KR20010014067A - 점막 투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

점막 투여용 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010014067A
KR20010014067A KR19997012103A KR19997012103A KR20010014067A KR 20010014067 A KR20010014067 A KR 20010014067A KR 19997012103 A KR19997012103 A KR 19997012103A KR 19997012103 A KR19997012103 A KR 19997012103A KR 20010014067 A KR20010014067 A KR 20010014067A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mucosal administration
osmotic pressure
mosm
administration according
Prior art date
Application number
KR19997012103A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100686901B1 (ko
Inventor
니시베요시히사
기노시타와타루
가와베히로유키
Original Assignee
야스이 쇼사꾸
데이진 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26450407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20010014067(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 야스이 쇼사꾸, 데이진 가부시키가이샤 filed Critical 야스이 쇼사꾸
Publication of KR20010014067A publication Critical patent/KR20010014067A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100686901B1 publication Critical patent/KR100686901B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 수불용성 및/또는 저수용성 물질, 약물 및 수성 매질을 포함하며 삼투압이 290mOsm 미만임을 특징으로 하는, 약물 요법에 사용되는 점막 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 점막에서 혈액 속으로의 이동이 통상적인 조성물보다 우수하다. 점막 투여용 약제학적 조성물은 지혈성 조성물과 약제를 포함한다. 이들 조성물은 점막에서의 삼투성과 체류성에 있어서, 통상적인 조성물보다 우수하다.

Description

점막 투여용 약제학적 조성물{Medicinal compositions for application to mucosa}
약물 요법으로서의 점막 투여법은 (1) 비점막, 구강 점막 및 질 점막과 같은 국소 영역인 질병 감염 영역으로의 직접 투여를 허용하며, (2) 비점막으로의 비강 분무 및 직장 점막에 대한 좌제의 경우에서와 같이 전신성 질환에 대한 이의 즉각적인 효과를 기대할 수 있으며, (3) 장 점막 등에서 목표가 되고 있는 경구용 약물에 의해 나타나는 바와 같이, 주사제에 비해 투여가 용이하다는 이유로 유용한 투약 방법으로 인지되어 있다. 예를 들면, 점막 투여용 약제학적 제제는, (1) 비강내 분무의 경우 알레르기성 비염을 치료하고 (2) 좌제의 경우 통증을 경감시킨다는 이유로 이미 시판되고 있다.
국소 점막 질환용 약제학적 제제로서, 예를 들면, 사운더스(Saunders) 등[국제 공개공보 제92-14473호]은 알레르기성 비염 치료용 약제학적 제제로서 티프레단을 주 약물로서 함유하는 현탁 제제를 제공한다. 또한, 헬쯔너(Helzner)[국제 공개공보 제97-01337호]는 알레르기성 비염 치료용 약제학적 제제로서 항히스타민제, 스테로이드 및 물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 또한, 국소 점막 질환용 약제학적 제제로서, 김(Kim) 등[국제 공개공보 제98-00178호]은 비점막 투여용 약제학적 제제로서 요변성을 갖는 현탁 제제를 제공한다. 또한, 스즈키(Suzuki) 등[일본 특허공보 제(소)60-34925호]은 약물이 치료 효과를 수득하기에 충분한 농도로 효율적으로 공급되도록 하는 비강 투여용 서방출 약제학적 제제를 제공한다.
전신성 질환용 약제학적 제제로서, 점막을 통해 약물의 흡수를 향상시키는 다수의 방법이 제안된 바 있다. 예를 들면, 나가타(Nagata) 등[일본 공개특허공보 제(소)63-303931호]은 비점막을 통하여 혈행(blood circulation) 중으로 성장 호르몬 방출 인자가 신속하고 효율적으로 흡수될 수 있도록 하는 방법으로서 성장 호르몬 방출 인자를 삼투압 비가 1(삼투압 290mOsm) 이하인 액체형으로 비강에 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 오와키(Ohwaki) 등[일본 공개특허공보 제(소)60-123426호]은 비점막을 통하여 혈행 중으로 세크레틴을 신속하게 흡수시킬 수 있는 방법으로서 삼투압 비가 1 내지 5(삼투압 290 내지 1450 mOsm)이고 pH가 2 내지 5인 세크레틴 용액을 비강에 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 아와쓰(Awatsu) 등[참조: Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993]은 비점막을 통하여 혈행 중으로 과립구 콜로니 자극 인자가 효율적으로 흡수되도록 하는 방법으로서 폴리옥시에틸렌 9-라우릴에테르를 흡수 증강제로서 가한 약제학적 용액을 비점막에 투여하는 방법을 제공한다.
그러나, 이들 약제학적 제제를 점막에 투여하면, 액체-드리핑(liquid-dripping)이 일어날 수 있거나, 약제학적 제제가 점막 조직으로 적절하게 운반 또는 침투되기 전에 점막섬모 정화 기능 등으로 인하여 점막 조직의 외부로 신속하게 배출된다. 이 때문에, 혈행으로의 운반을 통한 전신 투여를 시도할 경우 적절량의 약물이 혈액 중으로 운반될 수 없다. 또한, 흡수 증강제가 비점막을 자극하는 문제점이 있어 흡수 증강제를 사용하는 방법은 아직 실현되지 않았다. 한편, 점막 조직 중에 약물을 정체시킴으로써 국소 투여를 시도할 경우, 적절량의 약물이 조직에 체류될 수 없다. 또한, 체류성 문제가 해결된다 하더라도, 점막 조직으로의 침투가 적절하지 못하다.
따라서, 점막으로의 투여 후 점막을 통하여 적절량의 약물이 혈행으로 운반되도록하는, 점막 투여용 약제학적 제제의 개발이 강력하게 요청된다. 또는, 점막에 투여할 경우, 적절량의 약물이 점막 조직으로 운반되어 체류할 수 있도록 하는 점막 투여용 약제학적 제제의 개발이 강력하게 요청된다.
본 발명은 수불용성 및/또는 저수용성 물질, 약물 및 수성 매질을 포함하며 삼투압이 290mOsm 미만인, 약물 요법에 사용되는 점막 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 수불용성 및/또는 저수용성 물질, 약물 및 수성 매질을 포함하며 삼투압이 290mOsm 미만이고, 점막에서 혈액으로의 효율적이고 높은 투과성 때문에, 통상의 점막 투여용 약제학적 조성물보다 우수한 점막 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 지혈제와 약물을 포함하는 점막 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 약물이 지혈제와 혼합되어 있으며 점막에서의 높은 투과성 및 체류성으로 인하여 통상의 점막 투여용 약제학적 조성물보다 우수한, 점막 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1 및 비교실시예 1에서 플루오레신의 흡수율을 비교한 결과에 있어서 삼투압과 생체이용률간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2 및 비교실시예 2에서 5-카복시 플루오레신의 흡수율을 비교한 결과에 있어서 삼투압과 생체이용률간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 3 및 비교실시예 3에서 연어 칼시토닌의 흡수율을 비교한 결과에 있어서 삼투압과 생체이용률간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 4는 삼투압이 10mOsm인 본 발명의 조성물(A) 또는 삼투압이 290mOsm(등장압)인 본 발명의 조성물(B)을 점막에서 점액과 삼투압이 동일한 생리식염수에 첨가하였을 때 (이로써 점액을 자극) 조성물의 팽창을 나타내는 사진이다.
발명을 수행하기 위한 양태
본 발명의 약물로서, 어떠한 약제도 해당될 수 있으며, 예를 들면, 진정성 최면제, 불안증치료제, 경련치료제, 진통 해열제, 국소 마취제, 천식치료제, 강심제, 이뇨제, 혈관수축제, 혈관확장제, 기관지확장제, 소화성 궤양 치료제, 진통제, 호르몬 제제, 해독제, 백신, 항생제, 화학요법제, 파킨슨씨병 치료제, 정신신경증 치료제, 근육 이완제, 부정맥 치료제, 고혈압 치료제, 저지혈증 치료제, 호흡기 자극제, 거담제, 고창치료제, 비타민, 항알레르기제 등이 있다. 이들 중에서, 상대적으로 지용성인 약제가 바람직하며, 특정 예로는 지용성 비타민, 스테로이드 및 프로스타글란딘이 있다. 고도로 수용성인 약제 중에서는, 분자량이 높은 것들이 바람직하며, 특정 예로는 단백질 및 펩타이드가 있다.
점막에 존재시 유익한 효과를 발달시키는 약제의 예로는 항알레르기제, 예를 들면, 트래니라스트, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부디라스트, 타자노라스트, 페미로라스트, 옥사토미드, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 테르페나딘, 아스테미졸, 나트륨 크로모글리케이트, 케토티펜 푸마레이트, 에메다스틴 푸마레이트, 에피나스틴 하이드로클로라이드, 메퀴타진, 수플라타스트 토실레이트, 오자그렐, 세라토로다스트, 프란루카스트, 5-리폭시게나제 억제제 및 혈소판 활성화 길항제; 비염 및 천식용 스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루니솔리드 및 모메타손; 백신, 예를 들면 인플루엔자 HA 백신; 및 유전자 치료용 약제, 예를 들면, 항감작 리보자임 및 벡터가 있다.
본 발명의 제1 양태에서는 수불용성 및/또는 저수용성 물질이 필수 성분이며, 본 발명의 제2 양태에서는 조성물이 바람직하게는 수불용성 및/또는 저수용성 물질을 함유한다. 상기와 같은 수불용성 또는 저수용성 물질은 일상의 물질일 수 있으며, 바람직한 예로는 셀룰로스이며, 보다 바람직하게는 결정성 셀룰로스이다.
수불용성 및/또는 저수용성 물질의 농도, 즉 본 발명의 제1 양태에서 수성 매질 중에 고체 입자로서 존재하는 농도는 바람직하게는 제제의 총량에 대해 0.1%w/w 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 10%w/w이다. 본 발명의 제2 양태에서 수성 매질 중의 고체 입자로서 존재하는 수불용성 및/또는 저수용성 물질의 농도는 바람직하게는 제제의 총량에 대해 0.1%w/w 이상이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10%w/w이다.
본 발명의 양태 중에서, 수성 매질 중에 고체 입자로서 존재하는 수불용성 또는 저수용성 물질이 수성 매질 중에 균질하게 분산되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 양태 중에서, 수용성 중합체가 조성물에 추가로 첨가되는 것이 바람직하다. 특히, 알긴산, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 펙틴, 저급 메톡실 펙틴, 구아 고무, 아라비아 고무, 카라게난, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 크산탄 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 크산탄 검 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 언급할 수 있다. 상기 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜은 에틸렌 옥사이드가 프로필렌 옥사이드의 중합반응에 의해 수득된 폴리프로필렌 글리콜에 부가-중합되어 있는 일련의 중합체이며, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 평균 중합도에서의 차이로 수 개의 타입으로 분류되며, 본 발명에서는 어떠한 타입의 것도 사용될 수 있다. 또한, 수용성 중합체와 수불용성 및/또는 저수용성 물질의 바람직한 조합물로서, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨과 결정성 셀룰로스와의 혼합물인 결정성 셀룰로스 카멜로스 나트륨이 언급될 수 있다. 수용성 중합체를 첨가할 경우 이들의 농도는 바람직하게는 수불용성 및/또는 저수용성 물질에 대해 1 내지 30%w/w이다.
본 발명의 제1 양태에서의 필수적인 요구조건은 약제학적 제제의 삼투압이 290mOsm 미만, 바람직하게는 150mOsm 이하, 보다 바람직하게는 60mOsm 이하, 보다 더 바람직하게는 30mOsm 이하, 가장 바람직하게는 10mOsm 이하인 것이다. 삼투압의 조절이 본 발명의 제2 양태에서는 요구되지 않지만, 표적 투여 부위의 점막에서의 점액의 삼투압보다 더 낮은 것이 바람직하며, 상세하게는 290mOsm 미만, 바람직하게는 150mOsm 이하, 보다 바람직하게는 60mOsm 이하, 보다 더 바람직하게는 30mOsm 이하, 가장 바람직하게는 10mOsm 이하이다.
본 발명에서, 삼투압 조절용 물질(삼투압 조절제)의 첨가가 특별하게 요구되는 것은 아니지만, 첨가시 어떠한 물질이라도 사용할 수 있다. 특정 예로는 염화나트륨과 같은 염과 글루코스와 같은 수용성 슈가가 있으며, 이들 중에서 염화나트륨과 같은 염이 바람직하다.
본 발명의 제2 양태에서 사용하기 위한 지혈제는 어떠한 것이라도 사용할 수 있으며, 특정 예로는 트라넥삼산, 엡실론 아미노카프로산, 카바조크롬, 카바조크롬 설포네이트, 카바조크롬 나트륨 설포네이트, 피토나디온, 에탐실레이트, 모노에탄올 아민 올레에이트, 트롬빈, 헤모코아글라제, 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메실레이트 등이 있다. 상기 수용성 중합체의 첨가시, 지혈제 또는 약물은 고도로 지용성인 것이 바람직하고, 특정 예로는 지혈제로서 카바조크롬, 카바조크롬 설포네이트 및 카바조크롬 나트륨 설포네이트가 있고 약물로서 지용성 비타민, 스테로이드 및 프로스타글란딘이 있다. 고도로 수용성인 약물로서, 고분자량 화합물이 바람직하고, 특정 예로는 단백질 및 펩타이드가 있다.
본 발명에서는, 공지된 계면활성제를 가할 수 있으며, 특정 예로는 폴리소르베이트 80, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥시 스테아레이트, 라우로매크로골, 소르비탄 올레에이트, 슈크로오스 지방산 에스테르 등이 있다. 이들 중에서, 폴리소르베이트 80이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물의 양은 치료학적 유효량이며, 투여되는 약물의 타입, 질병의 종류 및 정도, 환자의 연령 및 체중 등에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로 주사용으로 통상적으로 사용되는 각 약물과 동량 내지 20배량이며, 보다 바람직하게는 동량 내지 10배량이다.
본 발명의 약물의 농도는, 약제학적 제제의 총량에 대해 바람직하게는 0.01 내지 1%w/w이며, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.5%w/w이다.
본 발명의 조성물의 물성, 외관 또는 냄새를 향상시키기 위하여, 공지된 방부제, pH 조절제, 보존제, 완충제, 색소, 방향제 등을 필요에 따라 가할 수 있다. 예를 들면, 방부제로서 벤즈알코늄 클로라이드, pH 조절제로서 염산, 보존제로서 아스코브산, 완충제로서 시트르산 및 이의 염, 색소로서 레드(Red) No.2 및 방향제로서 멘톨을 언급할 수 있다.
본 발명을 적용시키는 점막은 어떠한 점막이라도 해당될 수 있다. 특정 예로는 장점막, 위점막, 비점막, 기관지/세기관지/폐 점막, 구강 점막, 직장 점막, 질점막 등이 있으며, 비점막이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 약제학적 제제로서 투여에 적합한 투여형으로 조제할 수 있다. 위와 장점막 투여용 경구 제형과 같은 간접적인 투여형이 포함될 수 있지만, 본 발명의 조성물은 점막에 직접 투여하는 것이 바람직하고, 연무로서 분무할 수 있는 투여형을 취하는 것이 가장 바람직하다. 이 경우, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 위 또는 장용 캡슐에 충전될 수 있으며, 조성물이 원하는 점막 부위에 노출된다. 다른 투여형으로서, 직장 점막에 제공하는 경우, 본 발명의 조성물은 단위 투여형으로서 캡슐에 충전될 수 있으며, 이는 좌제로서 투여된다. 구강 점막, 비점막 또는 질점막에 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 구강, 코 또는 질에 일정량이 분무되는 분무형 용기에 충전시킬 수 있다. 기관지/세기관지/폐 점막에 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 기관지, 세기관지 또는 폐로 흡입되도록 하는, 흡입형 용기에 충전시킬 수 있다.
실시예
본 발명은 이후 다음 실시예를 참고로 하여 설명된다.
본 발명에서 사용되는 플루오레신 및 카복시 플루오레신은 각각 지용성 저분자량 약물 및 수용성 저분자량 약물의 모델 약물로서 일반적으로 사용되는 물질이다. 수용성 고분자량 약물의 예로서, 연어 칼시토닌이 사용된다. 플루오레신은 와코 퓨어 케미칼스(Wako Pure Chemicals)에서 구입하며, 5-카복시 플루오레신은 몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes)로부터, 연어 칼시토닌은 바켐(Bachem)으로부터, 결정성 셀룰로스 카멜로스 나트륨은 아사히 케미칼 인더스트리 캄파니 리미티드(Asahi Chemical Industry, Co. Ltd.)로부터 아비엘(Aviel)™ RC-591NF로서, 폴리소르베이트 80은 와코 퓨어 케미칼스로부터, 벤즈알코늄 클로라이드는 나칼라이 테스크(Nakalai Tesque)로부터, 글루코스는 와코 퓨어 케미칼스로부터, 염화나트륨은 와코 퓨어 케미칼스로부터, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨은 와코 퓨어 케미칼스로부터, 트라넥삼산은 와코 푸어 케미칼스로부터 구입한다.
실시예 1
다음 표 1에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 플루오레신 조성물 1 내지 10을 제조한다. 각각의 약제학적 조성물에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Advance Instruments, Inc.)로부터 마이크로-오스모미터(Micro-Osmometer) 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 1에 나타낸다.
비점막 투여용 각각의 조성물 1 내지 10 100㎕를 시판되는 현탁 장치를 사용하여 래빗(쟈패니즈 화이트, 숫컷, 체중 3kg)의 한쪽 비강에 분무한다. 투여후 5분, 10분, 15분, 30분, 60분 및 120분 후, 귀 정맥으로부터 혈액 0.5㎖를 채취하고, 플루오레신의 혈장 수준을 HPLC로 측정한다. 분무 후 120분까지의 시간-농도 곡선으로부터, AUC0-120분을 측정하고 정맥 주사용 생체이용률(B.A.)을 계산한다. 래빗 3마리의 평균 값을 표 1에 나타낸다.
비교실시예 1
다음 표 2에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 플루오레신 조성물 11 내지 16을 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 작용실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 조성물 11 내지 16의 생체이용률(B.A.)을 표 2에 나타낸다.
실시예 2
다음 표 3에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 5-카복시 플루오레신 조성물 17 내지 18을 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 조성물 17 내지 18의 생체이용률(B.A.)을 표 3에 나타낸다.
비교실시예 2
다음 표 4에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 5-카복시 플루오레신 조성물을 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 4에 나타낸다. 또한, 실시예 1에 기재된 방법으로 조성물 19 내지 22의 생체이용률(B.A.)을 표 4에 나타낸다.
실시예 3
다음 표 5에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 연어 칼시토닌 조성물 23 및 조성물 24를 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 5에 나타낸다. 또한, 실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 조성물 23 및 조성물 24의 생체이용률(B.A.)을 표 5에 나타낸다.
비교실시예 3
다음 표 6에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 연어 칼시토닌 조성물 25 내지 조성물 28을 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 측정한다. 결과를 표 6에 나타낸다. 또한, 실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 조성물 25 내지 28의 생체이용률(B.A.)을 표 6에 나타낸다.
모델 약물이 지용성 저분자량 물질, 플루오레신인 경우, 삼투압이 5mOsm으로서 낮은 약제학적 제제(조성물 1)를 비점막에 분무한 래빗에서의 플루오레신 혈장 수준은 삼투압이 340mOsm으로서 거의 등장성인 약제학적 제제(조성물 11 및 조성물 12) 또는 삼투압이 4000mOsm으로서 높은 약제학적 제제(조성물 13)로 분무한 래빗에서의 플루오레신 혈장 수준보다 확실히 더 높으며, 표 1에 나타낸 바와 같이, 생체이용률은 8 내지 15배까지 증가한다. 삼투압이 증가함에 따라 생체이용률은 감소되며, 30mOsm(조성물 2)에서 5mOsm(조성물 1)의 3/4이고 더 높은 72mOsm(조성물 3)에서는 크게 감소한다. 128mOsm(조성물 4)에서도 290mOsm 이상인 약제학적 제제(조성물 11 내지 조성물 13)보다 약 2배 정도 높은 생체이용률을 나타낸다. 낮은 삼투압에서 등장성인 경우라도, 염화나트륨과 같은 염(조성물 2 내지 조성물 4)이 글루코스와 같은 수용성 염(조성물 5 내지 조성물 7)보다 생체이용률이 더 높은 것으로 밝혀졌다. 또한, 약 1.5% 이하까지 수불용성 또는 저수용성 물질의 농도가 높으면 높을수록 생체이용률이 더 높아짐을 나타낸다(조성물 8 및 조성물 9와 조성물 1간의 비교). 삼투압이 낮은 약제학적 제제의 경우라도, 이들이 수불용성 또는 저수용성 물질을 함유하지 않는 경우(조성물 14 내지 조성물 16), 혈장 수준은 삼투압이 등장성이거나 높은 약제학적 제제와 거의 동일하다. 이들 결과는 저수용성 물질의 점막중 혈액으로의 침투성에 있어서 삼투압이 등장성이거나 더 낮은 약제학적 제제의 효과는 수불용성 또는 저수용성 물질이 포함되는 경우에만 현격하게 나타나며, 이로써 본 발명의 점막 투여용 수성 약제학적 조성물의 효과가 증명됨을 나타내는 것이다.
모델 약물이 수용성 저분자량 물질인, 5-카복시 플루오레신인 경우, 삼투압이 6mOsm으로서 낮은 약제학적 제제(조성물 17)를 비점막에 분무한 래빗에서의 5-카복시 플루오레신의 혈장 수준은 삼투압이 340mOsm으로서 거의 등장성인 약제학적 제제(조성물 19) 또는 삼투압이 4000mOsm으로서 높은 약제학적 제제(조성물 20)를 분무한 래빗에서의 5-카복시 플루오레신의 혈장 수준보다 확실히 더 높고, 표 3에 나타낸 바와 같이, 생체이용률은 9 내지 17배까지 증가한다. 또한, 삼투압이 낮은 약제학적 제제의 경우라도, 혈장 수준은 이들이 수불용성 또는 저수용성 물질을 함유하지 않는 경우(조성물 21 및 조성물 22), 삼투압이 등장성이거나 높은 약제학적 제제와 거의 등가이다.
이들 결과는 저수용성 물질의 점막중 혈액으로의 침투성에 있어서 삼투압이 등장성이거나 더 낮은 약제학적 제제의 효과는 수불용성 또는 저수용성 물질이 포함되는 경우에만 나타나며, 이로써 본 발명의 점막 투여용 수성 약제학적 조성물의 효과가 증명됨을 나타내는 것이다.
약물이 수용성 고분자량 연어 칼시토닌인 경우, 삼투압이 10mOsm으로서 낮은 약제학적 제제(조성물 23)를 비점막에 분무한 래빗에서의 연어 칼시토닌의 혈장 수준은 삼투압이 340mOsm으로서 거의 등장성인 약제학적 제제(조성물 25) 또는 삼투압이 4000mOsm으로서 높은 약제학적 제제(조성물 26)를 분무한 래빗에서의 연어 칼시토닌의 혈장 수준보다 확실하게 더 높고, 표 5에 나타낸 바와 같이, 생체이용률은 13 내지 19배까지 증가한다.
삼투압이 낮은 약제학적 제제의 경우라도, 이들이 수불용성 또는 저수용성 물질을 함유하지 않는 경우(조성물 27 및 조성물 28), 혈장 수준은 삼투압이 등장성이거나 높은 약제학적 제제와 거의 대등하다.
이들 결과는 저수용성 물질의 점막에서 혈액으로의 침투성에 있어서 삼투압이 등장성이거나 더 낮은 약제학적 제제의 효과는 수불용성 또는 저수용성 물질이 포함되는 경우에만 나타내며, 이로써 본 발명의 점막 투여용 수성 약제학적 조성물의 효과가 증명됨을 나타낸다.
실시예 1 및 비교실시예 1에서 플루오레신의 흡수율을 비교하는 결과에 대해서, 삼투압과 생체이용률간의 관계를 도 1에 나타낸다. 또한, 실시예 2 및 비교실시예 2에서 5-카복시 플루오레신의 흡수율을 비교하는 결과에 대해서, 삼투압과 생체이용률간의 관계를 도 2에 나타낸다. 또한, 실시예 3 및 비교실시예 3에서 연어 칼시토닌의 흡수율을 비교하는 결과에 대해서, 삼투압과 생체이용률간의 관계를 도 3에 나타낸다. 어떤 약물이라도, 생체이용률은 삼투압이 감소함에 따라서 증가하고 높은 생체이용률을 수득하기 위해서는 결정성 셀룰로스 카멜로스로 대표되는 수불용성 및/또는 저수용성 물질을 함유할 것이 요구됨이 자명하다.
도 4는 삼투압이 10mOsm인 본 발명의 조성물 및 삼투압이 290mOsm(등장성)인 조성물을 점막상의 점액과 삼투압이 동일한 생리식염수(따라서, 자극 점액)에 가한 경우의 조성물의 팽창을 나타낸다. 도 4는 삼투압이 낮은 본 발명의 조성물은 첨가 부위에 잔류하는 반면 등장성 조성물은 용이하게 분산됨을 나타낸다.
실시예 4
다음 표 7에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 플루오레신 조성물 29 내지 33을 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 7에 나타낸다. 또한, 실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 조성물 29 내지 33의 생체이용률(B.A.)을 표 7에 나타낸다. 이후 120분 경과 후, 래빗으로부터 혈액을 채취하고, 비강을 수 중 4mM의 NaOH 용액 500㎖로 세척한 다음, 세액 중 플루오레신 농도를 HPLC로 측정한다. 제시된 양에 대한 세척액 중의 플루오레신의 양을 비강 중 잔류율로 계산하고, 세 마리의 래빗에 대한 비강 중 평균 잔류율을 표 7에 나타낸다.
비교실시예 4
다음 표 8에 기재된 성분을 포함하는 점막 투여용 플루오레신 조성물 34 내지 조성물 38을 제조한다. 각각의 약제학적 제제에 대해, 어드밴드 인스트루먼츠, 인코포레이티드로부터 마이크로-오스모미터 모델 3MO를 사용하여 삼투압을 측정한다. 결과를 표 8에 나타낸다. 또한, 실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 조성물 34 내지 38의 생체이용률(B.A.)을 표 8에 나타낸다.
모델 약물 플루오레신의 비강내 잔류율과 비점막 체류성은 지혈제를 함유하지 않는 비교실시예(조성물 34 내지 조성물 37)에서 보다 지혈제(카바조크롬 또는 트라넥삼산)를 함유하는 본 발명의 실시예(조성물 29 내지 33)에서 2 내지 3배 더 높다. 특히, 삼투압이 5mOsm(조성물 29) 또는 7mOsm(조성물 33)로 낮은 경우, 비강내 잔류율은 약 50%로 매우 높다. 상기 결과는 약물의 단독 투여 후 혈액 중으로 침투하는 약물이 지혈제와 함께 투여되는 경우 혈액 중으로 스며들지 않고 점막에 머물고 있으며, 따라서 본 발명의 유용성은 약물의 효과가 약물의 양 및 부작용을 도출시킬 수 있는 국소 점막에서의 체류 시간에 좌우됨을 나타내는 것이다. 또한, 점막 중에 남아있는 양이 삼투압이 낮은 약제학적 제제의 경우(이 경우 혈액으로 스며든 양이 더 많다)보다 더 많으며, 따라서 본 발명의 유용성은 약제학적 제제의 삼투압이 낮은 경우에 보다 더 커짐을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 점막에 투여할 경우, 점막을 통한 혈액으로의 침투성이 효율적이고 높은, 점막 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 점막에 투여할 경우, 점막으로의 효율적이고 높은 침투성과 점막에서의 체류성을 갖는, 점막 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
첫번째 목적을 성취하기 위해 집중적으로 연구한 후, 본 발명자들은 수불용성 및/또는 저수용성 물질을 함유하며 삼투압이 290mOsm 미만인 약물을 제형화함으로써, 점막을 통한 혈액으로의 효율적이고 높은 침투성으로 인하여 통상의 액체 조성물보다 우수한 점막 투여용 약제학적 제제를 제공할 수 있음을 발견하였으며, 이로써 본 발명에 이르렀다.
약제학적 제제의 삼투압을 조절함으로써 점막을 통한 약물의 흡수율을 증강시키는 것은 오와키(Ohwaki)의 특허에 기재되어 있으며, 아와즈(Awazu) 등[참조: Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993]이 보고한 바 있다. 그러나, 이들 현상은 단지 수불용성 및/또는 저수용성 물질을 함유하지 않는 수용액 제제에서 관찰된 것일 뿐이므로, 수불용성 및/또는 저수용성 물질을 포함하는 것이 필수적인 본 발명의 약제학적 제제와는 전혀 상이한 것이다. 또한, 오사다(Osada)의 특허에는 성장 호르몬 방출 인자 제제의 삼투압 비가 1(삼투압 290mOsm) 이하일 때 성장 호르몬 방출 인자의 래트 비점막을 통한 흡수율이 더 높은 것으로 나타나 있으며, 오와키의 특허에는 세크레틴의 삼투압 비가 1(삼투압 290mOsm) 이상일 때 더 높은 것으로 나타나 있고, 아와즈(Awazu)의 특허에는 과립구 콜로니 자극 인자 제제의 삼투압이 285mOsm일 때가 174mOsm일 때보다 과립구의 콜로니 자극 인자 흡수율이 더 높은 것으로 나타나 있다. 이들 관찰은 사용되는 약물의 종류와는 상관없이 흡수율을 증강시키는 본 발명의 착안이 용이하지 않음을 제시하는 것이다. 이들 수용액 제제에서, 삼투압 조절에 의한 흡수율의 증강 정도는 등장성 약제학적 제제와 비교하여 기껏해야 약 3배이므로, 본 발명에서의 10 내지 20배 정도는 놀라운 것이다.
상기한 사운더스(국제 공개공보 제92-14473호)와 헬쯔너(국제 공개공보 제97-01337호)의 특허원에는 수불용성 및/또는 저수용성 물질을 함유하는 약제학적 제제가 기재되어 있다. 그러나, 사운더스의 특허원(국제 공개공보 제92-11473호)에서는 일반적으로, 특허청구의 범위에, 약제학적 제제의 삼투압에 대해 기술되어 있지 않으며, 단지 등장성이 바람직한 것으로 명세서에 기재되어 있으며, 헬쯔너의 특허원에는 일반적으로 약제학적 제제의 삼투압이 기재되어 있지 않으며, 단지 등장제를 첨가하는 것이 바람직하다고 명세서에 기재되어 있다. 그러므로, 이들 특허원으로부터, 낮은 삼투압에서의 흡수율의 급격한 증강은 기대할 수 없다.
따라서, 수불용성 또는 저수용성 물질이 공존할 때 점막을 통한 약물 흡수 증강 효과가 급격하다는 것은 놀라운 것이다. 즉, 낮은 삼투압의 효과가 일부 수용액 제제에서 관찰된다는 보고가 있지만, 본 발명자들은 놀랍게도, 상기 효과가 수불용성 또는 저수용성 물질을 첨가함으로써 관찰될 수 있으며 상기 효과가 사용되는 약물에 종류에 좌우되지 않음을 발견하였다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 수불용성 물질 및/또는 저수용성 물질 1종 이상과 약물 1종 이상을 포함하며, 삼투압이 290mOsm 미만인, 점막 투여용 수성 약제학적 조성물을 제공한다. 본 조성물은 점막에서 확실하게 효율적이고 높은 혈액으로의 침투성으로 인하여, 통상적인 점막 투여용 약제학적 조성물보다 탁월한 점막 투여용 약제학적 조성물이다.
두번째 목적을 달성하기 위해 집중적으로 연구한 후, 본 발명자들은 약물을 함유하는 약제학적 제제에 지혈제가 첨가된 약제학적 제제를 조제함으로써, 점막으로의 침투성과 점막에서의 체류성이 효율적이고 높은 점막 투여용 약제학적 조성물이 제공될 수 있음을 발견하였으며, 이로써 본 발명을 수득하게 되었다.
따라서, 제2 양태에서, 본 발명은 지혈제 1종 이상과 약물 1종 이상을 포함하는 점막 투여용 약제학적 조성물, 더욱 상세하게는, 지혈제 1종 이상, 수불용성 물질 및/또는 저수용성 물질 1종 이상 및 약물 1종 이상을 포함하며, 삼투압이 290mOsm 미만인 점막 투여용 수성 약제학적 조성물을 제공한다. 본 조성물은 점막으로의 침투성과 점막에서의 체류성이 확실하게 효율적이고 높기 때문에, 통상적인 점막 투여용 약제학적 조성물보다 탁월한, 점막 투여용용 약제학적 조성물이다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 점막을 통한 혈액으로의 약물의 침투성이 효율적이고 높은 점막 투여용 조성물을 제공한다. 본 발명의 점막 투여용 조성물을 사용함으로써, 통상의 조성물로 수득한 것과 등가이거나 더 큰 효과가 통상의 방법보다 더 적은 투여량 또는 더 적은 횟수의 투여 빈도로도 수득될 수 있다. 이는 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 제2의 양태는 혈액으로의 침투성과 점막에서의 체류성이 효율적이고 높은 점막 투여용 조성물을 제공한다. 본 발명의 점막 투여용 조성물을 사용함으로써, 통상의 조성물로 수득한 것과 등가이거나 더 큰 효과가 통상의 방법보다 더 적은 투여량 또는 더 적은 횟수의 투여 빈도로도 수득될 수 있다. 이는 부작용을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 점막 투여를 이용하는 약물 요법에 대한 치료적 및 경제적 효과면에서 매우 유용하다.

Claims (30)

  1. 수불용성 및/또는 저수용성 물질 1종 이상과 약물 1종 이상을 포함하며 삼투압이 290mOsm 미만인, 점막 투여용 수성 약제학적 조성물.
  2. (삭제)
  3. 지혈제 1종 이상, 수불용성 및/또는 저수용성 물질 1종 이상 및 약물 1종 이상을 포함하며 삼투압이 290mOsm 미만인, 점막 투여용 수성 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 삼투압이 150mOsm 이하인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 삼투압이 60mOsm 이하인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 삼투압이 30mOsm 이하인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 삼투압이 10mOsm 이하인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 삼투압 조절제를 추가로 포함하는, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 삼투압 조절제가 염인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 삼투압 조절제가 염화나트륨인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 삼투압 조절제가 수용성 슈가인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 삼투압 조절제가 글루코스인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 및 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 수불용성 및/또는 저수용성 물질이 셀룰로스인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 셀룰로스가 결정성 셀룰로스인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 수불용성 및/또는 저수용성 물질 1종 이상이 수성 매질 속에 고체 입자로서 존재하는, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 수불용성 및/또는 저수용성 물질 1종 이상이 수성 매질 속에 고체 입자로서 분산되어 있는, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체 물질을 추가로 포함하는, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 수용성 중합체가 알긴산, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펙틴, 저급 메톡실 펙틴, 구아 검, 아라비아 검, 카라게난, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 크산탄 검, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 중합체인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 수용성 중합체가 카복시메틸 셀룰로스 나트륨인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 수용성 중합체가 크산탄 검인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 수용성 중합체가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 수불용성 물질과 수용성 중합체와의 배합물이 결정성 셀룰로스 카멜로스 나트륨인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  23. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  25. 제1항 및 제3항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 수용성 약물인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  26. 제1항 및 제3항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 지용성 약물인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  27. 제1항 및 제3항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 점막이 비점막인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  28. 제3항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 지혈제가 트라넥삼산, 엡실론 아미노카프로산, 카바조크롬, 카바조크롬 설포네이트, 카바조크롬 나트륨 설포네이트, 피토나디온, 에탐실레이트, 모노에탄올 아민 올레에이트, 트롬빈, 헤모코아글라제 및 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 지혈제인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  29. 제3항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 지혈제 이외의 약제가 항알레르기제, 항히스타민제, 항콜린제, 스테로이드, 백신 및 유전자 요법용 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 약제이고, 점막이 비점막인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 지혈제 이외의 약제가 스테로이드인, 점막 투여용 약제학적 조성물.
KR1019997012103A 1998-04-21 1999-04-21 점막 투여용 약제학적 조성물 KR100686901B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11088898 1998-04-21
JP11088798 1998-04-21
JP98-110887 1998-04-21
JP98-110888 1998-04-21
PCT/JP1999/002126 WO1999053899A1 (fr) 1998-04-21 1999-04-21 Compositions medicinales a appliquer sur la muqueuse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010014067A true KR20010014067A (ko) 2001-02-26
KR100686901B1 KR100686901B1 (ko) 2007-02-26

Family

ID=26450407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997012103A KR100686901B1 (ko) 1998-04-21 1999-04-21 점막 투여용 약제학적 조성물

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6939559B1 (ko)
EP (1) EP0998916B1 (ko)
JP (2) JP5142420B2 (ko)
KR (1) KR100686901B1 (ko)
CN (1) CN1304052C (ko)
AT (1) ATE336986T1 (ko)
AU (1) AU757772B2 (ko)
BG (1) BG64919B1 (ko)
BR (1) BRPI9906372B8 (ko)
CA (1) CA2294457C (ko)
CY (1) CY1105771T1 (ko)
CZ (1) CZ298466B6 (ko)
DE (1) DE69932905T2 (ko)
DK (1) DK0998916T3 (ko)
EA (1) EA002967B1 (ko)
EE (1) EE05072B1 (ko)
ES (1) ES2272064T3 (ko)
GE (1) GEP20022669B (ko)
GT (2) GT199900180A (ko)
HR (1) HRP990402C1 (ko)
HU (1) HU226712B1 (ko)
ID (1) ID24818A (ko)
IL (1) IL133614A (ko)
IS (1) IS2453B (ko)
NO (1) NO328270B1 (ko)
NZ (1) NZ501950A (ko)
PL (1) PL197875B1 (ko)
PT (1) PT998916E (ko)
RS (1) RS49764B (ko)
SI (1) SI0998916T1 (ko)
SK (1) SK286101B6 (ko)
TR (1) TR199903193T1 (ko)
TW (1) TWI243687B (ko)
UA (1) UA77640C2 (ko)
WO (1) WO1999053899A1 (ko)
ZA (1) ZA997727B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261836B1 (en) * 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
KR101067795B1 (ko) * 2002-08-30 2011-09-27 니코메드 게엠베하 알레르기성 비염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 조합물의 용도
US20060216245A1 (en) * 2002-12-10 2006-09-28 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Composition for local anesthesia
DK1572217T3 (da) * 2002-12-12 2008-12-15 Nycomed Gmbh Kombinationsmedikament af R,R-formoterol og ciclesonid
US20050025825A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
ES2452691T5 (es) * 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP4128521B2 (ja) * 2003-12-19 2008-07-30 信越化学工業株式会社 ゲル状シート及びその製造方法
US20090215898A1 (en) 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
DE602005015506D1 (de) * 2004-04-28 2009-09-03 Shinetsu Chemical Co Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
JP2011514358A (ja) * 2008-03-14 2011-05-06 セファロン、インク． 改良された経粘膜組成物および剤形
PL2445472T3 (pl) * 2009-06-24 2018-07-31 Lipoid Gmbh Kompozycja do zastosowań kosmetycznych, farmaceutycznych lub dietetycznych
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
ES2951828T3 (es) 2010-09-23 2023-10-25 Leading Biosciences Inc Administración de inhibidores de serina proteasa al estómago
RS59060B1 (sr) * 2011-01-05 2019-08-30 Prenatal Int Gmbh Hipotonična vodena kompozicija sa smanjenim sadržajem hlorida, sa ili bez fosfolipida
ES2375784B1 (es) 2011-12-22 2013-01-24 Laboratorios Kin S.A. Gel de ácido tranexámico
MX2016012248A (es) 2014-03-25 2017-04-27 Leading Biosciences Inc Composiciones para el tratamiento de autodigestion.
CN104473864B (zh) * 2014-11-25 2017-02-22 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法
BR112018005811A2 (pt) 2015-10-30 2018-10-16 Teijin Pharma Limited composição farmacêutica para administração na mucosa nasal
US11666532B2 (en) 2018-01-19 2023-06-06 Hyloris Developments Sa Tranexamic acid oral solution
US20230364188A1 (en) * 2020-09-25 2023-11-16 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for otic administration
EP4062919A1 (de) 2021-03-24 2022-09-28 Prenatal International GmbH Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271143A (en) 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
CH657779A5 (de) 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
IL70489A0 (en) 1982-12-29 1984-03-30 Armour Pharma Pharmaceutical compositions containing calcitonin
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS6034925A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法
EP0163696B1 (en) 1983-11-14 1992-11-25 Columbia Laboratories, Inc. Use of a bioadhesive
JPS60123426A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
MY102411A (en) 1986-12-23 1992-06-17 Ciba Geigy Ag Nasal solutions
JPS63303031A (ja) 1987-05-30 1988-12-09 Nippon Piston Ring Co Ltd コンプレッサ用ベ−ン
JPS63303931A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5776493A (en) 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
ES2050096T3 (es) 1989-10-31 1995-01-16 Columbia Lab Inc Composicion humidificante del tejido vaginal.
US5147654A (en) 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
ATE244011T1 (de) 1991-04-03 2003-07-15 Keimowitz Rudolph M D Unterdrückung der thromboxanspiegel durch perkutane verabreichung von aspirin
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
WO1993012765A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Merck & Co., Inc. A controlled release drug dispersion delivery device
CN1075081A (zh) * 1992-02-01 1993-08-11 解放军陆军第44医院 复方胶体麻醉剂的配制方法
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3047948B2 (ja) 1992-12-07 2000-06-05 株式会社ツムラ ペプチド類経鼻投与用組成物
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5409703A (en) 1993-06-24 1995-04-25 Carrington Laboratories, Inc. Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
JPH07188059A (ja) 1993-12-28 1995-07-25 Rohto Pharmaceut Co Ltd 歯周病治療剤
RU2102979C1 (ru) 1994-07-18 1998-01-27 Панкрушева Татьяна Александровна Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP2791317B2 (ja) * 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
KR100568436B1 (ko) 1996-02-27 2007-04-25 데이진 가부시키가이샤 분말상경비투여조성물
JPH09253220A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk 生体内に植え込み可能なリード
US5976573A (en) 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
RU2111829C1 (ru) 1996-10-09 1998-05-27 Буркин Сергей Павлович Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP4009355B2 (ja) 1997-10-02 2007-11-14 村樫石灰工業株式会社 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法

Also Published As

Publication number Publication date
IS5312A (is) 1999-12-20
BG64919B1 (bg) 2006-09-29
HRP990402A2 (en) 2000-04-30
PL197875B1 (pl) 2008-05-30
NO996323L (no) 2000-02-18
ZA997727B (en) 2000-10-12
PT998916E (pt) 2006-12-29
AU3534399A (en) 1999-11-08
US6939559B1 (en) 2005-09-06
HU226712B1 (en) 2009-07-28
IS2453B (is) 2008-11-15
HUP0002512A2 (hu) 2000-12-28
US20050181054A1 (en) 2005-08-18
AU757772B2 (en) 2003-03-06
BRPI9906372B1 (pt) 2015-09-01
SK286101B6 (sk) 2008-03-05
KR100686901B1 (ko) 2007-02-26
NZ501950A (en) 2003-04-29
DK0998916T3 (da) 2006-12-11
EP0998916B1 (en) 2006-08-23
HUP0002512A3 (en) 2001-03-28
IL133614A0 (en) 2001-04-30
TR199903193T1 (xx) 2000-11-21
EP0998916A4 (en) 2002-06-19
YU54499A (sh) 2002-06-19
SK182399A3 (en) 2000-07-11
CN1272784A (zh) 2000-11-08
JP5142420B2 (ja) 2013-02-13
IL133614A (en) 2004-12-15
NO328270B1 (no) 2010-01-18
DE69932905T2 (de) 2007-04-05
GEP20022669B (en) 2002-04-25
US20030008019A1 (en) 2003-01-09
ID24818A (id) 2000-08-24
TWI243687B (en) 2005-11-21
CA2294457C (en) 2008-06-17
CZ298466B6 (cs) 2007-10-10
HRPK990402B1 (hr) 2001-08-31
BG104020A (en) 2000-05-31
UA77640C2 (uk) 2007-01-15
CN1304052C (zh) 2007-03-14
US7235247B2 (en) 2007-06-26
EP0998916A1 (en) 2000-05-10
EA200000060A1 (ru) 2000-08-28
HRP990402C1 (en) 2008-09-30
DE69932905D1 (de) 2006-10-05
ES2272064T3 (es) 2007-04-16
EE05072B1 (et) 2008-10-15
ATE336986T1 (de) 2006-09-15
NO996323D0 (no) 1999-12-20
WO1999053899A1 (fr) 1999-10-28
SI0998916T1 (sl) 2007-02-28
GT199900180A (es) 2001-12-18
JP2004099624A (ja) 2004-04-02
EE9900589A (et) 2000-08-15
CZ460499A3 (cs) 2000-05-17
GT199900180AA (es) 2006-08-29
BRPI9906372B8 (pt) 2021-05-25
PL337534A1 (en) 2000-08-28
CA2294457A1 (en) 1999-10-28
EA002967B1 (ru) 2002-12-26
RS49764B (sr) 2008-04-04
CY1105771T1 (el) 2011-02-02
BR9906372A (pt) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100686901B1 (ko) 점막 투여용 약제학적 조성물
ES2234681T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa.
JPH07215877A (ja) 点鼻液剤
JPH05170663A (ja) カルシトニン点鼻用医薬組成物
MXPA99011639A (en) Medicinal compositions for application to mucosa

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130204

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140203

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150128

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160129

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170202

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180202

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190201

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term