 3C 중에 버블된 16.5 lbs)의 용액이 충전되어 있는 300 gallon 반응기 내로 여과하였다. 초기 200 gallon 반응기 및 전이 라인을 300 gallon 반응기 내에서 혼합된 크실렌(123 lbs)으로 세척하였다. 교반기 속도를 약 30 rpm으로 설정하였고 자켓 온도를 25℃에 설정하였다. 이어서 무수 HCl(12 lbs)을 3.0 미만의 pH가 수득될 때(4 시간)까지 반응 혼합물 내에 버블링하였다. 이어서 자켓 온도를 -10℃에 설정하였고 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 표제 화합물을 원심 분리로 단리하였고 생성물을 혼합된 헵탄(192 lbs)으로 세정하였다. 표제 화합물을 35℃ 미만의 온도에서 진공(100 mmHg)하에서 건조하여 건조 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3에 기술되어 있는 일반 절차에 따라 크실렌 중의 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl을 제조하기 위한 21번의 실험 결과
카스타노스페르민lbs BTBTO1lbs BuCl2lbs 크실렌lbs 수율3lbs 수율3%
30.0 204.0 30.0 330.0 34.8 74.1
40.0 272.0 40.0 442.0 53.1 85.0
49.5 333.5 49.0 609.0 66.0 85.3
50.5 341.0 50.0 550.0 57.3 72.6
40.0 272.2 40.0 440.3 39.2 62.7
48.0 326.0 48.0 528.0 65.3 87.1
48.0 326.0 48.0 528.0 61.0 81.3
48.0 326.0 48.0 528.0 56.8 75.8
47.7 320.7 47.0 517.1 60.5 81.1
52.0 354.4 52.0 572.0 68.9 84.8
52.6 354.5 52.0 572.5 61.9 75.3
51.3 362.4 52.0 572.5 71.9 89.7
37.5 255.5 37.5 532.0 50.3 85.8
37.2 255.0 37.5 412.5 46.7 80.4
48.0 326.3 48.0 529.9 53.3 71.1
52.0 326.9 48.0 528.1 56.7 69.8
48.0 327.0 48.0 528.0 63.0 84.0
48.1 326.5 48.0 528.0 59.4 79.0
47.8 326.5 48.0 528.0 66.2 88.5
55.0 374.7 55.0 605.7 69.7 81.1
55.0 374.0 55.0 605.0 81.5 94.8
1BTBTO는 비스(트리부틸주석) 옥사이드임.2BuCl은 부티릴 클로라이드임36-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl의 수율
6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl의 정제.
200 gallon 유리 내장 스틸 용기(RC-1) 중에 에탄올 3C 및 물을 95/5 부피/부피 비로 적재하였다. 이어서 혼합물이 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl 13 중량%가 될 때까지 상기 제조된 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl 웨트케이크를 RC-1 중에 적재하였다. 질소를 사용하여 압력에 대해 용기를 검사하였고 교반기 속도를 80 rpm으로 설정하였다. 300 gallon 유리 내장 스틸 용기(RC-2)의 자켓을 75℃로 예비가열하였다. 이어서 RC-1의 내용물을 환류하기 위하여 가열하였고 10 분 동안 환류하였다. RC-1로부터 RC-2로 압력을 카트리지 필터를 통해 전이하여 임의의 외래 미립자 재료를 제거하였다. RC-2의 교반기를 30 rpm으로 설정하였고 RC-2의 자켓은 70℃로 설정하였다. RC-2의 내부 온도를 72℃ 초과하게 하고, 교반기를 간단히 대략 120 rpm으로 여러번 증가시켜 반응기 벽면에 존재하는 임의의 껍질을 용해시켰다. 이어서 RC-2 자켓을 내부 온도 보다 10℃ 낮게 제어되게 설정하였다. RC-2의 내부 온도가 약 56℃에 도달하였을 때, RC-2 자켓을 55℃로 설정하였다. RC-2 내부 온도가 대략 54℃에서 정상 상태에 도달하였을 때, 광택제 여과된 에탄올 3C 및 미리 결정화된 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl의 슬로리를 적재시켜 RC-2의 내용물을 시딩하였다. 결정의 슬러리가 정상 상태에 도달하였음이 측정되었을 때(대략 3시간), RC-2의 내부 온도를 증가시켜(대략 64℃) 결정의 질량을 약 70 내지 80%로 감소시켰다. 약 2시간 동안 이 온도를 유지시키고 이어서 하기 표 III에 기술되어 있는 바와 같이 RC-2의 적당한 냉각 프로필을 시작하였다.
자켓의 냉각 프로필.
목표 온도 ℃ 냉각 속도, ℃/분
유동 자켓 온도로부터 냉각시키는 온도 48 1.1
48℃로부터 냉각시키는 온도 30 2.2
30℃로부터 냉각시키는 온도 5 5.5
5℃로부터 냉각시키는 온도 -10 11
RC-2의 내부 온도가 0℃ 미만으로 되었을 때, 이 온도에서 반응기 내용물을 2 시간 동안 유지시켰다. 이어서 압력을 RC-2 내용물로부터 30 인치 직경 스테인레스 스틸 원심 분리기(CC-1)로 전이시켜 정제된 6-Ο-부티릴카스타노스페르민 HCl을 단리하였다. 1-3 또는 3-8 μ급의 원심 분리기 백을 사용하여 대략 400 rpm으로 원심 분리기 바스켓을 회전시켰다. 광택제 여과된 차가운 에탄올 3C(주성분으로서 조생성물과의 단위 비 = 0.8)로 CC-1내의 웨트케이크를 세척하였다. 원심 분리기 바스켓을 1000 rpm으로 회전하도록 설정하여 대략 1 시간 동안 웨트케이트로부터 액체를 빼내었다. 이어서 CC-1로부터 섬유팩의 하단 및 상단 상의 라이너 사이에 위치하는 건조제 백이 있는 이중 라인 섬유 팩으로 웨트케이크를 적재하였다.

Claims (13)

  1. ο-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 및 혼합된 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매 중에서 화학식의 화합물을 비스(트리부틸주석) 옥사이드로 처리하고, 후속적으로 화학식(여기서, X는 할로겐이고 R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)의 화합물로 반응 혼합물을 처리하는 것을 포함하는, 화학식(여기서, R은 상기에 정의되어 있음)의 화합물의 제조 방법.
  2. a) ο-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 및 혼합된 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매 중에서 화학식의 화합물을 비스(트리부틸주석) 옥사이드로 처리하고, 후속적으로 화학식(여기서, X는 할로겐이고 R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)의 화합물로 반응 혼합물을 처리하고,
    b) 후속적으로 반응 혼합물을 적당한 유기 용매 및 화학식 Y(여기서, Y는 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 술파닐산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산임)의 산으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식(여기서, R은 상기에 정의되어 있고, Y는 상기에 정의되어 있음)의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 C1-C4알킬 또는 페닐인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 -CH2CH2CH3인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 유기 용매가 혼합된 크실렌인 방법.
  6. 제5항에 있어서, Y가 염산인 방법.
  7. 제6항에 있어서, X가 Cl인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화학식의 화합물, 상기 비스(트리부틸주석) 옥사이드 및 상기 혼합된 크실렌을 포함하는 혼합물을 약 1 내지 약 6 시간 동안 가열하여 환류하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 혼합물을 약 1 내지 약 2 시간 동안 가열하여 환류하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 적당한 유기 용매가 에탄올 3C인 방법.
  11. a) 하기 화합물을 약 95/5 부피/부피의 에탄올 및 물의 용액과 배합하여 상기 화합물의 약 13 중량% 용액를 제조하고,
    b) 교반하면서 용액을 가열하여 환류하고,
    c) 용액을 약 54℃로 냉각시키고,
    d) 하기 화합물이 있는 용액을 시딩하여 결정 슬러리를 생성시키고,
    e) 결정 슬러리가 약 70% 내지 약 80%로 감소될 때까지 결정 슬러리를 약 64℃로 가열하고,
    f) 약 2 시간 동안 결정 슬러리의 온도를 약 64℃로 유지시키고,
    g) 적당한 냉각 프로필을 시작하여 결정 슬러리의 최종 온도를 약 0℃ 미만으로 제공하고,
    h) 정제된 화합물을 수집하는 것을 포함하는, 화학식(여기서, R은 C1-C10알킬, 페닐 또는 치환된 페틸이고, Y는 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, 술퍼닐산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산임)의 화합물의 정제 방법.
  12. 제11항에 있어서, R이 -CH2CH2CH3인 방법.
  13. 제12항에 있어서, Y가 HCl인 방법.
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