EA002967B1 - Фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку - Google Patents

Фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку Download PDF

Info

Publication number
EA002967B1
EA002967B1 EA200000060A EA200000060A EA002967B1 EA 002967 B1 EA002967 B1 EA 002967B1 EA 200000060 A EA200000060 A EA 200000060A EA 200000060 A EA200000060 A EA 200000060A EA 002967 B1 EA002967 B1 EA 002967B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
application
water
mucous membrane
osmotic pressure
Prior art date
Application number
EA200000060A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000060A1 (ru
Inventor
Йосихиса Нисибе
Ватару Киносита
Хироюки Кавабе
Original Assignee
Тейдзин Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26450407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002967(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тейдзин Лимитед filed Critical Тейдзин Лимитед
Publication of EA200000060A1 publication Critical patent/EA200000060A1/ru
Publication of EA002967B1 publication Critical patent/EA002967B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для нанесения на слизистую оболочку, предназначенную для применения в фармакотерапии, содержащую нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, лекарственное средство и водную среду и имеющую осмотическое давление менее 290 мОсм. Эта композиция превосходит общепринятые фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку вследствие эффективной и высокой проникаемости в кровь в слизистой оболочке. Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для нанесения на слизистую оболочку, содержащую гемостатический агент и лекарственное средство. Эта композиция превосходит общепринятые фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку вследствие высокой проникаемости и удерживаемости в слизистой оболочке.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для нанесения на слизистую оболочку, предназначенной для применения в фармакотерапии, содержащей нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, лекарственное средство, и водную среду и имеющей осмотическое давление менее 290 мОсм. В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для нанесения на слизистую оболочку, содержащей нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, лекарственное средство, и водную среду и имеющей осмотическое давление менее 290 мОсм, которая превосходит общепринятые фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку вследствие эффективной и высокой проникаемости в кровь в слизистой оболочке.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для нанесения на слизистую оболочку, содержащей гемостатический агент и лекарственное средство. Более конкретно, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для нанесения на слизистую оболочку, в которой лекарственное средство было смешано с гемостатическим агентом и которая превосходит общепринятые фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку вследствие высокой проникаемости и удерживаемости в слизистой оболочке.
Нанесение на слизистую оболочку как способ фармакотерапии было признано в качестве ценного способа лекарственной терапии в силу того, что (1) оно делает возможным прямое нанесение на пораженный участок при заболевании локальных участков, таких как слизистая оболочка носа, слизистая оболочка рта и влагалищная слизистая оболочка, (2) его прямые эффекты для системных заболеваний могут ожидаться, например, в случае применения назального распыления в слизистую оболочку носа и в случае суппозитория, вводимого в ректальную слизистую оболочку, и (3) его применение легко сравнимо с инъекцией, например, введение перорального лекарственного средства, нацеленного на слизистую оболочку кишечника, и т. п. Например, фармацевтические препараты для нанесения на слизистую оболочку уже были доступны вследствие причины (1) в случае назальных спреев для лечения аллергического ринита и вследствие причины (2) в случае суппозиториев для облегчения боли.
В качестве фармацевтических препаратов для локальных заболеваний, связанных со слизистой оболочкой, 8аиибегк с1 а1., (АО 9214473), например, обеспечивает суспензионный препарат, содержащий Типредан в качестве основного лекарственного средства, в виде фармацевтического препарата для лечения аллергического ринита. Также Некиег (АО 97-01337) обеспечивает фармацевтический препарат, со держащий антигистаминное лекарственное средство, стероид и воду, в качестве фармацевтического препарата для лечения аллергического ринита. Кроме того, в качестве фармацевтического препарата для локальных заболеваний, связанных со слизистой оболочкой, К1ш е1 а1., (АО 98-00178) обеспечивает суспензионный препарат, обладающий тиксотропным свойством, в виде фармацевтического препарата для нанесения на слизистую оболочку носа. διιζιιΐί е1 а1., (Зараиеке Ехатшеб Ра1еШ РиЫкабои (Кококи) Νο. 60 (1985)-34925) также обеспечивает фармацевтический препарат пролонгированного действия для введения в полость носа, который делает возможной эффективную доставку лекарственного средства в концентрации, достаточной для получения терапевтического эффекта.
В качестве фармацевтических препаратов для системных заболеваний были обеспечены несколько способов, которые усиливают всасывание лекарственных средств через слизистую оболочку. №ща1а е1 а1., (.Тараиеке Ииехаттеб Ра1еи1 РиЫкабои (Кока1) Νο.63 (1988) - 303931), например, обеспечивает способ нанесения в полость носа высвобождающего гормон роста фактора в жидкой форме, имеющей коэффициент осмотического давления 1 (осмотическое давление 290 мОсм) или ниже, в качестве способа, обеспечивающего быстрое и эффективное всасывание высвобождающего гормон роста фактора через слизистую оболочку носа в кровоток. Кроме того, О11\\'ак| е1 а1., Царапеке Ииехаттеб Ра1еи1 РцЫкабои (Кока1) №. 60 (1985) 123426) обеспечивает способ нанесения в полость носа раствора секретина, имеющего коэффициент осмотического давления 1-5 (осмотическое давление 290-1450 мОсм) и рН 2-5, в качестве способа, обеспечивающего быстрое всасывание секретина через слизистую оболочку носа в кровоток. Далее, А\са1ки е1 а1., (Рйагт. Век. Уо1. 10, № 9, 1372-1377, 1993) обеспечивает способ нанесения на слизистую оболочку носа фармацевтического раствора, к которому был добавлен в качестве усилителя всасывания лауриловый простой эфир полиоксиэтилена (9), в качестве способа, делающего возможным эффективное всасывание гранулоцитарного колониестимулирующего фактора через слизистую оболочку носа в кровообращение.
Однако при нанесении этих фармацевтических препаратов на слизистую оболочку может происходить стекание жидкости по каплям или фармацевтические препараты могут быстро выделяться наружу из ткани слизистой оболочки вследствие функции мукоцилиарного клиренса и т.д. перед адекватным транспортом или проникновением в ткань слизистой оболочки. Вследствие этого перенос адекватного количества лекарственного средства в кровь не может быть осуществлен при попытке системного введения через транспорт в кровообращение. Кро ме того, способ применения усилителя всасывания до сих пор не реализован вследствие того, что усилитель всасывания связан раздражением слизистой оболочки носа. С другой стороны, при попытке локального введения через удерживание лекарственного средства в ткани слизистой оболочки адекватное количество этого лекарственного средства не может быть удержано в этой ткани. Кроме того, даже в случае решения проблемы удерживаемости проникновение в ткань слизистой оболочки является неадекватным.
Таким образом, необходима разработка фармацевтического препарата для нанесения на слизистую оболочку, который делает возможным перенос адекватного количества лекарственного средства через слизистую оболочку в кровоток после нанесения на слизистую оболочку. Альтернативно, необходима разработка фармацевтического препарата для нанесения на слизистую оболочку, который делает возможными транспорт и удерживание в ткани слизистой оболочки адекватного количества лекарственного средства при нанесении на слизистую оболочку.
Таким образом, целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции для нанесения на слизистую оболочку, которая имеет эффективную и высокую проникаемость через слизистую оболочку в кровь при нанесении на слизистую оболочку.
Целью данного изобретения является также обеспечение фармацевтической композиции для нанесения на слизистую оболочку, которая имеет эффективную и высокую проникаемость в слизистую оболочку и удерживаемость в слизистой оболочке при нанесении на слизистую оболочку.
В результате активных исследований для достижения вышеупомянутой первой цели авторы данного изобретения обнаружили, что можно обеспечить фармацевтический препарат для нанесения на слизистую оболочку, который превосходит общепринятую жидкую композицию вследствие эффективной и высокой проникаемости через слизистую оболочку в кровь, путем приготовления лекарственного средства, которое содержит нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество и которое имеет осмотическое давление менее 290 мОсм.
Усиленное всасывание лекарственного средства через слизистую оболочку посредством регуляции осмотического давления фармацевтического препарата описано в патенте 011\ν;·ι1<ί и было сообщено в статье Λ\ν;·ιζι.ι с1 а1., (Рйагт. Век. Уо1. 10, Но. 9, 1372-1377, 1993). Однако эти явления наблюдаются только в препаратах, являющихся водными растворами, которые не содержат нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества, и, следовательно, существенно отличаются от фармацевтического препарата согласно изобретению, в котором включение нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества является существенным. Кроме того, в патенте Окайа было показано, что всасывание через слизистую оболочку носа крысы фактора, высвобождающего гормон роста, было более высоким, когда этот препарат имеет коэффициент осмотического давления 1 (осмотическое давление 290 мОсм) или ниже, и в патенте 01ι\ν;·ι1<ί оно является более высоким, когда секретин имеет коэффициент осмотического давления 1 (осмотическое давление 290 мОсм) или выше, и в патенте Λ\ν;·ιζι.ι всасывание гранулоцитарного колониестимулирующего фактора является более высоким, когда этот препарат имеет осмотическое давление 285 мОсм, чем в случае, когда оно равно 174 мОсм. Эти наблюдения, следовательно, предполагают, что нельзя просто думать, что данное изобретение позволяет усиливать всасывание независимо от типа используемого лекарственного средства. В этих препаратах в виде водных растворов степень усиления всасывания путем регуляции осмотического давления является максимально 3-кратной в сравнении с изотоническими фармацевтическими препаратами, и, следовательно, степень усиления в 10-20 раз данного изобретения является неожиданной.
Патентные заявки 8аипйегк (\УО 92-14473) и НеПпег (\УО 97-01337), упомянутые выше, описывают фармацевтические препараты, содержащие нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество. Однако патентная заявка 8аипйегк (\УО 92-14473) не указывает осмотическое давление фармацевтических препаратов в общем, в формуле изобретения, и упоминает только в описании, что предпочтительна изотоничность, и патентная заявка НеПпег не указывает осмотическое давление фармацевтических препаратов в общем, в формуле изобретения, и упоминает только в описании, что предпочтительно добавление изотонического агента. Таким образом, на основании этих патентов нельзя ожидать сильного усиления всасывания при низких осмотических давлениях.
Таким образом, неожиданным является то, что эффект усиления всасывания лекарственного средства через слизистую оболочку является значительным при совместном присутствии нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества. То есть, хотя имеются сообщения о том, что в некоторых препаратах, являющихся водными растворами, наблюдается эффект низкого осмотического давления, мы неожиданно обнаружили, что этот эффект мог наблюдаться путем добавления нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества и этот эффект не зависел от типа используемого лекарственного средства.
Таким образом, объектом изобретения является водная фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку, содержащая одно или несколько нерастворимых в воде и/или слаборастворимых в воде веществ и одно или несколько лекарственных средств и имеющая осмотическое давление менее 290 мОсм. Эта композиция является фармацевтической композицией для нанесения на слизистую оболочку, которая превосходит известные фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку вследствие заметно эффективной и высокой проникаемости в кровь в слизистой оболочке.
В результате исследований для достижения вышеупомянутой второй цели авторы изобретения обнаружили, что путем приготовления фармацевтического препарата, в котором к фармацевтическому препарату, содержащему лекарственное средство, был добавлен гемостатический агент, может быть обеспечена фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку, имеющая эффективную и высокую проникаемость в слизистую оболочку и удерживаемость в слизистой оболочке.
Таким образом, вторым объектом изобретения является фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку, содержащая один или более гемостатических агентов и одно или несколько лекарственных средств, и, более конкретно, водная фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку, содержащая один или несколько гемостатических агентов, одно или несколько нерастворимых в воде и/или слаборастворимых в воде веществ и одно или несколько лекарственных средств и имеющую осмотическое давление менее 290 мОсм. Эта композиция является фармацевтической композицией для нанесения на слизистую оболочку, которая превосходит общепринятые фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку вследствие более эффективной и высокой проникаемости и удерживаемости в слизистой оболочке.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий зависимость между осмотическим давлением и биодоступностью в результате, который сравнивает коэффициент поглощения (абсорбционную способность) флуоресцеина в рабочем примере 1 и сравнительном примере 1.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий зависимость между осмотическим давлением и биодоступностью в результате, который сравнивает коэффициент поглощения (абсорбционную способность) 5-карбоксифлуоресцеина в рабочем примере 2 и сравнительном примере 2.
Фиг. 3 представляет собой график, показывающий зависимость между осмотическим давлением и биодоступностью в результате, который сравнивает коэффициент поглощения (абсорбционную способность) кальцитонина лосо ся в рабочем примере 3 и сравнительном примере 3.
Фиг. 4 представляет собой фотографию, показывающую распространение композиции, когда композицию данного изобретения, имеющую осмотическое давление 10 мОсм (А), или композицию, имеющую осмотическое давление 290 мОсм (изотоническое давление), добавляют к физиологическому солевому раствору, имеющему такое же осмотическое давление, которое имеет слизь (тем самым стимулируя слизь) на слизистой оболочке.
Согласно изобретению в качестве лекарственного средства может быть применен любой агент, такой как, например, снотворное средство, средство против страха, противосудорожное средство, аналгезирующее жаропонижающее средство, местное анестезирующее средство, спазмолитическое средство, средство, стимулирующее деятельность сердца, диуретическое (мочегонное) средство, сосудосуживающее средство, сосудорасширяющее средство, бронхолитическое средство, лекарственное средство против пептической язвы, аналгезирующее (болеутоляющее) средство, гормональный препарат, противоядие, вакцина, антибиотик, химиотерапевтическое средство, лекарственное средство против болезни Паркинсона, психоневротическое средство, миорелаксант, средство против аритмии, гипотензивное средство, гиполипидемическое средство, респираторный стимулятор, отхаркивающее средство, устраняющее метеоризм (ветрогонное) средство, витамин, антиаллергическое средство и т.п. Среди них предпочтительными являются относительно липорастворимые агенты, и характерные примеры включают в себя липорастворимые витамины, стероиды и простагландины. Среди высокорастворимых в воде агентов предпочтительными являются агенты, имеющие высокую молекулярную массу, и характерные примеры включают в себя белки и пептиды.
Агенты, обнаруживающие полезные эффекты при их присутствии в слизистой оболочке, включают в себя, например, противоаллергические лекарственные средства, такие как траниласт, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт, пемироласт, оксатомид, гидрохлорид азеластина, терфенадин, астемизол, кромогликат натрия, фумарат кетотифена, фумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, меквитазин, тозилат суплатаста, озагрел, сератородаст, пранлукаст, ингибиторы 5-липоксигеназы и активирующие тромбоциты антагонисты; стероиды для ринита и астмы, такие как дипропионат беклометазона, пропионат флутиказона, флунизолид и мометазон; вакцины, такие как вакцина гриппа НА, и агенты для генной терапии, такие как антисмысловые нуклеиновые кислоты, рибозим и векторы.
В первом аспекте данного изобретения нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество является основным компонентом, и во втором аспекте данного изобретения эта композиция предпочтительно содержит нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество. Такое нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество может быть любым веществом и предпочтительные примеры включают в себя целлюлозы и, более предпочтительно, кристаллические целлюлозы.
Концентрация нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества, которое присутствует в виде твердых частиц в водной среде в первом аспекте данного изобретения, равна предпочтительно 0,1% м/м или более относительно общего количества препарата и, более предпочтительно, равна 1 - 10% м/м. Концентрация нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества, которое присутствует в виде твердых частиц в водной среде во втором аспекте данного изобретения, равна предпочтительно 0,1% м/м или более относительно общего количества препарата и, более предпочтительно, равна 1 - 10% м/м.
В любом из аспектов данного изобретения предпочтительно нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, которое присутствует в виде твердых частиц в водной среде, гомогенно диспергировано в этой водной среде.
В любом аспекте данного изобретения к этой композиции предпочтительно добавляют водорастворимый полимер. В частности, могут быть упомянуты альгиновая кислота, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, пектин, низший метоксилпектин, гуаровая (хьюаровая) камедь, аравийская камедь, каррагенан, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т. п. и, предпочтительно, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ксантановая камедь и гидроксипропилцеллюлоза. Вышеупомянутый полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль представляет собой ряд полимеров, в которых этиленоксид был полимеризован присоединением с пропиленгликолем, полученным полимеризацией пропиленоксида, и они классифицируются на несколько типов по различию в средней степени полимеризации пропиленоксида и этиленоксида, причем любой тип применим согласно изобретению. Кроме того, в качестве предпочтительных комбинаций водорастворимых полимеров и нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества может быть упомянута кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза, которая представляет собой смесь натрийкарбоксиметилцеллюлозы и кристаллической целлюлозы. Предпочтительно, концентрация этих водорастворимых полимеров в случае их добавления равна 1 - 30% м/м относительно нерас творимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества.
Неотъемлемым требованием в первом аспекте данного изобретения является то, что осмотическое давление фармацевтического препарата равно менее 290 мОсм, и предпочтительно оно равно 150 мОсм или ниже, более предпочтительно 60 мОсм или ниже, более предпочтительно 30 мОсм или ниже и наиболее предпочтительно 10 мОсм или ниже. Регуляция осмотического давления не требуется во втором аспекте данного изобретения, но оно является предпочтительно меньше, чем осмотическое давление слизи на слизистой оболочке целевого сайта введения, и конкретно оно менее 290 мОсм, предпочтительно 150 мОсм или ниже, более предпочтительно 60 мОсм или ниже, более предпочтительно 30 мОсм или ниже и наиболее предпочтительно 10 мОсм или ниже.
В данном изобретении добавление вещества, регулирующего осмотическое давление (агента регуляции осмотического давления), не является особенно необходимым, но, в случае его добавления, может быть использовано любое вещество. Характерные примеры включают в себя соли, такие как хлорид натрия, и водорастворимые сахара, такие как глюкоза, и среди них предпочтительны соли, такие как хлорид натрия.
Гемостатическим агентом для применения во втором аспекте данного изобретения может быть любой агент, и характерные примеры включают в себя транексамовую кислоту, эпсилонаминокапроновую кислоту, карбазохром, карбазохромсульфонат, карбазохромнатрийсульфонат, фитонадион, этамсилат, олеат моноэтаноламина, тромбин, гемокоаглазу, мезилат адренохроммоногуанидина и т.п. При добавлении водорастворимого полимера гемостатический агент или лекарственное средство является предпочтительно высокорастворимым в липидах, и характерные примеры включают в себя карбазохром, карбазохромсульфонат и карбазохромнатрийсульфонат в качестве гемостатического агента, и липорастворимые витамины, стероиды и простагландины в качестве лекарственного средства. В качестве высокорастворимого в воде лекарственного средства предпочтительно высокомолекулярное соединение, и характерные примеры включают в себя белки и пептиды.
Согласно изобретению может быть добавлено известное поверхностно-активное вещество и характерные примеры включают в себя полисорбат 80, моностеарат глицерина, полиоксилстеарат, Лауромакрогол, сорбитанолеат, эфиры сахарозы и жирных кислот и т.п. Среди них, наиболее предпочтительным является полисорбат 80.
Количество лекарственного средства для применения согласно изобретению является терапевтически эффективным количеством и может быть определено в зависимости от типа вводимого лекарственного средства, типа и степени заболевания, возраста и веса пациента и т.п. Обычно используют от обычно используемого для инъекции до в 20 раз большего количества, в сравнении с количеством каждого лекарственного средства, более предпочтительно от обычного до в 10 раз большего количества.
Концентрация лекарственного средства согласно изобретению равна предпочтительно 0,01 - 1% м/м относительно общего количества фармацевтического препарата и наиболее предпочтительно 0,05% - 0,5% м/м.
Для улучшения физических свойств, вида или запахов композиции данного изобретения могут быть добавлены, если желательно, известный антисептик, регулирующий рН агент, консервант, буфер, краситель, корректор запаха и т.п. В этой связи могут быть упомянуты бензалконийхлорид в качестве антисептика, соляная кислота в качестве регулирующего рН агента, аскорбиновая кислота в качестве консерванта, лимонная кислота и ее соли в качестве буфера, красный № 2 в качестве красителя, ментол в качестве корректора запаха.
Слизистой оболочкой, на которую может быть нанесена композиция согласно изобретению, может быть любая слизистая оболочка. Характерные примеры включают в себя слизистую оболочку кишечника, слизистую оболочку желудка, слизистую оболочку носа, слизистую оболочку трахеи/бронхов/легких и т.п., и наиболее предпочтительной является слизистая оболочка носа.
Композиция согласно изобретению может быть приготовлена в дозированной форме, пригодной для введения в качестве фармацевтического препарата. Она может содержать непрямую дозированную форму, такую как пероральная композиция, для введения в слизистую оболочку желудка и кишечника, но композицию данного изобретения предпочтительно вводят непосредственно на слизистую оболочку и, наиболее предпочтительно, она имеет дозированную форму, которая может быть распылена в виде тумана. В этом случае композиция данного изобретения может быть помещена, например, в желудочную или кишечную капсулу, и эта композиция экспонируется на желательном участке слизистой оболочки. В качестве другой дозированной формы, для ректальной слизистой оболочки композиция данного изобретения может быть помещена в капсулу в стандартной дозированной форме при введении в виде суппозитория. При подаче к слизистой оболочке полости рта, носа или влагалища композиция согласно изобретению может быть помещена в кон тейнер спрей-типа, при помощи которого фиксированное количество распыляется в полость рта, носа или влагалища. При подаче к слизистой оболочке трахеи/бронхов/легких композиция данного изобретения может быть помещена в контейнер ингаляторного типа, который делает возможной ингаляцию в трахею, бронх или легкое.
Примеры
Данное изобретение будет объяснено со ссылкой на следующие примеры.
Флуоресцеин и карбоксифлуоресцеин, используемые в данном изобретении, являются веществами, обычно используемыми в качестве модельного лекарственного средства липорастворимого низкомолекулярного лекарственного средства и водорастворимого низкомолекулярного лекарственного средства, соответственно. В качестве примера водорастворимого высокомолекулярного лекарственного средства использовали кальцитонин лосося. Флуоресцеин получали из \Уако Риге СйетюаИ, 5карбоксифлуоресцеин был из Мо1еси1аг РгоЬеу кальцитонин лосося был из Васйеш, кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза была из Ау1с1™ КС-59ЮТ, производимого Λδαίιί Сйеш1са1 1пби81гу, Со., Ыб., Полисорбат 80 был из \Уако Риге Сйешкак, бензалконийхлорид был из №1ка1;ц Тещие, глюкоза была из \Уако Риге СйеткаИ, хлорид натрия был из \Уако Риге СйеткаП, натрий-карбоксиметилцеллюлоза была из \Уако Риге СйеткаИ, карбазохром был из \Уако Риге Сйеткак, транексамовая кислота была из \Уако Риге Сйетюак.
Пример 1.
Готовили композиции флуоресцеина с номерами 1-10 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 1. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Лбуапсе 1п81гцтеп18, 1пс. Этот результат показан в табл. 1.
Сто мкл каждой из композиций 1-10 для нанесения на слизистую оболочку носа распыляли в одностороннюю назальную полость кроликов (Японские белые, самцы, весом 3 кг) при помощи коммерчески доступного суспендирующего устройства. При 5, 10, 15, 30, 60 и 120 мин после введения из ушной вены брали 0,5 мл крови и определяли уровень флуоресцеина в плазме при помощи ВЖХ. Из кривой зависимости концентрации от времени до 120 мин после нанесения распылением определяли Λυθ0-ι20 мин и рассчитывали биодоступность (В.А.) для внутривенной инъекции. Средние величины для трех кроликов показаны в табл. 1.
Таблица 1
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) В.А. (%)
1 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 5 63
2 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,08 30 47
3 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлозанатрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,2 72 16
4 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,4 128 13
5 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлозанатрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80; 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 0,5 30 29
6 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлозанатрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 1,2 72 10
7 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 2,1 128 9
8 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 0,1 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 0 22
9 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 0,5 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 0 37
10 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 3,0 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 7 53
Сравнительный пример 1.
Готовили композиции флуоресцеина с номерами 11-16 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 2. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Абуапсе 1п51гитсп15. 1пс. Этот результат показан в табл. 2. Биодоступность (В.А.) композиций 11-16, определенная по способу, описанному в рабочем примере 1, также показана в табл. 2.
Таблица 2
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) В.А. (%)
11 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,9 290 7
12 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 5 340 7
13 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 67 4000 4
14 Флуоресцеин: 0,1 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 5 7
15 Флуоресцеин: 0,1 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,08 30 5
16 Флуоресцеин: 0,1 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 0,5 30 5
Пример 2.
Готовили композиции 5-карбоксифлуоресцеина с номерами 17-18 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 3. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Абуапсе 1п81гитеп18, 1пс. Этот результат показан в табл. 3. Биодоступность (В.А.) композиций 17-18, определенная по способу, описанному в рабочем примере 1, также показана в табл. 3.
Таблица 3
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) В.А. (%)
17 5-Карбоксифлуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 6 52
18 5-Карбоксифлуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 0,4 30 47
Сравнительный пример 2.
Готовили композиции 5-карбоксифлуоресцеина с номерами 19-22 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 4. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Абхапсе 1п81гитеп18, 1пс. Этот результат показан в табл. 4. Биодоступность (В.А.) композиций 19-22, определенная по способу, описанному в рабочем примере 1, также показана в табл. 4.
Сравнительный пример 3.
Готовили композиции кальцитонина лосося с номерами 25-28 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 6. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Абуапсе кМгитепК 1пс. Этот результат показан в табл. 6. Биодоступность (В.А.) композиций 25-28, определенная по способу, описанному в рабочем примере 1, также показана в табл. 6.
Таблица 4
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) В.А. (%)
19 5-Карбоксифлуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 5 340 5
20 5-Карбоксифлуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 67 4000 3
21 5-Карбоксифлуоресцеин: 0,1 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 6 7
22 5-Карбоксифлуоресцеин: 0,1 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 0,4 6 7
Таблица 6
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) В.А. (%)
25 Кальцитонин лосося: 0,008 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 5 340 3
26 Кальцитонин лосося: 0,008 Кристаллическая целлюлозанатрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 67 4000 2
27 Кальцитонин лосося: 0,008 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 6 5
28 Кальцитонин лосося: 0,008 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза: 0,2 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 0,4 30 5
Пример 3.
Готовили композиции кальцитонина лосося с номерами 23-24 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 5. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Абхапсе 1п81штепк, 1пс. Этот результат показан в табл. 5. Биодоступность (В. А.) композиций 23-24, определенная по способу, описанному в рабочем примере 1, также показана в табл. 5.
Таблица 5
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) В.А. (%)
23 Кальцитонин лосося: 0,008 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 10 52
24 Кальцитонин лосося: 0,008 Кристаллическая целлюлоза натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Глюкоза: 0,4 30 47
Когда модельным лекарственным средством является липорастворимое низкомолекулярное вещество, флуоресцеин, уровни флуоресцеина в плазме в кроликах, которые получили фармацевтический препарат, имеющий низкое осмотическое давление 5 мОсм (композицию № 1), распылением на слизистую оболочку носа, были явно более высокими, чем уровни в кроликах, которые получали распылением фармацевтический препарат, имеющий почти изотоническое осмотическое давление 340 мОсм (композиции с номерами 11 и 12), или фармацевтический препарат, имеющий высокое осмотическое давление 4000 мОсм (композицию № 13), и, как показано в табл. 1, биодоступность увеличивается в 8-15 раз. Биодоступность уменьшалась с увеличением осмотического давления и при 30 мОсм (композиция № 2) она была равна трем четвертям биодоступности при 5 мОсм (композиция № 1) и при более высоком осмотическом давлении 72 мОсм (композиция № 3) она уменьшается в высокой степени. Даже при 128 мОсм (композиция № 4) она проявляет биодоступность приблизительно вдвое более высокую, чем биодоступность фармацевтического препарата, имеющего 290 мОсм или более (композиции с номерами 11-13). Было также показано, что даже при изотоничности при низком осмотическом давлении, соли, такие как хлорид натрия (композиции с номерами 2-4) имеют более высокую биодоступность, чем водорастворимые соли, такие как глюкоза (композиции с номерами 5-7). Кроме того, это показывает, что до приблизительно 1,5%, чем выше концентрация нерастворимых в воде или слаборастворимых в воде веществ, тем выше биодоступность (сравнение между композициями с номерами 8 и 9 и композицией № 1). Даже для фармацевтических препаратов, имеющих низкое осмотическое давление, уровни в плазме почти равны уровням фармацевтических препаратов, имеющих изотоническое или высокое осмотическое давление, когда они не содержат нерастворимых в воде или слаборастворимых в воде веществ (композиции с номерами 14-16). Эти результаты показывают, что действие осмотического давления фармацевтического препарата, который является изотоническим или имеет более низкое осмотическое давление, на проникаемость вещества с низкой растворимостью в воде в кровь в слизистой оболочке заметно проявляется только в том случае, когда включено нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, и тем самым продемонстрирован эффект водной фармацевтической композиции данного изобретения для нанесения на слизистую оболочку.
Когда модельным лекарственным средством является водорастворимое низкомолекулярное вещество, 5-карбоксифлуоресцеин, уровни 5-карбоксифлуоресцеина в плазме в кроликах, которые получили фармацевтический препарат, имеющий низкое осмотическое давление 6 мОсм (композицию № 17), распылением на слизистую оболочку носа, были явно более высокими, чем уровни в кроликах, которые получали распылением фармацевтический препарат, имеющий почти изотоническое осмотическое давление 340 мОсм (композицию № 19), или фармацевтический препарат, имеющий высокое осмотическое давление 4000 мОсм (композицию № 20), и, как показано в табл. 3, биодоступность увеличивается в 9-17 раз. Кроме того, даже для фармацевтических препаратов, имеющих низкое осмотическое давление, уровни в плазме были почти равными с фармацевтическими препаратами, имеющими изотоническое или высокое осмотическое давление, когда они не содержат нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества (композиции с номерами 21-22).
Эти результаты показывают, что действие осмотического давления фармацевтического препарата, который является изотоническим или имеет более низкое осмотическое давление, на проникаемость вещества с низкой растворимостью в воде в кровь в слизистой оболочке заметно проявляется только в том случае, когда включено нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, и тем самым продемонстрирован эффект водной фармацевтической композиции данного изобретения для нанесения на слизистую оболочку.
Когда модельным лекарственным средством является водорастворимое высокомолекулярное вещество, кальцитонин лосося, уровни кальцитонина лосося в плазме в кроликах, которые получили фармацевтический препарат, имеющий низкое осмотическое давление 10 мОсм (композицию № 23), распылением на слизистую оболочку носа, были явно более высокими, чем уровни в кроликах, которые получали распылением фармацевтический препарат, имеющий почти изотоническое осмотическое давление 340 мОсм (композицию № 25), или фармацевтический препарат, имеющий высокое осмотическое давление 4000 мОсм (композицию № 26), и, как показано в табл. 5, биодоступность увеличивается в 13-19 раз.
Даже для фармацевтических препаратов, имеющих низкое осмотическое давление, уровни в плазме были почти равными с фармацевтическими, препаратами, имеющими изотоническое или высокое осмотическое давление, когда они не содержат нерастворимого в воде и/или слаборастворимого в воде вещества (композиции с номерами 27 и 28).
Эти результаты показывают, что действие осмотического давления фармацевтического препарата, который является изотоническим или имеет более низкое осмотическое давление, на проникаемость вещества с низкой растворимостью в воде в кровь в слизистой оболочке заметно проявляется только в том случае, когда включено нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, и тем самым продемонстрирован эффект водной фармацевтической композиции данного изобретения для нанесения на слизистую оболочку.
Что касается результата, который сравнивает коэффициент поглощения (абсорбционную способность) флуоресцеина в примере 1 и сравнительном примере 1, зависимость между осмотическим давлением и биодоступностью показана на фиг. 1. Также, что касается результата, который сравнивает коэффициент поглощения (абсорбционную способность) 5-карбоксифлуоресцеина в примере 2 и сравнительном примере 2, зависимость между осмотическим давлением и биодоступностью показана на фиг.
2. Также, что касается результата, который сравнивает коэффициент поглощения (абсорбционную способность) кальцитонина лосося в примере 3 и сравнительном примере 3, зависимость между осмотическим давлением и биодоступностью показана на фиг. 3. Очевидно, что в случае любого из этих лекарственных средств биодоступность увеличивается с понижением осмотического давления и что для получения высокой биодоступности требуется нераствори мое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество, представленное кристаллической целлюлозой-натрий-кармеллозой.
Фиг. 4 является фотографией, которая показывает распространение композиции при добавлении композиции согласно изобретению, имеющей осмотическое давление 10 мОсм, и композиции, имеющей осмотическое давление 290 мОсм (изотоническое), к физиологическому солевому раствору, имеющему одинаковое осмотическое давление со слизью на слизистой оболочке (таким образом, при стимуляции слизи). Эта фигура показывает, что композиция данного изобретения, имеющая низкое осмотическое давление, остается в месте добавления, тогда как изотонические композиции легко распределяются (диспергируются).
Пример 4.
Готовили композиции флуоресцеина с номерами 29-33 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 7. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Лбуапсе ΙηδΙηιιηοηΙδ. 1пс. Этот результат показан в табл. 7. Биодоступность (В.А.) композиций 29-33, определенная по способу, описанному в рабочем примере 1, также показана в табл. 7. Через 120 мин после этого у кроликов брали кровь, назальную полость промывали 500 мл 4 мМ раствора ΝαΟΗ в воде и затем концентрацию флуоресцеина в промывном растворе определяли при помощи ВЖХ. Количество флуоресцеина в промывном растворе относительно предоставленного количества рассчитывали как остаточное отношение в назальной полости и среднее остаточное отношение в назальной полости для трех кроликов показано в табл. 7.
Таблица 7
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) Остаточн. отнош. в полости носа (%) В.А.
29 Флуоресцеин: 0,1 Карбазохром: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 5 49 30
30 Флуоресцеин: 0,1 Карбазохром: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза : 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,08 30 32 22
31 Флуоресцеин: 0,1 Карбазохром: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,2 72 10 10
32 Флуоресцеин: 0,1 Карбазохром: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,4 128 9 7
33 Флуоресцеин: 0,1 Транексамовая кислота: 0,1 Кристаллическая целлюлоза -натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 7 51 28
Сравнительный пример 4.
Готовили композиции флуоресцеина с номерами 34-38 для нанесения на слизистую оболочку, содержащие компоненты, описанные в следующей табл. 8. Для каждого фармацевтического препарата осмотическое давление измеряли при помощи микроосмометра модели ЗМО из Лбуапсе ПъШппспК 1пс.
Биодоступность (В.А.) и остаточное отношение в назальной полости композиций 34-38, определяемые по способу, описанному в рабочем примере 4, также показаны в табл. 8.
Таблица 8
№ композиции Композиция, % м/м Осмотическое давление (мОсм) Остаточн. отнош. в полости носа (%) В.А.
34 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 5 23 63
35 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,08 30 15 47
36 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид: 0,03 Хлорид натрия: 0,2 72 5 16
37 Флуоресцеин: 0,1 Кристаллическая целлюлоза-натрий-кармеллоза: 1,7 Полисорбат 80: 0,1 Бензалконийхлорид; 0,03 Хлорид натрия: 0,4 128 4 13
Остаточное отношение в назальной полости и удерживаемость в слизистой оболочке носа модельного лекарственного средства флуоресцеина являются более высокими в 2-3 раза в примерах данного изобретения (композиции с номерами 29-33), содержащими гемостатический агент (карбазохром или транексамовую кислоту), чем эти показатели в сравнительных примерах (композиции с номерами 34-37), не содержащими гемостатического агента. В частности, когда осмотическое давление является таким низким, как 5 мОсм (композиция № 29) или 7 мОсм (композиция № 33), остаточное отношение в назальной полости является очень высоким при приблизительно 50%. Этот результат показывает, что лекарственное средство, которое проникает в кровь после отдельного введения этого лекарственного средства, остается в слизистой оболочке, без проникновения в кровь при совместном введении с гемостатическим агентом, и посредством этого была показана применимость данного изобретения для лекарственных средств, эффективность которых зависит от количества лекарственного средства и от времени удерживания в данном участке слизистой оболочки, что может приводить к побочным действиям. Кроме того, было показано, что количество, остающееся в слизистой оболочке, является более высоким для фармацевтических препаратов, имеющих низкое осмотическое давление, для которых количество, проникающее в кровь, является более высоким, и, следовательно, полезность данного изобретения становится даже еще большей в том случае, когда фармацевтический препарат имеет низкое осмотическое давление.
Промышленная применимость
Таким образом, первый аспект данного изобретения обеспечивает композицию для нанесения на слизистую оболочку, которая имеет эффективную и высокую проникаемость лекарственного средства через слизистую оболочку в кровь. С использованием такой композиции данного изобретения для нанесения на слизистую оболочку могут быть получены эффекты, равные или более высокие, чем эффекты, получаемые даже при более малых дозах или при меньшей частоте введения, чем в случае общепринятых способов. Это может приводить к уменьшению побочных эффектов.
Второй аспект данного изобретения обеспечивает композицию для нанесения на слизистую оболочку, которая имеет эффективную и высокую проникаемость в кровь и удерживаемость в слизистой оболочке. С применением композиции данного изобретения для нанесения на слизистую оболочку могут быть получены равные или более высокие эффекты, чем эффекты, получаемые с общепринятыми композициями, даже при более малых дозах или при более низких частотах введения, чем в случае общепринятых способов. Это может приводить к уменьшению побочных эффектов.
Таким образом, данное изобретение является чрезвычайно полезным в смысле терапевтических и экономических эффектов для способов фармакотерапии, использующих нанесение на слизистую оболочку.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Водная фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку, содержащая одно или несколько нерастворимых в воде и/или слаборастворимых в воде веществ и одно или более лекарственных средств и имеющая осмотическое давление от 0 до 290 мОсм.
  2. 2. Водная фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько гемостатических агентов.
  3. 3. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или 2, отличающаяся тем, что осмотическое давление равно или менее 150 мОсм.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или 2, отличающаяся тем, что осмотическое давление равно или менее 60 мОсм.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вышеупомянутое осмотическое давление равно или менее 30 мОсм.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вышеупомянутое осмотическое давление равно или менее 10 мОсм.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или по любому из пп. 2-6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит регулирующий осмотическое давление агент.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.7, отличающаяся тем, что регулирующий осмотическое давление агент представляет собой соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.8, отличающаяся тем, что регулирующий осмотическое давление агент представляет собой хлорид натрия.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.7, отличающаяся тем, что регулирующий осмотическое давление агент представляет собой водорастворимый сахар.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.10, отличающаяся тем, что регулирующий осмотическое давление агент представляет собой глюкозу.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или по любому из пп.2-11, отличающаяся тем, что нерастворимое в воде и/или слаборастворимое в воде вещество является целлюлозой.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.12, отличающаяся тем, что целлюлоза является кристаллической целлюлозой.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или по любому из пп.2-11, отличающаяся тем, что одно или несколько нерастворимых в воде и/или слаборастворимых в воде веществ присутствуют в виде твердых частиц в водной среде.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или по любому из пп.2-11, отличающаяся тем, что одно или несколько нерастворимых в воде и/или слаборастворимых в воде веществ диспергированы в виде твердых частиц в водной среде.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.1 или по пп.2-15, отличающаяся тем, что дополнительно содержит водорастворимое полимерное вещество.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.16, отличающаяся тем, что водорастворимое полимерное вещество является одним или несколькими полимерами, выбранными из группы, состоящей из альгиновой кислоты, полиэтиленгликоля, глицерина, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля, пропиленгликоля, пектина, низшего метоксилпектина, гуаровой камеди, аравийской камеди, каррагенана, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.17, отличающаяся тем, что водорастворимый полимер является натрийкарбоксиметилцеллюлозой.
  19. 19. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.17, отличающаяся тем, что водорастворимый полимер является ксантановой камедью.
  20. 20. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.17, отличающаяся тем, что водорастворимый полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.16, отличающаяся тем, что комбинация нерастворимого в воде вещества и водорастворимого полимера представляет собой кристаллическую целлюлозу-натрийкармеллозу.
  22. 22. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по пп. 1 или 221, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
  23. 23. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по п.22, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.
  24. 24. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по любому из пп.1 или 2-23, отличающаяся тем, что лекарственное средство является водорастворимым лекарственным средством.
  25. 25. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по любому из пп.1 или 2-23, отличающаяся тем, что лекарственное средство является липорастворимым лекарственным средством.
  26. 26. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по любому из пп.1 или 2-25, отличающаяся тем, что вышеупомянутая слизистая оболочка является слизистой оболочкой носа.
  27. 27. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по любому из пп.2-26, отличающаяся тем, что гемостатический агент является одним или несколькими агентами, выбранными из группы, состоящей из транексамовой кислоты, эпсилонаминокапроновой кислоты, карбазохрома, карбазохромсульфоната, карбазохромнатрийсульфоната, фитонадиона, этамсилата, олеата моноэтаноламина, тромбина, гемокоаглазы и мезилата адренохроммоноаминогуанидина.
  28. 28. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку по любому из пп.2-27, отличающаяся тем, что агент, иной чем вышеуказанный гемостатический агент, является одним или несколькими агентами, выбранными из группы, состоящей из противоаллергического агента, антигистаминного агента, антихолинергического агента, стероида, вакцины и вещества для генной терапии, а слизистая оболочка является слизистой оболочкой носа.
  29. 29. Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку носа по п.28, отличающаяся тем, что агент, иной чем гемостатический агент, является стероидом.
    70 . ' ' > г -г-г-т- 1 1 1 11 1 1 1 1 * 1 1 -Г-1-Г·· Г Г-Г-Г 1 1 Композиция 1 и Композиция ίί : 2 Композиция 2 12 Композиция 12 : 50 3 Композиция 3 13 Композиция 13 : \\ 2 4 Композиция 4 14 Композиция 14 ~ 3 5 Композиция 5 15 Композиция 15 § .40 б Композиция 6 - ч 7 Композиция 7 I о п 30 5 \ - ч 20 \ 3 4 η 1 0 -1 3 11ц 14 -1?й ΐ 6 6 1 % η • . 1- 1 1 1 .1....1.. Л. 1 ..,.1,1
EA200000060A 1998-04-21 1999-04-21 Фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку EA002967B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11088798 1998-04-21
JP11088898 1998-04-21
PCT/JP1999/002126 WO1999053899A1 (fr) 1998-04-21 1999-04-21 Compositions medicinales a appliquer sur la muqueuse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000060A1 EA200000060A1 (ru) 2000-08-28
EA002967B1 true EA002967B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=26450407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000060A EA002967B1 (ru) 1998-04-21 1999-04-21 Фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6939559B1 (ru)
EP (1) EP0998916B1 (ru)
JP (2) JP5142420B2 (ru)
KR (1) KR100686901B1 (ru)
CN (1) CN1304052C (ru)
AT (1) ATE336986T1 (ru)
AU (1) AU757772B2 (ru)
BG (1) BG64919B1 (ru)
BR (1) BRPI9906372B8 (ru)
CA (1) CA2294457C (ru)
CY (1) CY1105771T1 (ru)
CZ (1) CZ298466B6 (ru)
DE (1) DE69932905T2 (ru)
DK (1) DK0998916T3 (ru)
EA (1) EA002967B1 (ru)
EE (1) EE05072B1 (ru)
ES (1) ES2272064T3 (ru)
GE (1) GEP20022669B (ru)
GT (2) GT199900180A (ru)
HR (1) HRP990402C1 (ru)
HU (1) HU226712B1 (ru)
ID (1) ID24818A (ru)
IL (1) IL133614A (ru)
IS (1) IS2453B (ru)
NO (1) NO328270B1 (ru)
NZ (1) NZ501950A (ru)
PL (1) PL197875B1 (ru)
PT (1) PT998916E (ru)
RS (1) RS49764B (ru)
SI (1) SI0998916T1 (ru)
SK (1) SK286101B6 (ru)
TR (1) TR199903193T1 (ru)
TW (1) TWI243687B (ru)
UA (1) UA77640C2 (ru)
WO (1) WO1999053899A1 (ru)
ZA (1) ZA997727B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104473864A (zh) * 2014-11-25 2015-04-01 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261836B1 (en) * 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
EP1545548B1 (en) * 2002-08-30 2010-06-30 Nycomed GmbH The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
EP1582220A4 (en) * 2002-12-10 2007-07-25 Showa Pharm Chem Ind COMPOSITION FOR TOPICAL ANESTHESIA
JP4755495B2 (ja) * 2002-12-12 2011-08-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 組合せ医薬品
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
EP1670482B2 (en) * 2003-09-16 2022-06-29 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP4128521B2 (ja) * 2003-12-19 2008-07-30 信越化学工業株式会社 ゲル状シート及びその製造方法
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
DE602005015506D1 (de) * 2004-04-28 2009-09-03 Shinetsu Chemical Co Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
CA2717984C (en) * 2008-03-14 2013-11-26 Cephalon, Inc. Enhanced transmucosal composition and dosage form
PL2445472T3 (pl) 2009-06-24 2018-07-31 Lipoid Gmbh Kompozycja do zastosowań kosmetycznych, farmaceutycznych lub dietetycznych
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
ES2951828T3 (es) 2010-09-23 2023-10-25 Leading Biosciences Inc Administración de inhibidores de serina proteasa al estómago
CN103347566A (zh) 2011-01-05 2013-10-09 米夏埃尔·奇里科夫 含有或不含磷脂且具有低氯化物含量的水性低渗组合物
ES2375784B1 (es) 2011-12-22 2013-01-24 Laboratorios Kin S.A. Gel de ácido tranexámico
CA2942358C (en) 2014-03-25 2023-03-28 Leading BioSciences, Inc. Compositions for the treatment of autodigestion
JP6629877B2 (ja) 2015-10-30 2020-01-15 帝人ファーマ株式会社 鼻粘膜投与用医薬組成物
US11666532B2 (en) 2018-01-19 2023-06-06 Hyloris Developments Sa Tranexamic acid oral solution
CN116194147A (zh) * 2020-09-25 2023-05-30 安斯泰来制药株式会社 耳内给药用药物组合物
EP4062919A1 (de) 2021-03-24 2022-09-28 Prenatal International GmbH Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271143A (en) 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
CH657779A5 (de) 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
AU572815B2 (en) 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS6034925A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法
US4615697A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Bio-Mimetics, Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
JPS60123426A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
MY102411A (en) 1986-12-23 1992-06-17 Ciba Geigy Ag Nasal solutions
JPS63303031A (ja) 1987-05-30 1988-12-09 Nippon Piston Ring Co Ltd コンプレッサ用ベ−ン
JPS63303931A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
PT88490B (pt) * 1987-09-14 1992-11-30 Novo Nordisk As Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5776493A (en) 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
EP0431719B1 (en) 1989-10-31 1994-11-09 Columbia Laboratories, Inc. Vaginal tissue moisturizing composition
US5147654A (en) 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
WO1992020343A1 (en) 1991-04-03 1992-11-26 Gunderson Medical Foundation, Ltd. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
SK279964B6 (sk) * 1991-12-27 1999-06-11 Merck & Co. Dávkovacia forma na riadené uvoľňovanie liečiva a
CN1075081A (zh) * 1992-02-01 1993-08-11 解放军陆军第44医院 复方胶体麻醉剂的配制方法
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3047948B2 (ja) 1992-12-07 2000-06-05 株式会社ツムラ ペプチド類経鼻投与用組成物
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5409703A (en) 1993-06-24 1995-04-25 Carrington Laboratories, Inc. Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
JPH07188059A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Rohto Pharmaceut Co Ltd 歯周病治療剤
RU2102979C1 (ru) 1994-07-18 1998-01-27 Панкрушева Татьяна Александровна Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP2791317B2 (ja) * 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
WO1997031626A1 (fr) 1996-02-27 1997-09-04 Teijin Limited Composition pulverulente destinee a une adminstration nasale
JPH09253220A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk 生体内に植え込み可能なリード
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
RU2111829C1 (ru) 1996-10-09 1998-05-27 Буркин Сергей Павлович Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP4009355B2 (ja) 1997-10-02 2007-11-14 村樫石灰工業株式会社 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104473864A (zh) * 2014-11-25 2015-04-01 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法
CN104473864B (zh) * 2014-11-25 2017-02-22 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ298466B6 (cs) 2007-10-10
PL337534A1 (en) 2000-08-28
SI0998916T1 (sl) 2007-02-28
DE69932905T2 (de) 2007-04-05
JP2004099624A (ja) 2004-04-02
BR9906372A (pt) 2000-07-11
NO996323L (no) 2000-02-18
RS49764B (sr) 2008-04-04
IS5312A (is) 1999-12-20
JP5142420B2 (ja) 2013-02-13
EA200000060A1 (ru) 2000-08-28
CZ460499A3 (cs) 2000-05-17
TR199903193T1 (xx) 2000-11-21
AU3534399A (en) 1999-11-08
BG104020A (en) 2000-05-31
GT199900180AA (es) 2006-08-29
HRP990402C1 (en) 2008-09-30
PT998916E (pt) 2006-12-29
CA2294457C (en) 2008-06-17
DE69932905D1 (de) 2006-10-05
NO996323D0 (no) 1999-12-20
DK0998916T3 (da) 2006-12-11
US20050181054A1 (en) 2005-08-18
HUP0002512A3 (en) 2001-03-28
ID24818A (id) 2000-08-24
ES2272064T3 (es) 2007-04-16
CN1272784A (zh) 2000-11-08
KR20010014067A (ko) 2001-02-26
HRPK990402B1 (hr) 2001-08-31
SK286101B6 (sk) 2008-03-05
GEP20022669B (en) 2002-04-25
PL197875B1 (pl) 2008-05-30
US20030008019A1 (en) 2003-01-09
HU226712B1 (en) 2009-07-28
NO328270B1 (no) 2010-01-18
IL133614A0 (en) 2001-04-30
EP0998916B1 (en) 2006-08-23
BRPI9906372B8 (pt) 2021-05-25
NZ501950A (en) 2003-04-29
US6939559B1 (en) 2005-09-06
IL133614A (en) 2004-12-15
CN1304052C (zh) 2007-03-14
SK182399A3 (en) 2000-07-11
IS2453B (is) 2008-11-15
CY1105771T1 (el) 2011-02-02
EP0998916A1 (en) 2000-05-10
EE9900589A (et) 2000-08-15
BRPI9906372B1 (pt) 2015-09-01
UA77640C2 (ru) 2007-01-15
KR100686901B1 (ko) 2007-02-26
EP0998916A4 (en) 2002-06-19
US7235247B2 (en) 2007-06-26
EE05072B1 (et) 2008-10-15
BG64919B1 (bg) 2006-09-29
ATE336986T1 (de) 2006-09-15
WO1999053899A1 (fr) 1999-10-28
TWI243687B (en) 2005-11-21
HRP990402A2 (en) 2000-04-30
HUP0002512A2 (hu) 2000-12-28
GT199900180A (es) 2001-12-18
YU54499A (sh) 2002-06-19
CA2294457A1 (en) 1999-10-28
AU757772B2 (en) 2003-03-06
ZA997727B (en) 2000-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002967B1 (ru) Фармацевтические композиции для нанесения на слизистую оболочку
CA2387398C (en) Novel combination of loteprednol and antihistamines
PL212950B1 (pl) Kompozycja do donosowego podawania fentanylu, zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej oraz sposób wytwarzania kompozycji
CA2388322C (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
JPH01160916A (ja) ドーパミン経鼻投与製剤
MXPA99011639A (en) Medicinal compositions for application to mucosa
JPH01230530A (ja) カルシトニン類経鼻投与用液剤組成物
EA037259B1 (ru) Применение фармацевтической композиции с фиксированной дозой, содержащей мометазон и азеластин, для лечения аллергического ринита и способ лечения аллергического ринита

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU