JP2016522251A - Trpa1アンタゴニストを含むナノ粒子製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一過性受容器電位アンキリン−1受容体(「TRPA1」)アンタゴニストを含むナノ粒子製剤に関する。具体的には、本発明は、TRPA1アンタゴニストとしてのチエノピリミジンジオン誘導体と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤、前記ナノ製剤を調製する方法、及び対象における呼吸器疾患又は疼痛の治療における前記ナノ製剤の使用に関する。【選択図】なし
Description
(優先権書類)
本特許出願は、インド仮特許出願第2090/MUM/2013号(2013年6月20日出願)に対する優先権を主張し、参照することによりその内容を本願に援用する。
本特許出願は、インド仮特許出願第2090/MUM/2013号(2013年6月20日出願)に対する優先権を主張し、参照することによりその内容を本願に援用する。
本発明は、一過性受容器電位アンキリン−1受容体(「TRPA1」)アンタゴニストを含むナノ粒子製剤に関する。具体的には、本発明は、TRPA1アンタゴニストとしてのチエノピリミジンジオン誘導体と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤、前記製剤を調製する方法、及び対象における呼吸器疾患又は疼痛の治療における前記製剤の使用に関する。
気道炎症に関連する呼吸器疾患は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(「COPD」)を含む多数の重篤な肺疾患を含む。好酸球が主成分であると考えられる炎症性白血球が喘息患者の気道に浸潤する。気道ニューロンの炎症性感作は、鼻及び咳の過敏性を高めたり、刺激の感覚を高めたり、液分泌、気道狭窄、及び気管支収縮を促進したりすると考えられる。
現在、様々な分類の薬物が、喘息及びCOPD等の呼吸器疾患の治療及び/又は予防のために用いられている。かかる薬物の分類のうちの幾つかは、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、及びコルチコステロイドである。
低温(一般的に、約17℃未満)、刺激性の天然化合物(例えば、カラシ、ニッケイ、及びニンニク)、煙草の煙、催涙ガス、及び環境性刺激物質を含む有害刺激による気道におけるTRPA1受容体の活性化は、気道における神経性炎症の機序のうちの1つであると考えられる。神経性炎症は、COPD及び喘息等の慢性気道疾患の重要な要素である。したがって、TRPA1アンタゴニストは、CDPO及び喘息等の慢性気道疾患の治療において役割を果たしていると考えられる。
また、TRPA1受容体は、感覚神経の末端においてもみられ、その活性化により痛みの感覚が生じる。したがって、TRPA1アンタゴニストは、疼痛の治療においても役割を果たしていると考えられる。
特許文献1〜4には、様々な一過性受容器電位(「TRP」)受容体調節因子が記載されている。
特許文献5〜7には、ナノ粒子組成物が開示されている。
TRPA1アンタゴニストの新規の改善された製剤、並びに前記製剤を製造及び使用する方法が必要とされている。
本発明は、TRPA1アンタゴニストを含むナノ粒子製剤に関する。
同一出願人による国際公開第2010/109334号パンフレット(「’334出願」)には、TRPA1調節因子として、特定のチエノピリミジンジオン誘導体化合物が開示されている。
特に、’334出願には、以下の構造式:
を有する化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(以後「化合物I」)若しくはその薬学的に許容される塩、又は他の誘導体が開示されている。エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物Iの全ての立体異性体は、別途検討される。
1つの実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
好ましくは、化合物Iの塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩を含む。
本明細書において検討される表面安定剤としては、ポリマー及び界面活性剤が挙げられる。本発明では、界面活性剤としては、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Polysorbate(登録商標)又はTween(登録商標)として知られている)、ポリエトキシ化ヒマシ油(Cremophorとして知られている)、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、ダイズレシチン等が挙げられるが、これらに限定されない。一方、ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、天然ゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と、ポリマー又は界面活性剤から選択される表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
上記実施形態の1つの態様では、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び天然ゴムのうちの1以上から選択されるポリマーである。
化合物I又はその薬学的に許容される塩のポリマーに対する重量比は、約1:0.1〜約1:100又は約1:0.5〜約1:50である。
上記実施形態の別の態様では、表面安定剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、及びダイズレシチンのうちの1以上から選択される界面活性剤である。
化合物I又はその薬学的に許容される塩の界面活性剤に対する重量比は、約1:0.1〜約1:100又は約1:0.5〜約1:50である。
1つの実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩の粒子と、ポリマー及び/又は界面活性剤から選択される表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約30nm〜約800nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
上記実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約50nm〜約600nmである。
上記実施形態の1つの態様では、化合物Iは、カリウム塩の形態である。
この実施形態の別の態様では、本発明のナノ粒子製剤は、約10nm〜約300nm、又は好ましくは約20nm〜約200nmのD10値を有する。この実施形態の別の態様では、本発明のナノ粒子製剤は、約50nm〜約1,000nm、又は好ましくは約70nm〜約800nmのD80値を有する。
この実施形態の更に別の態様では、有効平均粒径は、約70nm〜約500nmである。
この実施形態の更に別の態様では、有効平均粒径は、約100nm〜約400nmである。
この実施形態の更なる態様では、ポリマーは、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び天然ゴムのうちの1以上から選択される。化合物I又はその薬学的に許容される塩のポリマーに対する重量比は、約1:0.1〜約1:50又は約1:1〜約1:10である。
この実施形態の更なる態様では、界面活性剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、及びダイズレシチンのうちの1以上から選択される。化合物I又はその薬学的に許容される塩の界面活性剤に対する重量比は、約1:0.05〜約1:50又は約1:0.5〜約1:10である。
1つの実施形態では、本発明は、化合物Iのカリウム塩と、コポビドンと、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリエチレングリコールと、ポロキサマーとを含むナノ粒子製剤であって、約70nm〜約500nmの有効平均粒径を有することを特徴とするナノ粒子製剤に関する。
この実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約100nm〜約400nmである。
別の実施形態では、本発明は、約1:4:0.5:1の重量比で存在する化合物Iのカリウム塩と、コポビドンと、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリエチレングリコールと、ポロキサマーとを含み、約70nm〜約500nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
この実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約100nm〜約400nmである。
本発明のナノ粒子製剤は、分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、フィルム剤、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、非経口調製品(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、関節内、及び皮下注射剤)が挙げられるが、これらに限定されない好適な医薬組成物に変換することができる。
好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子製剤は、分散体、液体懸濁体、半固体懸濁体、又は粉末の形態である。
1つの実施形態では、本発明は、本発明のナノ粒子製剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、また、化合物I又はその塩の粒子及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記ナノ粒子製剤が、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有する医薬組成物に関する。
本発明のナノ粒子製剤は、そのまま投与してもよく、或いは、投与を容易にするために固体、液体、又は半固体の調製品等の好適な医薬組成物に更に変換してもよい。ナノ粒子製剤又はその医薬組成物は、経口、肺内、直腸内、眼内、非経口、膣内、局所、頬側、鼻内、又は局部経路が挙げられるが、これらに限定されない適切な経路によって投与することができる。好ましくは、本発明のナノ粒子製剤又はその医薬組成物は、経口投与に好適である。
1つの実施形態では、本発明は、本発明のナノ粒子製剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、経口投与に好適な即放性組成物である医薬組成物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、本発明のナノ粒子製剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、経口投与に好適な持続放出性又は徐放性の組成物である医薬組成物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤を調製する方法であって、
a)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合して混合物を形成する工程と、
b)前記混合物の粒径を減少させる工程と
を含む方法に関する。
a)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合して混合物を形成する工程と、
b)前記混合物の粒径を減少させる工程と
を含む方法に関する。
更に別の実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤を調製する方法であって、
a)前記化合物I又はその塩の粒径を減少させる工程と、
b)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合する工程と
を含む方法に関する。
a)前記化合物I又はその塩の粒径を減少させる工程と、
b)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合する工程と
を含む方法に関する。
また、本発明は、対象における呼吸器疾患又は疼痛を治療する方法であって、本明細書に記載するナノ粒子製剤(又はナノ粒子製剤を含有する医薬組成物)を前記対象に投与することを含む方法に関する。
1つの実施形態では、本発明は、対象における呼吸器疾患又は疼痛を治療するためのナノ粒子製剤の調製における化合物I又はその塩と表面安定剤との使用であって、前記ナノ粒子製剤が、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有する使用に関する。
この実施形態の態様では、有効平均粒径は、約30nm〜約800nm、又は約50nm〜約600nm、又は約70nm〜約500nm、又は約100nm〜約400nmである。
本発明は、TRPA1アンタゴニストを含むナノ粒子製剤に関する。
同一出願人による国際公開第2010/109334号パンフレット(「’334出願」)には、TRPA1調節因子として、特定のチエノピリミジンジオン誘導体化合物が開示されている。
特に、’334出願には、以下の構造式:
を有する化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(以後「化合物I」)若しくはその薬学的に許容される塩、又は他の誘導体が開示されている。エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物Iの全ての立体異性体は、別途検討される。
本明細書で使用する用語は、以下の通り定義される。本願に記載する定義と優先権を主張する仮出願において既に記載した定義とが矛盾する場合、その用語の意味については本願における定義を採用するものとする。
用語「活性成分」(「活性物質」又は「薬物」と互換的に使用される)とは、本明細書で使用するとき、TRPA1アンタゴニスト若しくはその薬学的に許容される塩、又は他の誘導体を指す。好ましくは、TRPA1アンタゴニストは、化合物I若しくはその薬学的に許容される塩、又は他の誘導体である。エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物Iの全ての立体異性体は、別途検討される。
「塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、確実な証拠のある医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、及びアレルギー反応なしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な便益対リスク比に相応しく、且つその意図する用途において有効な塩及びエステルを意味する。例示的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩が挙げられる。例示的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。好ましくは、化合物Iの塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。
用語「表面安定剤」とは、本明細書で使用するとき、TRPA1アンタゴニストの粒子の表面と連携するが、前記表面に化学的に結合することもなく前記表面と相互作用することもない剤を含む。表面安定剤は、一般的に、立体障壁及びイオン障壁を提供して粒子の凝集を防ぐ。
本明細書で検討される表面安定剤としては、ポリマー及び界面活性剤が挙げられる。本発明では、ポリマーとしては、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩又はカルシウム塩、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、カーボポール、ポリビニルピロリドンのコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコブロックポリマー(Poloxamer(登録商標)、Pluronic(登録商標))、ポリメタクリレート誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体、及びポリエチレングリコール誘導体(例えば、マクロゴールグリセロールステアレート)、天然ゴム(例えば、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム等)のうちの1以上が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コポビドン、天然ゴム等が挙げられる。
典型的に、界面活性剤としては、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Polysorbate(登録商標)又はTween(登録商標)として知られている)、ポリエトキシ化ヒマシ油(Cremophor(登録商標))、セスキステアリン酸メチルグルコース、セスキステアリン酸PEG−20メチルグルコシド、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ラウロイルマクロゴール−32−グリセリド、ステアレス−21、モノステアリン酸ポリエチレングリコール20ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール60ソルビタン、ポリエチレングリコール80ソルビタンモノステアレート、ステアレス−20、セテス−20、PEG−100ステアレート、ステアロイルサルコシン酸ナトリウム、水添レシチン、ココイルグリセリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ステアロイルラクチル酸ナトリウム、PEG−20グリセリルモノステアレート、モノステアリン酸スクロース、ポリステアリン酸スクロース、ポリグリセリル10ステアレート、ポリグリセリル10ミリステート、ステアレス10、オレス3リン酸DEA、オレス10リン酸DEA、PPG−5セテス10リン酸ナトリウム塩、PPG−5セテス10リン酸カリウム塩、ステアレス−2、PEG−5ダイズステロール油、PEG−10ダイズステロール油、ジエタノールアミンセチルリン酸、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、トリエタノールアミン、リン脂質等のうちの1以上が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Polysorbate(登録商標)又はTween(登録商標)として知られている)、ポリエトキシ化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)として知られている)、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、ダイズレシチン等が挙げられる。好ましくは、界面活性剤としては、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(Polysorbate(登録商標)又はTween(登録商標)として知られている)、ポリエトキシ化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)として知られている)、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、ダイズレシチン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明における「ナノ粒子製剤」とは、薬物粒子が溶媒中に分散しており、且つ約1,000nm未満の有効平均粒径を有する医薬分散体を指す。
本明細書で使用するとき、用語「平均粒径」(又は同義的に「平均粒子径」)とは、測定した全粒子の約50体積パーセントが規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、用語「D50」又は「d(0.5)」によっても特定できる。
本明細書で使用するとき、用語「D10」は、測定した全粒子の約10体積パーセントが、規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、同様に用語「d(0.1)」によっても特定できる。同様に、本明細書で使用するとき、用語「D80」は、測定した全粒子の約80体積パーセントが、規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、同様に用語「d(0.8)」によっても特定できる。同様に、本明細書で使用するとき、用語「D90」は、測定した全粒子の約90体積パーセントが、規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、同様に用語「d(0.9)」によっても特定できる。
粒径は、レーザー回折、光子相関分光法(PCS)、及びコールター原理等の様々な技術を用いて測定することができる。粒径を測定する方法としてPCSを用いるとき、平均粒径は、当業者に公知のZ平均粒径である。典型的に、ZETASIZER(登録商標)3000HS(Malvern(登録商標)Instruments Ltd.,Malvern,United Kingdom)、NICOMP388(商標)ZLSシステム(PSS−Nicomp Particle Sizing Systems,Santa Barbara,CA,USA)、又はコールターカウンター等の機器が、平均粒径を求めるために一般的に用いられている。好ましくは、粒子の粒径を求めるためには、Mastersizer2000(Malvern(登録商標)Instruments Ltd.,Malvern,United Kingdom)が用いられる。
「約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径」とは、本明細書に言及する技術によって測定したとき、化合物I又はその塩の全粒子のうちの少なくとも50%が、約20nm〜約1,000nmの平均粒径を有することを意味する。粒子のうちの少なくとも約80%又は少なくとも約90%が、有効平均径、例えば、1,000nmよりも小さい粒径を有することが好ましい。
ある実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩の粒子と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約30nm〜約800nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
この実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約50nm〜約600nmである。
好ましい実施形態では、本発明は、化合物Iのカリウム塩の粒子と、ポリマー及び/又は界面活性剤から選択される表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、前記ナノ粒子製剤の有効平均粒径が約30nm〜約800nmであり、前記粒子のD80値が約50nm〜約1,000nm又は約70nm〜約1,000nmであるナノ粒子製剤を提供する。
この実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約50nm〜約600nmである。
別の実施形態では、本発明は、また、化合物Iのカリウム塩の粒子と、コポビドン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム及び/又はポリエチレングリコールを含む表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、前記ナノ粒子製剤の有効平均粒径が約20nm〜約1,000nm、約30nm〜約800nm、又は約50nm〜約600nmであるナノ粒子製剤を提供する。
別の実施形態では、本発明は、また、化合物Iのカリウム塩の粒子と、コポビドン、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム及び/又はポリエチレングリコールを含む表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、前記組成物の有効平均粒径が約70nm〜約500nm又は約100nm〜約400nmであるナノ粒子製剤を提供する。
化合物I又はその薬学的に許容される塩の表面安定剤に対する重量比は、それぞれ、約0.01:100〜約100:0.01又は約0.1:100〜約100:0.1である。
ある実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と、ポリマー又は界面活性剤から選択される表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、前記ナノ粒子製剤の有効平均粒径が約20nm〜約1,000nmであるナノ粒子製剤に関する。
上記実施形態の1つの態様では、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び天然ゴムのうちの1以上から選択されるポリマーである。
化合物I又はその薬学的に許容される塩のポリマーに対する重量比は、約1:0.1〜約1:100又は約1:0.5〜約1:50である。
上記実施形態の別の態様では、表面安定剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、及びダイズレシチンのうちの1以上から選択される界面活性剤である。
化合物I又はその薬学的に許容される塩の界面活性剤に対する重量比は、約1:0.1〜約1:100又は約1:0.5〜約1:50である。
1つの実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩の粒子と、ポリマー及び/又は界面活性剤から選択される表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約30nm〜約800nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
上記実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約50nm〜約600nmである。上記実施形態の1つの態様では、化合物Iは、カリウム塩の形態である。
この実施形態の別の態様では、本発明のナノ粒子製剤は、約10nm〜約300nm、又は好ましくは約20nm〜約200nmのD10値を有する。この実施形態の別の態様では、本発明のナノ粒子製剤は、約50nm〜約1,000nm、又は好ましくは約70nm〜約800nmのD80値を有する。
この実施形態の更に別の態様では、有効平均粒径は、約70nm〜約500nm又は約100nm〜約400nmである。
この態様の更なる態様では、ポリマーは、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び天然ゴムのうちの1以上から選択される。化合物I又はその薬学的に許容される塩のポリマーに対する重量比は、約1:0.1〜約1:50又は約1:1〜約1:10である。
この態様の更なる態様では、界面活性剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、及びダイズレシチンのうちの1以上から選択される。化合物I又はその薬学的に許容される塩の界面活性剤に対する重量比は、約1:0.05〜約1:50又は約1:0.5〜約1:10である。
1つの実施形態では、本発明は、化合物Iのカリウム塩と、コポビドンと、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリエチレングリコールと、ポロキサマーとを含むナノ粒子製剤であって、約70nm〜約500nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
この実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約100nm〜約400nmである。
別の実施形態では、本発明は、約1:4:0.5:1の重量比で存在する化合物Iのカリウム塩と、コポビドンと、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリエチレングリコールと、ポロキサマーとを含み、約70nm〜約500nmの有効平均粒径を有するナノ粒子製剤に関する。
この実施形態の1つの態様では、有効平均粒径は、約100nm〜約400nmである。
本発明のナノ粒子製剤は、分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、フィルム剤、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、非経口調製品(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、関節内、及び皮下注射剤)が挙げられるが、これらに限定されない好適な医薬組成物に変換することができる。
好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子製剤は、分散体、液体懸濁体、半固体懸濁体、又は粉末の形態である。
本発明のナノ粒子製剤は、そのまま投与してもよく、或いは、投与を容易にするために固体、液体、又は半固体の調製品等の好適な医薬組成物に更に変換してもよい。医薬組成物は、当技術分野において公知の従来法によって調製することができる。
1つの実施形態では、本発明は、本発明のナノ粒子製剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、製剤又は医薬組成物の活性成分以外の成分のいずれかであって、監督当局によって承認されているか、又はヒト若しくは動物における使用が一般に安全であると認められている成分を意味する。
薬学的に許容される賦形剤としては、希釈剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、乳白剤、着色剤、ゲル化剤/増粘剤、酸化防止剤、及び溶媒等のうちの1以上が挙げられるが、これらに限定されない。
希釈剤の非限定的な例としては、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース(例えば、Prosolv(登録商標))、微小セルロース、ラクトース、デンプン、糊化デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム等;ガラス粒子/ビーズ又は二酸化ケイ素等の不溶性不活性材料、リン酸カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、セルロース誘導体等のコア/ビーズ;デキストロース、マンニトール、ソルビトール、又はスクロース等の糖類の白糖球状顆粒(Sugar Spheres)等の可溶性コア;ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、又は任意の他の薬学的に許容し得る不溶性合成ポリマー材料の球状又は略球状のコアビーズ等の不溶性不活性プラスチック材料、アカシアガム、グアーガム、アルギン酸、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン(様々なグレードのKollidon(登録商標)、Plasdone(登録商標))、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム(例えば、Ac−Di−Sol(登録商標)、Primellose(登録商標))、クロスポビドン(例えば、Kollidon(登録商標)、Polyplasdone(登録商標))、ポビドンK−30、ポラクリリンカリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Primogel、Explotab(登録商標))等のうちの1以上が挙げられる。
滑剤及び滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリルフマル酸ナトリウム等のうちの1以上が挙げられる。
保存剤の非限定的な例としては、フェノキシエタノール、パラベン(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びこれらのナトリウム塩)、プロピレングリコール、ソルビン酸塩、尿素誘導体(例えば、ジアゾリンジニル尿素)等、及びこれらの混合物のうちの1以上が挙げられる。緩衝剤の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等、又はこれらの混合物が挙げられる。キレート剤の非限定的な例としては、エチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)、エデト酸二ナトリウム、EDTA誘導体等が挙げられる。
ポリマーの非限定的な例としては、アラビアガム、ナトリウムに基づくリグノスルホン酸塩、メタクリル酸メチル、メタクリレートコポリマー、メタクリル酸イソブチル、及びジメタクリル酸エチレングリコール等のうちの1以上が挙げられる。
ゲル化剤/増粘剤の非限定的な例としては、カルボマー(カーボポール)、修飾セルロース誘導体、天然、合成、又は半合成のゴム(例えば、キサンタンガム、アカシアガム、及びトラガカントガム)、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加工デンプン、セルロース系ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、及びメチルセルロース);無水マレイン酸とメチルビニルエーテルとの間で形成されるコポリマー等のコポリマー、コロイダルシリカ、メタクリレート誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール等のうちの1以上が挙げられる。
共溶媒の非限定的な例としては、プロピレングリコール、脂肪酸のポリオールエステル、クエン酸トリアルキルエステル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、N−メチルピロリドン、トランスクトール、グリコフロール、デカグリセロールモノ,ジオレエート(Caprol PGE−860)、モノオレイン酸トリグリセロール(Caprol 3GO)、オレイン酸ポリグリセロール(Caprol MPGO)、カプリル酸/カプリン酸及びプロピレングリコールの混合ジエステル(Captex200)、モノカプリン酸及びジカプリン酸グリセリル(Capmul MCM)、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸、ペパーミント油、オレイン酸、ダイズ油、紅花油、コーン油、オリーブ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ種子油、パーム油、菜種油、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、及びビタミンE TPGS等のうちの1以上が挙げられる。
溶媒の非限定的な例としては、水;テトラヒドロフラン;プロピレングリコール;流動ワセリン;エーテル;石油エーテル;アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びより高級なアルコール);アルカン(例えば、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタン);ケトン(例えば、アセトン及びメチルエチルケトン);塩化炭化水素(例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、及び二塩化エチレン);酢酸塩(例えば、酢酸エチル);及び脂質(例えば、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、及び鉱油)のうちの1以上が挙げられる。
ある実施形態では、本発明は、また、化合物I又はその塩の粒子及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記ナノ粒子製剤が、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有する医薬組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、また、化合物I又はその塩の粒子及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記ナノ粒子製剤が、約30nm〜約800nm又は約50nm〜約600nmの有効平均粒径を有する医薬組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、また、化合物I又はその塩の粒子及び表面安定剤を含むナノ粒子製剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記ナノ粒子製剤が、約70nm〜約500nm又は約100nm〜約400nmの有効平均粒径を有する医薬組成物に関する。
本発明のナノ粒子製剤は、そのまま投与してもよく、或いは、投与を容易にするために固体、液体、又は半固体の調製品等の好適な医薬組成物に更に変換してもよい。ナノ粒子製剤又はその医薬組成物は、経口、肺内、直腸内、眼内、非経口、膣内、局所、頬側、鼻内、又は局部経路が挙げられるが、これらに限定されない適切な経路によって投与することができる。好ましくは、本発明のナノ粒子製剤又はその医薬組成物は、経口投与に好適である。
1つの実施形態では、本発明は、本発明のナノ粒子製剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、経口投与に好適な即放性組成物である医薬組成物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、本発明のナノ粒子製剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、経口投与に好適な持続放出性又は徐放性の組成物である医薬組成物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、ナノ粒子製剤を調製する方法に関する。ナノ粒子製剤(又はナノ粒子製剤を含有する医薬組成物)の調製に含まれる典型的なプロセスとしては、粉砕、微粒子化、混合、ホモジナイズ、篩過、噴霧、可溶化、分散、造粒、潤滑、圧縮、コーティング、充填等の様々な単位操作を含む。これらプロセスは、製剤分野の当業者によって検討されるように、本発明のナノ粒子医薬組成物を調製するために本明細書に組み込まれている。粒径の減少は、乾式/湿式粉砕、微粒子化、高圧ホモジナイゼーション、逆溶剤を用いる制御沈殿、顕微溶液化、及び超臨界流体技術等の様々な技術を用いて達成することができる。
1つの実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤を調製する方法であって、
a)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合して混合物を形成する工程と、
b)前記混合物の粒径を減少させる工程と
を含む方法に関する。
a)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合して混合物を形成する工程と、
b)前記混合物の粒径を減少させる工程と
を含む方法に関する。
更に別の実施形態では、本発明は、化合物I又はその塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤を調製する方法であって、
a)前記化合物I又はその塩の粒径を減少させる工程と、
b)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合する工程と
を含む方法に関する。
a)前記化合物I又はその塩の粒径を減少させる工程と、
b)前記化合物I又はその塩を前記表面安定剤と混合する工程と
を含む方法に関する。
また、本発明は、対象における呼吸器疾患又は疼痛を治療する方法であって、治療上の有効量の本明細書に記載するナノ粒子製剤(又はナノ粒子製剤を含有する医薬組成物)を前記対象に投与することを含む方法に関する。
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用するとき、対象におけるTRPA1アンタゴニストによって調節される疾患の予防、緩和、防止、寛解、又は抑制を含む。
用語「有効量」又は「治療上の有効量」とは、ある状態、疾患、又は症状を治療するために対象に投与したとき、前記対象において意図する治療効果を生じさせる活性成分の量を意味する。
用語「対象」は、ヒト等の哺乳類、並びに家畜(例えば、ネコ及びイヌを含むペット)及び非家畜(例えば、野生動物)等の他の動物を含む。対象は、ヒトが好ましい。
用語「呼吸器疾患」は、呼吸又は呼吸器系に関連する任意の症状又は疾患を意味し、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、COPD、静脈洞炎、鼻炎、咳、呼吸抑制、反応性気道機能障害症候群(RADS)、急性呼吸不全症候群(ARDS)、刺激物誘発性喘息、職業喘息、感覚過反応、多種化学物質過敏症、及び禁煙治療における補助が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「疼痛」は、本明細書で使用するとき、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、筋肉痛、疝痛及び関連痛に起因する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
1つの実施形態では、本発明は、対象における呼吸器疾患又は疼痛を治療するためのナノ粒子製剤の調製における化合物I又はその塩と表面安定剤との使用であって、前記ナノ粒子製剤が、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有する使用に関する。
この実施形態の態様では、有効平均粒径は、約30nm〜約800nm、又は約50nm〜600nmである。
この実施形態の別の態様では、有効平均粒径は、約70nm〜約500nm、又は約100nm〜約400nmである。
本明細書に開示した実施形態に様々な改変を行ってよいことが理解される。したがって、上記記載は、限定ではなく、単に好ましい実施形態の例示であると解釈すべきである。当業者は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなしに他の配置及び方法を実施することができる。
以下の実施例は、当業者が本発明を実施できるようにするために提供するものであり、本発明の単なる例示である。この実施例は、本発明の範囲を限定するものであると理解すべきではない。
実施例1:化合物Iのカリウム塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤
製造プロセス:
1. 撹拌下でコポビドンを精製水に溶解させて、溶液を得た。
2. 撹拌下でラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407を工程1の溶液に溶解させた。
3. 15分間撹拌下で化合物Iのカリウム塩を工程2の溶液に分散させ、次いで、45分間音波処理した。
4. 工程3の分散液を3時間ホモジナイズし、一晩染み込ませた。
5. 工程4の分散液を、10,000psi〜15,000psiの圧力で10サイクルの高圧ホモジナイゼーションに付した。
1. 撹拌下でコポビドンを精製水に溶解させて、溶液を得た。
2. 撹拌下でラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407を工程1の溶液に溶解させた。
3. 15分間撹拌下で化合物Iのカリウム塩を工程2の溶液に分散させ、次いで、45分間音波処理した。
4. 工程3の分散液を3時間ホモジナイズし、一晩染み込ませた。
5. 工程4の分散液を、10,000psi〜15,000psiの圧力で10サイクルの高圧ホモジナイゼーションに付した。
Mastersizer2000(Malvern(登録商標)Instruments Ltd.,Malvern,United Kingdom)を用いて、化合物Iのカリウム塩の粒径を水中で測定した。各測定につき3つの読み取り値を取得し、平均粒径を報告した。
実施例2:実施例1のナノ粒子製剤を含む医薬組成物
製造プロセス:
1. 実施例1のナノ粒子製剤を、Glattのボトムスプレー技術を用いて白糖球状顆粒(#120〜#140画分)にコーティングした。
2. 得られた顆粒/ビーズをアッセイした。
1. 実施例1のナノ粒子製剤を、Glattのボトムスプレー技術を用いて白糖球状顆粒(#120〜#140画分)にコーティングした。
2. 得られた顆粒/ビーズをアッセイした。
医薬組成物を、温度40℃±2℃及び相対湿度75%±5%で1ヶ月間、加速安定性試験に付した。薬物アッセイを実施し、HPLC技術を用いて活性成分の含有量を分析した。温度37℃±0.5℃及び速度50回転/分(RPM)で60分間、溶解媒体としての900mLの0.1N HCl中でUSP II型(パドル)装置を用いてインビトロ溶解試験を実施した。60分後に取り出したアリコートを、HPLC技術によって活性成分の含有量について分析した。HPLCパラメータは、Inertsil ODS 3V、150×4.6mm、流速1.0mL/分の5μmのカラム、検出波長265nm、カラム温度25℃、注入体積20μL、及びランタイム12分間を含む。体積比35:65の水性オルトリン酸バッファ(pH2.5):アセトニトリルを移動相として用いた。
実施例3:化合物Iのカリウム塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤
実施例1に記載のプロセスによって製剤を調製した。
実施例4:化合物Iのカリウム塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤
実施例1に記載のプロセスによって製剤を調製した。
実施例5:化合物Iのカリウム塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤の顆粒組成物
製造プロセス:
1. 撹拌下でコポビドン、ポロキサマー407、及びラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解させて溶液を得た。
2. 撹拌下で化合物Iのカリウム塩を工程1の溶液に分散させて、均一な懸濁液を形成した。
3. 所望の粒径分布が得られるまで、高圧ホモジナイザーを用いて工程2の懸濁液をホモジナイズした。
4. 工程3のホモジナイズされた懸濁液を、glattのボトムスプレーを用いて微結晶性セルロースにコーティングして、顆粒を形成した。
1. 撹拌下でコポビドン、ポロキサマー407、及びラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解させて溶液を得た。
2. 撹拌下で化合物Iのカリウム塩を工程1の溶液に分散させて、均一な懸濁液を形成した。
3. 所望の粒径分布が得られるまで、高圧ホモジナイザーを用いて工程2の懸濁液をホモジナイズした。
4. 工程3のホモジナイズされた懸濁液を、glattのボトムスプレーを用いて微結晶性セルロースにコーティングして、顆粒を形成した。
実施例6:再構成後の化合物Iのカリウム塩を含むナノ粒子製剤の顆粒の安定性データ
1日目、2日目、及び5日目に、実施例5の顆粒52gを水100mLで再構成し、その分散液を用いて薬物含有率アッセイを実施した。
1日目、2日目、及び5日目に、実施例5の顆粒52gを水100mLで再構成し、その分散液を用いて薬物含有率アッセイを実施した。
分散液をWhatmann40フィルタで濾過して、微結晶性スフェアを除去し、濾過されたナノ粒子の粒径を測定した。
実施例7:化合物Iのカリウム塩と表面安定剤とを含むナノ粒子製剤の錠剤組成物
製造プロセス:
1. 薬物でコーティングされた実施例5の顆粒、シリカコロイド無水物、炭酸水素ナトリウム、微結晶性セルロースを40#の篩で篩過し、互いにブレンドした。
2. クロスカルメロースナトリウムを工程1のブレンドに添加し、十分混合した。
3. ステアリルフマル酸ナトリウムを工程2のブレンドに添加し、十分混合した。
4. 工程3の潤滑されたブレンドを、圧縮機のテーブル上で好適な用具を用いて圧縮した。
5. 工程4の錠剤を、水性opadryコーティング溶液を用いてコーティングした。
6. 工程5のコーティング錠剤をHDPE容器/Alu−Aluストリップ/ブリスターにパッケージングした。
1. 薬物でコーティングされた実施例5の顆粒、シリカコロイド無水物、炭酸水素ナトリウム、微結晶性セルロースを40#の篩で篩過し、互いにブレンドした。
2. クロスカルメロースナトリウムを工程1のブレンドに添加し、十分混合した。
3. ステアリルフマル酸ナトリウムを工程2のブレンドに添加し、十分混合した。
4. 工程3の潤滑されたブレンドを、圧縮機のテーブル上で好適な用具を用いて圧縮した。
5. 工程4の錠剤を、水性opadryコーティング溶液を用いてコーティングした。
6. 工程5のコーティング錠剤をHDPE容器/Alu−Aluストリップ/ブリスターにパッケージングした。
実施例8:化合物Iのカリウム塩を含むナノ粒子製剤の組成物の安定性データ
実施例7の錠剤組成物をリアルタイム及び加速安定性試験に付した。サンプルを薬物含有率、不純物、及びインビトロにおける溶解について分析した。
実施例7の錠剤組成物をリアルタイム及び加速安定性試験に付した。サンプルを薬物含有率、不純物、及びインビトロにおける溶解について分析した。
実施例9:医薬組成物(例えば、錠剤又はカプセル剤)中のナノ粒子製剤の粒径の測定
ナノ粒子製剤を含有する錠剤を砕いて粉末の塊にする。前記粉末の塊を、更に、Yin et.al.,Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.94 No.7,July 2005に記載の通り高温光学顕微鏡技術に付してもよい。簡潔に述べると、前記粉末の塊をスライドグラスに載せ、制御された速度(例えば、10℃/分)で加熱する。高温で残った粒子を、DSC及び可変温度粉末X線回折によって、結晶性薬物粒子であることを確認する。
ナノ粒子製剤を含有する錠剤を砕いて粉末の塊にする。前記粉末の塊を、更に、Yin et.al.,Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.94 No.7,July 2005に記載の通り高温光学顕微鏡技術に付してもよい。簡潔に述べると、前記粉末の塊をスライドグラスに載せ、制御された速度(例えば、10℃/分)で加熱する。高温で残った粒子を、DSC及び可変温度粉末X線回折によって、結晶性薬物粒子であることを確認する。
或いは、錠剤中のナノ粒子製剤の粒径は、ナノ粒子製剤が分散形態のままであるように、ナノ粒子製剤に比べて賦形剤の可溶性が高い好適な溶媒中に錠剤を分散させることによって測定することもできる。更に、分散液の粒径は、上記方法によって測定してよい。
別の方法では、医薬組成物中の化合物Iのカリウム塩のナノ分散体の粒径は、PXRDピーク拡がり技術を用い、次いで、シェラーの式T=Kλ/βτ cosθ(式中、τは、平均粒径であり、Kは、定数0.9であり、λは、X線波長であり、βτは、結晶子サイズの減少に起因するピークの拡がり値、即ち、ナノ粒子分散体と微粒子化賦形剤との間の特定のブラッグ角(θ)における半値全幅(FWHM)の差(単位:ラジアン)である)を適用することによって求めることができる(Dantuluri A.et.al.,Sciforum e−conference ECPS 2011 Communication.を参照)。
更に、様々なイメージング技術又は方法を用いて、医薬組成物(例えば、錠剤)中に含有されている粒子製剤を可視化することができ、この場合、その場粒径測定を行うことができる。ラマン分光法、透過電子顕微鏡法(TEM)、飛行時間型二次イオン質量分析法(TOF−SIMS)、FTIR及びNIR顕微鏡法、並びにマイクロ熱分析(μTA)等、マトリックスにおいて粒径を求めることができる方法が幾つか存在する。
本明細書では特定の実施形態を参照して本発明について説明してきたが、これら実施形態は、本発明の原理及び応用の単なる例示であると理解される。したがって、例示的実施形態に対して多くの改変を行い得ることが理解される。
本願に引用する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、又は特許出願を参照することにより本明細書に援用することが具体的且つ個別に示されているかのように、参照することにより本明細書に援用される。
Claims (31)
- 化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(「化合物I」)及びその薬学的に許容される塩のいずれかと、ポリマー及び界面活性剤のいずれかから選択される表面安定剤とを含むナノ粒子製剤であって、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有することを特徴とするナノ粒子製剤。
- 前記表面安定剤が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び天然ゴムのうちの1以上から選択されるポリマーである請求項1に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記ポリマーに対する重量比が、約1:0.1〜約1:100である請求項2に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記ポリマーに対する重量比が、約1:0.5〜約1:50である請求項2に記載のナノ粒子製剤。
- 前記表面安定剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、及びダイズレシチンのうちの1以上から選択される界面活性剤である請求項1に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記界面活性剤に対する重量比が、約1:0.1〜約1:100である請求項5に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記界面活性剤に対する重量比が、約1:0.5〜約1:50である請求項5に記載のナノ粒子製剤。
- 化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(「化合物I」)及びその薬学的に許容される塩のいずれかと、ポリマーと、界面活性剤とを含むナノ粒子製剤であって、約30nm〜約800nmの有効平均粒径を有することを特徴とするナノ粒子製剤。
- 前記化合物Iが、カリウム塩の形態である請求項8に記載のナノ粒子製剤。
- 前記有効平均粒径が、約50nm〜約600nmである請求項8から9のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 前記有効平均粒径が、約70nm〜約500nmである請求項8から9のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 前記有効平均粒径が、約100nm〜約400nmである請求項8から9のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及び天然ゴムのうちの1以上から選択される請求項8から12のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記ポリマーに対する重量比が、約1:0.1〜約1:50である請求項13に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記ポリマーに対する重量比が、約1:1〜約1:10である請求項13に記載のナノ粒子製剤。
- 前記界面活性剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、リン脂質、塩化ベンザルコニウム、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンE TPGS、及びダイズレシチンのうちの1以上から選択される請求項8から12のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記界面活性剤に対する重量比が、約1:0.05〜約1:50である請求項16に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの前記界面活性剤に対する重量比が、約1:0.5〜約1:10である請求項16に記載のナノ粒子製剤。
- 化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(「化合物I」)のカリウム塩と、コポビドンと、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコールのいずれかと、ポロキサマーとを含むナノ粒子製剤であって、約70nm〜約500nmの有効平均粒径を有することを特徴とするナノ粒子製剤。
- 前記有効平均粒径が、約100nm〜約400nmである請求項19に記載のナノ粒子製剤。
- 前記化合物Iのカリウム塩と、前記コポビドンと、前記ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコールのいずれかと、前記ポロキサマーとが、約1:4:0.5:1の重量比で存在する請求項19から20のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 前記ナノ製剤が、分散体、液体懸濁体、半固体懸濁体、及び粉末のいずれかの形態である請求項1から21のいずれかに記載のナノ粒子製剤。
- 請求項1から21のいずれかに記載のナノ粒子製剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 経口投与に好適な即放性組成物である請求項23に記載の医薬組成物。
- 経口投与に好適な持続放出性組成物及び徐放性組成物のいずれかである請求項23に記載の医薬組成物。
- 対象における呼吸器疾患及び疼痛のいずれかの治療において用いるための請求項23から25のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(「化合物I」)及びその薬学的に許容される塩のいずれかと、表面安定剤とを含むナノ粒子製剤を調製する方法であって、
a)前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかを前記表面安定剤と混合して混合物を形成する工程と、
b)前記混合物の粒径を減少させる工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(「化合物I」)及びその薬学的に許容される塩のいずれかと、表面安定剤とを含むナノ粒子製剤を調製する方法であって、
a)前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかの粒径を減少させる工程と、
b)前記化合物I及びその薬学的に許容される塩のいずれかを前記表面安定剤と混合する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 対象における呼吸器疾患及び疼痛のいずれかを治療するためのナノ粒子製剤の調製における化合物N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド(「化合物I」)及びその薬学的に許容される塩のいずれかと表面安定剤との使用であって、前記ナノ粒子製剤が、約20nm〜約1,000nmの有効平均粒径を有することを特徴とする使用。
- 前記ナノ粒子製剤が、約30nm〜約800nm及び約50nm〜約600nmのいずれかの有効平均粒径を有する請求項29に記載の使用。
- 前記ナノ粒子製剤が、約70nm〜約500nm及び約100nm〜約400nmのいずれかの有効平均粒径を有する請求項29に記載の使用。
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