PL197875B1 - Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki - Google Patents

Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki

Info

Publication number
PL197875B1
PL197875B1 PL337534A PL33753499A PL197875B1 PL 197875 B1 PL197875 B1 PL 197875B1 PL 337534 A PL337534 A PL 337534A PL 33753499 A PL33753499 A PL 33753499A PL 197875 B1 PL197875 B1 PL 197875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
administration
aqueous pharmaceutical
water
mucosa
Prior art date
Application number
PL337534A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337534A1 (en
Inventor
Yoshihisa Nishibe
Wataru Kinoshita
Hiroyuki Kawabe
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26450407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197875(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of PL337534A1 publication Critical patent/PL337534A1/xx
Publication of PL197875B1 publication Critical patent/PL197875B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na sluzówki, znamienna tym, ze zawiera jedn a lub wi ecej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o ma lej rozpuszczalno sci w wodzie, oraz jeden lub wi ecej leków, oraz ze wykazuje ci snienie osmotyczne 150 mOsm lub ni zsze. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, do stosowania w leczeniu farmakologicznym, obejmującym podawanie substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, leku i fazy wodnej, wykazujący ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub niższe. Bardziej szczegółowo, przedmiotem niniejszego wynalazku jest wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, zawierająca substancję nierozpuszczalną w wodzie i/lub substancję o małej rozpuszczalności w wodzie, lek i fazę wodną, bardziej korzystna niż konwencjonalne preparaty farmaceutyczne do podawania na śluzówki, ze względu na skuteczną i znaczną przenikalność do krwiobiegu ze śluzówki.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówki, zawierający środek zatrzymujący krwawienie (hemostatyczny) i lek. Dokładniej, przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówki, w którym zmieszano lek ze środkiem hemostatycznym, bardziej korzystny, niż konwencjonalne preparaty farmaceutyczne do podawania na śluzówki, ze względu na znaczną przenikalność i zatrzymywanie na śluzówce.
Podawanie leków na śluzówkę jako sposób leczenia farmakologicznego zyskało uznanie jako korzystny sposób podawania leku z uwagi na to, że (1) umożliwia podanie leku bezpośrednio na obszar objęty procesem chorobowym w przypadku chorób ograniczonych do pewnej okolicy, na przykład chorób śluzówki jamy nosowej, śluzówki jamy ustnej i śluzówki pochwy (2) można oczekiwać natychmiastowego działania w chorobach ogólnoustrojowych, na przykład w przypadku aerozolu donosowego do podawania na śluzówkę jamy nosowej i czopka do podawania na śluzówkę odbytnicy, i (3) takie podawanie jest łatwe w porównaniu ze wstrzyknięciem, czego przykładem są leki doustne ukierunkowane na śluzówkę jelitową, i tym podobne. Na przykład na rynek wprowadzono już preparaty farmaceutyczne do podawania na śluzówkę, z uwagi na powód (1) w przypadku aerozoli donosowych w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i powód (2) w przypadku czopków przeciwbólowych.
Jako preparaty farmaceutyczne do stosowania w miejscowych chorobach śluzówek, Saunders i wsp. (WO 92-14473), na przykł ad, proponują preparat w postaci zawiesiny, zawierają cy jako gł ówny lek Tipredane, jako preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego nieżytu nosa. Również Helzner (WO 97-01337) proponuje preparat farmaceutyczny, zawierający lek przeciwhistaminowy, steroid i wodę, jako preparat farmaceutyczny do leczenia alergicznego nieżytu nosa. Jako preparat farmaceutyczny do stosowania w miejscowych chorobach śluzówek, Kim i wsp. (WO 98-00178) proponują preparat w postaci zawiesiny, wykazujący właściwości tiksotropowe, jako preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę jamy nosowej. Suzuki i wsp. (japońska rozpatrzona publikacja patentowa (Kokoku) nr 60 (1985)-34925) również proponują preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu do podawania na śluzówkę jamy nosowej, umożliwiający skuteczne dostarczanie leku w stężeniu wystarczającym do osiągnięcia efektu terapeutycznego.
W przypadku preparatów farmaceutycznych do leczenia chorób ogólnoustrojowych, proponowano kilka sposobów zwiększania wchłaniania leków przez śluzówkę. Nagata i wsp. (japońska nierozpatrzona publikacja patentowa (Kokai) nr 63 (1988) 303931), na przykład, zapewnia sposób podawania do jamy nosowej czynnika uwalniającego hormon wzrostu, w postaci płynnej, o stosunku ciśnienia osmotycznego wynoszącym 1 (ciśnienie osmotyczne 290 mOsm) lub niższym, jako sposób umożliwiający szybkie i skuteczne wchłanianie czynnika uwalniającego hormon wzrostu przez śluzówkę jamy nosowej do krwiobiegu. Ohwaki i wsp. (japońska nierozpatrzona publikacja patentowa (Kokai) nr 60 (1985)-123426) zapewnia sposób podawania do jamy nosowej sekretyny o stosunku ciśnienia osmotycznego wynoszącym od 1 do 5 (ciśnienie osmotyczne 290-1450 mOsm) i pH od 2 do 5, sposób umożliwiający szybkie wchłanianie sekretyny przez śluzówkę jamy nosowej do krwiobiegu. Awatsu i wsp. (Pharm. Res. t. 10, nr 9, 1372-1377, 1993) zapewnia sposób podawania do jamy nosowej roztworu farmaceutycznego, do którego dodano 9-lauryloeter polioksyetylenowy jako środek zwiększający wchłanianie, jako sposób umożliwienia skutecznego wchłaniania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów przez śluzówkę jamy nosowej do krwiobiegu.
Jednakże przy podawaniu tych preparatów farmaceutycznych na śluzówkę może dochodzić do wyciekania płynu, lub też preparaty farmaceutyczne są szybko wydalane na zewnątrz tkanki śluzówkowej w wyniku czynności rzęsek śluzówki, zanim ulegną odpowiedniemu transportowi lub przeniknięciu do tkanki śluzówkowej. Z uwagi na to nie można uzyskać transportu odpowiedniej ilości leku do krwiobiegu przy próbie podania leku do krążenia ogólnego poprzez transport do krwiobiegu. Ponadto sposób z zastosowaniem środka zwiększającego wchłanianie wymaga dalszego opracowania, gdyż
PL 197 875 B1 środek zwiększający wchłanianie stwarza problemy związane z podrażnieniem śluzówki jamy nosowej. Z drugiej strony, przy próbie podania miejscowego poprzez zatrzymanie leku w tkance śluzówkowej nie można uzyskać zatrzymania odpowiedniej ilości leku w tkance. Ponadto nawet po rozwiązaniu problemu zatrzymywania leku w tkance, przenikanie do tkanki śluzówkowej jest niedostateczne.
W publikacji EP 0496308 ujawniono preparat donosowy zawierają cy ś rodki regulują ce izotoniczność, i dlatego wykazuje on osmolalność rzędu 250-300 mosmoli. Dokument ten nie zawiera żadnej wzmianki na podstawie, której można byłoby przypuszczać, że podobna kompozycja, ale mającą niższą osmolalność, nie podrażniałaby śluzówki i że wykazywałaby poprawioną biodostępność składnika aktywnego. Dokument ten nie opisuje ani nie sugeruje, że zastosowanie osmolalności „poniżej 290 mOsm” zapewni uzyskanie korzyści wynikających z tego krytycznego zakresu osmolalności.
Tak więc korzystne byłoby opracowanie preparatu farmaceutycznego do podawania na śluzówkę, umożliwiającego transport odpowiedniej ilości leku przez śluzówkę do krwiobiegu po podaniu leku na śluzówkę. Zamiast tego, korzystne byłoby opracowanie preparatu farmaceutycznego do podawania na śluzówkę, umożliwiającego transport do śluzówki i zatrzymywanie w śluzówce odpowiedniej ilości leku po podaniu na śluzówkę.
Tak więc pierwszym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie preparatu farmaceutycznego do podawania na śluzówkę, wykazującego skuteczne i znaczne przenikanie przez śluzówkę do krwiobiegu po podaniu na śluzówkę.
Drugim celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie preparatu farmaceutycznego do podawania na śluzówkę, wykazującego skuteczne i znaczne przenikanie do śluzówki i zatrzymywanie w ś luzówce po podaniu na śluzówkę.
Po intensywnych badaniach, mających na celu osiągnięcie powyższego pierwszego celu, autorzy niniejszego zgłoszenia stwierdzili, że możliwe jest zapewnienie preparatu farmaceutycznego do podawania na śluzówkę, bardziej korzystnego od konwencjonalnych preparatów płynnych z uwagi na skuteczną i znaczną przenikalność przez śluzówkę do krwiobiegu.
Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera jedną lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, oraz jeden lub więcej leków, oraz że wykazuje ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub niższe.
Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, korzystnie zawiera jedną lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, jeden lub więcej środków hemostatycznych i jeden lub więcej leków, oraz wykazuje ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub niższe.
Korzystnie wodna kompozycja farmaceutyczna wykazuje ciśnienie osmotyczne 128 mOsm lub niższe, korzystniej wykazuje ciśnienie osmotyczne 60 mOsm lub niższe, szczególnie 30 mOsm lub niższe, a zwłaszcza 10 mOsm lub mniej.
Korzystnie wodna kompozycja farmaceutyczna zawiera również środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne.
Korzystnie wodna kompozycja farmaceutyczna środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi sól.
Korzystnie środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi chlorek sodu.
Korzystnie środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi cukier rozpuszczalny w wodzie.
Korzystnie środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi glukoza.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej substancję nierozpuszczalną w wodzie i/lub substancję o małej rozpuszczalności w wodzie stanowi celuloza.
Korzystnie celulozę stanowi celuloza krystaliczna.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej jedna lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie obecnych jest w postaci cząstek stałych w środowisku wodnym.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej jedna lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie jest w postaci cząstek stałych rozproszonych w fazie wodnej.
Korzystnie wodna kompozycja farmaceutyczna zawiera również polimer rozpuszczalny w wodzie.
Korzystnie polimer rozpuszczalny w wodzie stanowi jedną lub kilka substancji dobranych z grupy obejmującej kwas alginowy, glikol polietylenowy, glicerynę, glikol polioksyetylenowo-polioksypropylenowy, glikol propylenowy, pektynę, pektynę niskometoksylową, żywicę guar, gumę arabską, karagen, mety4
PL 197 875 B1 locelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, żywicę ksantanową, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest sól sodowa karboksymetylocelulozy.
Korzystnie polimer rozpuszczalny w wodzie stanowi żywica ksantanowa.
Korzystnie polimer rozpuszczalny w wodzie stanowi hydroksypropylometyloceluloza.
Korzystnie połączenie nierozpuszczalnej w wodzie substancji i rozpuszczalnego w wodzie polimeru stanowi krystaliczna celulozokarmeloza sodowa.
Korzystnie wodna kompozycja farmaceutyczna zawiera również środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat 80.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej lek stanowi lek rozpuszczalny w wodzie.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej lek stanowi lek rozpuszczalny w tłuszczach.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej śluzówkę stanowi śluzówka jamy nosowej.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej środek hemostatyczny stanowi jedna lub więcej substancji wybranych z grupy obejmującej kwas traneksamowy, kwas epsilonamino-kapronowy, karbazochrom, sulfonian karbazochromu, sól sodową sulfonianu karbazochromu, fitonadion, etamsylat, oleinian monoetanoloaminy, trombinę, hemokoagulazę i mesylan monoaminoguanidynowy adrenochromu.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej środkiem innym niż środek hemostatyczny jest jedna lub więcej substancji wybranych z grupy obejmującej środek przeciwuczuleniowy, przeciwhistaminowy, steroid, szczepionkę i substancję do terapii genowej, a śluzówkę stanowi śluzówka jamy nosowej.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej środek inny niż środek hemostatyczny stanowi steroid.
Korzystnie w wodnej kompozycji farmaceutycznej stężenie substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie obecnych jako cząsteczki stałe w środowisku wodnym wynosi 0,1% wagowych do 10% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej, zaś stężenie leku wynosi 0,01% wagowych do 1% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie stężenie leku wynosi 0,01% wagowych do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej, korzystniej stężenie leku wynosi 0,05% wagowych do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej.
Zwiększone wchłanianie leku przez śluzówkę poprzez kontrolowanie ciśnienia osmotycznego preparatu farmaceutycznego opisano w patencie Ohwaki i w publikacji Awazu i wsp. (Pharm. Res. t. 10, nr 9, 1372-1377, 1993). Jednakże zjawiska te obserwowano jedynie w preparatach stanowiących roztwory wodne, nie zawierających substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, tak więc istotnie różniących się od preparatu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, którego zasadniczą cechą jest obecność substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie. Ponadto w patencie Osada udowodniono, że wchłanianie czynnika uwalniającego hormon wzrostu przez śluzówkę jamy nosowej szczura jest większe, gdy stosunek ciśnienia osmotycznego wynosi 1 (ciśnienie osmotyczne 290 mOsm) lub mniej, natomiast w patencie Ohwaki wchłanianie jest większe, gdy stosunek ciśnienia osmotycznego sekretyny wynosi 1 (ciśnienie osmotyczne 290 mOsm) lub więcej, a w patencie Awazu wchłanianie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów jest większe, gdy ciśnienie osmotyczne preparatu wynosi 285 mOsm, niż wtedy, gdy wynosi ono 174 mOsm. Obserwacje te sugerują zatem, że nie jest łatwe opracowanie niniejszego wynalazku, umożliwiającego uzyskanie większego wchłaniania niezależnie od rodzaju stosowanego leku. W tych preparatach, stanowiących wodne roztwory, stopień zwiększania wchłaniania poprzez kontrolę ciśnienia osmotycznego jest co najwyżej 3-krotny w porównaniu z izotonicznymi preparatami farmaceutycznymi, tak więc stopień 10-20-krotny, uzyskiwany przy zastosowaniu niniejszego wynalazku, jest nieoczekiwany.
We wspomnianym powyżej zgłoszeniu patentowym Saundersa (WO 92-14473) i Helznera (WO 97-01337) opisano preparaty farmaceutyczne zawierające substancję nierozpuszczalną w wodzie i/lub substancję o małej rozpuszczalności w wodzie. Jednakże w zgłoszeniu patentowym Saundersa (WO 92-14473) nie opisano ciśnienia osmotycznego preparatów farmaceutycznych w ogóle, w zastrzeżeniach, i wspomniano jedynie w opisie, że korzystna jest izotoniczność, natomiast w zgłoszeniu patentowym Helznera nie opisano ciśnienia osmotycznego preparatów farmaceutycznych w ogóle, i wspomniano jedynie w opisie, ż e korzystne jest dodanie ś rodka izotonicznego. Na podstaPL 197 875 B1 wie tych patentów nie można zatem oczekiwać wybitnego zwiększenia wchłaniania przy zastosowaniu niskiego ciśnienia osmotycznego.
Nie można było zatem oczekiwać, że efekt zwiększania wchłaniania leku przez śluzówkę będzie wybitny przy jednoczesnym zastosowaniu substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie. To znaczy, mimo że istnieją doniesienia o wpływie niskiego ciśnienia osmotycznego w niektórych preparatach stanowiących roztwory wodne, autorzy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że wpływ ten można zaobserwować po dodaniu substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, i że wpływ ten nie zależy od typu zastosowanego leku.
Tak więc w pierwszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest wodny preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę, zawierający jedną lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o mał ej rozpuszczalnoś ci w wodzie, i jeden lub więcej leków, wykazują cy ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub niższe. Preparat stanowi preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę, korzystniejszy od konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych do podawania na śluzówkę z uwagi na znacząco skuteczną i wysoką przenikalność do krwiobiegu ze śluzówki.
Po intensywnych badaniach w celu osiągnięcia wyżej omówionego drugiego celu niniejszego wynalazku, autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili, że poprzez wytworzenie preparatu farmaceutycznego, w którym do preparatu farmaceutycznego, zawierającego lek, dodano środek hemostatyczny, można wytworzyć preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę o skutecznej i wysokiej przenikalności do śluzówki i zatrzymywaniu w śluzówce, i uzyskali w ten sposób niniejszy wynalazek.
Tak więc, według drugiego aspektu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę, zawierający jeden lub więcej środków hemostatycznych i jeden lub więcej leków, a bardziej szczegółowo, wodny preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę, zawierający jeden lub więcej środków hemostatycznych i jedną lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, wykazujący ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub niższe. Preparat stanowi preparat farmaceutyczny do podawania na śluzówkę, korzystniejszy od konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych do podawania na śluzówkę z uwagi na znacząco skuteczną i wysoką przenikalność i zatrzymywanie w śluzówce.
Figura 1 stanowi wykres ukazujący związek między ciśnieniem osmotycznym a biodostępnością, porównujący absorpcyjność fluoresceiny w przykładzie roboczym 1 i w przykładzie porównawczym 1.
Figura 2 stanowi wykres ukazujący związek między ciśnieniem osmotycznym a biodostępnością, porównujący absorpcyjność 5-karboksyfluoresceiny w przykładzie roboczym 2 i w przykładzie porównawczym 2.
Figura 3 stanowi wykres ukazujący związek między ciśnieniem osmotycznym a biodostępnością, porównujący absorpcyjność kalcytoniny łososiowej w przykładzie roboczym 3 i w przykładzie porównawczym 3.
Figura 4 stanowi zdjęcie ukazujące rozprzestrzenianie się preparatu po dodaniu preparatu według niniejszego wynalazku o ciśnieniu osmotycznym 10 mOsm (A) lub preparatu o ciśnieniu osmotycznym 290 mOsm (ciśnienie izotoniczne) do soli fizjologicznej o takim samym ciśnieniu osmotycznym, jak śluz (w ten sposób symulującej śluz) na śluzówce.
Jako lek według niniejszego wynalazku można stosować dowolny lek, na przykład uspokajający lek nasenny, lek przeciwlękowy, przeciwdrgawkowy, przeciwbólowo-przeciwgorączkowy, miejscowo znieczulający, rozkurczowy, pobudzający czynność serca, moczopędny, zwężający naczynia krwionośne, rozszerzający naczynia krwionośne, rozszerzający oskrzela, przeciwwrzodowy, przeciwbólowy, hormonalny, odtrutkę, szczepionkę, antybiotyk, chemioterapeutyk, lek przeciwparkinsonowski, lek stosowany w terapii psychonerwicy, lek rozluźniający mięśnie, przeciwarytmiczny, przeciwnadciśnieniowy, obniżający poziom lipidów w surowicy, pobudzający oddychanie, wykrztuśny, przeciwwzdęciowy, witaminę, lek przeciwalergiczny, i tym podobne. Spośród tych leków korzystne są leki względnie rozpuszczalne w tłuszczach; jako przykłady można wymienić witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, steroidy i prostaglandyny. Spośród leków wysoce rozpuszczalnych w wodzie korzystne są leki o dużej masie cząsteczkowej; jako konkretne przykłady można wymienić białka i peptydy.
Do środków wykazujących korzystny wpływ w przypadku ich obecności w śluzówce należą na przykład leki przeciwuczuleniowe, takie jak tranilast, amleksanoks, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oksatomid, chlorowodorek azelastyny, terfenadyna, astemizol, kromoglikan sodowy, fumaran ketotyfenu, fumaran emedastyny, chlorowodorek epinastyny, mechitazyna, tosylan suplatastu, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inhibitory 5-lipooksygenazy i antagoniści aktywacji płytek krwi; stero6
PL 197 875 B1 idy stosowane w leczeniu zapalenia nosa i dychawicy oskrzelowej, takie jak dipropionian beklometazonu, propionian flutykazonu, flunizolid i mometazon; szczepionki, takie jak szczepionka przeciwko grypie HA, i środki do terapii genetycznej, takie jak fragmenty antysensowne, rybozymy i wektory.
W pierwszym aspekcie niniejszego wynalazku zasadniczym składnikiem jest substancja nierozpuszczalna w wodzie i/lub substancja o małej rozpuszczalności w wodzie, a w drugim aspekcie niniejszego wynalazku kompozycja, korzystnie, zawiera substancję nierozpuszczalną w wodzie i/lub substancję o małej rozpuszczalności w wodzie. Taka substancja nierozpuszczalna w wodzie i/lub substancja o małej rozpuszczalności w wodzie może stanowić dowolną substancję; do korzystnych przykładów należą celulozy, korzystniej, celulozy krystaliczne.
Stężenie substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, obecnej jako czą stki stał e w fazie wodnej w pierwszym aspekcie niniejszego wynalazku, wynosi korzystnie 0,1% wagowo lub więcej w stosunku do całkowitej ilości preparatu, korzystniej, 1-10% wagowo. Stężenie substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, obecnej jako cząstki stałe w fazie wodnej w drugim aspekcie niniejszego wynalazku, wynosi korzystnie 0,1% wagowo lub więcej w stosunku do całkowitej ilości kompozycji, korzystniej, 1-10% wagowo.
W każdym z aspektów niniejszego wynalazku, korzystnie, substancja nierozpuszczalna w wodzie i/lub substancja o małej rozpuszczalności w wodzie, obecna jako cząstki stałe w fazie wodnej, jest jednorodnie rozproszona w fazie wodnej.
W każ dym z aspektów niniejszego wynalazku, korzystnie, do kompozycji dodaje się ponadto rozpuszczalny w wodzie polimer. Korzystnie można wymienić kwas alginowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, glikol polioksyetylenowo-polioksypropylenowy, pektynę, pektynę niskometoksylową, żywicę guar, gumę arabską, karagen, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, żywicę ksantanową, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i tym podobne, korzystnie, sól sodową karboksymetylocelulozy, żywicę ksantanową i hydroksypropylocelulozę. Wyżej wspomniany glikol polioksyetylenowo-polioksypropylenowy stanowi grupę polimerów, w których do glikolu polipropylenowego, wytworzonego poprzez polimeryzację tlenku propylenu, dodano poprzez polimeryzację addycyjną tlenek propylenu; grupę tę dzieli się na kilka typów ze względu na średni stopień polimeryzacji tlenku propylenu i tlenku etylenu, przy czym każdy z tych typów można zastosować w niniejszym wynalazku. Ponadto jako korzystne połączenia rozpuszczalnego w wodzie polimeru i substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, można wymienić krystaliczną celulozokarmelozę sodu, która stanowi mieszaninę karboksymetylocelulozy sodu i celulozy krystalicznej. Korzystnie, jeżeli dodaje się te rozpuszczalne w wodzie polimery, ich stężenie wynosi od 1% wagowo do 30% wagowo w stosunku do substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie.
Niezbędnym warunkiem pierwszego aspektu niniejszego wynalazku jest to, aby ciśnienie osmotyczne kompozycji farmaceutycznej wynosiło 150 mOsm lub mniej, korzystniej 60 mOsm lub mniej, najkorzystniej 10 mOsm lub mniej. W drugim aspekcie niniejszego wynalazku kontrola ciśnienia osmotycznego nie jest niezbędna, korzystnie jest ono jednak niższe od ciśnienia osmotycznego śluzu na śluzówce docelowego miejsca podawania, w szczególności jest ono niższe niż 150 mOsm, korzystniej niższe niż 60 mOsm, korzystniej niższe niż 30 mOsm, najkorzystniej, niższe niż 10 mOsm.
Według niniejszego wynalazku dodanie substancji kontrolującej ciśnienie osmotyczne (środka kontrolującego ciśnienie osmotyczne) nie jest szczególnie konieczne, gdy jednak stosuje się taki środek, można zastosować dowolną substancję. Do konkretnych przykładów należą sole, takie jak chlorek sodu, i cukry rozpuszczalne w wodzie, takie jak glukoza; korzystne spośród nich są sole, takie jak chlorek sodu.
Środek hemostatyczny do stosowania według drugiego aspektu niniejszego wynalazku może stanowić dowolny środek; do konkretnych przykładów należą kwas traneksamowy, kwas epsilon-aminokapronowy, karbazochrom, sulfonian karbazochromu, sól sodowa sulfonianu karbazochromu, fitonadion, etamsylat, oleinian monoetanoloaminy, trombina, hemokoagulaza, mesylan monoaminoguanidynowy adrenochromu, i tym podobne. Gdy dodaje się wyżej wymieniony polimer rozpuszczalny w wodzie, ś rodek hemostatyczny lub lek jest, korzystnie, wysoce rozpuszczalny w tłuszczach; do konkretnych przykładów należą karbazochrom, sulfonian karbazochromu i sól sodowa sulfonianu karbazochromu jako środek hemostatyczny, i witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, steroidy i prostaglandyny jako lek. Jako lek o dużej rozpuszczalności w wodzie korzystny jest związek o dużej masie cząsteczkowej; do konkretnych przykładów należą białka i peptydy.
PL 197 875 B1
Według niniejszego wynalazku można dodawać znany środek powierzchniowo czynny; do konkretnych przykładów należą polisorbat 80, monostearynian gliceryny, stearynian polioksylowy, lauromakrogol, oleinian sorbitanu, estry kwasów tłuszczowych sacharozy i tym podobne. Wśród nich najkorzystniejszy jest polisorbat 80.
Ilość leku do stosowania według niniejszego wynalazku stanowi ilość terapeutycznie skuteczną; można ją wyznaczyć w zależności od typu podawanego leku, rodzaju i nasilenia choroby, wieku i masy ciała pacjenta i tym podobnych. Mieści się ona zazwyczaj w przedziale od ilości danego leku równej ilości zwykle stosowanej do wstrzyknięć do ilości 20-krotnie ją przekraczającej, korzystniej, od ilości danego leku równej ilości zwykle stosowanej do wstrzyknięć do ilości 10-krotnie ją przekraczającej.
Stężenie leku według niniejszego wynalazku wynosi, korzystnie, od 0,01% do 1% wagowo w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej, korzystniej, od 0,05% wagowo do 0,5% wagowo.
W celu ulepszenia wł a ś ciwoś ci fizycznych, wyglą du lub zapachu kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku, można dodawać, jeżeli jest to korzystne, znane środki odkażające, kontrolujące pH, konserwujące, buforowe, barwniki, środki poprawiające zapach i tym podobne. Jako przykład można wymienić chlorek benzalkonium jako środek odkażający, kwas solny jako środek kontrolujący pH, kwas askorbinowy jako środek konserwujący, kwas cytrynowy i jego sole jako środek buforowy, czerwień nr 2 jako barwnik i mentol jako środek poprawiający zapach.
Śluzówkę, na którą podaje się środek według niniejszego wynalazku, może stanowić dowolna śluzówka. Do konkretnych przykładów należą śluzówka jelitowa, śluzówka żołądka, jamy nosowej, śluzówka tchawicy/oskrzeli/płuc, jamy ustnej, odbytnicy, pochwy i tym podobne; najkorzystniejszą z nich jest ś luzówka jamy nosowej.
Preparat według niniejszego wynalazku można wytwarzać w postaci dawkowej odpowiedniej do podawania jako kompozycja farmaceutyczna. Może ona zawierać pośrednią postać dawkową, taką jak kompozycja doustna do podawania na śluzówkę żołądka i śluzówkę jelitową, jednak kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku, korzystnie, podaje się bezpośrednio na śluzówkę, najkorzystniej, wytwarza się go w postaci dawkowej, którą można rozpylać jako aerozol. W tym przypadku kompozycją farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można napełniać kapsułki żołądkowe lub jelitowe i kompozycja jest eksponowana w pożądanym miejscu na śluzówce. W innej postaci dawkowej, przy podawaniu na śluzówkę odbytnicy, kompozycją farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można napełniać kapsułki w jednostkowej postaci dawkowej, którą podaje się jako czopek. Przy podawaniu na śluzówkę jamy ustnej, jamy nosowej lub pochwy, kompozycją według niniejszego wynalazku można napełniać pojemnik typu aerozolu; określoną ilość aerozolu rozpyla się do jamy ustnej, nosa lub pochwy. Przy podawaniu na śluzówkę tchawicy/oskrzeli/płuc, kompozycją według niniejszego wynalazku można napełniać pojemnik typu inhalatora, z którego kompozycję można wdychać do tchawicy, oskrzela lub płuca.
Niniejszy wynalazek został poniżej opisany w odniesieniu do następujących przykładów.
Fluoresceina i karboksyfluoresceina, stosowane w niniejszym wynalazku, są substancjami na ogół stosowanymi jako model leku, odpowiednio, rozpuszczalnego w tłuszczach, o małej masie cząsteczkowej i rozpuszczalnego w wodzie, o małej masie cząsteczkowej. Jako przykład rozpuszczalnego w wodzie leku o dużej masie cząsteczkowej stosowano kalcytoninę łososiową. Fluoresceinę nabyto w Wako Pure Chemicals, 5-karboksyfluoresceinę w Molecular Probes, kalcytoninę łososiową w Bachem, krystaliczną celulozokarmelozę sodu w Aviel®, RC-591NF w Asahi Chemical Industry, Co. Ltd, polisorbat 80 w Wako Pure Chemicals, chlorek benzalkonium w Nakalai Tesąue, glukozę w Wako Pure Chemicals, chlorek sodu w Wako Pure Chemicals, karboksymetylocelulozę sodu w Wako Pure Chemicals, karbazochrom w Wako Pure Chemicals, kwas traneksamowy w Wako Pure Chemicals.
P r z y k ł a d 1
Wytworzono kompozycje fluoresceiny nr 1-10 do podawania na śluzówki, zawierające składniki podane w poniższej tabeli 1. Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdej kompozycji, stosując mikroosmometr, model 3MO z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 1.
Po 100 μΐ każdego z preparatów 1-10 do podawania na śluzówkę jamy nosowej rozpylono do jednego nozdrza królików (samce Japanese White o masie ciała 3 kg), stosując dostępne w handlu urządzenie do rozpylania zawiesiny. Po 5, 10, 15, 30, 60 i 120 minutach od podania leku pobierano po 0,5 ml krwi z żyły usznej i oznaczano poziom fluoresceiny w osoczu metodą HPLC. Z krzywej zależności stężenia od czasu do 120 minut od rozpylenia oznaczono AUC0-120 min i biodostępność (B.A.) dla wstrzyknięcia dożylnego. Średnie wartości uzyskane od trzech królików przedstawiono w tabeli 1.
PL 197 875 B1
T a b e l a 1
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) B. A. (%)
1 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 5 63
2 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,08% wagowo 30 47
3 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,2% wagowo 72 16
4 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,4% wagowo 128 13
5 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 0,5% wagowo 30 29
6 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 1,2% wagowo 72 10
7 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 2,1% wagowo 128 9
8 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 0,1% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 0 22
9 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 0,5% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 0 37
10 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 3,0% wagowo Polisorbat 80:0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 7 53
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Wytworzono preparaty fluoresceiny nr 11-16 do podawania na śluzówki, zawierające składniki podane w poniższej tabeli 2. Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdej z kompozycji farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 2.
PL 197 875 B1
W tabeli 2 przedstawiono także biodostępność (B.A.) preparatów 11-16, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 1.
T a b e l a 2
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) B.A. (%)
11 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,9% wagowo 290 7
12 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 5% wagowo 340 7
13 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 67% wagowo 4000 4
14 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% 5 7
15 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,08% wagowo 30 5
16 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 0,5% wagowo 30 5
P r z y k ł a d 2
Wytworzono preparaty 5-karboksyfluoresceiny nr 17-18 do podawania na śluzówki, zawierające składniki opisane w poniższej tabeli 3. Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdego z preparatów farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 3.
W tabeli 3 przedstawiono także biodostępność (B.A.) preparatów 17-18, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 1.
T a b e l a 3
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) B.A. (%)
17 5-karboksyfluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 6 52
18 5-karboksyfluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 0,4% wagowo 30 47
PL 197 875 B1
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
Wytworzono preparaty 5-karboksyfluoresceiny nr 19-22 do podawania na śluzówki, zawierające składniki opisane w poniższej tabeli 4. Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdego z preparatów farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 4.
W tabeli 4 podano takż e biodostępność (B.A.) preparatów 19-22, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 1.
T a b e l a 4
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) B.A. (%)
19 5-karboksyfluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 5% wagowo 340 5
20 5-karboksyfluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 67% wagowo 4000 3
21 5-karboksyfluoresceina: 0,1% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 6 7
22 5-karboksyfluoresceina: 0,1% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% Glukoza: 0,4% wagowo 30 3
P r z y k ł a d 3
Wytworzono preparaty kalcytoniny łososiowej nr 23-24 do podawania na śluzówki, zawierające składniki opisane w poniższej tabeli 5. Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdego z preparatów farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 5.
W tabeli 5 przedstawiono także biodostępność (B.A.) preparatów 23-24, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 1.
T a b e l a 5
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) B.A. (%)
23 Kalcytonina łososiowa: 0,008% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 10 52
24 Kalcytonina łososiowa: 0,008% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 0,4% wagowo 30 47
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
Wytworzono preparaty kalcytoniny łososiowej nr 25-28 do podawania na śluzówki, zawierające składniki opisane w poniższej tabeli 6. Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdego z prepaPL 197 875 B1 ratów farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 6.
W tabeli 6 przedstawiono także biodostępność (B.A.) preparatów 25-28, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 1.
T a b e l a 6
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) B.A. (%)
25 Kalcytonina łososiowa: 0,008% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 5% wagowo 340 3
26 Kalcytonina łososiowa: 0,008% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Glukoza: 67% wagowo 4000 2
27 Kalcytonina łososiowa: 0,008% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 6 5
28 Kalcytonina łososiowa: 0,008% wagowo Karboksymetyloceluloza sodu: 0,2% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% Glukoza: 0,4% wagowo 30 5
Gdy lek modelowy stanowiła rozpuszczalna w tłuszczach substancja o niskiej masie cząsteczkowej - fluoresceina - poziom fluoresceiny w osoczu u królików, którym podano w postaci aerozolu preparat farmaceutyczny o małym ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 5 mOsm (preparat nr 1) na śluzówkę jamy nosowej, był znacznie wyższy, niż u królików, którym podano w postaci aerozolu preparat farmaceutyczny o niemal izotonicznym ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 340 mOsm (preparaty nr 11 i 12) lub preparat farmaceutyczny o wysokim ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 4000 mOsm (preparat nr 13), i jak to przedstawiono w tabeli 1, biodostępność wzrosła 8-15-krotnie. W miarę wzrostu ciśnienia osmotycznego biodostępność spada, i przy 30 mOsm (preparat nr 2) wynosi ona trzy czwarte biodostępności stwierdzanej przy 5 mOsm (preparat nr 1), a przy wyższym ciśnieniu - 72 mOsm (preparat nr 3) w znacznym stopniu spada. Nawet przy 128 mOsm (preparat nr 4) biodostępność jest około dwukrotnie wyższa, niż w przypadku preparatu farmaceutycznego o ciśnieniu osmotycznym 290 mOsm lub większym (preparat nr 11-13). Wykazano również, że sole, takie jak chlorek sodowy (preparaty nr 2-4), nawet, gdy są izotoniczne przy niskim ciśnieniu osmotycznym, wykazują większą biodostępność, niż sole rozpuszczalne w wodzie, takie jak glukoza (preparaty nr 5-7). Ponadto wykazano, że do około 1,5%, im wyższe jest stężenie substancji nierozpuszczalnej w wodzie lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, tym wyższa jest biodostępność (porównanie między preparatami nr 8 i 9 a preparatem nr 1). Nawet w przypadku preparatów farmaceutycznych o niskim ciśnieniu osmotycznym poziom w osoczu był niemal równy, co w przypadku preparatów farmaceutycznych izotonicznych lub o wysokim ciśnieniu osmotycznym, nie zawierających substancji nierozpuszczalnych w wodzie ani substancji o małej rozpuszczalności w wodzie (preparaty nr 14-16). Wyniki te wskazują, że wpływ ciśnienia osmotycznego preparatu farmaceutycznego, który jest izotoniczny lub ma ciśnienie osmotyczne niższe od osmotycznego, na przenikanie do krwi substancji o małej rozpuszczalności w wodzie ze śluzówki, jest wyraźnie zaznaczony jedynie wówczas, gdy obecna jest substancja nierozpuszczalna w wodzie lub substancja o małej rozpuszczalności w wodzie, udowodniono zatem działanie wodnego preparatu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku w przypadku podawania na śluzówki.
Gdy lek modelowy stanowiła rozpuszczalna w wodzie substancja o niskiej masie cząsteczkowej - 5-karboksyfluoresceina - poziom 5-karboksyfluoresceiny w osoczu u królików, którym podano w postaci aerozolu kompozycję farmaceutyczną o małym ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 6 mOsm
PL 197 875 B1 (preparat nr 17) na śluzówkę jamy nosowej, był znacznie wyższy, niż u królików, którym podano kompozycję farmaceutyczną w postaci aerozolu o niemal izotonicznym ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 340 mOsm (preparat nr 19) lub preparat farmaceutyczny o wysokim ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 4000 mOsm (preparat nr 20), i jak to pokazano w tabeli 3, biodostępność wzrosła 9-19-krotnie. Ponadto, nawet w przypadku preparatów farmaceutycznych o niskim ciśnieniu osmotycznym, poziom w osoczu był niemal równy, co w przypadku preparatów farmaceutycznych izotonicznych lub o wysokim ciśnieniu osmotycznym, nie zawierających substancji nierozpuszczalnych w wodzie ani substancji o mał ej rozpuszczalnoś ci w wodzie (preparaty nr 21-22).
Wyniki te wskazują, że wpływ ciśnienia osmotycznego preparatu farmaceutycznego, który jest izotoniczny lub ma ciśnienie osmotyczne niższe od osmotycznego, na przenikanie do krwi substancji o ma ł ej rozpuszczalnoś ci w wodzie ze ś luzówki, jest wyraź nie zaznaczony jedynie wówczas, gdy obecna jest substancja nierozpuszczalna w wodzie lub substancja o małej rozpuszczalności w wodzie, udowodniono zatem działanie wodnego preparatu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku w przypadku podawania na ś luzówki.
Gdy lek modelowy stanowiła rozpuszczalna w wodzie substancja o wysokiej masie cząsteczkowej kalcytonina łososiowa - poziom kalcytoniny łososiowej w osoczu u królików, którym podano w postaci aerozolu preparat farmaceutyczny o małym ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 10 mOsm (preparat nr 23) na śluzówkę jamy nosowej, był znacznie wyższy, niż u królików, którym podano w postaci aerozolu preparat farmaceutyczny o niemal izotonicznym ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 340 mOsm (preparat nr 25) lub preparat farmaceutyczny o wysokim ciśnieniu osmotycznym, wynoszącym 4000 mOsm (preparat nr 26), i jak to przedstawiono w tabeli 5, biodostępność wzrosła 13-19-krotnie.
Nawet w przypadku preparatów farmaceutycznych o niskim ciśnieniu osmotycznym, poziom w osoczu był niemal równy, co w przypadku preparatów farmaceutycznych izotonicznych lub o wysokim ciśnieniu osmotycznym, nie zawierających substancji nierozpuszczalnych w wodzie ani substancji o małej rozpuszczalności w wodzie (preparaty nr 27-28).
Wyniki te wskazują, że wpływ ciśnienia osmotycznego preparatu farmaceutycznego, który jest izotoniczny lub ma ciśnienie osmotyczne niższe od osmotycznego, na przenikanie do krwi substancji o ma ł ej rozpuszczalnoś ci w wodzie ze ś luzówki, jest wyraź nie zaznaczony jedynie wówczas, gdy obecna jest substancja nierozpuszczalna w wodzie lub substancja o małej rozpuszczalności w wodzie, udowodniono zatem działanie wodnego preparatu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku w przypadku podawania na ś luzówki.
Odnośnie wyniku, porównującego absorpcyjność fluoresceiny w przykładzie 1 i w przykładzie porównawczym 1, związek między ciśnieniem osmotycznym a biodostępnością przedstawiono na fig. 1. Również odnośnie wyniku porównującego absorpcyjność 5-karboksyfluoresceiny w przykładzie 2 i w przykładzie porównawczym 2, związek między ciśnieniem osmotycznym a biodostępnością przedstawiono na fig. 2. Również odnośnie wyniku porównującego absorpcyjność kalcytoniny łososiowej w przykładzie 3 i w przykładzie porównawczym 3, związek między ciśnieniem osmotycznym a biodostępnością przedstawiono na fig. 3. Jak to można stwierdzić, dla każdego z tych leków biodostępność rośnie wraz ze spadkiem ciśnienia osmotycznego, a do uzyskania wysokiej biodostępności niezbędne jest zastosowanie substancji nierozpuszczalnej w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, takiej jak krystaliczna celulozokarmeloza sodu.
Figura 4 stanowi zdjęcie ukazujące rozprzestrzenianie się preparatu po dodaniu preparatu według niniejszego wynalazku o ciśnieniu osmotycznym 10 mOsm lub preparatu o ciśnieniu osmotycznym 290 mOsm (ciśnienie izotoniczne) do soli fizjologicznej o takim samym ciśnieniu osmotycznym, jak śluz na śluzówce(w ten sposób symulującej śluz). Figura wykazuje, że preparat według niniejszego wynalazku o niskim ciśnieniu osmotycznym pozostaje na miejscu podania, natomiast preparaty izotoniczne łatwo ulegają rozproszeniu.
P r z y k ł a d 4
Wytworzono preparaty fluoresceiny nr 29-33 do podawania na śluzówkę, zawierające składniki opisane w tabeli 7.
Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdego z preparatów farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. Wynik przedstawiono w tabeli 7. W tabeli 7 przedstawiono także biodostępność (B.A.) preparatów 29-33, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 1. 120 minut później pobrano krew od królików, jamę nosową przepłukano 500 ml 4 mM roztworu NaOH w wodzie, po czym oznaczono stężenie fluoresceiny w roztworze po płukaniu za pomocą HPLC. Obliczono względną ilość fluoresceiny w roztworze po płukaniu w stosunPL 197 875 B1 ku do podanej ilości jako współczynnik pozostawania w jamie nosowej; w tabeli 7 przedstawiono średni współczynnik pozostawania w jamie nosowej dla trzech królików.
T a b e l a 7
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) Współczynnik pozostawania w jamie nosowej (%) B.A. (%)
29 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karbazochrom: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 5 49 30
30 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karbazochrom: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,08% wagowo 30 32 22
31 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karbazochrom: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,2% wagowo 72 10 10
32 Fluoresceina: 0,1% wagowo Karbazochrom: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1 % wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% Chlorek sodu: 0,4% wagowo 128 9 7
33 Fluoresceina: 0,1% wagowo Kwas traneksamowy: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 7 51 28
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4
Wytworzono preparaty fluoresceiny nr 34-38 do podawania na śluzówkę zawierające składniki podane w poniższej tabeli 8.
Dokonano pomiaru ciśnienia osmotycznego każdego z preparatów farmaceutycznych, stosując mikroosmometr, model 3MO, z firmy Advance Instruments, Inc. W tabeli 8 przedstawiono biodostępność (B.A.) i współczynnik pozostawania w jamie nosowej preparatów 34-38, oznaczoną sposobem opisanym w przykładzie roboczym 4.
T a b e l a 8
Nr preparatu Preparat Ciśnienie osmotyczne (mOsm) Współczynnik pozostawania w jamie nosowej (%) B.A. (%)
1 2 3 4 5
34 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo 5 23 63
35 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,08% wagowo 30 15 47
PL 197 875 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
36 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% wagowo Chlorek sodu: 0,2% wagowo 72 5 16
37 Fluoresceina: 0,1% wagowo Krystaliczna celulozokarmeloza sodu: 1,7% wagowo Polisorbat 80: 0,1% wagowo Chlorek benzalkonium: 0,03% Chlorek sodu: 0,4% wagowo 128 4 13
Współczynnik pozostawania w jamie nosowej i zatrzymywania na śluzówce jamy nosowej leku modelowego - fluoresceiny - był 2-3-krotnie większy w przykładach według niniejszego wynalazku (preparaty nr 29-33), zawierających środek hemostatyczny (karbazochrom lub kwas traneksamowy), niż w przykładach porównawczych (preparaty nr 34-37), nie zawierających środka hemostatycznego. W szczególnoś ci, gdy ciś nienie osmotyczne wynosi zaledwie 5 mOsm (preparat nr 29) lub 7 mOsm (preparat nr 33), współczynnik pozostawania w jamie nosowej jest bardzo wysoki i wynosi około 50%. Wynik wskazuje, że lek, przenikający do krwiobiegu po pojedynczym jego podaniu, pozostaje na śluzówce, nie przenikając do krwiobiegu, przy podawaniu go wraz ze środkiem hemostatycznym, tak więc udowodniono korzystne działanie niniejszego wynalazku dla leków, których skuteczność zależy od ilości leku i czasu jego utrzymywania się miejscowo na śluzówce, co może prowadzić do objawów niepożądanych.
Ponadto wykazano, że ilość pozostająca na śluzówce jest większa dla preparatów farmaceutycznych o niskim ciśnieniu osmotycznym, w przypadku których ilość przenikająca do krwiobiegu jest większa, tak więc korzystne działanie niniejszego wynalazku staje się bardziej zaznaczone, gdy preparat farmaceutyczny ma niskie ciśnienie osmotyczne.
Tak więc według pierwszego aspektu niniejszego wynalazku zapewnia się preparat do podawania na śluzówkę, pozwalający uzyskać skuteczną i wysoką przenikalność leku przez śluzówkę do krwi. Stosując taki preparat według niniejszego wynalazku do podawania na śluzówkę można uzyskać działanie takie samo lub bardziej wyrażone, niż w przypadku preparatów konwencjonalnych, nawet przy stosowaniu mniejszych dawek lub rzadszym podawaniu, niż w sposobach konwencjonalnych. Może to pozwolić na zmniejszenie objawów niepożądanych.
Według drugiego aspektu niniejszego wynalazku zapewnia się preparat do podawania na śluzówkę, pozwalający uzyskać skuteczną i wysoką przenikalność leku do krwi i zatrzymywanie go na śluzówce. Stosując taki preparat według niniejszego wynalazku do podawania na śluzówkę można uzyskać działanie takie samo lub bardziej wyrażone, niż w przypadku preparatów konwencjonalnych, nawet przy stosowaniu mniejszych dawek lub rzadszym podawaniu, niż w sposobach konwencjonalnych. Może to pozwolić na zmniejszenie objawów niepożądanych.
Tak więc niniejszy wynalazek jest bardzo korzystny w odniesieniu do korzyści terapeutycznych i ekonomicznych w przypadku terapii lekowych z wykorzystaniem podawania leku na ś luzówkę.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, znamienna tym, że zawiera jedną lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, oraz jeden lub więcej leków, oraz że wykazuje ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub ni ż sze.
  2. 2. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jedną lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie, jeden lub więcej środków hemostatycznych i jeden lub więcej leków, oraz że wykazuje ciśnienie osmotyczne 150 mOsm lub niższe.
  3. 3. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wykazuje ciśnienie osmotyczne 128 mOsm lub niższe.
  4. 4. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wykazuje ciśnienie osmotyczne 60 mOsm lub niższe.
    PL 197 875 B1
  5. 5. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wykazuje ciśnienie osmotyczne 30 mOsm lub niższe.
  6. 6. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na ś luzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wykazuje ciśnienie osmotyczne 10 mOsm lub mniej.
  7. 7. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera również środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne.
  8. 8. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na ś luzówki, wed ł ug zastrz. 7, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi sól.
  9. 9. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na ś luzówki, wed ł ug zastrz. 8, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi chlorek sodu.
  10. 10. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 7, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi cukier rozpuszczalny w wodzie.
  11. 11. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 10, znamienna tym, że środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne stanowi glukoza.
  12. 12. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że substancję nierozpuszczalną w wodzie i/lub substancję o małej rozpuszczalności w wodzie stanowi celuloza.
  13. 13. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 12, znamienna tym, że celulozę stanowi celuloza krystaliczna.
  14. 14. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jedna lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie obecnych jest w postaci cząstek stałych w środowisku wodnym.
  15. 15. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jedna lub więcej substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie jest w postaci cząstek stałych rozproszonych w fazie wodnej.
  16. 16. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera również polimer rozpuszczalny w wodzie.
  17. 17. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 16, znamienna tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie stanowi jedną lub kilka substancji dobranych z grupy obejmującej kwas alginowy, glikol polietylenowy, glicerynę, glikol polioksyetylenowo-polioksypropylenowy, glikol propylenowy, pektynę, pektynę niskometoksylową, żywicę guar, gumę arabską, karagen, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, żywicę ksantanową, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
  18. 18. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki według zastrz. 17, znamienna tym, że polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest sól sodowa karboksymetylocelulozy.
  19. 19. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 17, znamienna tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie stanowi żywica ksantanowa.
  20. 20. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 17, znamienna tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie stanowi hydroksypropylometyloceluloza.
  21. 21. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 16, znamienna tym, że połączenie nierozpuszczalnej w wodzie substancji i rozpuszczalnego w wodzie polimeru stanowi krystaliczna celulozokarmeloza sodowa.
  22. 22. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera również środek powierzchniowo czynny.
  23. 23. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 22, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat 80.
  24. 24. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że lek stanowi lek rozpuszczalny w wodzie.
  25. 25. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że lek stanowi lek rozpuszczalny w tłuszczach.
  26. 26. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że śluzówkę stanowi śluzówka jamy nosowej.
  27. 27. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 2, znamienna tym, że środek hemostatyczny stanowi jedna lub więcej substancji wybranych z grupy obejmującej kwas traneksamowy, kwas epsilonamino-kapronowy, karbazochrom, sulfonian karbazochro16
    PL 197 875 B1 mu, sól sodową sulfonianu karbazochromu, fitonadion, etamsylat, oleinian monoetanoloaminy, trombinę, hemokoagulazę i mesylan monoaminoguanidynowy adrenochromu.
  28. 28. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 2, znamienna tym, że środkiem innym niż środek hemostatyczny jest jedna lub więcej substancji wybranych z grupy obejmującej środek przeciwuczuleniowy, przeciwhistaminowy, steroid, szczepionkę i substancję do terapii genowej, a śluzówkę stanowi śluzówka jamy nosowej.
  29. 29. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 27, znamienna tym, że środek inny niż środek hemostatyczny stanowi steroid.
  30. 30. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stężenie substancji nierozpuszczalnych w wodzie i/lub substancji o małej rozpuszczalności w wodzie obecnych jako cząsteczki stałe w środowisku wodnym wynosi 0,1% wagowych do 10% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej, zaś stężenie leku wynosi 0,01% wagowych do 1% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej.
  31. 31. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 30, znamienna tym, że stężenie leku wynosi 0,01% wagowych do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej.
  32. 32. Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki, według zastrz. 30, znamienna tym, że stężenie leku wynosi 0,05% wagowych do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości kompozycji farmaceutycznej.
PL337534A 1998-04-21 1999-04-21 Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki PL197875B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11088898 1998-04-21
JP11088798 1998-04-21
PCT/JP1999/002126 WO1999053899A1 (en) 1998-04-21 1999-04-21 Medicinal compositions for application to mucosa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337534A1 PL337534A1 (en) 2000-08-28
PL197875B1 true PL197875B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=26450407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337534A PL197875B1 (pl) 1998-04-21 1999-04-21 Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6939559B1 (pl)
EP (1) EP0998916B1 (pl)
JP (2) JP5142420B2 (pl)
KR (1) KR100686901B1 (pl)
CN (1) CN1304052C (pl)
AT (1) ATE336986T1 (pl)
AU (1) AU757772B2 (pl)
BG (1) BG64919B1 (pl)
BR (1) BRPI9906372B8 (pl)
CA (1) CA2294457C (pl)
CY (1) CY1105771T1 (pl)
CZ (1) CZ298466B6 (pl)
DE (1) DE69932905T2 (pl)
DK (1) DK0998916T3 (pl)
EA (1) EA002967B1 (pl)
EE (1) EE05072B1 (pl)
ES (1) ES2272064T3 (pl)
GE (1) GEP20022669B (pl)
GT (2) GT199900180AA (pl)
HR (1) HRP990402C1 (pl)
HU (1) HU226712B1 (pl)
ID (1) ID24818A (pl)
IL (1) IL133614A (pl)
IS (1) IS2453B (pl)
NO (1) NO328270B1 (pl)
NZ (1) NZ501950A (pl)
PL (1) PL197875B1 (pl)
PT (1) PT998916E (pl)
RS (1) RS49764B (pl)
SI (1) SI0998916T1 (pl)
SK (1) SK286101B6 (pl)
TR (1) TR199903193T1 (pl)
TW (1) TWI243687B (pl)
UA (1) UA77640C2 (pl)
WO (1) WO1999053899A1 (pl)
ZA (1) ZA997727B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261836B1 (en) * 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
ATE472329T1 (de) * 2002-08-30 2010-07-15 Nycomed Gmbh Verwendung der kombination von ciclesonid und antihistaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
JPWO2004052399A1 (ja) * 2002-12-10 2006-04-06 昭和薬品化工株式会社 局所麻酔用組成物
US7879833B2 (en) * 2002-12-12 2011-02-01 Nycomed Gmbh Combination medicament
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
JP5618452B2 (ja) * 2003-09-16 2014-11-05 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP4128521B2 (ja) * 2003-12-19 2008-07-30 信越化学工業株式会社 ゲル状シート及びその製造方法
US20090215898A1 (en) 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20070134165A1 (en) * 2004-04-20 2007-06-14 Altana Pharma Ag Use of Ciclesonide for the Treatment of Respiratory Disease in a Smoking Patient
EP1591106B1 (en) * 2004-04-28 2009-07-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Film preparation and process for preparing the same
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
CA2717984C (en) * 2008-03-14 2013-11-26 Cephalon, Inc. Enhanced transmucosal composition and dosage form
PL2445472T3 (pl) 2009-06-24 2018-07-31 Lipoid Gmbh Kompozycja do zastosowań kosmetycznych, farmaceutycznych lub dietetycznych
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
EP3677261B8 (en) 2010-09-23 2023-07-19 Leading BioSciences, Inc. Administration of serine protease inhibitors to the stomach
WO2012093087A1 (de) 2011-01-05 2012-07-12 Michael Tchirikov Hypotone wässrige zusammensetzung mit verringertem chloridgehalt mit oder ohne phospholipide
ES2375784B1 (es) 2011-12-22 2013-01-24 Laboratorios Kin S.A. Gel de ácido tranexámico
EP3122349B1 (en) 2014-03-25 2021-12-22 Leading Biosciences, Inc. Compositions for the treatment of autodigestion
CN104473864B (zh) * 2014-11-25 2017-02-22 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法
PT3369429T (pt) 2015-10-30 2020-02-20 Teijin Pharma Ltd Composição farmacêutica para administração na mucosa nasal
BE1025996A9 (fr) 2018-01-19 2020-05-11 Hyloris Dev Sa Solution orale d’acide tranexamique
EP4218822A4 (en) * 2020-09-25 2024-10-16 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for otic administration
JP2022130270A (ja) * 2021-02-25 2022-09-06 シンバイオシス株式会社 腸管吸収用補助剤及びその利用方法
EP4062919A1 (de) 2021-03-24 2022-09-28 Prenatal International GmbH Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271143A (en) 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
CH657779A5 (de) 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
AU572815B2 (en) 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS6034925A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法
EP0501523B1 (en) 1983-11-14 1997-04-09 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive compositions
JPS60123426A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
MY102411A (en) 1986-12-23 1992-06-17 Ciba Geigy Ag Nasal solutions
JPS63303031A (ja) 1987-05-30 1988-12-09 Nippon Piston Ring Co Ltd コンプレッサ用ベ−ン
JPS63303931A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5776493A (en) 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
ES2050096T3 (es) 1989-10-31 1995-01-16 Columbia Lab Inc Composicion humidificante del tejido vaginal.
US5147654A (en) 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
DE69233116T2 (de) 1991-04-03 2004-08-26 Keimowitz, Rudolph M.D., Wayzata Unterdrückung der thromboxanspiegel durch perkutane verabreichung von aspirin
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
PL171110B1 (pl) * 1991-12-27 1997-03-28 Merck & Co Inc Sposób wytwarzania tabletki do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania in situ dyspersji zawierajacej lek PL PL PL
CN1075081A (zh) * 1992-02-01 1993-08-11 解放军陆军第44医院 复方胶体麻醉剂的配制方法
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3047948B2 (ja) 1992-12-07 2000-06-05 株式会社ツムラ ペプチド類経鼻投与用組成物
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5409703A (en) 1993-06-24 1995-04-25 Carrington Laboratories, Inc. Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
JPH07188059A (ja) 1993-12-28 1995-07-25 Rohto Pharmaceut Co Ltd 歯周病治療剤
RU2102979C1 (ru) 1994-07-18 1998-01-27 Панкрушева Татьяна Александровна Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP2791317B2 (ja) * 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
CN1155368C (zh) 1996-02-27 2004-06-30 帝人株式会社 鼻腔给药的粉剂组合物
JPH09253220A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk 生体内に植え込み可能なリード
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
RU2111829C1 (ru) 1996-10-09 1998-05-27 Буркин Сергей Павлович Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP4009355B2 (ja) 1997-10-02 2007-11-14 村樫石灰工業株式会社 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法
RU11829U1 (ru) 1999-05-05 1999-11-16 Специальное конструкторское бюро транспортного машиностроения (ОАО Спецмаш) Рабочая площадка для буровых установок

Also Published As

Publication number Publication date
PT998916E (pt) 2006-12-29
EP0998916B1 (en) 2006-08-23
IS2453B (is) 2008-11-15
US20050181054A1 (en) 2005-08-18
SK182399A3 (en) 2000-07-11
EE05072B1 (et) 2008-10-15
SK286101B6 (sk) 2008-03-05
KR20010014067A (ko) 2001-02-26
SI0998916T1 (sl) 2007-02-28
CZ298466B6 (cs) 2007-10-10
EA002967B1 (ru) 2002-12-26
UA77640C2 (uk) 2007-01-15
CN1272784A (zh) 2000-11-08
NO996323L (no) 2000-02-18
HUP0002512A3 (en) 2001-03-28
HU226712B1 (en) 2009-07-28
PL337534A1 (en) 2000-08-28
EP0998916A4 (en) 2002-06-19
DE69932905D1 (de) 2006-10-05
EE9900589A (et) 2000-08-15
HUP0002512A2 (hu) 2000-12-28
YU54499A (sh) 2002-06-19
BR9906372A (pt) 2000-07-11
GEP20022669B (en) 2002-04-25
NZ501950A (en) 2003-04-29
DK0998916T3 (da) 2006-12-11
RS49764B (sr) 2008-04-04
AU757772B2 (en) 2003-03-06
GT199900180A (es) 2001-12-18
IS5312A (is) 1999-12-20
CZ460499A3 (cs) 2000-05-17
AU3534399A (en) 1999-11-08
CA2294457A1 (en) 1999-10-28
EP0998916A1 (en) 2000-05-10
ATE336986T1 (de) 2006-09-15
US6939559B1 (en) 2005-09-06
KR100686901B1 (ko) 2007-02-26
TWI243687B (en) 2005-11-21
IL133614A0 (en) 2001-04-30
GT199900180AA (es) 2006-08-29
BRPI9906372B1 (pt) 2015-09-01
WO1999053899A1 (en) 1999-10-28
CY1105771T1 (el) 2011-02-02
ID24818A (id) 2000-08-24
HRP990402A2 (en) 2000-04-30
DE69932905T2 (de) 2007-04-05
JP5142420B2 (ja) 2013-02-13
US7235247B2 (en) 2007-06-26
NO328270B1 (no) 2010-01-18
ZA997727B (en) 2000-10-12
CN1304052C (zh) 2007-03-14
BG104020A (en) 2000-05-31
CA2294457C (en) 2008-06-17
ES2272064T3 (es) 2007-04-16
US20030008019A1 (en) 2003-01-09
BG64919B1 (bg) 2006-09-29
IL133614A (en) 2004-12-15
BRPI9906372B8 (pt) 2021-05-25
NO996323D0 (no) 1999-12-20
HRP990402C1 (en) 2008-09-30
HRPK990402B1 (hr) 2001-08-31
TR199903193T1 (xx) 2000-11-21
JP2004099624A (ja) 2004-04-02
EA200000060A1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197875B1 (pl) Wodna kompozycja farmaceutyczna do podawania na śluzówki
JPWO1999053899A1 (ja) 粘膜投与用医薬組成物
US6767901B1 (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
MXPA99011639A (en) Medicinal compositions for application to mucosa
HK1050858B (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
HK1149719B (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa