JP2022511223A - 粘膜付着性分散ナノ粒子系およびその製造方法 - Google Patents

粘膜付着性分散ナノ粒子系およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、特に鼻、肺、眼、口腔、喉、直腸、膣などの表面のように強い生理学的クリアランスを有する表面へ投与することにより、薬学、医学および化粧品に適用できる粘膜付着性分散ナノ粒子系、ならびにそのような粘膜付着性分散ナノ粒子系を製造する方法に関する。粘膜付着性分散ナノ粒子系の組成物は、０．０１～２．００ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性媒体中に、活性物質の細胞内放出のための０．１０～１０ｗ％の分散固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を含む。本発明のＳＬＮ粘膜付着性分散ナノ粒子系の組成の利点は、活性物質の効力の増加、輸送および送達のための制御可能なデポ効果、適用された上皮表面上の連続膜の形成、ならびに適用された用量の保持時間の実質的な増加である。【選択図】図１

Description

本発明は、特に鼻孔、肺、眼、口腔、喉、直腸、膣などの表面のように強い生理学的クリアランスを有する表面へ投与することにより、薬学、医学および化粧品に適用できる粘膜付着性分散ナノ粒子系、ならびにそのような粘膜付着性分散ナノ粒子系を製造する方法に関する。
治療用粒子の効果的な透過および吸収の前に立ちふさがる主な障害は、活性物質の捕捉された粒子を生理学的に除去する粘膜バリアであることが知られている。適用された薬剤の生理学的クリアランスを克服することを目的とした付着性送達系について記述した多くの科学出版物、特許出願および特許がある。粘膜付着は、治療の有効性が高いため、最も広く使用されているアプローチである。全身的効果も局所的効果もあるため、口腔、頬部、鼻孔、直腸および膣経路用に多くの粘膜付着性薬物送達系が開発されてきた（アフジャ・Ａ、カール・ＲＫ、アリ・Ｊ．「粘膜付着性薬物送達系」Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ．１９９７；２３：４８９－５１５）。粘膜付着性薬物送達系の製剤設計は、適切なポリマーの選択に依存する。粘膜付着性ポリマーは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、および硫酸塩などの多数の親水性基を有することが知られている。これらの親水性基は、水素結合や疎水性相互作用または静電相互作用などの様々な相互作用によって粘液または細胞膜に付着する。これらの親水性基はまた、ポリマーを水中で膨潤させ、したがって最大数の付着部位を露出させる。
種々の液体粘膜付着性系が知られており、従来の剤形の調製に使用されている。このような粘膜付着性系は、液体医薬媒体に様々な粘膜付着性化合物、増粘剤、例えばＨＰＭＣなどの水溶性Ｃ１－Ｃ４アルキルセルロース誘導体を添加することによって調製される。粘膜付着性化合物は、粘膜組織の治療において薬学的に活性な成分の持続的付着、およびそれによって改善された効力を提供するのに有用であり得る。／ＵＳ５９７６５７３号；ＵＳ６３１９５１３号；ＵＳ４６０３１３１号；ＷＯ９９３８４９２；Ｗ０２００７０４９１０２号／
粘膜毛様体クリアランスを克服するために開発された活性物質の送達のための種々の粘膜付着性／非付着性粒子系が、文献および特許出願に記載されている。
ＷＯ２００９１４１３８８号は、上記病理学的反応に関与する少なくとも１つの抗原に対して特異的寛容を誘導することによって、個体の免疫系の病理学的反応を予防および／または治療するように適合された粘膜付着性組成物を記載している。この組成物は、病理学的反応に関与する上記少なくとも１つの抗原が負荷されたキトサン粒子を含み、負荷されたキトサン粒子のサイズは８００ｎｍを超える。キトサンの粒子は正電荷を帯びており、粘膜付着性がある。
ＷＯ２０１３１８８９７９号は、粘膜付着性ナノ粒子送達系を記載している。ナノ粒子は、ナノ粒子の表面が標的部分でコーティングされるような方法で、粘膜標的部分に結合された両親媒性高分子から形成される。標的化部分の表面密度は、粒子の安定性を実質的に損なうことなく、ナノ粒子を粘膜部位に調節可能に標的化するように調整することができる。粘膜標的化部分は、フェニルボロン酸誘導体、チオール誘導体またはアクリレート誘導体から選択され、親水性部分の上記機能的部分の少なくとも一部が粘膜標的化部分に結合されている。粒子は、粘膜部位で高い負荷効率および徐放特性を有することが見出された。
ＷＯ２０１７０７５５６５号は、ポリマーナノ粒子を、１以上の表面修飾剤でコーティングされた粘液透過性粒子（ＭＰＰ）として記載している。表面修飾剤は、表面修飾されていない同等のナノ粒子と比較して粘膜全体にわたる修飾ナノ粒子の拡散を増強するのに十分な密度で粒子の表面をコーティングする。ナノ粒子は、分子量が１０ｋＤ～４０ｋＤのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で十分高密度にコーティングできる。
ＵＳ８２４２１６５号は、タキサンおよび他の活性物質を鎮痛剤（例えばモルヒネおよびモルヒネ同族体、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤など）として癌に罹患している対象に局所的または標的化して送達するための粘膜付着性ナノ粒子を記載している。ナノ粒子は、疎水性コアと、疎水性コアを囲む親水性表面層で形成されている。疎水性コアは、液体または固体状態のグリセリルモノ脂肪酸エステルで構成され、親水性表面層はキトサンを含んでいる。ナノ粒子は、約０．１％～約５％の量の乳化剤（例えばポリビニルアルコール）および／またはそれらの調製に使用され得る酸（例えばクエン酸）を含むことができる。局所的送達または標的化送達のための粘膜付着性ナノ粒子は、直径が約５０００ｎｍ未満で、球形または楕円形である。本発明によるナノ粒子は、固体脂質ナノ粒子のキトサンシェルに起因する粘膜付着特性を有する。粘膜付着性化合物は、サンプル中の癌細胞に対する治療薬の効果を増加させるが、この増加した治療効果は、ナノ粒子と、癌細胞の上および／または周囲でレベルが（非癌細胞と比較して）増加したムチンとの相互作用によるものである。機能化されたシェルは、肝臓への標的化と粘膜付着特性を与えて、粒子が粘液糖タンパク質と細胞膜に付着することを可能にする。
シュナイダーは粘膜付着性粒子（ＭＡＰ）を調査した結果、粒子径に関係なくｉｎｖｉｖｏ肺の内腔から急速に除去されることを発見した。これは、以前に報告されたＭＡＰ中の活性物質で達成された、無担体の可溶性活性物質製剤と比較して好ましい結果は、粒子の粘膜付着自体ではなく、一部は粒子ベースの活性物質送達系に固有の利点に起因する可能性があることを示唆する。対照的に、著者はリポソームベースの粘液透過粒子（ＭＰＰ）が気道粘液層全体に均一に分布して、改善された保持を示し、その結果として無担体の活性物質およびＭＡＰ製剤によって送達される活性物質と比較して改善された治療効果をもたらすことを報告している。これらの発見は、少なくとも直径３００ｎｍまでのＭＰＰは、治療薬の肺送達を強化するためのＭＡＰの使用に代わる魅力的な代替手段を提供することを示唆している（シュナイダーＣＳ、ＸｕＱ、ボイランＮＪら）。粘液に付着しないナノ粒子は、吸入後の気道への均一で持続的な活性物質の送達を提供する（サイエンス・アドバンシス、２０１７；３（４）：ｅ１６０１５５６．ｄｏｉ：１０．Ｈ２６／ｓｃｉａｄｖ．１６０１５５６）。
ＷＯ２００７１２５１３４号は、涙液膜特性を有する水溶液中のリポソーム小胞の製剤に関する。医薬リポソーム系は、転移温度が角膜表面の温度よりも低いホスファチジルコリンを使用し、粘膜付着性および／または粘膜模倣性ポリマーもしくは物質（ムチン、またはヒアルロン酸、セルロース誘導体、コンドロイチン硫酸塩、キトサン、コロミン酸、チオール誘導体などのポリマー、または他の同様の成分）も組み込んでいる。リポソームの平均粒子径は３９２～４７８ｎｍである。
固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）および脂質微粒子（ＬＭ）などの固体脂質粒子系が、活性化合物の輸送および送達のための代替担体であることも知られている。それらは多くの種々の投与経路に有利であり、適用分野は特に組み込まれた活性物質の種類に依存する。活性物質は、通常は生分解性および／または生体適合性である脂質マトリックスにカプセル化されている。活性物質の放出は、拡散、溶解および／またはマトリックスの分解の結果として起こり得る。さらに、これらの系は活性物質を特定の組織に送達でき、制御放出療法を提供し得る。そのような標的化された持続的な活性物質の送達は、活性物質に関連する毒性を減少させ、より少ない頻度の投薬により患者の服薬順守を高めることができる。
２０１７年に、Ｎ．ナフィーは、粘液中でより速い拡散速度を示した、ポロキサマー、ツインおよびＰＶＡでコーティングされたＳＬＮについて記述した（Ｎ．ナフィー、Ｋ．フォリエ、Ｋ．ブレックマンズ、Ｍ．シュナイダー「嚢胞性線維症の治療のための粘液透過性固体脂質ナノ粒子：概念実証、課題および落とし穴」欧州薬理学雑誌、２０１７）。
ＷＯ２０１７０９７７８３号は、ＳＬＮを含む免疫原性組成物を対象としており、ＳＬＮはアミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）を含む。本発明で使用するのに選好される脂質は、グリセロールのベヘン酸塩である。本発明の幾つかの実施形態では、ＳＬＮはカチオン性である。カチオン性ＳＬＮは、例えば舌下粘膜上のポリアニオン性ムチンコーティングとの静電相互作用によって粘膜付着を引き起こす可能性がある。他の実施形態では、ＳＬＮはメチルグリコールキトサンでコーティングされたＳＬＮである。組成物中のＳＬＮの平均サイズは３０～２００ｎｍである。組成物は、舌下投与などの経粘膜経路を介して投与される。
粘液層を含む上皮表面上に組成物を持続的に滞留させ、粒子が層を貫通して完全に吸収されることを可能にすることを目的とした粘膜付着性担体中の固体脂質ナノ粒子の既知の組成物はない。
本発明の目的は、ＳＬＮに組み込まれる活性物質の効力を増加させ、それらの輸送および送達のための制御可能なデポ効果を備えた安全な粘膜付着性分散ナノ粒子系を、単純化された効果的な製造方法を用いて作成することであり、この系は適用された上皮表面上に連続膜を形成でき、低粘度および高付着性を有し、毒性がなく、分散ＳＬＮと適合性があり、このＳＬＮは高い親油性を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルが極めて低く（またはなく）、そのため分散液中に活性物質を保存し、リパーゼ耐性と、自由に細胞膜を通って細胞内に浸透して細胞内侵食によって活性物質を放出する能力の双方を示す。
本発明の目的は、０．０１～２．００ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性媒体中に、活性物質の細胞内放出のための０．１０～１０ｗ％の分散固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を含む粘膜付着性分散ナノ粒子系の製剤設計によって達成される。前記ＳＬＮ分散液は直径１５～１００ｎｍのナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は天然植物または合成ワックスの群から選択された固体脂質２０～９９ｗ／ｗ部、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）０．０１～２０ｗ／ｗ部、総脂質の最大２０ｗ％の量の３０％トコトリエノールを含有するレッドパームオイル濃縮物、およびそれらに組み込まれたコア活性物質０．００００１～７０ｗ／ｗ部から構成されている。
本発明による粘膜付着性分散ナノ粒子系のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２５００～５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）、好ましくは３０００～５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）、より好ましくは３２００～４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する（ウベローデ粘度計、２ｗｔ％水溶液、２０℃、ＵＳＰに準拠）。その水溶液は、粘液層を含む上皮表面上に組成物を持続的に滞留させて、粒子が層を貫通して全に吸収されることを目的とした粘膜付着性担体を形成する。
粘膜付着性分散ナノ粒子系は、さらに緩衝液、等張塩および防腐剤を含むことができる。
好適な実施形態では、粘膜付着性分散ナノ粒子系のＳＬＮ組成物は、天然植物ワックスとしてカルナウバワックスを含む。この天然ワックスは、組成の複雑さに関連する結晶化度が低いために好ましい。カルナウバワックスは植物ワックスの中で最も硬いので好ましい。これは長鎖炭化水素組成と弱い架橋を持っているため、胃腸管と細胞間空間での酵素分解に耐性がある。カルナウバワックスは、完全なままの状態で活性物質を細胞内に輸送することができる。さらにカルナウバワックスは他の多くの脂質とは対照的に、人体中でヒトアルブミンや他の可溶性タンパク質とタンパク質コロナを形成しない。
固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）のマトリックスに３０％トコトリエノールを含有する脂質レッドパーム油濃縮物を含めることは、本発明の好適な実施形態である。液体脂質として、米ぬか油、小麦胚芽油、動物油など、他の脂質もトコトリエノールを多く含む天然および合成油として使用できる。本発明の液体脂質は、活性物質の組み込み能力を増すために、カルナウバワックスの強い結晶構造を部分的に弱めるのに役立つ。液体脂質の量は、脂質粒子内の液体ドメインの形成の閾値を超えてはならない。この閾値は動的であり、液体脂質の量を除いて粒子組成の残りの成分の性質と量に依存する。
他の実施形態では、粘膜付着性分散ナノ粒子系の固体脂質ナノ粒子は、本発明に従いマトリックスの構造中に、さらにポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０から選択されるポリソルベート０．０１～１０ｗ／ｗ部を含む。１つの好適な実施形態では、粘膜付着性分散ナノ粒子系の固体脂質ナノ粒子の表面活性剤として、本発明に従い、ポリソルベートはポリソルベート４０である。
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）がこれまで最も可能性のある排出ポンプ阻害剤であることが確定している一方で、ポリソルベートは頂端から側底への透過性を有意に増加させ、側底から頂端（ＢＬ－ＡＰ）への透過性を有意に減少させることが発見された。ＴＰＧＳはＣａｃｏ－２単層でのＢＬ－ＡＰ透過性の低下を示す。ポリソルベートはペプチドトランスポーターを阻害する。文献データによればこの場合、ＴＰＧＳとポリソルベートの併用は、Ｐ－ｇｐ阻害に対して相乗効果を発現するはずであると推測できる。ただし、膜流動性に対する反対の活動により逆の効果も可能であると見なすことができよう。ポリソルベートは流動化するが、ＴＰＧＳは膜流動性を硬くする。そのためＴＰＧＳとポリソルベートの併用の結果の自明性は排除される。
本発明による粘膜付着性分散ナノ粒子系に含まれる固体脂質ナノ粒子の分散液は、活性物質を組み込むためのマトリックスの構造を持つ固体脂質ナノ粒子を有しており、ここで活性物質が体液中に放出されるのを回避し、細胞消化を標的化することは、細胞内のみで達成され、間質、粘膜、消化器系の酵素分解、または粒子マトリックスからの拡散によって達成されるのではない。
本発明により、粘膜付着性分散ナノ粒子系のＳＬＮに組み込まれる活性物質は、活性物質、ならびに診断薬、生物学的製剤、食品サプリメント、化粧品、医療用具として使用される物質から選択される。
本発明による粘膜付着性分散ナノ粒子系は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解して水溶液を形成し、その後得られた水溶液を固体脂質ナノ粒子の分散液に加えて撹拌しながら徐々に２０℃±２℃まで冷却し、前記分散液に脂質化合物、表面活性剤および活性物質を混合し、得られた混合物を９０℃±２℃まで加熱して溶融し、これを均質化するまで攪拌し、その後得られた混合物に撹拌しながら水を加えて９０℃±２℃まで加熱することによって調製される。
本発明のＳＬＮ粘膜付着性分散ナノ粒子系の組成物の利点は次のとおりである。
－活性物質の効力の向上および輸送と送達のための制御可能なデポ効果により、薬剤の単回投与量を少なくとも２０分の１に減らし、１日量を４０～８０分の１に減らすことができる。
－適用された上皮表面上に低粘度および高付着性の連続フィルムを形成する。
－粘膜付着性ポリマーから少量を使用することにより、適用された用量の保持時間を大幅に増加（８７％増加）させるが、粘度は増加させない（３３℃でわずか１．０５ｃＰ増加）。
－系に含まれるＳＬＮは無毒で、脂溶性が高く、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルが極めて低く（またはなく）、そのため分散液中に活性物質を保存し、リパーゼ耐性と、自由に細胞膜を通って細胞内に浸透して細胞内侵食によって活性物質を放出する能力の双方を示す。
－粘膜付着性分散ナノ粒子系は、単純化された効果的な製造方法を使用して製造される。
実施例２で説明するステビアの参照溶液（ＲＳ）と比較した、実施例１Ｂで組成物として説明するＳＬＮ粘膜付着性分散液（ＳＬＮＭＤ）の鼻腔クリアランス時間を示す。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。 モメタゾン２．５ｍｃｇ（シリーズＭ、ｎ＝１２、正方形）またはモメタゾン／キシロメタゾリン２．５／５．０ｍｃｇ（シリーズＭ／Ｘ、ｎ＝１７、菱形）を負荷したＳＬＮＭＤの投薬後の自由鼻呼吸時間（ＴＦＮＢ）を示す。平均±ＳＥ。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。 モメタゾン２．５ｍｃｇ（シリーズＭ、ｎ＝１２、正方形）またはモメタゾン／キシロメタゾリン２．５／５．０ｍｃｇ（シリーズＭ／Ｘ、ｎ＝１７、菱形）を負荷したＳＬＮＭＤの投薬後の鼻孔分泌スコアを示す。平均±ＳＥ。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。 モメタゾン２．５ｍｃｇ（シリーズＭ、ｎ＝１２、正方形）またはモメタゾン／キシロメタゾリン２．５／５．０ｍｃｇ（シリーズＭ／Ｘ、ｎ＝Ｔ７、菱形）を負荷したＳＬＮＭＤの投薬後の鼻のかゆみスコアを示す。平均±ＳＥ。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。 モメタゾン２．５ｍｃｇ（シリーズＭ、ｎ＝１２、正方形）またはモメタゾン／キシロメタゾリン２．５／５．０ｍｃｇ（シリーズＭ／Ｘ、ｎ＝１７、菱形）を負荷したＳＬＮＭＤの投薬後の鼻づまりスコアを示す。平均±ＳＥ。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。 モメタゾン２．５ｍｃｇ（シリーズＭ、ｎ＝１２、正方形）またはモメタゾン／キシロメタゾリン２．５／５．０ｍｃｇ（シリーズＭ／Ｘ、ｎ＝１７、菱形）を負荷したＳＬＮＭＤの投薬後のくしゃみスコアを示す。平均±ＳＥ。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。 モメタゾン２．５ｍｃｇ（シリーズＭ、ｎ＝１２、正方形）またはモメタゾン／キシロメタゾリン２．５／５．０ｍｃｇ（シリーズＭ／Ｘ、ｎ＝１７、菱形）を負荷したＳＬＮＭＤの投薬後の眼の刺激スコアを示す。平均±ＳＥ。ｐ値は、シリーズＭとＭ／Ｘの差の有意水準を表す。
以下に、本発明をより詳細に、具体的に実施例を参照して説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１：本発明による、活性物質を含むおよび含まない態様における粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製
Ａ． プラセボ１％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製
プラセボ１％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製のために、以下の化合物を使用する：固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）の分散液

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
カルナウバワックス １．００
レッドパーム油濃縮物（３０％トコトリエノール） ０．２０
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）
０．５０
ポリソルベート４０ ０．７０
ＨＰＭＣ ０．２０
エデト酸ナトリウム ０．５０
ＮａＣｌ ０．８０
水 １００．００までの残部
固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）の分散液を調製するために、カルナウバワックス、レッドパーム油濃縮物、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）およびポリソルベート４０を混合する。混合物を９０℃±２℃まで加熱して溶融させ、均一で透明な混合物が得られるまで撹拌する。ＮａＣｌを溶解した必要量の水を９０℃±２℃まで加熱して、攪拌しながら得られた均一な混合物に滴下する。
得られた分散液を攪拌しながら２０℃±２℃に冷却してナノ粒子分散液を得る。この分散液に一定量のエデト酸二ナトリウム塩を溶解する。
０．２ｇのＨＰＭＣを用意した水の一部に溶解し、２０ミクロンのフィルターでろ過し、最後にＳＬＮ分散液に添加して、粘膜付着性分散ナノ粒子系を生成する。
Ｂ． ０．２％ステビアを含む１％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製
ステビアを使用した１％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製には、以下の化合物を使用する。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
カルナウバワックス １．００
レッドパーム油濃縮物（３０％トコトリエノール） ０．２０
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）
０．５０
ポリソルベート４０ ０．７０
ステビア ０．２０
ＨＰＭＣ ０．２０
エデト酸ナトリウム ０．５０
ＮａＣｌ ０．８０
水 １００．００までの残部

脂質ナノ粒子の分散液は、実施例１Ａに記載されている手順に従って得られる。計算された量のステビアを、撹拌しながら粘膜付着性分散ナノ粒子系に添加する。
Ｃ． ０．００２５％フロ酸モメタゾンを含む１％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製
０．００２５％のフロ酸モメタゾンを含む１％の粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製には、以下の化合物を使用する。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
カルナウバワックス １．００
レッドパーム油濃縮物（３０％トコトリエノール） ０．２０
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）
０．５０
ポリソルベート４０ ０．７０
フロ酸モメタゾン ０．００２５
ＨＰＭＣ ０．２０
エデト酸ナトリウム ０．５０
ＮａＣｌ ０．８０
水 １００．００までの残部
脂質ナノ粒子の分散液は、実施例１Ａに記載されている手順に従って得られる。計算された量のフロ酸モメタゾンを、加熱する前に脂質混合物に添加する。
Ｄ． ０．００２５％フロ酸モメタゾン／キシロメタゾリン０．００５％を含む１．０％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製
０．００２５％のフロ酸モメタゾン／キシロメタゾリン０．００５％を含む１．０％の粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製には、以下の化合物を使用する。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
カルナウバワックス １．００
レッドパーム油濃縮物（３０％トコトリエノール） ０．２０
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）
０．５０
ポリソルベート４０ ０．７０
フロ酸モメタゾン ０．００２５
キシロメタゾリン ０．００５
ＨＰＭＣ ０．２０
エデト酸ナトリウム ０．５０
ＮａＣｌ ０．８０
水 １００．００までの残部
脂質ナノ粒子の分散液は、実施例１Ａに記載されている手順に従って得られる。計算された量のフロ酸モメタゾンとキシロメタゾリンを、加熱する前に脂質混合物に添加する。
Ｆ． ０．１％ロラタジンを含む３．０％粘膜付着性分散ナノ粒子系の調製０．１％ロラタジンを含む脂質ナノ粒子の調製には、以下の化合物を使用する。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
カルナウバワックス ３．００
レッドパーム油濃縮物（３０％トコトリエノール） ０．６０
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）
１．５０
ポリソルベート４０ ２．１０
ロラタジン ０．１０
ＨＰＭＣ ０．２０
エデト酸ナトリウム ０．５０
ＮａＣｌ ０．８０
水 １００．００までの残部
脂質ナノ粒子の分散液は、実施例１Ａに記載された手順に従って得られる。計算された量のロラタジンを、加熱する前に脂質混合物に添加する。
実施例２：健康なボランティアによる粘膜付着性分散系の鼻孔粘膜付着性試験
試験には、実施例１Ｂによる組成物を使用する。
参照溶液１（ＲＳ１）の組成は、次のとおりである。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
ステビア ０．２
エデト酸ナトリウム ０．５
ＮａＣｌ ０．８
水 １００．００までの残部
参照溶液２（ＲＳ２）の組成は、次のとおりである。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
ステビア ０．２
ＨＰＭＣ ０．２
エデト酸ナトリウム ０．５
ＮａＣｌ ０．８
水 １００．００までの残部
参照溶液３（ＲＳ３）の組成は、次のとおりである。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
ＨＰＭＣ ０．２
エデト酸ナトリウム ０．５
ＮａＣｌ ０．８
水 １００．００までの残部
参照溶液４（ＲＳ４）の組成は、次のとおりである。

化合物 含有割合（ｗ／ｗ部）
カルナウバワックス １．００
レッドパーム油濃縮物（３０％トコトリエノール） ０．２０
ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）
０．５０
ポリソルベート４０ ０．７０
エデト酸ナトリウム ０．５
ＮａＣｌ ０．８０
水 １００．００までの残部
組成物は、実施例１Ａに記載の指示に従って調製された。
調査対象
年齢２４～６０歳、平均４０歳の健康な被験者１２人（男性８人）は、４０歳が調査への参加についてインフォームドコンセントに署名した。彼らの誰も臨床的に重大な慢性疾患はなく、また彼らの誰も定期的に薬を服用していない。現在喫煙している被験者はおらず、過去１か月以内にウイルス性呼吸器感染症に罹患した者はいない。耳鼻咽喉科の検査では、局所的な構造異常や炎症性疾患は認められなかった。
調査設計
評価は、７日間隔の診察で行われた。診察中、粘膜付着性分散系の鼻腔クリアランス時間とステビアのＲＳ溶液との間で二重盲検無作為化比較を行った。
鼻腔クリアランス測定
ステビアの鼻腔クリアランスは、ＪＥボーツマンらによって記述された方法の独自の修正によって行われた。［ボーツマンＪＥ、カルホーンＫＨ、ライアンＭＷ副鼻腔炎の症状と粘膜毛様体クリアランス時間との関係。耳鼻咽喉科・頭頸部外科。２００６、１３４：４９１－４９３］。
簡潔に記述すると、１００μＬの粘膜付着性分散系またはステビア溶液のＲＳ１またはＲＳ２を、時間計測を開始した時点で両鼻孔の前庭に機械的ポンプ装置を備えた鼻孔スプレーによって適用した。被験者は、ストップウォッチで時間計測を行う実験者が合図したら飲み込むように指示された。被験者は最初の１分間頭を下げた後、頭を起こして口の中に甘味を感じるまで３０秒ごとに飲み込むように言われた。
統計分析
平均±ＳＥＭとして表される各調製の連続変数間の比較は、スチューデントの対応のあるｔ検定と多変量分散分析を用いて行われた。客観的測定と主観的測定の間の相関は、ピアソンの相関係数を用いて実行された。ｐ＜０．０５の両側有意水準が導出された。
結果
粘膜付着性分散系とＲＳ１およびＲＳ２の鼻腔クリアランス時間を図１に示す。
鼻腔クリアランス時間を含むすべてのデータは、１標本コルモゴロフ・スミルノフ検定による正規分布の基準に準拠した。
図１に示すように、ＳＬＮＭＤをステビアのＲＳ１およびＲＳ２と比較した遅延クリアランス時間は、それぞれ９．５８（±０．９４）分、５．１３（±０．６９）分、６．０４（±０．６８）分であった。０．２％ＨＰＭＣを含むＲＳ２のクリアランス時間は、ＲＳ１のクリアランス時間との有意な差が見られなかったが、やはり０．２％ＨＰＭＣを含んだＳＬＮＭＤは、ＲＳ１と比較して８７％の増加を示した（ｐ＜０．００１）。ＲＳ１とＲＳ２の間には強い正の相関が見られたのに対し（ｒ＝０．８２３）、ＳＬＮＭＤとＲＳ１およびＲＳ２の間には中程度の相関が見られた（それぞれｒ＝０．５０９、ｒ＝０．５８５）。ＳＬＮＭＤのクリアランスの遅延は、ＨＰＭＣのみがＳＬＮＭＤの高い粘膜付着性を決定する組成の唯一の要因ではなく、分散成分の累積効果であることを示唆している。
調査の結論
０．２％のレベルの少量の粘膜付着性ポリマーは、適用された用量の保持時間を実質的に増加させた（８７％の増加）が、粘度は増加させなかった（ＳＬＮＭＤの場合、３３℃でわずか１．０５ｃＰの増加）。
Figure 2022511223000001
１実施例１Ｂによる組成物；２実施例２によるＲＳ３組成物；３実施例２によるＲＳ４組成物。
保管温度と鼻腔内温度を想定して、２つの温度レベルで粘度測定を行う。２５℃でのＳＬＮＭＤ２．７ｍＰａ．ｓの粘度は、標準スプレーポンプ装置から容易に噴霧するために十分低い。３３℃での１．８ｍＰａ．ｓの粘度は、大きい粘膜表面に適用された用量をすばやく容易に分散させるのに十分低い。２５℃と３３℃の両方でＳＬＮＭＤとＲＳ３を比較すると、粘度に有意な差（ｐ＜０．００１）が見られた。ＳＬＮＭＤは、同じ濃度（０．２％）のＨＰＭＣの水溶液より粘度が低く、粘膜付着性（鼻粘膜毛様体クリアランス）が高い。これらの違いによりＳＬＮＭＤはより流れやすく、容易に噴霧でき、粘液分泌物と混合しやすく、より大きい粘膜表面を覆い、粘膜上に長く留まってより高いバイオアベイラビリティが確保される。
実施例３：粘膜付着性分散ナノ粒子系に負荷された活性物質を用いた臨床調査研究
Ａ． 低用量のフロ酸モメタゾンを１００ｍｃｌ噴霧あたり２．５ｍｃｇの用量で負荷した粘膜付着性分散ナノ粒子系の臨床調査研究
この臨床試験は、以下の目的で開発および設計された。
・活性物質を負荷した粘膜付着性分散ナノ粒子系の高い有効性に関する著者の独自のコンセプトを証明すること。
・粘膜付着性分散ナノ粒子系に負荷された低レベルの活性物質であるフロ酸モメタゾンを含む鼻孔用スプレーの効果を調査すること。
作業仮説
通年性アレルギー性鼻炎の局所コルチコステロイド療法で通常の治療レベルを下げる唯一の可能性は、その粘液内層および間質腔内での損失のない細胞内送達である。本発明によれば、そのような効果的な細胞内送達は、粘膜付着性分散担体系の使用によってのみ可能である。
調査設計
・フロ酸モメタゾンの粘膜付着性分散ナノ粒子系組成物は、実施例１Ｃに記載されているように、噴霧あたり２．５μｇの用量を送達するスプレー形態で薬剤設計された。
・国立感染症・寄生虫病センターの免疫学およびアレルギー学科の通年性アレルギー性鼻炎と診断された１２人の外来患者（女性８人と男性４人、１８歳から６９歳）が、調査へのボランティアにインフォームドコンセントを与え、製剤を「必要に応じて」各鼻孔に２回、１日４回以下噴霧するように指示された。
・この調査は、７日間のウォッシュアウトを伴うそれぞれ１０日間の２つの期間からなるオープンな単回投与（参照製品なし）として設計された。ウォッシュアウト期間は、新しい薬剤の予想される滞留（デポ）効果に関する情報を収集するために使用した。
・症状（自由な鼻呼吸の時間を除く）は、０（症状の欠如）から１００（症状の完全な発現）の範囲の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）によって評価した。
・調査した症状は次のとおりである。
－スプレー使用後の自由な鼻呼吸（時間）
－鼻からの分泌物
－鼻のかゆみ
－鼻づまり
－くしゃみ
－眼の刺激
臨床試験中、患者の全体的な健康状態（または状態変化）を観察した。患者は各期間の最初と終了後に検査された。投薬の厳格な毎日の管理および患者カードへの適切な記録の措置に沿って１日１回患者に電話した。
統計分析
平均±ＳＥＭとして表される連続変数間の比較は、スチューデントの対応のあるｔ検定と多変量分散分析を用いて行われた。ｐ＜０．０５の両側有意水準が導出された。
結果：
１．自由な鼻呼吸の時間（ＴＦＮＢ）
結果を図２、シリーズＭに示す。０日目（ベースライン）と１０日目および２０日目（ｐ＝０）の間に鼻症状の有意な改善が観察された。調査の２０日目に患者のＶＡＳで５．６時間平均ＴＦＮＢが示された。ＴＦＮＢは期間Ｉの７日目に持続時間のプラトーに達したが、これは期間ＩＩでは早くも３日目に観察された。両期間の間に強い正の相関（ピアソンｒ＝０．９２）が見られた。期間ＩＩの０日目にベースラインを２９４％上回る滞留効果が観察された。テスト中に鼻のリバウンドによる腫れは生じなかった。
２．投薬期間中の鼻分泌スコア
結果を図３、シリーズＭに示す。鼻症状の有意な改善（ｐ＜０．０５）が観察された。最大の効果は、期間Ｉの４日目と期間ＩＩの３日目に達成された。両期間の間に強い正の相関（ピアソンｒ＝０．７７）が見られた。期間ＩＩの０日目にベースラインから３２％減少した滞留効果が観察された。
３．投薬期間中の鼻のかゆみ
結果を図４、シリーズＭに示す。かゆみは期間Ｉの日数でほぼ消滅した。症状は期間Ｉの終わりまで徐々に減少したが、期間ＩＩの６日目に最小に達し、それ以降は変化しなかった。両期間の間に強い正の相関（ピアソンｒ＝０．８３）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから２６％減少した滞留効果が観察された。
４．投薬期間中の鼻づまりスコア
結果を図５、シリーズＭに示す。２０日目に症状が５０％減少し、投薬中に鼻づまりの感覚が大幅に減少した（ｐ＜０．０５）。症状は期間中に徐々に減少した。両期間の間に中程度の正の相関（ピアソンｒ＝０．６４）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから２３％減少した滞留効果が観察された。
５．投薬期間中のくしゃみ
結果を図６、シリーズＭに示す。くしゃみは投薬中に大幅に改善された（ｐ＜０．０５）。治療期間中に段階的な減少が観察された。両期間の間に中程度の正の相関（ピアソンｒ＝０．６９）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから３１％減少した滞留効果が観察された。
６．投薬中の眼の刺激
結果を図７、シリーズＭに示す。投薬中の眼の刺激はほぼ消滅した。両期間の間に中程度の正の相関（ピアソンｒ＝０．７１）が見られた。期間ＩＩの０日目にベースラインから９３％減少した滞留効果が観察された。
調査の結論
調査は、多年生アレルギー性鼻炎の症状に対する噴霧あたり２．５ｍｃｇの用量のフロ酸モメタゾンのＳＬＮＭＤの試験期間中に、高い有効性、７日以上の滞留（デポ）効果、および優れた忍容性を示した。調査終了後の最後の検査では、鼻粘膜損傷の兆候は観察されなかった。
Ｂ． １００ｍｃｌ噴霧あたり２．５ｍｃｇ／５ｍｃｇの用量のフロ酸モメタゾン／キシロメタゾリンの低用量の組み合わせを負荷した粘膜付着性分散ナノ粒子系の臨床調査研究
この臨床試験は、以下の目的で開発および設計された。
－活性物質の組み合わせを負荷した粘膜付着性分散ナノ粒子系の高い有効性に関する著者の独自のコンセプトを証明すること。
－粘膜付着性分散ナノ粒子系に負荷された低レベルの活性物質の組み合わせであるモメタゾン／キシロメタゾリンを含む鼻腔用スプレーの効果を調査すること。
作業仮説
－通年性アレルギー性鼻炎の局所コルチコステロイド療法で通常の治療レベルを下げる唯一の可能性は、その粘液内層および間質腔内での損失のない細胞内送達である。本発明によれば、そのような効果的な細胞内送達は、粘膜付着性分散担体系の使用によってのみ可能である。
－キシロメタゾリンは、鼻炎の症状に対するモメタゾンの効果を高める。したがって両活性物質を治療量以下の用量で適用することができ、副作用が減少しまたは副作用がない治療効果を確実にする。しかしながらそのような相乗効果は、サブ投与では観察されたことがない。そのような相乗効果についての著者の仮説は、粘膜付着性分散治療系の適用についての仮定のみに基づいている。
調査設計
モメタゾンフロエート／キシロメタゾリンの粘膜付着性分散ナノ粒子系組成物は、実施例１Ｄに記載されているように、噴霧あたり２．５ｍｃｇ／５．０ｍｃｇの用量を送達するスプレー形態で処方された。
・多年生アレルギー性鼻炎と診断された国立感染症・寄生虫病センターの免疫学およびアレルギー学科の１７人の外来患者（１０人の女性と７人の男性、１８歳から６９歳）は、調査へのボランティアにインフォームドコンセントを与え、製剤を「必要に応じて」各鼻孔に２回、１日４回以下噴霧するように指示された。
・この調査は、７日間のウォッシュアウトを伴うそれぞれ１０日間の２つの期間からなるオープンな単回投与（参照製品なし）として設計された。ウォッシュアウト期間は、新しい薬剤の予想される滞留（デポ）効果に関する情報を収集するため、他方で通常は充血除去剤の使用に関連する７日後の最終的なリバウンドによる腫れを観察するために使用された。
・症状は、０（症状の欠如）から１００（症状の完全な発現）の範囲の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）によって評価された。
・調査した症状は次のとおりである。
－スプレー使用後の自由な鼻呼吸（時間）
－鼻からの分泌物
－鼻のかゆみ
－鼻づまり
－くしゃみ
－眼の刺激
臨床試験中、患者の全体的な健康状態（または状態変化）を観察した。患者は各期間の最初と終了後に検査された。投薬の厳格な毎日の管理および患者カードへの適切な記録の措置に沿って１日１回患者に電話した。
統計分析
平均±ＳＥＭとして表される連続変数間の比較は、スチューデントの対応のあるｔ検定と多変量分散分析を用いて行われた。ｐ＜０．０５の両側有意水準が導出された。
結果
７．ＴＦＮＢ
結果を図２、シリーズＭ／Ｘに示す。０日目から１０日目および２０日目までの間に鼻症状の有意な改善が観察された（ｐ＝０）。調査の２０日目に患者のＶＡＳで１５時間平均ＴＦＮＢが示された。ＴＦＮＢは治療期間中に徐々に増加した。両期間の間に強い正の相関（ピアソンｒ＝０．８７）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインを６２５％上回る滞留効果が観察された。試験中に鼻のリバウンドによる腫れは生じなかった。
８．投薬期間中の鼻分泌スコア
結果を図３、シリーズＭ／Ｘに示す。鼻症状の有意な改善（ｐ＜０．０５）が観察された。症状スコアは期間Ｉの間に徐々に減少したが、期間ＩＩの７日目に最小に達した。両期間の間に強い正の相関（ピアソンｒ＝０．８２）が見られた。期間ＩＩの０日目に、初期症状スコア（０日目、期間Ｉ、治療前）から２５％減少した滞留効果が観察された。
９．投薬期間中の鼻のかゆみ
結果を図４、シリーズＭ／Ｘに示す。かゆみは、期間Ｉの日数ほぼ消滅した。症状は期間Ｉの９日目まで徐々に減少したが、４日目に最小に達し、期間ＩＩの終わりまで変化しなかった。両期間の間に弱い正の相関（ピアソンｒ＝０．３５）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから１７％減少した滞留効果が観察された。
１０．投薬期間中の鼻づまりスコア
結果を図５、シリーズＭ／Ｘに示す。投薬中の鼻づまりの感覚は有意に減少し（ｐ＜０．０５）、２０日目に症状が７８％減少した。症状は期間中に徐々に減少した。両期間の間に中程度の正の相関（ピアソンｒ＝０．７３）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから４３％減少した滞留効果が観察された。
１１．投薬期間中のくしゃみ
結果を図６、シリーズＭ／Ｘに示す。くしゃみは、投薬の過程でほぼ消滅した。期間Ｉの７日目と期間ＩＩの２日目に症状スコアの最小値に達した。両期間の間に弱い正の相関（ピアソンｒ＝０．１２）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから５７％減少した滞留効果が観察された。
１２．投薬中の眼の刺激
結果を図７、シリーズＭ／Ｘに示す。眼の刺激は、投薬の過程でほぼ消滅した。両期間の間に弱い正の相関（ピアソンｒ＝０．２６）が見られた。期間ＩＩの０日目に、ベースラインから７３％減少した滞留効果が観察された。
調査の結論
調査は、多年生アレルギー性鼻炎の症状に対する噴霧あたり２．５ｍｃｇ／５．０ｍｃｇの用量のフロ酸モメタゾン／キシロメタゾリンのＳＬＮＭＤの試験期間中に、高い有効性、７日以上の滞留（デポ）効果、および優れた忍容性を示した。調査終了後の最後の検査では、鼻粘膜損傷の兆候は観察されなかった。
Ｃ．ＳＬＮＭＤと使用した場合の低用量のモメタゾン／キシロメタゾリンの併用とモメタゾン単剤療法の交感神経様作用薬の付加価値の説明－臨床試験３Ａと３Ｂの比較。
シリーズＭとＭ／Ｘの両方でＴＦＮＢが大幅に増加したが（図２）、この組み合わせを負荷したＳＬＮＭＤは、単回投与後の治療終了時により速く、かつ２．５倍長い１５時間に達する効果を示した。期間Ｉの０日と比較して期間ＩＩの０日での有意に高い初期時間は、ＳＬＮＭＤの持続的なデポ効果に関連している。７日間のウォッシュアウト期間中、シリーズＭを使用したＴＦＮＢは大幅に低下したが、それでもベースラインを２９４％上回った。シリーズＭ／Ｘの同じ指数は６２５％であり、併用の効果の２倍以上に相当する。シリーズＭはテスト期間の３日後にプラトーに達するが、シリーズＭ／Ｘは徐々に連続的にＴＦＮＢを増加させて２０日目に１５時間に達した。鼻づまりがコルチコステロイド単剤療法の欠点の１つである限り、鬱血除去薬との併用によってこの症状をより早く、より強力に治療することが期待された。しかし予想外だったのは、短時間作用型アルファ模倣キシロメタゾリンで７日以上の持続効果が達成されたことだった（効果は５～６時間持続することが一般に認められている）。粘膜付着の使用により経鼻投与された活性物質の効果を延長するための先行技術の方法が開示されているが、７日以上の効果の持続時間はこの現象だけでは説明できなかった。事実、本出願における粘膜付着は、活性物質の担体としての脂質粒子が鼻粘膜と接触する時間を延長し、続いて高度の吸収を提供するために使用されてきた。粒子の消化は細胞内で起こるので、吸収された粒子が効果を生み出す唯一の方法は、脂質の細胞内分解と遊離の活性物質の放出である。このような輸送系は、細胞内の作用機序を持つ活性物質に有効であることが期待される。そのため、コルチコステロイド（モメタゾン）の選択は合理的であると考えられる。他方で、細胞内に送達されるキシロメタゾリンの高い効力は予想外だったが、その作用機序は細胞外膜のアルファアドレナリン受容体を介するため、治療薬の２０分の１のレベルであった。臨床試験からのこれらの発見は、著者に２つの方向で推測することを示唆した：
－ＳＬＮＭＤは、２段階で長時間の作用を保証する。１．粘膜付着により高いバイオアベイラビリティに到達する。２．細胞内での分解が遅いため、効果が長続きする（７日以上）。
－ＳＬＮＭＤにカプセル化されたキシロメタゾリンは、細胞内の粒子の高いバイオアベイラビリティと遅い分解により、２０倍（およびそれ以上）強力な効果を示す。治療中の粘膜虚血の発生は、活性物質送達の密接なメカニズムのために起こりそうにない。粘膜／細胞の酸素不足の状態は、ミトコンドリア機能を大幅に低下させ（逆もまた同様）、その結果、粒子の消化とＡＳ送達を遅くする。このようにして、充血除去剤の送達量は「自己制御」されており決して過剰摂取しない。この仮定は、軽度から中等度のアレルギー性鼻炎の患者の即時の軽減と、急性炎症に関連するより重篤な状態の治療で観察された効果の遅れを説明することができる。
シリーズＭとＭ／Ｘについて各症状の有意水準（ｐ値）が計算され（図２～７）、データ母集団を比較した。予想通り、ＴＦＮＢと鼻づまりの感覚はｐ＜０．０００１で有意差を示した。意外にもこの併用によりくしゃみをよりよくコントロールできた（ｐ＝０．０００５）。残りの症状については、シリーズ間の有意性は見られなかった。
総合的な結論
２つの臨床調査研究により、著者はアレルギー性鼻炎の治療におけるＳＬＮＭＤ系の使用について以下の一般的な結論を下した。
－ＳＬＮＭＤを使用すると、薬剤の単回投与量を少なくとも２０分の１に減らすことができ、１日量の投与量を２～４分の１に減らすことができる。この減少は、製薬技術手段による効率の向上に基づいて、薬理作用の明確な説明とメカニズムを持っている。
－ＳＬＮＭＤ系の脂質相に組み込まれた低用量コルチコステロイドに治療量以下の低用量での交感神経刺激薬を挿入することによる付加価値は、アレルギー性鼻炎のすべての症状を完全にカバーする、非常に効果的で、毒性がなく、忍容性が高く、長続きするアレルギー性鼻炎薬からなる。
－治療薬の２０分の１の用量でのコルチコステロイドの使用、および治療薬の少なくとも２０分の１の用量レベルでのコルチコステロイドと鬱血除去薬（キシロメタゾリン）の併用の使用は、最新の適用で提示されているような特別の担体系の内部でカプセル化された場合にのみ検出可能な治療効果を有することができる。
－コルチコステロイドと充血除去剤の投与量を減らすと（１日ベースで最大８０分の１）、同じ薬の典型的な使用に関連する副作用がなくなる。これは小児科で特に重要であり、長期治療、副作用および毒性作用の低減が必要なすべての場合に重要である。

Claims (8)

  1. 薬学的に許容される水性媒体とナノ粒子とを含む粘膜付着性分散ナノ粒子系であって、前記水性媒体は０．０１～２．００ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し、前記ナノ粒子は分散相における０．１０～１０ｗ％の量の固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）であり、この固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）の分散液は直径が１５～１００ｎｍのナノ粒子を含み、ナノ粒子は天然植物または合成ワックスの群から選択された固体脂質２０～９９ｗ／ｗ部、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）０．０１～２０ｗ／ｗ部、総脂質の最大２０ｗ％の量の３０％トコトリエノールを含有するレッドパームオイル濃縮物、およびそれらに組み込まれたコア活性物質０．００００１～７０ｗ／ｗ部から構成されていることを特徴とする粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  2. 粘膜付着性分散ナノ粒子系のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２５００～５５００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）、好ましくは３０００～５０００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）、より好ましくは３２００～４８００ｃｐｓ（ｍＰａ．ｓ）の粘度を有する、請求項１記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  3. 前記固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）の組成物中の固体脂質は、カルナウバワックスである、請求項１又は２記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  4. 前記水性媒体は、さらに緩衝液、等張塩および防腐剤を含む、請求項１～３のいずれか１項記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  5. 前記固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）は、さらにポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０から選択されるポリソルベート０．０１～１０ｗ／ｗ部を含む、請求項１～４のいずれか１項記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  6. 前記ポリソルベートは、ポリソルベート４０である、請求項５に記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  7. 前記固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）のコアに組み込まれる活性物質は、薬学的に活性な化合物、および診断薬、生物学的製剤、食品サプリメント、化粧品、医療用具として使用される物質から選択されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系。
  8. 請求項１～７のいずれか１項記載の粘膜付着性分散ナノ粒子系の製造方法であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解して水溶液を形成し、その後得られた水溶液を固体脂質ナノ粒子の分散液に加えて撹拌しながら徐々に２０℃±２℃まで冷却し、前記分散液に脂質化合物、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、３０％トコトリエノールを含有するレッドパームオイル濃縮物および活性物質を混合し、得られた混合物を９０℃±２℃まで加熱して溶融し、均質化するまで攪拌し、その後得られた混合物に撹拌しながら水を加えて９０℃±２℃まで加熱して調製することを特徴とする、粘膜付着性分散ナノ粒子系の製造方法。
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