KR20150015488A - 2-아미노-4-아릴티아졸 화합물의 아미드 및 그의 염 - Google Patents

2-아미노-4-아릴티아졸 화합물의 아미드 및 그의 염 Download PDF

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사친 가베인
산딥 반두 칸다게일
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Abstract

본출원은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.

Description

2-아미노-4-아릴티아졸 화합물의 아미드 및 그의 염{AMIDES OF 2-AMINO-4-ARYLTHIAZOLE COMPOUNDS AND THEIR SALTS}
관련 출원
본 출원은 2012년 6월 8일에 출원된 인도 가출원 번호 제 1687/MUM/2012호 및 2012년 12월 13일에 출원된 제 3519/MUM/2012호; 및 2012년 6월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/665,282호 및 2012년 12월 31일에 출원된 제61/748,016호에 대해 우선권의 이익을 주장하고, 이들은 모두 참고로서 본명세서에 포함된다.
기술 분야
본출원은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
일과성 수용체 전위 안키린1 (TRPA1)은 통각 뉴런에서 발현된다고 생각된다. 신경계의 통각 뉴런은 말초 손상을 감지하고 통증 신호를 전달한다. TRPA1은 막에 결합되어 있고 아마도 헤테로다이머 전위 의존성 채널로서 작용한다. 특정의 제 2 구조를 가진다고 생각되고, 그의 N-말단은 스프링-유사 구조를 형성한다고 생각되는 다수의 안키린 반복단위로 채워져 있다. TRPA1은 냉온 (17℃에서 활성화됨), 자극성 자연 화합물 (예를 들면, 겨자, 계피 및 마늘) 및 환경적 자극을 포함하는 다양한 유해 자극에 의해 활성화된다 (MacPherson L J et al, Nature, 2007, 445; 541-545). 유해 화합물은 시스테인의 공유 변형을 통해 TRPA1 이온 채널을 활성화시켜 공유적으로 결합된 부가물을 형성한다. 조직 염증/손상 도중 생성되는 다양한 내인성 분자가 TRPA1 수용체의 병인적 활성화제로서 확인되었다. 이들은 염증 도중 생성되는 산화적 스트레스에 의해 생성되는 과산화 수소, 세포내 지질 과산화 생성물인 알케닐 알데하이드 4-HNE - 및 염증/알레르기 반응 도중 PGD2로부터 생성되는 사이클로펜타논 프로스타글란딘 15dPGJ2을 포함한다. TRPA1은 말초 말단에서 조직 손상 도중 방출되는 브라디키닌 (BK)에 의해 수용체 의존적인 방식으로 또한 활성화된다.
국제 PCT 공개 번호 WO 2010/109334은 TRPA1 저해 활성을 가진다고 밝혀진 식 (I)의 티에노피리미딘디온 화합물을 개시한다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료용으로 유용할 수 있다.
Figure pct00001
식중,
R1, R2 및 Ra는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드, 이하에서는 '식 (II)의 화합물 이라고 지칭함, 및 TRPA1 매개된 장애의 치료를 위한 그의 용도는 국제 공개 번호 WO 2010/109334에 기재되어 있다.
Figure pct00002
약물 조성물의 제제화에 있어서, 활성 약제학적 성분이 편리하게 취급 및 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 편리한 취급성은 상업적으로 필수적인 제조 공정을 얻는 면에서뿐만 아니라, 이후의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 제제의 제조의 관점에서도 중요하다. 따라서 약물 개발은 약물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 찾는 것을 수반한다. 취급성 개선뿐만 아니라 물리화학 및 약물동태 약동력학적 특성의 향상을 보일 수 있는 이들 염의 다양한 다형을 탁샘하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
또한, 상업적 약물 후보물질의 개발은 대규모 제조 공정에서 효과적인 비용 효율적 합성 방법의 개발과 같은 많은 단계를 수반한다.
발명의 요약
본출원은 식 (II)에 의해 나타내어지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00003
의 염 및 그의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드, 이하에서는 '식 (II)의 화합물이라고 지칭함
한 구체예에서, 본발명은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 결정형 형태인 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 무정형 형태로 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태는 무수 및/또는 용매-없는 형태 또는 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재한다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염, 또는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 0.2 내지 1.0 %의 범위의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 0.2 내지 1.0 %의 범위의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 48 시간 만에 25℃/90% 상대습도 (RH)에서 약 0.80 % 내지 약 16.0 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/90% 상대습도 (RH)에서 약 0.80 % 내지 약 16.0 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/80% RH에서 약 0.80 % 내지 약 6.6 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/80% RH에서 약 0.80 % 내지 약 6.6 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/60% RH에서 약 0.80 % 내지 약 3.5 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/60% RH에서 약 0.80 % 내지 약 3.5 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 100 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 50 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 20 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 100 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 50 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 20 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 0.3 μm 내지 약 10 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 8 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 0.3 μm 내지 약 10 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 8 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 4 μm 내지 약 300 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 250 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 200 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 150 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 4 μm 내지 약 300 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 250 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 200 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 150 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 또한 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다. 본발명의 목적을 위해, 실질적으로 순수는 약 90% 초과의 순수이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 95% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 98% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 99% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 또한에 관한 것이다 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염. 본발명의 목적을 위해, 실질적으로 순수는 약 90% 초과의 순수이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 95% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 98% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 99% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 I 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 I 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서 본발명은 II 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서 본발명은 II 형태라고 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, I 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 I 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, II 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 II 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 포타슘염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 A 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 A 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서 본발명은 A 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 결정형 A 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염, 또는 결정형 A 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 소듐염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 소듐염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 소듐염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 무정형 식 (II)의 화합물의 소듐염, 또는 무정형 식 (II)의 화합물의 소듐염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 리튬염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서 본발명은 식 (II)의 화합물의 리튬염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 알파 형태라고 지칭될 수 있는 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 알파 형태라고 지칭될 수 있는 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서 본발명은 알파 형태라고 지칭될 수 있는 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 리튬염, 또는 식 (II)의 화합물의 리튬염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염, 또는 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본출원은 또한 식 (II)의 화합물이라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 형태
Figure pct00004
및 그의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 결정형 형태는 무수 및/또는 용매-없는 형태 또는 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재한다.
역시 또다른 구체예에서 X 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태가 제공된다.
역시 또다른 구체예에서 X 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 제조를 위한 공정이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서 Y 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태가 제공된다.
역시 또다른 구체예에서 Y 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 제조를 위한 공정이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서 Z 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태가 제공된다.
역시 또다른 구체예에서 Z 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 제조를 위한 공정이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 Y 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 Y 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 Z 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 Z 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 결정형 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %의 수분 함량을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 0.2 내지 1.0 % 범위 내의 수분 함량을 가지는 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 100 μm 미만의, 또는 바람직하게는 50 μm 미만의, 또는 더욱 바람직하게는 20 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 100 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 50 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 20 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 10 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 10 μm 미만의, 또는 바람직하게는 5μm 미만의 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 10 μm 미만의 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 5 μm 미만의 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가진다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 200 μm 미만의, 또는 바람직하게는 100 μm 미만의, 또는 더욱 바람직하게는 50 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 200 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은100 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 50 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은20 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 약 50 m2/gm 미만의, 바람직하게는 25 m2/gm 미만의 또는 더욱 바람직하게는 10 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 50 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 25 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 10 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
본발명은 또한 식 (II)의 티에노피리미딘디온 화합물의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
도 1은 I 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2은 I 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 3은 II 형태라고 지칭된 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 4은 II 형태라고 지칭된 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 5은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 무정형 포타슘염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 6은 A 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 소듐염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 7은 A 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 소듐염의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 8은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 무정형 소듐 염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 9은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 무정형 소듐 염의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 10은 알파 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 리튬염의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 11은 알파 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 리튬염의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 12은 X 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 13은 X 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 14은 Y 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 15은 Y 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 16은 Z 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 17은 Z 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
본출원은 식 (II)의 화합물이라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 염
Figure pct00005
및 그의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본발명은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 결정형 형태인 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 무정형 형태로 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태는 무수 및/또는 용매-없는 형태 또는 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재한다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염, 또는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.0 % 범위 내의의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 0.2 내지 1.0 %의 범위의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 0.2 내지 1.0 %의 범위의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 48 시간 만에 25℃/90% 상대습도 (RH)에서 약 0.80 % 내지 약 16.0 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/90% 상대습도 (RH)에서 약 0.80 % 내지 약 16.0 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/80% RH에서 약 0.80 % 내지 약 6.6 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/80% RH에서 약 0.80 % 내지 약 6.6 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/60% RH에서 약 0.80 % 내지 약 3.5 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/60% RH에서 약 0.80 % 내지 약 3.5 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 90 %의 상대습도 하에서 25℃의 온도에서 48 시간 동안 저장될 때 약 15.2% 이하의 수분 함량 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 80 %의 상대습도 하에서 25℃의 온도에서 48 시간 동안 저장될 때 약 5.8 % 이하의 수분 함량 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 60 %의 상대습도 하에서 25℃의 온도에서 48 시간 동안 저장될 때 약 2.7 % 이하의 수분 함량 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/90% 상대습도 (RH)에서0.80 % 내지 16.0 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/80%RH에서0.80 % 내지 6.6 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/60%RH에서0.80 % 내지 3.5 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 100 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 50 μm 또는 약 1 μm 내지 약 20 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 100 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 50 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 20 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 100 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 50 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 1 μm 내지 약 20 μm의 범위에서 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 0.3 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 0.5 μm 내지 약 8 μm, 바람직하게는 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 0.3 μm 내지 약 10 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 8 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 0.3 μm 내지 약 10 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 8 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 0.5 μm 내지 약 5 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염은 약 4 μm 내지 약 300 μm 또는 약 5 μm 내지 약 250 μm, 바람직하게는 약 5 μm 내지 약 200 μm, 및 더욱 바람직하게는 5 μm 내지 약 150 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
또다른 구체예에서, 약 4 μm 내지 약 300 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 250 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 200 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 150 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 포타슘염이 제공된다.
또다른 구체예에서, 약 4 μm 내지 약 300 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 250 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 200 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 5 μm 내지 약 150 μm의 범위에서 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가지는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염이 제공된다.
일부 배치(batch)에 대한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 대한 입자 크기 특징이 표 1에 제공된다.
배치 번호
 입자 크기
d (0.1)μm d (0.5)μm d (0.9) μm
1 0.73 4.06 26.91
2 0.99 5.42 36.35
3 1.23 6.28 28.8
4 0.74 2.97 26.66
5 0.60 1.75 6.84
6 0.85 3.43 15.47
7 1.56 18.01 145.5
8 0.86 6.4 27.64
9 1.5 17.83 95.17
10 1.0 4.75 30.31
11 1.32 9.58 51.19
12 0.70 3.11 16.63
13 0.61 2.46 13.02
14 0.81 2.38 17.80
15 0.96 4.41 67.03
16 1.32 6.81 60.19
17 1.09 7.18 65.34
18 0.96 8.06 71.45
19 1.47 9.38 51.16
20 1.03 5.17 28.82
21 0.8 2.46 22.56
22 1.19 3.97 46.05
23 0.68 2.02 13.3
또다른 구체예에서, 본발명은 또한 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다. 본발명의 목적을 위해, 실질적으로 순수는 약 90% 초과의 순수이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 95% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 98% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 99% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 또한 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다. 본발명의 목적을 위해, 실질적으로 순수는 약 90% 초과의 순수이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 95% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 98% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 약 99% 초과의 순도를 가지는 실질적으로 순수한 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염 및 그의 제조 공정에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 I 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 도 1에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 2θ: 15.93, 20.61, 23.63, 24.47 및 25.08 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 2θ: 23.63 ± 0.2로 표현된 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 2θ: 24.47 ± 0.2로 표현된 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 2θ: 23.63 및 24.47 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 표 2에 나타낸 2θ으 표현된 피크에 의한 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
I 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%) 각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
5.71 13.97 20.61 41.50
11.77 14.06 23.12 17.53
13.44 55.35 23.63 100.00
15.35 17.71 24.47 70.32
15.93 53.98 25.08 28.91
16.97 41.34 25.90 38.19
18.15 24.74 27.01 23.79
18.68 11.12 28.34 10.62
역시 또다른 구체예에서, I 형태는 도 2에 나타낸 푸리에 변환 적외선 분광학 (FT-IR) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 또다른 II 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 도 3에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 2θ: 12.07, 12.39, 20.98, 24.01 및 25.69 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 2θ: 24.01 및 25.69 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 2θ: 24.01 ± 0.2로 표현된 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 2θ: 25.69 ± 0.2로 표현된 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 표 3에 나타낸 2θ으 표현된 피크에 의한 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
II 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%) 각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
5.77 3.22 26.66 6.64
10.21 4.98 27.88 16.62
11.34 4.63 28.78 17.67
12.07 15.68 29.18 27.47
12.39 19.99 30.50 8.88
13.40 42.66 32.95 10.18
13.95 8.63 33.57 10.97
16.17 49.47 34.70 4.11
16.95 20.39 36.24 5.65
17.96 10.03 37.30 9.54
18.89 10.67 38.13 16.24
20.98 45.47 40.05 9.91
21.60 8.33 40.93 8.12
23.05 11.76 42.74 10.60
24.01 73.52 43.67 7.84
24.68 68.88 44.95 5.27
25.69 100 49.11 4.82
26.17 15.22
역시 또다른 구체예에서, II 형태는 도 4에 나타낸 IR 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 포타슘염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염은 도 5에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 A 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, A 형태는 도 6에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, A 형태는 표 4에 나타낸 2θ으 표현된 특징적인 X-선 분말 회절 패턴 피크를 더욱 특징으로 한다.
A 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)
 상대 강도 (%)
 각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
5.57 10.73 25.70 28.52
9.43 31.30 26.43 85.40
14.21 100.00 27.20 66.24
16.06 66.36 30.31 22.49
18.02 15.75 31.61 19.27
19.18 15.56 32.37 31.05
20.61 44.62 39.36 25.50
24.19 79.32
역시 또다른 구체예에서, A 형태는 도 7에 나타낸 IR 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 무정형 식 (II)의 화합물의 소듐염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염은 도 8에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염은 도 9에 나타낸 IR 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 리튬염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 본발명은 알파 형태라고 지칭될 수 있는 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염에 관한 것이다.
역시 또다른 구체예에서, 상기 알파 형태는 도 10에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, 상기 알파 형태는 도 11에 나타낸 IR 패턴을 특징으로 한다
역시 또다른 구체예에서, 상기 알파 형태는 표 5에 나타낸 2θ으 표현된 피크에 의한 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
알파 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
 각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
7.58 36.20 20.76 9.10
11.83 100.00 22.97 26.90
13.31 16.31 23.92 28.65
15.07 20.05 24.71 21.25
15.27 15.45 25.57 19.43
17.90 8.22 26.20 8.25
20.35 9.88 26.86 8.31
한 구체예에서, 본발명은 다음 단계를 포함하는 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다:
(a) 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내의 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공하는 것;
(b) 단계 (a)의 용액 또는 현탁액에 포타슘 양이온의 공급원을 부가하는 것 또는 포타슘 양이온의 공급원에 단계 (a)의 용액 또는 현탁액을 부가하는 것; 및
(c) 소정의 염을 분리하는 것.
단계 (a)는 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내의 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공하는 것을 수반한다. 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 용매 또는 용매의 혼합물 내에 식 (II)의 화합물을 용해시킴 또는 현탁시킴에 의해 수득될 수 있거나, 또는 직접 식 (II)의 화합물이 형성되는 반응으로부터 즉석에서 수득될 수 있다. 적절한 용매는 반응 또는 관련 시약에 악영향을 가지지 않고 식 (II)의 화합물을 적어도 어느 정도까지 용해할 수 있는 어느 용매일 수 있다. 용매 시스템은 바람직하게는 염 형성을 촉진하도록 선택된다. 식 (II)의 화합물을 용해 또는 현탁시키기 위해 사용될 수 있는 용매는 니트릴 가령 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 알콜, 가령 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로판올 및 3차 부탄올; 케톤, 가령 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르 가령 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 및 t-부틸 아세테이트; 에테르, 가령 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 1,4-디옥산; 할로겐화 탄화수소, 가령 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로포름; 탄화수소 가령 n-헥산, 헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄, 및 사이클로헥산; 또는 그의 어느 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 에탄올 또는 n-펜탄 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
단계 (b)에서, 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 포타슘 양이온의 공급원으로 처리된다. 포타슘 양이온의 공급원은 포타슘 알콕사이드 가령 포타슘 3차 부톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드일 수 있다.
한 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 적절한 용매 가령 알콜 내에 취해진 포타슘 3차 부톡사이드로 처리될 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 약 -5℃ 내지 대략 용매의 끓는점 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 약 -5℃ 내지 0℃에서 수행될 수 있다. 반응의 완료를 위해 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 반응은 상기 조건 하에서 수행되고; 약 1 시간 내지 약 24 시간 이상의 시간은 충분하다라는 조건이 있다.
단계 (c)은 소정의 염의 분리를 수반한다. 반응에서 생성된 식 (II)의 화합물의 포타슘염은 침전 및/또는 데칸테이션, 중력 또는 흡입에 의한 여과, 원심분리, 또는 용매의 증발 등, 및 임의로 용매를 사용하여 결과로서 얻어진 고체를 세척함을 포함하는 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 또다른 구체예에서, 세척은 상기 반응에서 사용된 용매를 사용한다. 택일적으로, 수득된 고체는 적절한 용매 가령 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르로 임의로 세척될 수 있다. 회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 생성물의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
또다른 양상에서, 본발명은 I 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
상기 공정은 에탄올 및 n-펜탄의 혼합물 내에, 바람직하게는 불활성 대기 하에서 식 (II)의 화합물을 취하는 것을 포함한다. 반응물은 약 -5 내지 0 ℃까지 냉각하고 약 10 분 동안 교반할 수 있다. 반응물에, 포타슘 3차 부톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드의 에탄올 용액을 부가할 수 있다. 반응물은 더욱 약 -5 내지 0 ℃에서 약 한 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물에, n-펜탄을 부가하고 반응 혼합물은 실온에서 적절한 시간 동안 가령 1-2 시간 동안 더욱 교반할 수 있다. 고체는 데칸테이션, 원심분리, 중력 여과, 흡입 여과, 또는 고체의 회수를 위한 어느 다른 기술을 포함하는 방법에 의해 수집할 수 있다. 수득된 고체를 더욱 아세토니트릴 내에 취하고 전체를 실온에서 적절한 시간 동안 가령 1-2 시간 동안 교반할 수 있다. 고체는 데칸테이션, 원심분리, 중력 여과, 흡입 여과, 또는 고체의 회수를 위한 어느 다른 기술을 포함하는 방법에 의해 수집할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 고체는 여과하고 아세토니트릴로 세척할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 I 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 포타슘염의 제조를 위한 또다른 공정에 관한 것이고, 이 공정은 아세토니트릴 내에 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 취하는 것; 반응물을 적절한 시간 동안 교반하는 것 및 결정형 I 형태를 분리하는 것을 수반한다. 이 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염 및 아세토니트릴의 혼합물은 어떤 시간 가령 1-2 시간 동안 적절한 온도 가령 25-35 ℃에서 교반할 수 있다. 고체는 공지의 기술 가령 여과에 의해 수집할 수 있다. 수득된 고체는 적절한 시간 동안 적절한 온도에서 임의로 감압 하에서 더욱 건조할 수 있다. 예를 들면 상기 고체는 3-4 시간 동안 30-35 ℃에서 진공 하에서 건조할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본발명은 II 형태라고 지칭된 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 결정형 형태의 제조를 위한 공정에 관한 것이되, 이 공정은 식 (II)의 화합물을 3차 부탄올 및 n-펜탄의 혼합물 내에, 바람직하게는 불활성 대기 하에서 취하는 것을 포함한다. 반응물은 약 -5 내지 0 ℃까지 냉각하고 약 10 분 동안 교반할 수 있다. 반응물에, 3차 부탄올 내 포타슘 3차 부톡사이드를 부가할 수 있다. 반응물은 약 -5 내지 0 ℃에서 약 한 시간 동안 더욱 교반할 수 있다. 고체는 데칸테이션, 원심분리, 중력 여과, 흡입 여과, 또는 고체의 회수를 위한 어느 다른 기술을 포함하는 방법에 의해 수집할 수 있다. 고체는 더욱 n-펜탄으로 세척할 수 있다. 수득된 고체를 더욱 아세토니트릴 내에 취하고 전체를 실온에서 적절한 시간 동안 가령 1-2 시간 동안 교반할 수 있다. 고체는 데칸테이션, 원심분리, 중력 여과, 흡입 여과, 또는 고체의 회수를 위한 어느 다른 기술을 포함하는 방법에 의해 수집할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 고체는 여과하고 아세토니트릴로 세척할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
한 구체예에서, 본출원은 또한 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 제조를 위한 공정을 제공하는데, 이 공정은 가열 멘탈 상에서 300-320 ℃에서 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 가열하는 것을 포함한다. 가열은 감압에서 수행될 수 있다.
한 양상에서, 본발명은 다음 단계를 포함하는 식 (II)의 화합물의 소듐염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다:
(a) 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내의 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공하는 것;
(b) 소듐 양이온의 공급원을 단계 (a)의 용액 또는 현탁액에 부가하는 것 또는 단계 (a)의 용액 또는 현탁액을 소듐 양이온의 공급원에 부가하는 것; 및
(c) 소정의 염을 분리하는 것.
단계 (a)은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내의 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공하는 것을 수반한다. 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 용매 또는 용매의 혼합물 내에 식 (II)의 화합물을 용해시킴 또는 현탁시킴에 의해 수득될 수 있거나, 또는 직접 식 (II)의 화합물이 형성되는 반응으로부터 즉석에서 수득될 수 있다. 적절한 용매는 반응 또는 관련 시약에 악영향을 가지지 않고 식 (II)의 화합물을 적어도 어느 정도까지 용해할 수 있는 어느 용매일 수 있다. 용매 시스템은 바람직하게는 염 형성을 촉진하도록 선택된다. 식 (II)의 화합물을 용해 또는 현탁시키기 위해 사용될 수 있는 용매는 니트릴 가령 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 알콜, 가령 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 및 n-프로판올; 케톤, 가령 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르 가령 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 및 t-부틸 아세테이트; 에테르, 가령 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 1,4-디옥산; 할로겐화 탄화수소, 가령 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로포름; 탄화수소 가령 n-헥산, 헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄, 및 사이클로헥산; 또는 그의 어느 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 에탄올이다.
단계 (b)에서, 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 소듐 양이온의 공급원으로 처리된다. 소듐 양이온의 공급원은 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 소듐 tert-부톡사이드로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 약 -5℃ 내지 대략 용매의 끓는점 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 약 -5℃ 내지 0℃에서 수행될 수 있다. 반응의 완료를 위해 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 반응은 상기 조건 하에서 수행되고; 약 1 시간 내지 약 24 시간 이상의 시간은 충분하다라는 조건이 있다.
단계 (c)은 소정의 염의 분리를 수반한다. 반응에서 생성된 식 (II)의 화합물의 소듐염은 기술 가령 데칸테이션, 중력 또는 흡입에 의한 여과, 원심분리, 또는 용매의 증발 등, 및 임의로 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 결과로서 얻어진 고체를 세척함을 사용하여 분리할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 생성물의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
또다른 양상에서, 본발명은 A 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 에탄올, 바람직하게는 절대 에탄올 내에, 바람직하게는 불활성 대기 하에서 취할 수 있다. 반응물은 -5 내지 0 ℃의 온도까지 냉각할 수 있다. 반응물에, 소듐 메톡사이드의 에탄올 용액을 부가할 수 있다. 바람직하게는, 상기 부가는 -5 내지 0 ℃의 온도에서 수행될 수 있고 반응물은 그 온도에서 약 한 시간 동안 유지할 수 있다. 고체는 다양한 기술에 의해 수집할 수 있다. 고체의 분리는 용매의 제거, 농축 반응물, 또는 어느 다른 적절한 기술을 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 용매의 제거에 사용될 수 있는 적절한 기술은 장치, 가령, 예를 들면, Buchi® Rotavapor®을 사용하는 회전 증발을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서, 용매는 감압 하에서 제거할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조시킨 고체는 더욱 아세토니트릴로 1 내지 2 시간의 시간 동안 교반할 수 있다. 고체는 공지의 기술 가령 여과, 원심분리, 또는 데칸테이션에 의해 수집할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 소듐염의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 A 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 소듐염의 제조를 위한 또다른 공정에 관한 것이되, 이 공정은 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 아세토니트릴 내에 취하는 것; 반응물을 적절한 시간 동안 교반하는 것 및 결정형 A 형태를 분리하는 것을 수반한다. 이 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염 및 아세토니트릴의 혼합물은 어떤 시간 가령 1-2 시간 동안 적절한 온도 가령 25-35 ℃에서 교반할 수 있다. 고체는 공지의 기술 가령 여과에 의해 수집할 수 있다. 수득된 고체는 적절한 시간 동안 적절한 온도에서 임의로 감압 하에서 더욱 건조할 수 있다. 예를 들면 상기 고체는 3-4 시간 동안 30-35 ℃에서 진공 하에서 건조할 수 있다.
한 구체예에서, 본출원은 다음을 포함하는 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염 제조를 위한 공정을 제공한다:
(a) 용매 또는 용매의 혼합물 내에 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액의 소듐염을 제공하는 것; 및
(b) 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 분리하는 것.
바람직한 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 알콜 예를 들면 에탄올 내에 취할 수 있고 소듐 3차 부톡사이드의 에탄올 용액을 적절한 온도에서 부가할 수 있다. 예를 들면 상기 부가는 -5 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 -5 내지 0 ℃에서 약 1 시간 동안 교반할 수 있다.
단계 b)은 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염의 분리를 수반한다.
바람직한 구체예에서, 분리 단계 (b)는 용매를 제거함에 의해 수행될 수 있다. 용매의 제거를 위해 사용될 수 있는 적절한 기술은 회전 증발 장치 가령 Buchi® Rotavapor®, 분무 건조, 교반 박막 건조, 동결 건조 (lyophilization), 또는 어느 다른 적절한 기술 사용을 포함한다.
용매는 임의로 감압 하에서, 약 60℃ 미만의, 약 40℃ 미만의, 약 20℃ 미만의 온도에서, 또는 어느 다른 적절한 온도 제거할 수 있다.
단계 (b)로부터 수득되는 화합물은 기술 가령 스크래핑, 또는 사용된 장비에 특이적인 다른 기술을 사용하여 수집할 수 있다.
그렇게 분리된 생성물은 임의로 더욱 건조시켜 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 얻을 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, Buchi® Rotavapor®, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등에서 적절히 수행할 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 소정의 품질을 얻기 위해 필요한 어느 시간, 가령 약 15 분 내지 수시간 동안 수행될 수 있다.
한 양상에서, 본발명은 다음 단계를 포함하는 식 (II)의 화합물의 리튬염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다:
(a) 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내의 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공하는 것;
(b) 리튬 양이온의 공급원 단계 (a)의 용액 또는 현탁액에 부가하는 것 또는 단계 (a)의 용액 또는 현탁액을 리튬 양이온의 공급원에 부가하는 것; 및
(c) 소정의 염을 분리하는 것.
단계 (a)은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내의 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공하는 것을 수반한다. 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 용매 또는 용매의 혼합물 내에 식 (II)의 화합물을 용해시킴 또는 현탁시킴에 의해 수득될 수 있거나, 또는 직접 식 (II)의 화합물이 형성되는 반응으로부터 즉석에서 수득될 수 있다. 적절한 용매는 반응 또는 관련 시약에 악영향을 가지지 않고 식 (II)의 화합물을 적어도 어느 정도까지 용해할 수 있는 어느 용매일 수 있다. 용매 시스템은 바람직하게는 염 형성을 촉진하도록 선택된다. 식 (II)의 화합물을 용해 또는 현탁시키기 위해 사용될 수 있는 용매는 니트릴 가령 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 알콜, 가령 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 및 n-프로판올; 케톤, 가령 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르 가령 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 및 t-부틸 아세테이트; 에테르, 가령 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 1,4-디옥산; 할로겐화 탄화수소, 가령 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로포름; 탄화수소 가령 n-헥산, 헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄, 및 사이클로헥산; 또는 그의 어느 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 에탄올이다.
단계 (b)에서, 식 (II)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 리튬 양이온의 공급원으로 처리된다. 리튬 양이온의 공급원은 리튬 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드 모노수화물일 수 있다. 한 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 적절한 용매 가령 알콜 내에 취해진 리튬 하이드록사이드 모노수화물로 처리된다. 한 구체예에서, 반응은 약 -5℃ 내지 대략 용매의 끓는점 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 반응은 약 -5℃ 내지 0℃에서 수행될 수 있다. 반응의 완료를 위해 필요한 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 반응은 상기 조건 하에서 수행되고; 약 1 시간 내지 약 24 시간 이상의 시간은 충분하다라는 조건이 있다. 단계 (b)에서, 일반적으로 에탄올 내 리튬 하이드록사이드 모노수화물의 용액을 상기 용액 또는 현탁액 또는 식 (II)의 화합물에 부가할 수 있다.
단계 (c)은 소정의 염의 분리를 수반한다. 반응에서 생성된 식 (II)의 화합물의 리튬염은 기술 가령 데칸테이션, 중력 또는 흡입에 의한 여과, 원심분리, 또는 용매의 증발 등, 및 임의로 용매를 사용하여 결과로서 얻어진 고체를 세척함을 사용하여 분리할 수 있다.
바람직한 구체예에서 단계 (b)의 반응 혼합물은 감압 하에서 증발시킨다. 수득된 고체는 더욱 임의로 적절한 용매 가령 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 내에 취할 수 있고 적절한 시간 동안 교반할 수 있다. 고체는 여과에 의해 수집할 수 있다. 회수된 고체는 더욱 건조할 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 생성물의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 알파 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 식 (II)의 화합물은 에탄올, 예를 들면 절대 에탄올 내에 바람직하게는 불활성 대기 하에서 취할 수 있다. 반응물은 -5 내지 0 ℃의 온도까지 냉각할 수 있다. 반응물에, 리튬 하이드록사이드 모노수화물을 부가할 수 있다. 바람직하게는, 상기 부가는 -5 내지 0 ℃의 온도에서 수행될 수 있고 반응물은 그 온도에서 약 한 시간 동안 유지할 수 있다.
상기 고체는 다양한 기술에 의해 수집할 수 있다. 고체의 분리는 용매의 제거, 농축 반응물, 또는 어느 다른 적절한 기술을 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 용매의 제거에 사용될 수 있는 적절한 기술은 회전 증발 장치, 가령, 예를 들면, Buchi® Rotavapor® 사용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 용매의 제거는 감압 하에서 용매의 제거를 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조시킨 고체는 적절한 용매 가령 디에틸 에테르와 함께 1 내지 2 시간의 시간 동안 더욱 교반할 수 있다. 고체는 공지의 기술 가령 여과, 원심분리, 또는 데칸테이션에 의해 수집할 수 있다.
회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 리튬염의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 알파 형태라고 지칭되는 식 (II)의 화합물의 결정형 리튬염의 제조를 위한 공정에 관한 것이되, 이 공정은 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 리튬염을 디에틸 에테르 또는 어느 다른 적절한 용매 가령 아세토니트릴 내에 취하는 것; 반응물을 적절한 시간 동안 교반하는 것 및 결정형 알파 형태를 분리하는 것을 수반한다. 이 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 리튬염 및 디에틸 에테르의 혼합물은 어떤 시간 가령 1-2 시간 동안 교반할 수 있다. 고체는 공지의 기술 가령 여과에 의해 수집할 수 있다. 수득된 고체는 적절한 시간 동안 적절한 온도에서 임의로 감압 하에서 더욱 건조할 수 있다. 예를 들면 상기 고체는 3-4 시간 동안 30-35 ℃에서 진공 하에서 건조할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 부형제, 담체, 희석제 또는 그의 혼합물, 및 치료적으로 허용가능한 양의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본출원은 또한 식 (II)의 화합물이라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 형태:
Figure pct00006
및 그의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 식 (II)의 화합물의 결정형 형태는 무수 및/또는 용매-없는 형태 또는 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재한다.
또다른 구체예에서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 식 (II)의 결정형 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 칼 피셔 방법에 의해 결정되는 약 0.2-2.0 %, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.0 % 범위 내의 수분 함량을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 50 m2/gm 미만의, 바람직하게는 25 m2/gm 미만의 또는 더욱 바람직하게는 10 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 50 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 25 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 약 10 m2/gm 미만의 표면적을 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 100 μm 미만의, 또는 바람직하게는 50 μm 미만의, 또는 더욱 바람직하게는 20 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 100 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 50 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 20 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
역시 또다른 구체예에서, 10 μm 미만의 평균 입자 크기 (D50)를 가지는 결정형 형태의 식 (II)의 화합물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 10 μm 미만의, 또는 바람직하게는 5 μm 미만의 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 10 μm 미만의 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 5 μm 미만의 크기를 가지는 약 10%의 입자 (D10)를 가진다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 200 μm 미만의, 또는 바람직하게는 100 μm 미만의, 또는 더욱 바람직하게는 50 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 200 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 100 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은50 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
역시 또다른 구체예에서, 식 (II)의 결정형 화합물은 20 μm 미만의 크기를 가지는 약 90%의 입자 (D90)를 가진다.
또다른 구체예에서, 본발명은 형태 X 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, X 형태는 도 12에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, X 형태는 도 13에 나타낸 IR 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, X 형태는 2θ: 11.06, 12.84 및 13.37 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, X 형태는 2θ: 19.93 및 24.94 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, X 형태는 2θ: 11.06, 12.84, 13.34, 19.93 및 24.94 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, X 형태는 표 6에 나타낸 2θ으 표현된 피크에 의한 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
X 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
 각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
9.45 32.13 22.58 13.09
11.06 9.43 23.60 9.22
12.84 9.31 24.13 14.08
13.37 10.30 24.58 15.39
14.13 100.00 24.94 9.18
16.24 27.30 25.66 8.65
16.33 33.96 27.14 29.38
18.24 18.75 27.55 14.01
18.81 6.72 31.85 8.52
19.93 4.86 43.25 17.52
21.14 5.72 46.45 6.32
21.84 5.21
또다른 구체예에서, 본발명은 Y 형태로 지칭된 또다른 식 (II)의 화합물의 결정형 형태에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, Y 형태는 도 14에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Y 형태는 도 15에 나타낸 푸리에 변환 적외선 분광학 (FT-IR) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Y 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드는 파장 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도의 비가 1:1.7 내지 1:2.4인 푸리에 변환 적외선 분광학 (FT-IR) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Y 형태는 2θ: 4.72 및 9.40 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, Y 형태는 2θ: 21.04, 25.87 및 31.73 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, Y 형태는 2θ: 4.72, 9.40, 21.04, 25.87 및 31.73 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Y 형태는 표 7에 나타낸 2θ으 표현된 피크에 의한 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
Y 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
 각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
4.72 8.68 24.08 5.56
9.40 50.36 24.52 7.41
14.08 100.00 25.87 0.77
16.29 25.71 27.12 25.95
18.22 16.86 31.73 6.32
18.81 6.22 41.39 8.35
21.04 2.08 43.08 16.38
22.59 12.31
23.57 11.20 46.31 5.09
또다른 구체예에서, 본발명은 Z 형태로 지칭된 역시 또다른 식 (II)의 화합물의 결정형 형태에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, Z 형태는 도 16에 나타낸 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Z 형태는 도 17에 나타낸 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Z 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드는 파장 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도의 비가 1:2.5 내지 1:2.9인 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광학 패턴을 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Z 형태는 2θ: 10.63 및 19.25 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
역시 또다른 구체예에서, Z 형태는 2θ: 22.11, 22.76 및 27.27 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Z 형태는 2θ: 10.63, 19.25, 22.11, 22.76 및 27.27 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 특징적인 X-선 회절 패턴을 더욱 특징으로 한다.
또다른 구체예에서, Z 형태는 표 8에 나타낸 2θ으 표현된 특징적인 X-선 분말 회절 패턴 피크를 더욱 특징으로 한다.
Z 형태의 특징적인 2 세타 위치 및 XRPD의 상대 강도
각도
(2θ ±0.2)		 상대 강도 (%)
 각도
(2θ ±0.2		 상대 강도 (%)
9.50 24.43 24.58 77.94
10.63 4.76 27.27 60.58
14.30 86.08 27.63 33.57
15.65 14.53 30.01 20.91
16.28 81.14 31.01 12.12
18.12 16.17 31.84 5.52
19.25 28.21 33.33 10.66
21.06 14.40 36.98 5.94
22.11 10.17 41.53 8.20
22.76 16.87 43.09 14.82
24.26 100.00 46.47 5.62
또다른 구체예에서 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 형태인 형태 X, Y 및 Z는 파장 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도비에 의해 독립적으로 또는 부가적으로 구분할 수 있는데, 표 9에 나타낸 바와 같이 X 형태는 가장 높고 Z 형태는 가장 낮다.
식 (II)의 화합물의 결정형 형태에 따른 파장 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도비
형태 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도비
X 형태 1:3.0 내지 1: 4.0
Y 형태 1:1.7 내지 1: 2.4
Z 형태 1:1.7 내지 1: 2.4
또다른 구체예에서, 본발명은 약 99.0% 초과의 순도를 가지는 식 (II)의 화합물을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 약 99.5% 초과의 순도를 가지는 식 (II)의 화합물을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 약 0.1 % (HPLC에 의한) 미만의 식 (III)의 화합물을 가지는 식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
또다른 구체예에서, 본발명은 약 99.8% 초과의 순도를 가지는 식 (II)의 결정형 화합물을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 식 (III)의 화합물
Figure pct00008
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 양상에서, 본발명은 X 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 제조를 위한 공정에 관한 것이되, 이 공정은 다음 단계를 수반한다:
Ⅰ. 알콜 용매 내에 식 (II)의 화합물을 취하는 것 및 이 혼합물을 교반하는 것; 및
Ⅱ. 고체를 분리하는 것.
단계 I에서, 식 (II)의 화합물은 n 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 이소프로판올 내에 취해진다. 바람직한 구체예에서, 용매는 메탄올이다. 이 혼합물은 적절한 온도에서 교반할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이 혼합물은 25-30 ℃에서 적절한 시간 동안 교반할 수 있다. 적절한 시간은 1 시간 내지 24 시간의 범위일 수 있다.
단계 II에서, 소정의 형태가 분리된다. 고체의 분리는 데칸테이션, 중력 또는 흡입에 의한 여과, 원심분리, 또는 용매의 증발 등, 및 임의로 용매를 사용하여 결과로서 얻어진 고체를 세척함을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본업계에서 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
단계 I의 식 (II)의 화합물은 적절한 용매 내 적절한 염기의 존재 하에서 적절한 커플링제를 사용하여 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1,3-티아졸-2-아민과 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산의 커플링에 의해 수득될 수 있다. 사용된 커플링제는 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) 또는 그의 혼합물일 수 있다. 커플링에 대해 사용된 염기는 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다. 사용된 용매는 1,2-디클로로에탄일 수 있다.
또다른 양상에서, 본발명은 Y 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 제조를 위한 공정에 관한 것이되, 이 공정은 다음 단계를 수반한다:
(I) 식 (II)의 화합물을 할로겐화 용매 내에 취하는 것; 및
(II) 고체를 분리하는 것.
단계 I에서, 할로겐화 용매는 디클로로메탄일 수 있다.
단계 II에서, 소정의 형태가 분리된다. 고체의 분리는 데칸테이션, 중력 또는 흡입에 의한 여과, 원심분리, 또는 용매의 증발 등, 및 임의로 용매를 사용하여 결과로서 얻어진 고체를 세척함을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본업계에서 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
단계 I의 식 (II)의 화합물은 적절한 용매 내 적절한 염기의 존재 하에서 적절한 커플링제를 사용하여 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1,3-티아졸-2-아민과 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산의 커플링에 의해 수득될 수 있다. 사용된 커플링제는 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) 또는 그의 혼합물일 수 있다. 커플링에 대해 사용된 염기는 N-메틸 모르폴린일 수 있다. 사용된 용매는 디클로로메탄일 수 있다.
또다른 양상에서, 본발명은 Z 형태로 지칭된 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 제조를 위한 공정에 관한 것이되, 이 공정은 다음 단계를 수반한다:
(I) 식 (II)의 화합물을 극성 용매 내에 취하는 것 및 이 혼합물을 교반하는 것;
(II) 물을 이 혼합물에 부가하는 것 및
(III) 고체를 분리하는 것.
단계 I에서, 식 (II)의 화합물은 극성 용매 내에 취해진다. 바람직한 구체예에서, 용매는 DMSO이다. 이 혼합물은 적절한 온도에서 교반할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이 혼합물은 50-60 ℃에서 적절한 시간 동안 교반할 수 있다. 적절한 시간은 이 혼합물의 투명한 용액이 관찰될 때까지일 수 있다. 차콜을 이 혼합물에 더욱 부가할 수 있고 이 혼합물은 물 부가 이전에 여과할 수 있다.
단계 III에서, 소정의 형태가 분리된다. 고체의 분리는 데칸테이션, 중력 또는 흡입에 의한 여과, 원심분리, 또는 용매의 증발 등, 및 임의로 용매를 사용하여 결과로서 얻어진 고체를 세척함을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본업계에서 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 회수된 고체는 임의로 더욱 건조시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기, 등 내에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 대기압에서 또는 감압 하에서 적절한 온도에서 식 (II)의 화합물의 품질이 떨어지지 않는 한 수행될 수 있다. 상기 건조는 필요한 순도가 달성될 때까지 어느 소정의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들면, 약 1 내지 약 10 시간 이상에서 변할 수 있다.
식 (II)의 결정형 화합물의 Z 형태는 또한 식 (II)의 화합물의 Y 형태로부터 수득될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 부형제, 담체, 희석제 또는 그의 혼합물, 및 치료적으로 허용가능한 양의 Y 형태라고 지칭되는 식 (II)의 결정형 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 유효한 양의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 개체에게 투여하는 것에 의해 치료를 필요로 하는 개체에서 TRPA1 기능과 관련된 질환 또는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/90%RH에서 약 0.80 % 내지 약 16.0 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 상기 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/80%RH에서 약 0.80 % 내지 약 6.6 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 상기 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 초기 값으로부터 48 시간 만에 25℃/60%RH에서 약 0.80 % 내지 약 3.5 %의 수분 함량의 점진적 증가를 나타내는 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 상기 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 고체 상태 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, I 형태 또는 II 형태 또는 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염, 또는 I 형태 또는 II 형태 또는 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 포타슘염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 부형제, 담체, 희석제 또는 그의 혼합물, 및 치료적으로 허용가능한 양의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 유효한 양의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 개체에게 투여하는 것에 의해 치료를 필요로 하는 개체에서 TRPA1 기능과 관련된 질환 또는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 소듐염의 고체 상태 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 소듐염의 고체 상태 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염, 또는 무정형 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 결정형 A 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염, 또는 결정형 A 형태의 식 (II)의 화합물의 소듐염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 부형제, 담체, 희석제 또는 그의 혼합물, 및 치료적으로 허용가능한 양의 식 (II)의 화합물의 리튬염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 유효한 양의 식 (II)의 화합물의 리튬염을 개체에게 투여하는 것에 의해 치료를 필요로 하는 개체에서 TRPA1 기능과 관련된 질환 또는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 리튬염의 고체 상태 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 리튬염의 고체 상태 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 리튬염, 또는 식 (II)의 화합물의 결정형 형태의 리튬염을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘, 리튬 또는 소듐 염을 투여하는 것에 의해 통증, 만성 통증, 복합 국소 통증 증후군, 신경병 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절염 통증, 골관절염 통증, 등 통증, 내장 통증, 암 통증, 감각과민증, 신경통, 편두통, 신경증, 당뇨병성신경병증, 좌골 신경통, HIV-관련 신경병증, 헤르페스 후 신경통, 섬유근육통, 신경 손상, 국소빈혈, 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류 장애 (GERD), 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 골반 과민증, 요실금, 방광염, 화상, 건선, 습진, 구토, 위십이지장 궤양 및 소양증로부터 선택되는 TRPA1와 관련된 질환 또는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 염, 또는 식 (II)의 화합물의 염, 여기서 식 (II)의 화합물의 염은 포타슘 염, 소듐 염, 또는 리튬 염, 을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 염의 고체 상태 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 염, 여기서 식 (II)의 화합물의 염은 포타슘 염, 소듐 염, 또는 리튬 염임, 의 고체 상태 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 유효한 양의 Y 형태라고 지칭되는 식 (II)의 결정형 화합물을 개체에게 투여하는 것에 의해 치료를 필요로 하는 개체에서 TRPA1 기능과 관련된 질환 또는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 X 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 X 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 Y 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 Y 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 식 (II)의 화합물의 Z 형태, 또는 식 (II)의 화합물의 Z 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는; TRPA1에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본발명은 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 X 형태, Y 형태 또는 Z 형태를 투여하는 것에 의해 통증, 만성 통증, 복합 국소 통증 증후군, 신경병 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절염 통증, 골관절염 통증, 등 통증, 내장 통증, 암 통증, 감각과민증, 신경통, 편두통, 신경증, 당뇨병성신경병증, 좌골 신경통, HIV-관련 신경병증, 헤르페스 후 신경통, 섬유근육통, 신경 손상, 국소빈혈, 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 염증성 장애, 식도염, 위식도 역류 장애 (GERD), 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 골반 과민증, 요실금, 방광염, 화상, 건선, 습진, 구토, 위십이지장 궤양 및 소양증로부터 선택되는 TRPA1와 관련된 질환 또는 병태 또는 장애을 치료하는 방법에 관한 것이다.
제조방법
일반식 (I)의 화합물, 또는 식 (II)의 화합물 및 특정 실시예를 포함하는 본명세서에 기재된 화합물은 다른 방법과 더불어 아래의 반응식에서 기술된 반응 순서를 통해 본업계에서의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 특이적 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매, 등이 언급되어 있는 다음 반응식들에서, 다른 적절한 산, 염기, 시약, 커플링제 등도 사용될 수 있고 본발명의 범위 내에 포함됨이 이해된다. 반응 조건, 예를 들면, 온도, 반응 지속시간 또는 그의 조합에 대한 변형은 본발명의 일부라고 생각된다. 일반반응 순서를 사용하여 수득되는 화합물은 불충분한 순도일 수 있다. 이들 화합물은 본업계에서의 숙련가에게 공지된 유기 화합물의 어느 정제 방법, 예를 들면, 적절한 비로 상이한 용매를 사용하는 결정화 또는 실리카 겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 모든 가능한 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체는 본발명의 범위 이내라도 생각된다.
한 구체예에서, 식 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 공정이 제공되는데, 이 공정은 아래의 반응식 1에 나타낸 다음 단계를 포함한다.
반응식 1:
Figure pct00009
상기 공정은 다음 단계를 포함한다:
a) 디메틸바르비투르산을 적절한 염소화제로 처리하여 식 (1)의 6-클로로-1,3-디메틸우라실을 얻는 것;
b) 식 (1)의 6-클로로-1,3-디메틸우라실을 소듐 하이드로설파이드 수화물로 처리하여 식 (2)의 6-머캅토-1,3-디메틸우라실을 얻는 것;
c) 식 (2)의 6-머캅토-1,3-디메틸우라실을 식 (3)의 화합물로 처리하여 식 (4)의 에스테르 화합물을 얻는 것;
d) 식(4)의 케토에스테르를 환화하여 식 (5)의 티에노-피리미디닐 에스테르를 얻는 것;
e) 식 (5)의 티에노-피리미디닐 에스테르를 식 (7)의 티아졸 아민과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 것. 택일적으로, 식 (5)의 화합물을 가수분해시켜 식 (6)의 티에노-피리미디닐 아세트산을 얻고, 이후 식 (6)의 화합물을 식 (7)의 티아졸 아민과 반응시키는 것.
단계 (a)은 디메틸바르비투르산을 염소화제와 반응시키는 것을 수반한다. 염소화제는 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드 또는 인 옥시클로라이드를 포함한다. 상기 반응은 적절한 용매 가령 물 내에서 적절한 온도에서 수행될 수 있고 환류 온도에서 반응 혼합물을 가열하는 것을 수반한다.
단계 (b)은 식 (1)의 화합물을 소듐 하이드로설파이드 수화물로로 처리하여 식 (2)의 화합물을 얻는 것을 수반한다. 상기 반응은 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 C1-C6 알콜, 염소화 용매, 물 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 단계 (b)에서 사용될 수 있는 적절한 용매는 에탄올, 클로로포름 및/또는 그의 조합이다. 상기 반응은 바람직하게는 0-5 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 용매로서 에탄올 사용하고 이후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하는 것에 의해 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 진공 하에서 건조시까지 증발시키고 수득되는 잔사를 물 내에 용해하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 식 (2)의 화합물을 얻었다.
단계 (c)은 식 (2)의 화합물을 식 (3, 여기서 R은 (C1-C4)알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸)의 화합물과 반응시켜 식 (4, 여기서 R은 (C1-C4)알킬)의 에스테르 화합물을 얻는 것을 수반한다. 상기 반응은 임의로 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응에서 유용한 염기는 유기 염기, 가령, 3차 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄, N-메틸모르폴린, 피리딘, 등; 또는 그의 어느 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 한 구체예에서 반응은 염소화 용매 내에서 수행된다. 염소화 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로라이드를 포함한다. 기타 적절한 용매도 또한 사용할 수 있다.
상기 반응은 적절한 온도에서, 바람직하게는 실온에서 (~ 25 내지 30 ℃) 수행될 수 있다.
단계 (d)은 식 (4)의 에스테르 화합물을 환화하여 식 (5)의 티에노[2,3-d]피리미디닐 에스테르를 얻는 것을 수반한다. 환화 단계는 적절한 탈수제 가령 폴리인산, 인 펜톡사이드, 아연 클로라이드, 황산, 보론 트리플루오라이드 또는 Pd2(dba)3 및 잔포스를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매 내에서 수행될 수 있거나 또는 용매의 부재 하에서 수행될 수 있다. 유리하게는, 반응은 고온 가령 60-70 ℃에서 수행될 수 있거나 또는 반응에서 사용된 용매의 역류 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (e)은 식 (5)의 화합물을 식 (7)의 아민과 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에서 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 것을 수반한다. 상기 반응은 적절한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적절한 염기는 무기 및 유기 염기 가령, 예를 들면 소듐 하이드라이드를 포함한다. 적절한 용매는 하이드로카본 용매 가령 톨루엔, 자일렌, n-헵탄, 사이클로헥산 및 n-헥산을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 반응은 고온 가령 사용된 용매 또는 용매의 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (e)에서 사용된 염기는 소듐 하이드라이드 및 용매 가령 톨루엔이다.
대안적인 경로에서, 단계 (e1)은 식 (5)의 화합물 에스테르 가수분해로 식 (6)의 화합물을 얻는 것을 수반한다. 이 단계에서 에스테르 가수분해는 적절한 조건 (예를 들면 환류 온도에서) 하에서 적절한 용매 가령 알콜, 물 또는 1,4-디옥산 및/또는 그의 조합의 존재 하에서 산 (예를 들면 H2SO4 또는 HCl) 또는 염기 (예를 들면, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드)를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 에스테르 가수분해는 1,4-디옥산 내에서 환류 온도에서 3N 또는 6N H2SO4을 사용하여 수행될 수 있다.
다음 단계 (e2)에서, 식 (6)의 화합물은 커플링 시약의 존재 하에서 식 (7)의 화합물과 커플링될 수 있다. 적절한 커플링 시약은 N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT), 4,5-디시아노이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 디사이클로펜틸카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산 (EDCI.HCl), 1,1'-카보닐디이미다졸, 사이클로헥실이소프로필카보디이미드 (CIC), 비스[[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥속릴)]-메틸]카보디이미드, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스피닉 클로라이드 (BOP-CI)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 커플링은 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 택일적으로, 식 (6)의 화합물의 산 기는 적절한 용매 내 염소화제 가령 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 이후 산 클로라이드 유도체를 적절한 용매 내 염기 가령 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필 아민 존재 하에서 식 (7)의 화합물로 처리하고 식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
또다른 구체예에서, N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 공정이 제공되고, 이 공정은 다음의 단계를 포함한다
(a) 디메틸바르비투르산을 적절한 염소화제로 처리하여 식 (1)의 6-클로로-1,3-디메틸우라실을 얻는 것; 및
Figure pct00010
(b) 식 (1)의 6-클로로-1,3-디메틸우라실을 소듐 하이드로설파이드 수화물로 처리하여 식 (2)의 6-머캅토-1,3-디메틸우라실을 얻는 것.
Figure pct00011
(c) 식 (2)의 6-머캅토-1,3-디메틸우라실을 R은 (C1-C4) 알킬인 식 (3)의 화합물로 처리하여, 식 (4)의 에스테르 화합물을 얻는 것; 및
Figure pct00012
(d) 식(4)의 케토에스테르를 환화하여 식 (5)의 티에노-피리미디닐 에스테르를 얻는 것
Figure pct00013
단계 (a)는 디메틸바르비투르산을 염소화제와 반응시키는 것을 수반한다. 염소화제는 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드 또는 인 옥시클로라이드를 포함한다. 상기 반응은 적절한 용매 가령 물 내에서 적절한 온도에서 수행될 수 있고 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하는 것을 수반한다.
단계 (b)은 식 (1)의 화합물을 소듐 하이드로설파이드 수화물로 처리하여 식 (2)의 화합물을 얻는 것을 수반한다. 상기 반응은 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 C1-C6 알콜, 염소화 용매, 물 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 단계 (b)에서 사용될 수 있는 적절한 용매는 에탄올, 클로로포름 및/또는 그의 조합이다. 상기 반응은 바람직하게는 0-5 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 용매로서 에탄올을 사용하고 이후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 진공 하에서 건조시까지 증발시키고 수득되는 잔사를 물 내에 용해하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 식 (2)의 화합물을 얻었다.
단계 (c)은 식 (2)의 화합물을 식 (3, 여기서 R은 (C1-C4)알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸)의 화합물과 반응시켜 식 (4, 여기서 R은 (C1-C4)알킬)의 에스테르 화합물을 얻는 것을 수반한다. 상기 반응은 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에서 임의로 수행될 수 있다. 반응에서 유용한 염기는 유기 염기, 가령, 3차 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄, N-메틸모르폴린, 피리딘, 등; 또는 그의 어느 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 한 구체예에서 반응은 염소화 용매 내에서 수행된다. 염소화 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로라이드를 포함한다. 기타 적절한 용매도 또한 사용할 수 있다.
상기 반응은 적절한 온도, 바람직하게는 실온에서 (~ 25 내지 30 ℃)에서 수행될 수 있다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 공정이 제공되고, 이 공정은 다음 단계를 포함한다:
f) 식 (4)의 티오글리콜 에스테르를 식 (7)의 아민과 반응시켜 식 (8)의 티오글리콜 아미드를 얻는 것; 및
g) 식 (8)의 티오글리콜 아미드를 환화하는 것
상기한 단계 (f) 및 (g)는 반응식 2에 기술되어 있다
반응식 2:
Figure pct00014
단계 (f)에서, 식 (4)의 티오글리콜 에스테르 (여기서 R은 (C1-C4)알킬 예를 들면 메틸 또는 에틸)은 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에서 식 (7)의 아민과 반응시켜 식 (8)의 티오글리콜 아미드를 얻었다. 적절한 염기는 유기 또는 무기 염기을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 사용된 염기는 소듐 하이드라이드이다. 적절한 용매는 하이드로카본 용매 가령 톨루엔, 자일렌, n-헵탄, 사이클로헥산 및 n-헥산을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 다음 단계 (g)에서, 식 (8)의 화합물은 환화하여 식 (II)의 화합물을 얻는다. 환화는 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 탈수제는 가령 폴리인산, 인 펜톡사이드, 아연 클로라이드, 황산 및 보론 트리플루오라이드이다. 상기 반응은 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 하이드로카본 용매 가령 톨루엔, 자일렌, n-헵탄, 사이클로헥산 및 n-헥산을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않고 또는 용매의 부재 하에서 수행될 수 있다. 유리하게는, 반응은 고온 가령 60-70 ℃에서 수행될 수 있고 또는 반응에서 사용된 용매의 역류 온도에서 수행될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 다음 단계를 포함하는 식 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 공정에 관한 것이다:
h) 식 (6)의 티에노[2,3-d]피리미디닐 아세트산을 1H-1,2,3-벤조트리아졸 (9)와 반응시켜 식 (10)의 N-아실벤조트리아졸 유도체를 얻는 것; 및
i) 식 (10)의 N-아실벤조트리아졸 유도체를 식 (7)의 아민 화합물과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 것.
상기한 단계 (h) 및 (i)는 반응식 3에 기술되어 있다.
반응식 3:
Figure pct00015
이 방법에서, 단계 (h)에서 식 (6) 티에노[2,3-d]피리미디닐 아세트산은 SOCl2의 존재 하에서 및 적절한 용매 내 식 (6)의 화합물의 1H-1,2,3-벤조트리아졸 (9)와의 반응에 의해 식 (10)의 N-아실벤조트리아졸 유도체로 전환된다. 한 구체예에서 적절한 용매는 염소화 용매 예를 들면 디클로로메탄이다. 다음 단계 (i)에서, 식 (10)의 N-아실벤조트리아졸 유도체의 식 (7)의 아민 화합물과의 반응은 적절한 염기의 존재 하에서 수행되어 식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
또다른 구체예에서, 다음 단계를 포함하는 식 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 또다른 공정이 제공된다:
j) 식 (4)의 화합물을 가수분해하여 식 (11)의 상응하는 산 화합물을 얻는 것;
k) 식 (11)의 화합물을 식 (7)의 화합물과 반응시켜 식 (8)의 화합물을 얻는 것; 및
l) 식 (8)의 화합물을 환화하여 식 (II)의 화합물을 얻는 것.
상기한 단계 (j), (k) 및 (l)는 반응식 4에 기술되어 있다.
반응식 4:
Figure pct00016
이 방법에서, 적절한 염기 또는 산의 존재 하에서 식 (4)의 티오글리콜 에스테르 (여기서 R은 (C1-C4)알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸)의 가수분해로 식 (11)의 티오글리콜 산을 얻는다. 적절한 커플링제 및 적절한 용매의 존재 하에서 식 (11)의 화합물의 식 (7)의 화합물과의 커플링으로 식 (8)의 티오글리콜 아미드 화합물을 얻는다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 탈수제의 존재 하에서 식 (8)의 티오글리콜 아미드 화합물의 환화로 소정의 식 (II)의 화합물을 얻는다.
추가의 구체예에서, 다음 단계를 포함하는 식 (5)의 화합물의 제조를 위한 공정이 제공된다:
m) 식 (12)의 화합물을 소듐 설파이드 수화물 및 에틸 시아노 아세테이트와 반응시켜 식 (13)의 화합물을 얻는 것;
n) 식 (13)의 화합물을 브롬화하여 식 (14)의 화합물을 얻는 것; 및
o) 식 (14)의 화합물을 식 (5)의 화합물로 전환하는 것.
상기한 단계 (m), (n) 및 (o)는 반응식 5에 기술되어 있다.
반응식 5:
Figure pct00017
여기서 에틸 4-브로모아세토아세테이트 및 에틸시아노아세테이트는 소듐 설파이드 수화물의 존재 하에서 커플링되어 식 (13)의 아미노 화합물을 얻을 수 있다. 수득된 생성물은 t-부틸 니트리트, 이후 구리 브로마이드로 처리하여 식 (14)의 브로모 화합물을 얻을 수 있다. 팔라듐 시약 가령 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)의 존재 하에서 N,N-디메틸우레아를 사용한 (14)의 환화는 식 (5')의 소정의 에스테르 화합물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 빙초산 내 1-[2,4 디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (16)의 용액을 액체 브롬으로 처리하여 크루드 브로모 유도체를 얻는 것을 포함하는, 식 (7)의 화합물의 제조를 위한 공정이 제공된다. 크루드 브로모 유도체는 추가 정제 없이 티오우레아로 처리하여 2-아미노-4-아릴-티아졸 화합물 (7)을 얻을 수 있다. 택일적으로, 에탄올 내 1-[2,4디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (16), 요오드 및 티오우레아를 환류 하여 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 화합물 (7)을 얻을 수 있다.
반응식 6:
Figure pct00018

약제학적 조성물
본발명의 화합물은 대표적으로 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학 분야에서 널리 공지된 절차를 사용하여 제조될 수 있고 적어도 하나의 본발명의 화합물을 포함한다. 본특허출원의 약제학적 조성물은 본명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 대표적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 규제 당국에 의해 허가되어 있거나 또는 인간 또는 동물 사용에 대해 안전하다고 일반적으로 간주된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체, 희석제, 활택제 및 윤활제, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 중합체, 겔화제, 농후화제, 용매 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
적절한 담체의 예시는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 마그네슘 카보네이트, 당, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 현탁제, 보존제, 완충제, 감미제, 향미제, 착색제 또는 이들의 어느 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 관용적 형태, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 용액, 현탁액, 주사제 또는 외용 도포용 제품일 수 있다. 또한, 본발명의 약제학적 조성물은 소정의 방출 프로필을 제공하도록 제형화될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물 형태의 본발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물의 투여의 어느 허용된 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 본 특허출원의 활성 화합물을 적절한 또는 소정의 작용 부위로 효과적으로 송달하는 어느 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는 경구, 비강, 구강, 피부, 피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내 또는 외용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
고형 경구 제제는 정제, 캅셀제 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (분말 또는 펠릿 형태로 활성 성분을 포함하는), 트로키제 및 로렌지제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
액체 제제는 시럽, 유제 및 멸균 주사액제, 가령 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화합물의 국소 투여 형태는 연고제, 파스타제, 크림제, 로션제, 산제, 용액제, 점안제 또는 점이제, 함침 드레싱제를 포함하고, 적절한 종래 첨가제 가령 보존제, 약물 침투를 돕는 용매를 함유할 수 있다.
본특허출원의 약제학적 조성물은 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins)에 기재된 종래 기술에 의해 제조할 수 있다.
본명세서에 기재된 질환 및 장애의 치료에서의 사용을 위한 본 화합물의 적절한 투여량은 관련 업계에서의 숙련가에 의해 결정할 수 있다. 치료 용량은 동물 연구에서 도출한 기초 증거에 기초한 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 일반적으로 결정된다. 용량은 원하지 않는 부작용을 유발하지 않으면서 소정의 치료 효과를 유발하기에 충분하여야만 한다. 투여 방법, 투여 형태 및 적절한 약제학적 부형제는 본업계에서 숙련가에 의해 쉽게 사용되고 조정될 수 있다. 모든 변경과 변형은 본특허출원의 범위 이내라고 생각된다.
정의
본명세서에서 사용된 용어 "결정형"은 분자 또는 외면 평면이 일정하게 반복적인 배치를 가짐을 의미한다.
본명세서에서 사용된 용어 "무정형"은 본질적으로 분자 또는 외면 평면이 일정하게 반복적인 배치를 가지지 않음을 의미한다.
다르게 언급되어 있지 않는 한, 본 명세서전체에서 언급된 퍼센트는 중량/중량 (w/w) 퍼센트이다.
본명세서에서 사용된 용어 "혼합물"은 적어도 두 물질의 조합을 의미하고, 그 중 한 물질은 다른 물질 내에 완전히 가용성, 부분적으로 가용성 또는 본질적으로 불용성일 수 있다.
상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 다음을 포함한다; (a) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 성향이 있을 수 있는 개체에서 그 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 아직 격거나 나타내지 않은 개체에서 발병하는 그 상태, 장애 또는 병태의 출현을 방지 또는 연기하는 것; (b) 상태, 장애 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 질병의 발병 또는 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상을 중지 또는 감소시키는 것; 또는 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉 질병의 발병 또는 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
용어 "개체"은 포유동물 (특히 인간) 및 기타 동물, 가령 가축 (예를 들면, 고양이나 개를 포함하는 가정용 애완동물) 및 비-가죽(가령 야생)을 포함한다.
모든 분말 X-선 회절 패턴은 Panalytical X'PERT-PRO 회절계 모델을 사용하여 수득하고 1.54060 A° 파장에서 Cu-Kα1 방사선을 사용하여 측정하였다. 수득된 분말 X-선 회절 프로필은 X'Pert High Score Plus Software을 사용하여 적분되었다.
분말 x-선 회절 패턴에서의 피크 높이는 온도, 결정 크기, 결정 습성, 샘플 제조 또는 Scintag×2 회절 패턴 시스템의 분석 웰의 샘플 높이에 따라 달라질 수 있다.
모든 FTIR 스펙트럼은 Perkin-Elmer 장비 (모델: Spectrum One)에 대해 KBr을 사용하여 기록하였다. 데이터를 Spectrum One Software을 사용하여 처리하였다.
본명세서에서 사용된 용어 "평균입자 크기" (또는 유사하게, "평균 입자 크기")은 측정된 모든 입자의 약 50 부피 퍼센트가 정의된 평균입자 크기 값 미만의 크기를 가지고, 측정된 모든 측정가능한 입자의 약 50 부피 퍼센트가 정의된 평균입자 크기 값을 초과하는 입자 크기를 가지는 입자의 분포를 지칭한다. 이는 용어 "D50" 또는 "d (0.5)"에 의해 확인될 수 있다.
용어 "D10"은 측정된 모든 입자의 약 10 부피 퍼센트가 정의된 입자 크기 값 미만의 크기를 가지는 입자의 분포를 지칭한다. 이는 또한 용어 "d(0.1)"에 의해 확인될 수 있다. 유사하게, 본명세서에서 사용된 용어 "D90"은 측정된 모든 입자의 약 90 부피 퍼센트가 정의된 입자 크기 값 미만의 크기를 가지는 입자의 분포를 지칭한다. 이는 또한 용어 "d (0.9)" 에 의해 확인될 수 있다.
평균입자 크기는 다양한 기술 가령 레이저 회절, 광자 상관 분광학(photon correlation spectroscopy) 및 쿨터 원리(Coulter's principle)을 사용하여 측정할 수 있다. 대표적으로, 평균 입자 크기를 결정하기 위해 장비 가령 ZETASIZER® 3000 HS (Malvern® Instruments Ltd., Malvern, United Kingdom), NICOMP 388TM ZLS 시스템 (PSS-Nicomp Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA, USA), 또는 Coulter Counter가 일반적으로 사용된다. 바람직하게는, 입자의 입자 크기를 결정하기 위해 Mastersizer 2000 (Malvern® Instruments Ltd., Malvern, United Kingdom)이 사용된다.
실험
다르게 언급되지 않는 한, 워크-업은 괄호 내에 표시된 유기 및 수성 상 사이의 반응 혼합물의 분포, 층 분리 및 소듐 설페이트 상 유기 층 건조, 여과 및 용매 증발을 포함한다. 정제는, 다르게 언급되지 않는 한, 일반적으로 이동상으로서 적절한 극성의 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 포함한다. 상이한 용리제 시스템의 사용은 괄호 내에 표시된다. 다음 약어가 명세서에서 사용된다: DMSO-d 6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; AcOEt: 에틸 아세테이트; equiv. 또는 eq.: 당량; h : 시간(s); L : 리터; CDCl3: 중수소화 클로로포름; CHCl3 : 클로로포름; EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트; DCM: 디클로로메탄; DMSO: 디메틸 설폭사이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DSC: 시차주사 열량측정법(Differential scanning calorimetry); EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드); HOBt: 하이드록시벤조트리아졸; Cs2CO3: 세슘 카보네이트; K2CO3 : 포타슘 카보네이트; MeOH : 메탄올; EtOH: 에탄올; NaHCO3: 소듐 바이카보네이트; Na2CO3: 소듐 카보네이트; NaOtBu : 소듐 3차부톡사이드; KOtBu : 포타슘 3차부톡사이드; PCl5 : 인 펜타클로라이드; POCl3: 인 옥시클로라이드; THF : 테트라하이드로푸란; TEA : 트리에틸아민; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; J: 단위의 커플링 상수 Hz; RT 또는 rt: 실온 (22-26℃); q.s.: 충분한 양; aq.: 수성; equiv. 또는 eq.: 당량; conc.: 진한; min: 분; i.e. : 즉; h 또는 hrs: 시간.
명세서에 언급된 파라미터는 아래에 기재된 측정 기술 및 방법에 의해 다형 특성, 수분 함량, 입자 크기, 안정성 연구를 특성화한다:
흡습성 연구:
흡습성 연구를 다음 조건 하에서 수행하였다: 재료를 25℃ 조건에서 상대 습도 (예를 들면 60%, 80%, 90%)에 노출시켰다. 재료를 건조 및 미리 칭량한 페트리 디시 내에 얇게 펼쳤다. 이 페트리 디시를 25℃에서 상기 상대 습도 조건에 노출시켰다. 이 페트리 디시를 규칙적인 간격으로 꺼내 칭량하였다. 꺼낸 샘플을 설명 및 칼 피셔 방법에 의한 수분 함량에 대해 시험하였다.
입자 크기 분포 시험:
다음 측정 장비 및 세팅을 사용하여 Mastersizer 2000 (Malvern® Instruments Ltd., Malvern, United Kingdom)을 사용하여 입자 크기 분포를 측정했다:
장비: Malvern Mastersizer 2000
샘플 취급 단위: 하이드로 2000S (A)
분산제 RI : 1.375
분산제: n-헥산 내 0.1% w/v 디옥틸 설포숙시네이트 소듐 염
샘플 양: 100 mg
측정 시간: 5.0 sec
분말 X-선 회절 시험:
모든 분말 X-선 회절 패턴은: Panalytical X'PERT-PRO 회절계 모델을 사용하여 수득되었고 1.54060 A°의 파장에서 Cu-Kα1 방사선로 측정되었다. 수득된 분말 X-선 회절 프로필을 X'Pert High Score Plus Software을 사용하여 적분하였다.
안정성 시험 방법:
식 II의 화합물의 염을 표 11에 나타낸 조건 하에서 저장하고 저장 동안 형성되는분해 생성물 (관련 물질) 및 단일 최대 불순물의 총량을 다음 프로토콜에 따라서 계산하였다:
HPLC 조건:
장치: 4차 구배 펌프, 테이터 기록기를 부착한 가변 파장 UV 검출기 및 적분기 소프트웨어 또는 동등물을 구비한 고성능 액체 크로마토그래피.
칼럼: Phenomenex Prodigy, 250mm X 4.6mm, 5.0m 또는 동등물
이동상: A: 완충액 B: 아세토니트릴 (소듐 염에 대해), 아세토니트릴: 포타슘 염에 대해 메탄올 (6:4)
완충액: 물 내 0.1% 포름산
희석제: 아세토니트릴
흐름 속도: 1.0 mL/minute
검출 파장: UV 265nm
검출 온도: 40℃
주입 부피: 20ml
가동 시간: 60 min
시험 용액:
10 mg의 화합물을 칭량하고 20 mL 부피측정 플래스크로 옮겼다. 디메틸설폭사이드를 부가하고 이를 소니케이션하여 용해하였다. 희석제를에 부가하여 용액을 플래스크의 마크까지 보충하였다.
절차:
동일한 부피의 블랭크 (희석제) 및 시험 용액을 분리하여 액체 크로마토그래피 내로 주입하였다. 블랭크로 인한 피크를 제거하면서 반응을 기록하고 정규화 방법에 의해 면적에 의한 크로마토그래피 순도를 계산하였다.
다음 실시예는 가장 유용하다고 생각되는 것을 제공하기 위해 제시되고 본발명의 절차와 개념 양상의 기술을 쉽게 이해시키기 위한 기술이다. 아래에 제공된 실시예는 단지 본발명의 예시이고 개시된 구체예에 제한되는 의도는 아니다. 본업계에서의 숙련가에게 명백한 변형 및 변조는 본발명의 범위와 속성 이내임이 의도된다.
중간체 1
4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00019
방법 A:
단계 1: 1-브로모-2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
Figure pct00020
2,6-디플루오로벤조트리플루오라이드 (100 g, 0.55 mol) 및 철 분말 (20 g, 0.36 mol)의 혼합물을 50-55℃까지 가열하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 브롬 (124 g, 0.77 mol)를 천천히 반응 혼합물에 50-55℃에서 부가하고 이를 더욱 2.0 h 동안 65-70℃에서 교반하였다. 반응 완료 이후, 이를 실온까지 냉각하고 디클로로메탄 (800 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 하이플로 층을 통해 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다 (200 ml). 수득되는 여액을 10% 소듐 티오설페이트 용액 (200 ml) 이후 물 (200 ml) 및 포화 식염수 용액 (100 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 130 g의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.40 (t, 1H), 8.16 (q, 1H).
단계 2:- 1-(2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온의 합성
Figure pct00021
건조 테트라하이드로푸란 (325 ml) 내 1-브로모-2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (10 g, 0.038 mol)의 용액에 마그네슘 금속 (7.8 g, 0.33 mol)를 부가하고 이 혼합물을 60-65℃까지 가열하여 반응을 개시하였다. 다시 1-브로모-2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸) 벤젠 (55 g, 0.21 mol)를 조심스럽게 부가하고 혼합물을 60-65℃에서 1.0 시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 25-30℃까지 냉각하고 카드뮴 클로라이드 (6.5 g, 0.035 mol)를 부가하고 30분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물 (32.3 g, 0.32 mol)를 천천히 부가하고 이 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 묽은 염산으로 ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 물, 식염수로 세척하고 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에서 증발시켜 65 g의 생성물을 오일성 덩어리로서 얻었다. 생성물을 고진공 증발에 의해 정제하여 41 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.14 (q, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.66 (d, 3H).
단계 3: 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 합성
Figure pct00022
아세트산 (80 mL) 내 1-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (20 g, 0.089 mol)의 용액에 아세트산 (80 mL) 내 브롬 (18 g, 0.11 mol)를 천천히 25-30 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 55-60℃까지 가열하고 더욱 30분 동안 교반하였다. 티오우레아 (15 g, 0.19 mol)를 한번에 부가하고 온도를 85-90 ℃까지 올렸다. 반응물을 85-90℃에서 반응의 완료까지 교반하였다. 아세트산을 감압 하에서 증발시키고 물 (200 mL)로 희석하고 용액의 pH를 30% 소듐 하이드록사이드 용액의 부가에 의해 9-10까지 조정하였다. 반응물을 1.0 h 동안 25-30℃에서 교반하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 물로 세척하고 습윤 케이크를 에틸 아세테이트 (200 ml) 내에 용해하고 무수 소듐 설페이트 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 활성 차콜 (2 g)를 용액에 부가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하이플로 층을 통해 여과하고 차콜을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 헥산 (40 ml)를 잔사에 부가하였다. 반응물을 1.0 h 동안 교반하고 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 헥산 (40 ml)으로 세척하고 45-50℃에서 건조하였다 19.5 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.28 (q 1H), 7.41 (t 1H), 7.19 (s, 2H), 7.05 (d, 1H).
방법 B :
단계 1: 2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00023
THF (1.5 L) 및 디에틸 에테르 (1.5 L)의 혼합물 내 2,6-디플루오로벤조트리플루오라이드 (250 g, 1.37 mol)의 교반 용액에 한방울씩 n-부틸리튬 (1.0 L, 1.60 mol)를 65℃ 내지 70℃에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 건조 이산화탄소 가스를 반웅물 내로 퍼징하고 온도를 65℃ 내지 ℃으로 데워지도록 5h 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 3N 염산 내로 ?칭하고 pH를 약 2까지 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 이후 식염수로 세척하였다. 유기 층을 증발하여 제거하고 끈적한 잔사를 헥산 (500 ml)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 225 g의 표제 생성물 (72%)을 얻었다.
단계 2: 2,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00024
디클로로메탄 (1.5 L) 내 2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (150 g, 0.66 mol)의 교반 용액에 DMF (15 ml)를 부가하고 이후 한방울씩 옥살릴 클로라이드 (76.5 ml, 0.88 mol)를 실온에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 3 내지 7 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 이후, 디클로로메탄을 진공 하에서 증발하여 제거하였다. 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄 (750 ml) 내에 용해하고 용액을 다음 단계를 위해 사용하였다.
디클로로메탄 (750 ml) 내 N,O-디메틸 하이드록실 아민 염산 (70.5 g, 0.72 mol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (225 ml)를 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 1 h 동안 교반하여 백색 슬러리를 얻었다. 상기 디클로로메탄 내 산 클로라이드를 부가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 (1.5 L)로 ?칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 350 mL). 조합시킨 추출물을 물, 이후 식염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공 하에서 증발하여 제거하여 175 g (97%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 1-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온의 합성
Figure pct00025
건조 THF (825 ml) 내 2,4-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (165 g, 0.61 mol)의 용액을 건조 THF (561 ml, 0.78 mol) 내 메틸 마그네슘 브로마이드의 교반 1.4 M 용액에 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 수성 암모늄 클로라이드 (1.65 L) 용액으로 ?칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 825 ml). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공 하에서 증발하여 제거하여 105 g (76%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 합성
Figure pct00026
아세트산 (3.4 L) 내 1-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (664 g, 2.96 mol)의 교반 용액에 아세트산 (2.6 L) 내 브롬 (193 ml, 3.76 mol)의 용액을 한방울씩 실온에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 55-60℃에서 30분 동안 교반하였다. 티오우레아 (477 g, 6.22 mol)를 부가하고 혼합물을 85- 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 이후, 아세트산을 진공 하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (6.6 L)로 희석하였다. 이 혼합물의 pH을 9 - 10까지 30 % 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 조정하고 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 생성물을 물로 세척하였다. 습윤 재료를 에틸 아세테이트 (4.0 L) 내에 용해하고 60 g 차콜를 부가하고 이를 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 증발시키고 수득된 잔사를 헥산 (1.3 L) 내에서 1h 동안 교반하였다. 분리된 고체 생성물을 여과에 의해 수집하여 640 g (76%)의 표제 생성물을 얻었다.
4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 정제
방법 I:
단계-1: 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 말로네이트 염의 제조:
에틸 아세테이트 (20 ml) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (5.0 g, 0.017 mol)의 교반 용액에 말론산 (2.25 g, 0.021 mol)를 부가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 헥산 (40 ml)를 이 혼합물에 부가하고 침전된 염을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 6.3 g (91%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.6 (b 2H), 8.2 (q, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (d,, 1H), 3.2 (s, 2H).
단계 2: 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 제조
에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 말로네이트 염의 교반 용액에 소듐 하이드록사이드의 수성 용액을 부가하고 이후 워크업하여 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민을 얻었다.
방법 II:
단계 1: 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 PTS 염의 제조
에틸 아세테이트 (1.4 L) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (240 g, 0.85 mol)의 교반 용액에 p-톨루엔설폰산 (162 g, 0.85 mol)를 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 75-80℃까지 가열하고 메탄올 (960 ml)를 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 4 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고 건조시켜 286 g (71%)의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz): δ 8.1 (q,, 1H), 7.5 (t,, 1H), 7.4 (d,, 2H), 7.1 (d,, 2H), 7.0 (d,, 1H), 2.2 (s, 3H).
단계 2: 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민의 제조
에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 내 PTSA 염의 교반 용액을 소듐 하이드록사이드의 수성 용액을 사용하여 pH 12로 염기화하였다. 워크업 및 생성물의 분리로 티아졸 없는 아민을 백색 고체로서 얻었다.
방법 C:
택일적으로, 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민은 WO 2010/10933에 기재된 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체-2
6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조:
Figure pct00027
방법 A: 물 (20 ml) 내 1,3-디메틸바르비투르산 (50.0 g, 320.22 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 인 옥시클로라이드 (200 ml)를 한방울씩 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 물 (500 ml)로 ?칭하고 클로로포름 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 물로 세척하고 (2 x 200 ml), 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 소정의 생성물을 얻었다 (수율: 90 %); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3.33 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.94 (s, 1H). APCI-MS (m/z) 175.26 (M+H)+. IR (KBr): 3074.9, 2961.4, 1704, 1651, 1027, 755, 486 cm-1. 녹는점: 111-114℃ DSC에 의함.
방법 B: 물 (300 ml) 내 1,3-디메틸바르비투르산 (1 Kg)의 얼음 냉각된 용액에, 인 옥시클로라이드 (3.3 L)를 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 이후, 과량의 인 옥시클로라이드를 감압 하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 물을 사용하여 냉각 하에서 ?칭하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 2.5 L). 조합시킨 유기 추출물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (2.5 L)로 세척하고, 건조하고 (무수 Na2SO4) 농축하여 생성물을 얻었다. 생성물을 에탄올 (0.5 L)로 세척하고 건조시켜 0.9 Kg의 표제 화합물을 얻었다.
중간체-3
1,3-디메틸-6-설파닐피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온의 제조
Figure pct00028
방법 A: 물 (125 ml) 내 소듐 하이드로설파이드 수화물 (74.77 g, 1335.243 mmol) 의 용액을 6-클로로-1,3- 클로로포름 (250 ml) 및 에탄올 (636 ml) 의 혼합물 내 디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (50.0 g, 286.532 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 한방울씩 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 건조시까지 증발시켰다. 수득되는 잔사를 물 내에 용해하고 (100 ml) 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 100 ml). 수성 층을 1 N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 (2 x 100 ml) 건조시켜 소정의 생성물을 얻었다 (수율: 98 %); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3.33 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 171.33 (M-H)-. IR (KBr): 3093, 2946, 1729, 1681, 1062, 1034, 754 cm-1. 녹는점: 130-134℃ (DSC).
방법 B: 절대 에탄올 (5.5 L) 내 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (550.0 g, 3.16 mol)의 교반 용액에 조금씩 소듐 하이드로설파이드 수화물 (550.0 g 9.8 mol)를 0-5℃에서 45분에 걸쳐 부가하였다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 25-30℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 절대 에탄올 (1.1 L)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 이후 물 내에 용해하였다 (2.75 L). 수성 용액을 디클로로메탄 (2 x 2.2 L), 이후 석유 에테르 (1.1 L)로 세척하였다. 수성 용액을 염산 (2.2 L) [동일한 분량의 진한 염산 및 물 (1:1)]을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 소정의 생성물을 얻었다 (수율: 440 g, 86.2%).
방법 C: 에탄올 (12 L) 내 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1 Kg)의 용액의 교반 용액을 조금씩 소듐 하이드로설파이드 수화물 (1 kg)에 1 h 동안에 걸쳐 0 내지 5℃에서 부가하였다. 부가 이후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에탄올 (2 L)로 세척하였다. 여액을 수집하고 진공 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 이후 물 (8 L) 내에 용해하였다. 수성 용액을 디클로로메탄 (3 L), 이후 석유 에테르 (2 L)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 염산 용액 [4 L, 진한 염산 및 물 (1:1)]을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 물, 이후 에탄올로 세척하고 건조시켜 0.8 Kg의 표제 화합물을 얻었다.
중간체-4
에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트의 제조
Figure pct00029
방법 A: 건조 디클로로메탄 (60 ml) 내 1,3-디메틸-6-설파닐피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (49 g, 284.883 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (43.23 g, 427.325 mmol) 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (56.26 g, 341.860 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 ml)로 희석하고 클로로포름 (2 x 750 ml)으로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 물로 세척하고 (500 ml), Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 얻었다, 이를 메탄올 (180 ml) 및 헥산 (360 ml)로부터 결정화하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (수율: 50%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 301.03 (M+H)+. IR (KBr): 2975, 1736, 1703, 1645, 1449, 1325, 1192, 1021 cm-1. 녹는점: 118-122 ℃ (DSC).
방법 B: 에탄올 (6.6 L) 내 1,3-디메틸-6-설파닐피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (837 g, 0.011 mol) 및 4-클로로 에틸 아세토아세테이트 (1315 ml, 0.022 mol)의 혼합물을 25 내지 30 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고 에탄올 (418 ml)로 세척하여 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (수율: 962g, 66 %).
방법 C: 에탄올 (6.6 L) 내 1,3-디메틸-6-설파닐피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1 Kg) 및 4-클로로 에틸 아세토아세테이트 (1.58 L)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 36-40 시간 동안 교반하였다. 수득된 생성물을 여과하고 에탄올 (0.5 L) 이후 석유 에테르 (1 L)로 세척하여 1 Kg 회색 고체 표제 화합물을 얻었다.
중간체-5
에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트의 제조:
Figure pct00030
방법 A: 에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트 (450 g) 및 폴리인산 (4 Kg)의 혼합물을 60-70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 조심스럽게 물 (24 L)로 ?칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 2.25 L)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 2.25 L)로 세척하였다. 이 혼합물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 잔사를 얻었고 이를 에탄올 (450 ml)로 분쇄하여 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (수율: 340g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.26-1.31 (t, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.16-4.23 (q, 2H), 6.70 (s, 1H), APCI-MS (m/z) 283.0 (M+H)+. IR (KBr): 3114, 2986, 1722, 1697, 1657, 1495, 1201 cm-1. 녹는점: 159-160℃ (DSC).
방법 B: 건조 톨루엔 (420 ml) 내 에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트 (42.10 g, 140.802 mmol)의 교반 용액에 인 펜톡사이드 (29.97 g, 211.204 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (400 ml)로 ?칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 400 ml)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물 (200 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 용매의 증발 이후 수득되는 잔사를 메탄올로부터 결정화하여 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (수율: 68%).
방법 C: 건조 톨루엔 (10 ml) 내 에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트 (300 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 무수 아연 클로라이드 (163 mg, 1.20 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 물 (25 ml)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 소정의 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (수율: 78%).
방법 D: 건조 톨루엔 (5 ml) 내 에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트 (200 mg, 0.666 mmol)의 교반 용액에 한방울의 농축 황산을 실온에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발시켰다. 수득되는 잔사를 물 (25 ml)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 소정의 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (수율: 33%).
방법 E: 에틸 2-브로모-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티오펜-3-카복실레이트 (1.5 g, 0.0046 mol, 중간체-10), N,N'-디메틸우레아 (0.48 g,,0.0055 mol), Pd2(dba)3 (0.2 g,4.2 mol%), 잔포스 (4,5-Bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐) (0.2 g, 6.5 mol%) 및 Cs2CO3 (4.0 g, 디옥산 (15 ml)내 0.012 mol)의 혼합물을 4 내지 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트 헥산 내)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.4 g, 30%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.26-1.31 (t, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.16-4.23 (q, 2H), 6.71 (s, 1H), APCI-MS (m/z) 283.0 (M+H)+. IR (KBr): 3114, 2986, 1722, 1697, 1657, 1495, 1201 cm-1. 녹는점: 159-161℃.
방법 F: 에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트 (1 Kg) 및 폴리인산 (8 Kg)의 혼합물을 60-70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 조심스럽게 물 (40 L)로 ?칭하였다. 침전된 고체를 여과하고 물 (2L)로 세척하였다. 침전물을 디클로로메탄 (10 L) 내에 용해하고, 이 혼합물을 물 (2 x 3 L)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 차콜 (10 g)로 처리하고 여과하였다. 여액을 농축하여 잔사를 얻었고 이를 에탄올 (0.5 L)로 분쇄하여 0.7 Kg의 표제 화합물을 얻었다.
중간체-6
(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산의 제조
Figure pct00031
방법 A: 1,4-디옥산 (12 ml) 내 에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (1.3 g, 4.850 mmol) 및 H2SO4 (6 N, 12 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 조합시킨 유기 층을 물로 세척하고 (50 ml), 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 수득되는 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르 (10 ml)로 세척하여 450 mg의 생성물을 얻었다 (수율: 40%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): d 3.21 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H).
방법 B: 1,4-디옥산 (1700 ml) 내 에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (340.0 g, 1.20 mol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다, 이후 황산 (3 N, 1700 ml 물 내 133 ml)을 부가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 4 h 동안 환류시키고 진공 하에서 농축하여 오일성 덩어리를 얻었다. 이를 물 (1700 ml)로 희석하고 30분 동안 25 내지 30℃에서 교반하여 생성물을 옅은 갈색 고체로서 얻었고 이를 더욱 물로 세척하였다. 생성물을 잘 건조시키고 디클로로메탄 (1220 ml) 내에서 더욱 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (680 ml)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (수율: 244g, 80 %).
방법 C: 1,4-디옥산 (5 L) 내 에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (1 Kg)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다, 이후 황산 (3 N, 5 L 물 내 0.4 L)을 부가하였다. 반응 혼합물을 80-90℃에서 3 내지 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에, 물 (10 L)을 부가하고 25-30℃까지 냉각하였다. 크루드 고체 생성물을 여과하고 물 (2 x 1L)로 세척하였다. 생성물을 잘 건조시키고 디클로로메탄 (4 L) 내에서 더욱 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (1 L)으로 세척하고 건조시켜 0.6 Kg의 표제 화합물을 얻었다.
중간체-7
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)티오]-3-옥소부탄아미드의 제조
Figure pct00032
건조 톨루엔 (6 ml) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (224 mg, 0.801 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 내 60 % 분산액, 48 mg, 1.214 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일) 설파닐]-3-옥소부타노에이트 (200 mg, 0.607 mmol)를 상기 반응 혼합물에 부가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 ml). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 그리하여 수득된 크루드 잔사를 클로로포름 내 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (수율: 25%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3.14 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.25-8.35 (m, 1H), 12.51 (br s, 1H).
중간체-8
5-[2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-2-옥소에틸]-1,3-디메틸티에노[2,3-d] 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조:
Figure pct00033
건조 디클로로메탄 (15 ml) 내 벤조트리아졸 (563 mg, 4.724 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (140 mg, 92 μl, 1.181 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산 (300 mg, 1.181 mmol)를 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발하여 제거하였다. 용매의 증발 이후 수득되는 잔사를 클로로포름 내 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 520 mg의 생성물을 회색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 3.33 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
중간체-9
2-아미노-4-에톡시카보닐메틸-티오펜-3-카복시산 에틸에스테르의 제조:
Figure pct00034
에탄올 (3.5 L) 내 에틸-4-브로모아세토아세테이트 (275 g, 1.31 mol), 에틸시아노아세테이트 (150 ml, 1.33 mol)의 교반 용액에 Na2S.9H2O (330 g, 4.23 mol)를 부가하고 이후 한방울씩 트리에틸아민 (210 ml, 1.5 mmol)를 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 40-45 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 증발하여 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 4: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (36 g, 12%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.27 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 4.19 (m, 4H), 6.00(s, 1H), 6.18 (br, 2H); APCI-MS (m/z) 257.96 (M+H)+. IR (KBr): 3415.8, 3315.7, 2981, 1733, 1657, 1604, 1489, 1479, 1272, 1174, 1071, 1028, 707.8 cm-1. 녹는점: 71 ℃.
중간체-10
에틸 2-브로모-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티오펜-3-카복실레이트의 제조:
Figure pct00035
아세토니트릴 내 무수 구리 (II) 브로마이드 (7 g, 0.031mol) 및 3차-부틸 니트리트 (6 g, 0.058 mol)을 아세토니트릴 내 2-아미노-4-에톡시카보닐메틸-티오펜-3-카복시산 에틸에스테르 (10 g, 0.038mol)의 용액에 25 내지 30 ℃에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 60-65 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 가스 방출 완료 이후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고 10 % 수성 염산 용액 내로 부었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내 25 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 소정의 생성물을 오일로서 얻었다 (3.1g, 24%). 1H NMR (300MHz, DMSOd 6): δ 1.15-1.19 (t, 3H), 1.26-1.30 (t, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.04-4.10 (q, 2H), 4.18-4.25 (q, 2H), 7.50 (s, 1H), APCI-MS (m/z) 322.90 (M+H)+.IR (KBr): 3434, 2927, 1643, 1537, 1028, 747 cm-1
실시예-1
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 제조:
방법 A: 디클로로메탄 (154 ml) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (38.66 g, 0.138 mol)의 용액을 디클로로메탄 (174 ml) 내 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산 (29.0 g, 0.114 mol)의 용액에 0℃에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (5.80 g, 0.0429 mol), 이후 N-메틸 모르폴린 (13.53 g, 0.133 moles)을 부가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) (25.90 g, 0.135 mol)를 부가하고 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 데워지도록 방치하고 22 내지 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 이를 60 내지 65 ℃에서 DMSO (1000 ml) 내에 용해시킴에 의해 더욱 정제하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과 용액에 탈염화 물 (3.5 L)를 부가하였다. 얻어진 침전된 생성물을 25 내지 30 ℃에서 Buchner 퍼넬 상에서 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 수집하고 건조하였다. (수율: 47g, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6): d 3.19 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.48-7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.30-8.37 (q, J =7.8 Hz, 1H), 12.48 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 517.09 (M+H)+. IR (KBr): 3218, 3101, 1699, 1642, 1626, 1561, 1480, 1307, 1128, 1019, 743cm-1. 녹는점: 274℃.
방법 B: 건조 톨루엔 (350 ml) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (11.9 g, 42.553 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (60% 분산액 미네랄 오일 내, 1.02 g, 42.553 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트 (10.0 g, 35.460 mmol)를 상기 반응 혼합물에 부가하고 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 또다른 부분의 소듐 하이드라이드 (60 % 분산액 미네랄 오일 내, (1.02 g, 42.553 mmol)를 부가하고 이를 더욱 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 HCl (1 N, 150 ml)을 사용하여 ?칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (수율: 90%).
방법 C: 건조 톨루엔 (1.5 ml) 내 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-4-[(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)티오]-3-옥소-부탄아미드 (85 mg, 0.159 mmol)의 교반 용액에 인 펜톡사이드 (34 mg, 0.238 mmol)를 실온에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (15 ml)로 ?칭하였다. 이 혼합물을 에틸 (2 x 15 ml) 아세테이트로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 용매의 증발 이후 수득되는 잔사를 클로로포름 내 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (수율: 65%);
방법 D: 건조 THF (15 ml) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (118 mg, 0.422 mmol)의 교반 용액에, 소듐 하이드라이드 (60% 분산액 미네랄 오일 내, (12.17 mg, 0.507 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 5-[2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-2-옥소에틸]-1,3-디메틸티에노[2,3-d] 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (150 mg, 0.422 mmol)를 상기 반응 혼합물에 부가하고 이를 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 HCl (1 N, 10 ml)로 ?칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (수율: 15%).
방법 E: 1,2-디클로로에탄 (4 ml) 내 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산 (100 mg, 0.393 mmol)의 교반 용액에 EDCI (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.039 mmol)를 부가하였다. 이 혼합물을 이후 실온에서 10-15분 동안 교반하였다. 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (110 mg, 0.393 mmol)를 이후 반응 혼합물에 부가하고 이를 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득되는 잔사를 메탄올 (15 ml)로 희석하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체 생성물을 더욱 이소프로판올로부터 재결정화에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다.
방법 F: 디클로로메탄 (6 L) 내 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산 (1 Kg)의 교반 용액에, 디클로로메탄 (4 L) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (1.33 Kg)의 용액을 0-5 ℃에서 부가하고 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HOBt (0.2 kg) 및 N-메틸 모르폴린 (0.46 kg)을 부가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드).염산 (EDCI.HCl) (0.89 Kg)를 부가하고 반응 혼합물을 3 h 동안 0-5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 데워지도록 방치하고 36-40 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 크루드 고체에 DMSO (29 L)를 부가하고 이를 50 내지 60℃에서 투명한 용액이 관찰될 때까지 교반하였다. 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하고 여액에 물 (75 L)를 부가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 1.0 Kg의 표제 화합물을 얻었다.
실시예-2
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 X 형태의 제조:
Figure pct00037
1,2-디클로로에탄 (20 ml) 내 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산 (0.5 g, 1.9 mmol)의 교반 용액에 EDCI (0.43 g, 2.2 mmol), HOBt (0.07 g, 0.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 g, 0.1 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10-15분 동안 교반하였다. 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (0.55 g, 1.9 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득되는 잔사를 메탄올 (20 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이를 메탄올로 세척하고 건조시켜 0.240 g의 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 X 형태를 얻었다.
실시예-3
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 Y 형태의 제조:
디클로로메탄 (1.8 L) 내 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트산 (300 g, 1.181 mol)의 용액에, 디클로로메탄 (1.2 L) 내 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (400.5 g, 1.430 mol)의 용액을 0-5 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 HOBt (60 gm, 0.44 mol) 및 N-메틸 모르폴린 (139.94 g, 1.36 mol)을 부가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드).염산 (EDCI.HCl) (267.91 gm, 1.39 mol)를 부가하고 이를 3 h 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30 ℃까지 데워지도록 방치하고 36-40 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득되는 고체를 건조시켜 385 g의 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 Y 형태를 얻었다.
실시예-4
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 Z 형태의 제조:
실시예 2에서 수득된 고체를 DMSO (7.3 L) 내에 용해하고 이를 50 내지 60 ℃에서 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 차콜 (3.6 g)를 용액에 부가하고 이를 교반하였다. 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액에, 물 (15 L)를 부가하고 이를 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 365 g의 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 Z 형태를 얻었다.
실시예-5
I 형태라고 지칭되는 [N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]의 결정형 포타슘염의 제조.
절대 에탄올 (7.0 ml) 및 n-펜탄 (25 ml) 내 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 (1.0 g; 1.93 mmol)의 교반 용액에 에탄올 내 새로 제조된 포타슘 tert-부톡사이드(3.0 ml의 에탄올 내 0.228 g의 포타슘 tert-부톡사이드) 를 질소 대기 하에서 -5.0 내지 0℃에서 한방울씩 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 동일한 온도에서 1.0 시간 동안 교반하였다. n-펜탄 (5. 0 ml)를 부가하고 반응 혼합물을 1-2 h 동안 실온에서 유지하였다. 수득되는 고체를 여과하고 3 내지 4 h 동안 30 내지 35℃에서 진공 하에서 건조하였다. 건조시킨 고체를 아세토니트릴 (10 ml) 내에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 Buchner 퍼넬 상에서 수집하고 아세토니트릴로 세척하였다 (2 ml). 고체를 8 내지 10 h 동안 30 내지 35℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d 6): 8.373-8.452 (m, 1H); 7.338-7.403 (t, 1H); 7.037-7.048 (d, J = 3.3, 1H); 6.903 (s, 1H); 3.827 (s, 2H); 3.465 (s, 3H); 3.235 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. 수율: 89.89%.
실시예-6
II 형태라고 지칭된 [N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]의 결정형 포타슘염의 제조.
n-펜탄 (25.0 ml) 내 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 (1.0 g (1.93 mmol)의 교반 용액에 t-부탄올 (6.0 ml)를 -5.0 내지 0℃에서 질소 대기 하에서 부가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 새로 제조된 t-부탄올 내 포타슘 t-부톡사이드 용액의 용액(2.0 ml의 t-부탄올 내 0.239 g의 포타슘 t-부톡사이드)을 -5 내지 0℃에서 한방울씩 부가하고 이를 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고 5.0 ml의 n-펜탄로 세척하였다. 고체를 3-4 h 동안 30-35 ℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 건조시킨 고체를 플래스크 내에 충전하고 이후 10 ml 아세토니트릴를 부가하였다. 반응 혼합물을 1-2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 1.0 ml의 아세토니트릴로 세척하고 8-10 h 동안 30-35℃에서 진공 하에서 건조하였다. 수율: 0.9g, 90%.
실시예-7
[N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]의 무정형 포타슘염의 제조
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 포타슘 염 (1g)를 300-320℃까지 가열 멘탈 상에서 가열하여 화합물을 감압 하에서 용융시켰다. 이를 이후 실온까지 냉각하여 0.8 g의 무정형 형태를 얻었다.
실시예-8
A 형태라고 지칭되는 [N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]의 결정형 소듐염의 제조.
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 (1.0 g 1.93 mmol)를 플래스크 내로 취하고 이후 절대 에탄올 (15.0 ml)을 질소 대기 하에서 부가하였다. 반응물을 -5.0 내지 0℃까지 냉각하고 이를 10분 동안 더욱 유지하였다. 별도의 플래스크 내에서 ~3.0 % 에탄올 내 소듐 메톡사이드 용액 (5.0 ml의 에탄올 내 0.157 g의 소듐 메톡사이드)를 제조하였다. 소듐 메톡사이드 용액을 반웅물 내로 천천히 -5 내지 0℃에서 부가하고 이를 1 시간 동안 유지하였다. 용매를 30 내지 35℃에서 증발하여 제거하여 고체를 얻었다. 고체를 1 내지 2 h 동안 30-35 ℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 건조시킨 고체를 아세토니트릴 내 (10 ml)에서 1-2 h 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 Buchner 퍼넬 상에서 수집하고 3 내지 4 h 동안 30 내지 35℃에서 진공 하에서 건조하였다. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d 6): 8.382 (m, 1H); 7.458-7.393 (t, 1H); 7.273-7.263 (d, J = 3.0, 1H); 6.96 (s, 1H); 3.937 (s, 2H); 3.461 (s, 3H); 3.214 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. 수율: 86.37%.
실시예-9
무정형 형태인 [N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드] 소듐의 제조
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 (1 g 1.93 mmol)를 플래스크 내로 취하고 이후 절대 에탄올 (20 ml)을 질소 대기 하에서 부가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 0 ℃까지 냉각하고 더욱 10분 동안 유지하였다. 별도의 플래스크 내에서 에탄올 내 ~4 % 소듐 tert-부톡사이드 용액 (5 ml의 에탄올 내 0.195 g의 소듐 tert-부톡사이드)를 제조하였다. 소듐 tert-부톡사이드 용액을 반응물에 -5 내지 0 ℃에서 천천히 부가하고 1 시간 동안 유지하였다. 용매를 30 내지 35 ℃에서 진공 하에서 고체가 얻어질 때까지 완전히 증발하여 제거하였다. 고체를 1 내지 2 h 동안 30 내지 35 ℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d 6): 8.37-8.45 (m, 1H); 7.37-7.43 (t, 1H); 7.09-7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 3.83 (s, 2H); 3.46 (s, 3H); 3.23 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. 수율: 91.40%.
실시예-10
알파라고 지칭된 [N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]의 결정형 리튬염의 제조.
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 (1 g; 1.93 mmol)를 플래스크 내로 취하고 이후 절대 에탄올 (20 ml)을 질소 대기 하에서 부가하였다. 반응 혼합물을 - 5 내지 0 ℃까지 냉각하고 10분 동안 유지하였다. 리튬 하이드록사이드 모노수화물 (0.122 g; 2.90 mmol)를 천천히 조금씩 반응 혼합물에 -5 내지 0 ℃에서 부가하고 더욱 1h 동안 유지하였다. 용매를 30 내지 35 ℃에서 진공 하에서 완전히 증발하여 제거하여 고체를 얻었다. 고체를 1 내지 2 h 동안 30-35 ℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르 (15 ml) 내에서 1 내지 2 h 동안 교반하고, Buchner 퍼넬 상에서 수집하고 디에틸 에테르 (15 ml)로 세척하였다. 고체를 1 내지 2 h 동안 30 내지 35℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d 6): 8.42-8.36 (m, 1H); 7.36-7.43 (t, 1H); 7.03-7.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.23 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. 수율: 90%.
실시예-11
식 (II)의 화합물의 및 그의 소듐 및 포타슘 염의 용해도 시험
I. 방법:
상이한 Ph의 다양한 생물-관련 매체 내 화합물의 용해도를 결정하기 위해 플래스크 흔들기 방법을 사용하였고 HPLC 방법을 사용하여 정량을 행하였다.
II. 실험:
다음 생물-관련 매체 및 물을 용해도 거동을 연구하기 위해 선택하였다.
i. pH 6.5의 FaSSIF (공복(Fasted) 상태 자극 장액)
ii. pH 5.0의 FeSSIF (공급(Fed) 상태 자극 장액)
iii. 물.
절차: 시험 물질 (1 mg)를 시험 튜브 내에 취하고 매체 [FaSSIF (pH 6.5) 또는 FeSSIF (pH 5.0) 또는 물]를 흔들면서 1 ml씩 증가시키면서 부가하였다. 10 ml의 매체의 부가 완료 이후, 샘플 용액을 함유하는 시험 튜브를 약 15 분까지 흔들도록 37℃ 및 200 rpm로 설정된 기계적 교반기 상에 올렸다. 교반 이후, 각각의 플래스크의 내용물을0.45μ 필터를 통해 여과하였다. 여과 용액을 정량을 위해 HPLC를 사용하여 분석하였다. 10 ml의 DMSO 내 1 mg의 샘플 용액을 각각의 매체 내 용해된 시험 물질을 정량하기 위한 표준으로서 사용하였다. 각각의 매체 내 용해도는 μg/ml로 표현된다 (표-10).
표-10: 화합물 (II) 및 그의 소듐 및 포타슘 염에 대한 용해도 데이터
완충제 화합물 (II)
(μg/ml 인 농도)		 화합물 (II)의 소듐 염
(μg/ml 인 농도)		 화합물 (II)의 포타슘염
(μg/ml 인 농도)
FaSSIF
(pH 6.5)		 0.16 1.07 5.91
FeSSIF
(pH 5.0)		 0.06 0.24 5.53
Water 0.1 0.13 0.49
실시예-12
식 II의 화합물의 염의 안정성 시험:
식 II의 화합물의 염을 아래의 표에 나타낸 조건 하에서 저장하고 저장 동안 형성되는 단일 최대 불순물과 더불어 분해 생성물 (관련 물질)의 총량을 HPLC에 의해 계산하였다. 재료를 흑색 폴리텐 백으로 안을 대고, HDPE 드럼 내에 배치된 삼중 적층 알루미늄 백으로 덮은 질소 하 내부 투명한 폴리텐 백 내에 포장하고 표 11에 언급된 조건으로 처리하였다.
저장 조건 조건 1 조건 2 조건 3
온도 25 ± 2 ℃ 30 ± 2 ℃ 40 ± 2 ℃
습도 (%RH) 60 ± 5 % RH 65 ± 5 % RH 75 ± 5 % RH
시험 간격 0,1,2,3, 6,9 달 0,1,2,3, 6 달 0,1,2,3, 6 달
저장 조건 1 하에서의 식 II의 화합물의 염의 안정성:
염 시험 항목
(%)		 저장 시간 (달)
0 1 2 3 6 9
포타슘 관련 물질 0.44 0.45 0.31 0.43 0.35 0.35
단일 최대 불순물 0.26 0.27 0.19 0.26 0.21 0.21
소듐 관련 물질 0.22 0.28 0.36 0.38 0.51 0.75
단일 최대 불순물 0.05 0.06 0.10 0.11 0.23 0.39
저장 조건 2 하에서의 식 II의 화합물의 염의 안정성:
염 시험 항목
(%)		 저장 시간 (달)
0 1 2 3 6
포타슘 관련 물질 0.44 NT NT NT 0.51
단일 최대 불순물 0.26 NT NT NT 0.31
소듐 관련 물질 0.22 0.30 0.40 0.47 0.71
단일 최대 불순물 0.05 0.05 0.14 0.18 0.35
NT: 시험되지 않음
저장 조건 3하에서의 식 II의 화합물의 염의 안정성:
염 시험 항목
(%)		 저장 시간 (달)
0 1 2 3 6
포타슘 관련 물질 0.44 0.44 0.32 0.46 0.52
단일 최대 불순물 0.26 0.27 0.20 0.28 0.32
소듐 관련 물질 0.22 0.54 0.70 0.77 1.0
단일 최대 불순물 0.05 0.22 0.36 0.39 0.58
실시예-13
식 (II)의 화합물, 식 (II)의 화합물의 소듐염 및 식 (II)의 화합물의 포타슘염의 용해 시험:
식 (II)의 화합물 및 동일한 조성을 가지는 그의 염의 현탁액을 종래의 균질화 기술을 사용하여 제조하였다. 약물 방출 %는 10 mg 동등 현탁액과의 비교에 의해 결정하였다 (이후 소니케이션).
현탁액 형태인 식 (II)의 화합물, 그의 소듐 염 및 포타슘 염의 용해 시험
Sr. 번호 조성
 배치 번호
1A
화합물 (II)		 2A
소듐 식 (II)의
화합물의 염		 3A
식 (II)의 화합물의
포타슘염
1 활성 성분 10 mg 10 mg 10 mg
2 Kollidon VA 64 40 mg 40 mg 40 mg
3 소듐 라우릴
설페이트 (SLS)		 20 mg 20 mg 20 mg
4 정제수 q.s. q.s. q.s.
15 분 후 % 약물 방출 0.40 1.2 6.3

Claims (28)

  1. 식 (II)에 의해 나타내어지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염
    Figure pct00038
    .
  2. 식 (II)에 의해 나타내어지는 결정형 형태인 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염
    Figure pct00039
    .
  3. 도 1에 제공된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 I 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염.
  4. 2θ: 15.93, 20.61, 23.63, 24.47 및 25.08 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 I 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염.
  5. 2θ: 23.63 및 24.47 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 I 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염.
  6. 도 3에 제공된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 II 형태라고 지칭된 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염.
  7. 2θ: 12.07, 12.39, 20.98, 24.01 및 25.69 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 II 형태라고 지칭된 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염.
  8. 2θ: 24.01 및 25.69 ± 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 II 형태라고 지칭된 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염.
  9. 무정형 형태의 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  10. 도 5에 제공된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무정형 형태의 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  11. 제 1항에 있어서, 약 5 % 미만의 수분 함량을 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  12. 제 1항에 있어서, 10%의 입자 (D10)는 약 0.3 μm 내지 약 10 μm의 범위의 크기를 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  13. 제 1항에 있어서, 10%의 입자 (D10)는 0.5 μm 내지 약 5 μm 범위 내의 크기를 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  14. 제 1항에 있어서, 90%의 입자 (D90)는 약 4 μm 내지 약 300 μm의 범위의 크기를 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  15. 제 1항에 있어서, 90%의 입자 (D90)는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 범위의 크기를 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  16. 제 항에 있어서, 약 1 μm 내지 약 100의 범위에서 평균입자 크기 (D50)을 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  17. 제 1항에 있어서, 약 1 μm 내지 약 20 μm의 범위에서 평균입자 크기 (D50)을 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 포타슘염.
  18. 다음 단계를 포함하는 I 형태라고 지칭되는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염의 제조를 위한 공정:
    (a) 에탄올 및 n-펜탄의 혼합물 내에 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드를 취하는 것;
    (b) 포타슘 3차 부톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드의 에탄올 용액을 단계 (a)의 용액 또는 현탁액에 부가하는 것 또는 단계 (a)의 용액 또는 현탁액을 포타슘 3차 부톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드의 에탄올 용액에 부가하는 것; 및
    (c) 소정의 포타슘 염을 분리하는 것.
  19. 다음 단계를 포함하는 II 형태라고 지칭된 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 결정형 포타슘염의 제조를 위한 공정:
    (a) 3차 부탄올 및 n-펜탄의 혼합물 내에 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드를 취하는 것;
    (b) 단계 (a)의 용액 또는 현탁액에 3차 부탄올 내 포타슘 3차 부톡사이드를 부가하는 것 또는 단계 (a)의 용액 또는 현탁액을 3차 부탄올 내 포타슘 3차 부톡사이드에 부가하는 것; 및
    (c) 소정의 포타슘 염을 분리하는 것.
  20. 도 14에 제공된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 Y 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  21. 2θ: 4.72, 9.40, 21.04, 25.87 및 31.73 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 Y 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  22. 파장 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도의 비가 1:1.7 내지 1:2.4인 푸리에 변환 적외선 분광학 (FT-IR) 패턴을 특징으로 하는 Y 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  23. 도 16에 제공된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, Z 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  24. 2θ: 10.63, 19.25, 22.11, 22.76 및 27.27 + 0.2로 표현된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 Z 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  25. 파장 1500 cm-1 및 1480 cm-1에서의 흡수 밴드의 강도의 비가 1:2.5 내지 1:2.9인 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광학 패턴을 특징으로 하는 Z 형태라고 지칭되는 결정형 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  26. 다음 단계를 포함하는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 공정:
    (a) 디메틸바르비투르산을 적절한 염소화제로 처리하여 식 (1)의 6-클로로-1,3-디메틸우라실을 얻는 것; 및
    Figure pct00040

    (b) 식 (1)의 6-클로로-1,3-디메틸우라실을 소듐 하이드로설파이드 수화물로 처리하여 식 (2)의 6-머캅토-1,3-디메틸우라실을 얻는 것.
    Figure pct00041

    (c) 식 (2)의 6-머캅토-1,3-디메틸우라실을 식 (3)의 화합물, 여기서 R은 (C1-C4)알킬임,로 처리하여 식 (4)의 에스테르 화합물을 얻는 것; 및
    Figure pct00042

    (d) 식(4)의 케토에스테르를 환화하여 식 (5)의 티에노-피리미디닐 에스테르를 얻는 것
    Figure pct00043
  27. 약 0.1 % (HPLC에 의한) 미만의 식 (III)의 화합물을 가지는 N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드:
    Figure pct00044
  28. 식 (III)의 화합물
    Figure pct00045

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
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