CN116194147A - 耳内给药用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能够容易地进行耳内给药、并且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。一种耳内给药用药物组合物，其含有一种或两种以上药物和水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素‑羧甲基纤维素钠。
Description
技术领域
本发明涉及能够容易地进行耳内给药、并且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
背景技术
耳部疾病的药物治疗法仍然较少，多数情况下依赖于外科手术。另外，即使找到了对治疗有效的药物，在经口给药、静脉给药时，也会担心药效减退、副作用等。因此，作为用于将药物局部给药于耳部疾病部位或附近的药剂或药物组合物，主要使用滴耳药，期待开发出使药物滞留和缓释的技术。
专利文献1(WО2011/049958)报道了利用热敏性聚合物的缓释药物制剂。报道了：将以约5重量％～约20重量％溶解有作为热敏性聚合物的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的溶液通过注射针给药于耳内时，由于体温(非专利文献1：James M Chamberlain et al.,ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE,1995,25(1),p.15-20报道了外耳道内的温度为约37℃～约38℃)而凝胶化，因此应用于圆窗膜上。
专利文献2(WО2014/186075)报道了生物降解性脱乙酰壳多糖系水凝胶能够输送药物，可注入到外耳道内。关于水凝胶制剂，报道了：由于化学性交联而可在与催化剂混合后数分钟内凝固；可通过双孔注射器容易地给药；可在递送前与交联剂混合并用单孔注射器注入等。
虽然报道了多种具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物，但是需要严格的温度管理、给药时间受到限制或需要特殊的给药器具等，在提供能够容易地进行耳内给药并且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物方面有进一步研究的余地。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/049958号
专利文献2：国际公开第2014/186075号
非专利文献
非专利文献1：James M Chamberlain et al.,ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE,1995,25(1),p.15-20
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于，提供能够容易地进行耳内给药、并且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
用于解决问题的方法
本发明人对于能够容易地进行耳内给药、并且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物进行了深入研究，结果发现，对于含有水分散性微细纤维素组合物的药物组合物而言，在室温至外耳道内的温度的条件下，药物组合物的粘度不受温度的影响，不需要特殊的给药器具，注射时的最大给药压力低，在耳内具有滞留性并且具有药物缓释性等，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]一种耳内给药用药物组合物，其含有一种或两种以上药物和水分散性微细纤维素组合物。
[2]根据[1]的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物含有微晶纤维素和水溶性高分子。
[3]根据[2]的药物组合物，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
[4]根据[1]的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
[5]根据[1]～[4]中任一项的药物组合物，其还含有溶剂。
[6]根据[5]的药物组合物，其中，溶剂为水。
[7]根据[5]或[6]的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物的合计重量的比例是相对于药物组合物为1.7％(w/w)～9.1％(w/w)。
[8]根据[5]或[6]的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物的合计重量的比例是相对于药物组合物为2.9％(w/w)～9.1％(w/w)。
[9]根据[1]～[8]中任一项的药物组合物，其中，在37℃±2℃的添加有2mL的磷酸缓冲生理盐水的板孔中，以使该磷酸缓冲生理盐水分为上层和下层的方式嵌入带有通透性膜的嵌套，向上述嵌套上投入0.5mL的[1]～[8]中任一项的药物组合物，以使该磷酸缓冲生理盐水的水面晃动的速度摇动该板孔而使药物溶出时，使药物缓释。
[10]根据[1]～[9]中任一项的药物组合物，其中，还含有溶解助剂。
[11]根据[1]～[10]中任一项的药物组合物，其中，药物为选自由低分子化合物、核酸和蛋白质组成的组中的一种或两种以上。
[12]根据[1]～[11]中任一项的药物组合物，其中，药物为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
[13]根据[12]的药物组合物，其中，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
[14]一种在含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中利用水分散性微细纤维素组合物使该药物组合物在耳内滞留的方法。
[15]根据[14]的方法，其中，水分散性微细纤维素组合物为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
发明效果
根据本发明，能够提供含有一种或两种以上药物和水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、能够容易地进行耳内给药且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药物组合物。
另外，根据本发明，能够提供在含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中利用水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素-羧甲基纤维素钠使该药物组合物在耳内滞留的方法。
附图说明
图1为示出在试验例2中实施的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(MCC-CMCNa)基剂液和Pluronic(注册商标)F-127(Plu.)基剂液的流动性试验中在60秒内每隔10秒测定在倾斜30度的不锈钢制方形平底盘的底面流下的移动距离的结果的图。
图2为示出为了评价基剂浓度的影响而在试验例4-2中实施的MCC-CMCNa基剂液的静止粘度和动态粘度测定的结果的图。
图3为示出为了评价DMSO对基剂液粘度的影响而在试验例5-1中实施的MCC-CMCNa基剂液的静止粘度和动态粘度测定的结果的图。
图4为示出为了评价作为溶解助剂的二甲基亚砜(DMSO)对基剂液粘度的影响而在试验例5-2中实施的Plu.基剂液的复数粘度测定试验的结果的图。
具体实施方式
本发明涉及一种耳内给药用药物组合物，其含有一种或两种以上药物和水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
耳朵分为外耳、中耳和内耳。外耳由耳廓、外耳道和鼓膜外侧的膜构成。中耳由鼓膜内侧的膜、听骨(锤骨、砧骨、镫骨)、鼓室、听骨肌、咽鼓管、乳突窦和乳突小房构成。内耳由卵圆(前庭)窗、前庭、半规管、椭圆嚢、球嚢、圆(耳蜗)窗、耳蜗等构成。
本说明书中，“耳内给药”典型地是指将药物组合物给药于外耳道内、鼓膜外侧的膜附近、鼓膜上、鼓膜内侧的膜附近、鼓室内、圆窗膜上或圆窗附近，但是不限于此。优选将药物组合物给药于鼓膜内侧的膜附近、鼓室内、圆窗膜上、或圆窗附近。另外，“耳内给药用药物组合物”典型地是指用于给药于外耳道内、鼓膜外侧的膜附近、鼓膜上、鼓膜内侧的膜附近、鼓室内、圆窗膜上或圆窗附近的药物组合物，但是不限于此。优选为用于给药于鼓膜内侧的膜附近、鼓室内、圆窗膜上、或圆窗附近的药物组合物。
作为本发明的药物组合物的形态，典型地可列举固体、粉末、液体、糊剂等，但是不限于此。优选为液体。需要说明的是，本说明书中，溶胶、凝胶、悬浊液、分散液和洗剂可包括在液体中，优选的液体为分散液。本说明书中，溶胶是指胶体粒子分散在液体中的状态的具有流动性的体系，凝胶是指溶胶的粘度上升而失去了流动性的状态的体系。在药物组合物的形态为液体状态且含有药物时，有时称为“液剂”。
本发明中，“水分散性微细纤维素组合物”是指含有容易分散于水的微晶纤维素的组合物。作为本发明中使用的水分散性微细纤维素组合物，典型地可列举由在微晶纤维素上附着或涂覆水溶性高分子而成的混合物构成的组合物，但是不限于此。优选为由在微晶纤维素上涂覆水溶性高分子而成的混合物构成的组合物。作为在微晶纤维素上附着或涂覆水溶性高分子的方法，可列举例如：在将微晶纤维素和水溶性高分子混合后加入纯化水等溶剂而制成悬浊液或糊剂，将该悬浊液或糊剂薄薄地展开并通过热处理等使其干燥后，粉碎而制成粉末的方法；一边向在经加温的气流中流动着的微晶纤维素中喷射溶解有水溶性高分子的液体一边干燥后进行整粒的方法等，但是不限于此。
本发明中，“水溶性高分子”是指：由于沿着高分子的主链具有多个亲水性的极性基团，从而以巨大分子的状态溶于水的性质的高分子。本发明中使用的水溶性高分子只要是制药学上可接受的、提高微晶纤维素在水中的分散性的水溶性高分子就没有特别限制，典型地可列举：瓜尔胶、角叉菜胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、结冷胶、葡甘露聚糖、海藻酸钠、玉米淀粉等植物系天然高分子；黄原胶等微生物系天然高分子；硫酸软骨素钠、透明质酸钠等动物系天然高分子；羧甲基纤维素钠、糊精、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、阳离子化瓜尔胶等半合成高分子；羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等合成高分子，但是不限于此。优选为羧甲基纤维素钠、刺梧桐胶、糊精、黄原胶，进一步优选为羧甲基纤维素钠。
羧甲基纤维素钠有时也称为羧基甲基纤维素钠或CMC钠(后文有时也称为CMCNa)，为纤维素系水溶性高分子。羧甲基纤维素钠可根据制成1％水溶液时的粘度(25℃、60转)和醚化度(取代度)来区分，粘度典型地为20～500Pa·s，优选为50～300Pa·s，取代度典型地为0.5～2.0，优选为0.55～1.1。作为优选的羧甲基纤维素钠的商品，可列举例如CMCDAICEL 1120、1130、1140、1150、1160(大赛璐制)和Sunrose(注册商标)F-10MC、F-30MC(日本制纸制)等，但是不限于此。优选为CMC DAICEL 1150(大赛璐制)。
水分散性微细纤维素组合物优选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(后文有时也称为МCC-CMCNa)。微晶纤维素-羧甲基纤维素钠有时也称为“微晶纤维素与羧基甲基纤维素钠”，是为了容易微分散而将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合而成的。具体而言，典型地在微晶纤维素上附着或涂覆羧甲基纤维素钠而成，优选在微晶纤维素上涂覆羧甲基纤维素钠而成。微晶纤维素-羧甲基纤维素钠中的微晶纤维素的含量典型地为50％(w/w)～95％(w/w)，优选为70％(w/w)～94％(w/w)，更优选为80％(w/w)～93％(w/w)。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望任意组合，例如50％(w/w)～93％(w/w)等。微晶纤维素-羧甲基纤维素钠中的羧甲基纤维素钠的含量典型地为5％(w/w)～50％(w/w)，优选为6％(w/w)～30％(w/w)，更优选为7％(w/w)～20％(w/w)。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望任意地组合，例如5％(w/w)～20％(w/w)等。
作为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠制品，可列举例如CEOLUS(注册商标)RC-591NF、(旭化成制)、Avicel(注册商标)RC-591、RC-581、BV1518(FMCバイオポリマー公司制)等，但是不限于此。
药物组合物为固体或粉末状态时，作为水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的量，例如，每一给药单位为0.03mg～60mg，优选为0.3mg～45mg，更优选为0.6mg～37.5mg，进一步优选为0.9mg～30mg，进一步优选为1.5mg～22.5mg，进一步优选为2.25mg～18mg，进一步优选为3mg～15mg，进一步优选为3mg～9mg。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望任意组合，例如0.03mg～45mg等。
作为本发明的药物组合物中使用的“溶剂”或使本发明的药物组合物溶解或分散的溶剂，典型地可列举水(纯化水、注射用水、其它制药学上可接受的水)、碳原子数1～7的烷醇等水混合性溶剂与水的混合物、葡萄糖水溶液等，但是不限于此。优选为水。
药物组合物为溶液、分散液、悬浊液、糊剂或洗剂状态时，作为本发明中使用的水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的浓度(合计重量的比例)，相对于药物组合物，例如典型地为1.7％(w/w)～9.1％(w/w)，优选为1.9％(w/w)～9.1％(w/w)，更优选为2.4％(w/w)～9.1％(w/w)，进一步优选为2.9％(w/w)～9.1％(w/w)，进一步优选为2.9％(w/w)～8.3％(w/w)，进一步优选为2.9％(w/w)～6.5(w/w)，进一步优选为2.9％(w/w)～5.7(w/w)，进一步优选为2.9％(w/w)～4.8(w/w)。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望任意组合，例如2.9％(w/w)～8.3％(w/w)等。
本说明书中，“基剂”是指：药物组合物的构成成分中的、主要具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的药品添加物或主要发挥使药物在耳内滞留和缓释的功能的药品添加物的组合。具体而言，是指例如水分散性微细纤维素组合物、水分散性微细纤维素组合物和水、或者从药物组合物中除去药物后的剩余的药品添加物，但是不限于此。需要说明的是，基剂为液体状态时，有时也称为“基剂液”。
本说明书中，“凝胶化”或“凝胶形成”是指具有流动性的药物组合物或基剂暂时性地或持续地不再具有流动性，“凝胶形成能力”是指进行凝胶化的性质。药物组合物过度流动则药物组合物会从外耳道、耳管排出，因此优选药物组合物或基剂在耳内给药后迅速地暂时性地或持续地进行凝胶化。作为评价凝胶形成的有无和凝胶形成能力的方法，可列举下述方法：将药物组合物或基剂向塑料培养皿上或试管中滴加300μL、200μL、100μL或50μL并盖上盖子后，在设为37℃的水浴的水面上或加热块上静置，在静置开始起10秒后、15秒后、20秒后、30秒后、1分钟后、5分钟后、10分钟后、15分钟后或30分钟后拿起塑料培养皿或试管并立即倒立，目视确认开始倒立起10秒的药物组合物或基剂的行为(后文有时也称为凝胶形成能力试验)，但是不限于此。该凝胶形成能力试验中，在设为37℃的水浴的水面上静置10秒、15秒、20秒、30秒、1分钟、5分钟或10分钟后的样品典型地在倒立起至少5秒确认不到“落下”或“横向流动”，优选在倒立起至少10秒确认不到“落下”或“横向流动”。需要说明的是，药物组合物或基剂为固体或粉末等、并且在耳内给药前使该药物组合物或基剂溶解或分散于适量或指定量的纯化水和其他制药学上可接受的溶剂后进行耳内给药的药物组合物或基剂的情况下，在溶解或分散于适量或指定量的纯化水和其他制药学上可接受的溶剂后评价流动性(以下，作为本说明书中记载的药物组合物或基剂的评价方法，在药物组合物或基剂为固体或粉末状态时无法进行适当的评价的情况下，溶解或分散于适量或指定量的纯化水和其他制药学上可接受的溶剂后评价各项目)。
本发明的药物组合物优选在耳内给药后很快就不流动或流动性降低。作为评价本发明的药物组合物或基剂的流动性的方法，可列举例如下述方法：在设定温度37℃的クロマトチャンバー(M-600FN、TAITEC制)内，以不锈钢制的方形平底盘(例如クローバー制造的18-8浅型方形平底盘)底面与水平所成的角为30度的方式设置，将0.5mL药物组合物或基剂轻轻地滴加到方形平底盘底面，滴加后60秒时测定该药物组合物或基剂在该方形平底盘的底面流下的距离(后文有时也称为流动性试验)，但是不限于此。进行该流动性试验时，滴加后60秒的移动距离越短则越能避免药物组合物从外耳道、耳管排出，能够期待在耳内滞留。滴加后60秒的优选移动距离典型地为3.0cm以下、优选为2.5cm以下、更优选为2.0cm以下、进一步优选为1.8cm以下、进一步优选为1.5cm以下。下限为0cm。
本说明书中，“粘度”或“静止粘度”是指使用粘弹性测定装置(后文称为流变仪)通过动态测定而得到的粘度，特征在于测定时的剪切速率被设定为可视为样品呈静止状态的速度。例如，可以通过下述方法得到：使用Anton Paar制造的流变仪(MCR302、平板：MEASURING CONE CP50-1、罩：H-PTD200、间隙：0.3mm)，将测定条件设为样品量：1mL、剪切速率：0.01(1/秒)、法向力：0N、转矩置信范围：1μN·m以上、温度：37℃，进行动态测定(后文有时也称为静止粘度测定试验)，但是不限于此。需要说明的是，在该静止粘度测定试验中，不超出转矩置信范围时设定为定量限(LOQ：Limit of Quantitation)。
本发明的药物组合物优选：使用在医疗现场通常使用的注射器和注射针进行耳内给药后，静止粘度很快升高，从而避免从外耳道、耳管排出。作为测定静止粘度的方法，没有特别限制，例如，典型地在开始该静止粘度测定试验后10秒后、20秒后、30秒后的粘度或从后述的动态粘度测定试验的测定条件变更为该静止粘度测定试验的测定条件后10秒后、20秒后、30秒后、60秒后、90秒后、120秒后、150秒后、180秒后、210秒后、240秒后、270秒后或300秒后的粘度典型地为10Pa·s以上，优选为20Pa·s以上，更优选为30Pa·s以上，进一步优选为50Pa·s以上，进一步优选为100Pa·s以上。优选从后述的动态粘度测定试验的测定条件变更为该静止粘度测定试验的测定条件后120秒后的粘度典型地为10Pa·s以上，优选为20Pa·s以上，更优选为30Pa·s以上，进一步优选为50Pa·s以上，进一步优选为100Pa·s以上。更优选从后述的动态粘度测定试验的测定条件变更为该静止粘度测定试验的测定条件后60秒后的粘度典型地为10Pa·s以上，优选为20Pa·s以上，更优选为30Pa·s以上，进一步优选为50Pa·s以上，进一步优选为100Pa·s以上。需要说明的是，粘度过高时，可能在给药后滞留物从耳内的壁面等脱落并从外耳道、耳管排出，因此粘度的上限典型地为20000Pa·s以下。
本说明书中，“动态粘度”是指使用流变仪通过动态测定得到的粘度，特征在于测定时的剪切速率被设定为可视为样品呈流动状态的速率。例如，可以通过下述方法得到：使用Anton Paar制造的流变仪(MCR302、平板：MEASURING CONE CP50-1、罩：H-PTD200、间隙：0.3mm)，将测定条件设为样品量：1mL、剪切速率：1000(1/秒)、法向力：0N、转矩置信范围：1μN·m以上、温度：37℃，进行动态测定(后文有时也称为动态粘度测定试验)，但是不限于此。需要说明的是，该动态粘度测定试验中，不超出转矩置信范围时设定为LOQ。
本发明的药物组合物优选能够用在医疗现场通常使用的注射器和注射针进行耳内给药。药物组合物的动态粘度会对注射给药时的最大给药压力产生影响，动态粘度高时，可能难以容易地进行耳内给药，因此优选动态粘度低。即，本发明的药物组合物优选施加剪切力时药物组合物的粘度下降。作为测定动态粘度的方法，没有特别限制，例如在通过该动态粘度测定试验测定动态粘度时，药物组合物、基剂或基剂液的粘度典型地在该动态粘度测定试验中典型地小于10Pa·s，优选小于5Pa·s，更优选小于1Pa·s，进一步优选小于0.25Pa·s，进一步优选小于0.20Pa·s。优选在变更为该动态粘度测定试验的测定条件后30秒后的时刻典型地为小于10Pa·s，优选小于5Pa·s，更优选小于1Pa·s，进一步优选小于0.25Pa·s，进一步优选小于0.20Pa·s。下限为0Pa·s。
本说明书中，“复数粘度”为使用流变仪通过动态测定而得到的粘度，在使用构成热可逆性凝胶的聚合物作为基剂时，可以评价该基剂或药物组合物的粘度。作为测定复数粘度的方法，例如可列举使用流变仪的方法，但是不限于此。作为使用流变仪测定药物组合物或基剂的复数粘度的方法，可列举例如下述方法：在Anton Paar制造的流变仪MCR302，装备平板(MEASURING CONE CP25-2)、罩(H-PTD200)、0.3mm的间隙，将样品量设为0.3mL，测定条件设为剪切应变5％、角频率50rad/秒、法向力0N、转矩置信范围为1μN·m以上(后文有时也称为复数粘度测定试验)，但是不限于此。需要说明的是，在该复数粘度测定试验条件下，不超出转矩置信范围时设定为LOQ。
为了容易地使用注射器和注射针进行耳内给药，本发明的药物组合物优选挤出药物组合物时的最大给药压力(最大加压、最大挤出压力)低。作为测定最大给药压力的方法，可列举例如使用负荷传感器的方法，但是不限于此。作为使用负荷传感器测定最大给药压力的方法，例如可列举下述方法：在蠕变仪(RHEONER2 CREEPMETER RE2-33005C、YAMADEN制)上设置负荷传感器(LC2-3305B-200N、接触面积25mm2、YAMADEN制)，由此制成测定装置，将适量的药物组合物或基剂装入鲁尔锁注射器(SOFT-JECT S5010-LL、Henke sass wolf制)，安装25G的注射针(25G×60mm、トップ制)，除去气泡并使填充液量为0.5mL，由此制备测定用样品，将该样品设置于该测定装置，测定沿着垂直方向以1mm/秒的速度挤压所需要的力(后文有时也称为给药压力测定试验)，但是不限于此。需要说明的是，测定温度只要为室温或在约37℃～38℃的范围内则没有特别限制。该给药压力测定试验的优选的最大给药压力典型地为10N以下，优选为9N以下，更优选为7.2N以下，进一步优选为6N以下，进一步优选为5N以下。需要说明的是，最大给药压力的下限为0N。
本说明书中，“溶胶-凝胶转变温度”是指药物组合物从溶胶状态变成凝胶状态时的温度。作为评价溶胶-凝胶转变温度的方法，可列举例如使用流变仪等的方法，但是不限于此。本说明书中，例如在使用Anton Paar制造的流变仪(MCR302)测定药物组合物或基剂的复数粘度时，将作为固体要素的储能模量(G’)和作为液体要素的损耗模量(G”)同时数值化，可以将G’＜G”作为溶胶状态，将G’＞G”作为凝胶状态，将达到G’＝G”的时刻的温度作为溶胶-凝胶转变温度。
本说明书中，“使药物缓释”或“缓释性”是指给予药物组合物后在一定时间内药物持续溶出的现象或持续溶出的性质。溶出速度没有特别限定，使药物缓释的目的是减少给药次数和/或使目标部位的药物浓度维持恒定、从而使药效持续、减少副作用，因此优选使药物缓释。
作为评价药物的缓释性的方法，例如，典型地，作为参考Dose-dependentsustained release of dexamethasone in inner ear cochlear fluids using a novellocal delivery Approach(Xiaobo Wang，2009Audiol Neurotol 14：393-401)中记载的方法而进行的方法，可列举下述方法：向能够用带有通透性膜的嵌套(嵌套膜)分为上层和下层的板孔(例如Transwell(注册商标)或Snapwell(商标)(6孔、12mm直径的嵌套、0.4μm孔径、Corning制))中装入溶出试验液2mL，将溶出试验液连同板孔一起加温到37℃±2℃后，将该嵌套膜嵌入板孔，向该嵌套膜上投入含有一种或两种以上药物的药物组合物0.5mL，加温到37℃±2℃并以使上述溶出试验液的水面晃动的速度(例如，用TAITEC制造的クロマトチャンバーM-600FN以100转/分钟的速度)摇动该板孔，由此使药物从药物组合物中溶出，例如在该溶出试验开始后1、2、4、6或24小时的时刻中的1个时刻，根据需要在该溶出试验开始后1、2、4、6或24小时的时刻中的2个以上时刻，对该嵌套膜的下层的各药物浓度进行定量，由药物浓度计算溶出率(后文有时也称为溶出试验)；或者，向板孔(例如CELLSTAR(商标)、6孔、平板、SC(グライナー制))中以使药物组合物在孔底面均匀铺开的方式投入药物组合物2mL，向其上沿着孔的壁面轻轻地加入溶出液3mL，由此使药物从药物组合物开始溶出，例如在该溶出试验开始后1、2、4、6或24小时的时刻中的1个时刻，根据需要在该溶出试验开始后1、2、4、6或24小时的时刻中的2个以上时刻，对该溶出液的药物浓度进行定量，由药物浓度计算溶出率，但是不限于此。优选为基于溶出试验的方法。关于药物的定量方法，使用最适合于药物定量的分析方法即可，可列举例如高效液相色谱(HPLC：highperformance liquid chromatography)、荧光光度计等，但是不限于此。溶出试验液只要能够适宜地评价溶出性则没有特别限制。药物的溶解度不依赖于pH时，作为溶出试验液，可列举例如D-PBS(-)等磷酸缓冲生理盐水(后文有时也称为PBS；Phosphate buffered salts)等，但是不限于此。药物的溶解度依赖于pH时或药物的溶解度低时，使用对于每种药物而言优选的溶出试验液(例如，能够使一定量的药物100％溶解的溶剂等)即可，可列举例如生理盐水等、向溶剂中的低浓度的表面活性剂(例如聚山梨酯20等)的添加，但是不限于此。
本说明书中，上述溶出试验中“使药物缓释”例如是指：对于药物溶出率而言，每种耳部疾病和/或药物所适合的单位溶出试验时间的溶出率不同，在上述溶出试验开始后1小时的时刻的药物溶出率典型地为40％以下，优选为35％以下，更优选为25％以下，进一步优选为20％以下。另外，例如是指上述溶出试验开始后2小时的时刻的药物溶出率典型地为50％以下，优选为45％以下，更优选为35％以下，进一步优选为30％以下。另外，例如是指上述溶出试验开始后4小时的时刻的药物溶出率典型地为70％以下，优选为65％以下，更优选为55％以下，进一步优选为50％以下。另外，例如是指上述溶出试验开始后6小时的时刻的药物溶出率典型地为80％以下，优选为75％以下，更优选为650％以下，进一步优选为60％以下。另外，例如是指上述溶出试验开始后24小时的时刻的药物溶出率典型地为90％以下，优选为85％以下，更优选为75％以下，进一步优选为70％以下。
本说明书中，“滞留”或“滞留性”是指：避免给药至耳内的药物组合物中所含的药物从外耳道、耳管排出，在给药部位暂时性地或持续地停留的现象或停留的性质。作为评价滞留性的方法，没有特别限制，可列举例如PET(Positron Emission Tomography，正电子发射断层显像)、SPECT(single photon emission computed tomography，单光子发射计算机断层显像)、使用荧光色素的试验、MRI(magnetic resonance imaging，磁共振成像)等，但是不限于此。本说明书中，使用荧光色素的试验例如是指将含有封入有荧光色素或进行了荧光色素标记的药物的药物组合物给药于耳内、并对一定时间后的耳内的荧光色素残存量进行定量的试验，可以由给药量和残存量计算残存率。
关于本发明的药物组合物中的药物残存率，每种耳部疾病和/或药物所适合的残存率不同。通过上述方法评价本发明的药物组合物的滞留性时，例如给药后的到残存率为50％以下为止的期间典型地为6小时以上，优选为12小时以上，更优选为1天以上，进一步优选为2天以上，进一步优选为3天以上，进一步优选为5天以上，进一步优选为6天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为12天以上，进一步优选为14天以上。另外，给药后的到残存率为20％以下为止的期间典型地为6小时以上，优选为12小时以上，更优选为1天以上，进一步优选为2天以上，进一步优选为3天以上，进一步优选为5天以上，进一步优选为6天以上，进一步优选为7天以上，进一步优选为10天以上，进一步优选为12天以上，进一步优选为14天以上，进一步优选为21天以上，进一步优选为28天以上。至少显示出上述那样的滞留性的情况是本说明书中“具有滞留性”的情况，但是不限于此。
关于本发明的药物组合物的给药次数，每种耳部疾病和/或药物所适合的次数不同。典型地为每天2次，优选为每天1次，更优选为每2天1次，进一步优选为每3天1次，进一步优选为每4天1次，进一步优选为每5天1次，进一步优选为每6天1次，进一步优选为每7天1次，进一步优选为每10天1次，进一步优选为每12天1次，进一步优选为每14天1次，进一步优选为每21天1次，进一步优选为每28天1次，但是不限于此。
关于本发明的药物组合物的给药量，只要能够给药于患者则没有特别限制。典型地，优选为能够给药于耳内的量、优选用于提供与鼓膜的有用接触所需的量或能够给药于鼓室的量。给药量典型地为1μL～2000μL，优选为10μL～1500μL，更优选为20μL～1250μL，进一步优选为30μL～1000μL，进一步优选为40μL～750μL，进一步优选为50μL～600μL，进一步优选为50μL～500μL，进一步优选为50μL～300μL。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望任意组合，例如1μL～1500μL等。
本发明的药物组合物含有一种或两种以上药物。本发明中使用的“药物”典型地可列举耳部疾病的治疗所需的有效成分，但是不限于此。优选为低分子化合物、核酸或蛋白质。
低分子化合物是指具有小于500的分子量的化合物，作为代表性的低分子化合物，可列举对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、尼卡地平盐酸盐等，但是不限于此。核酸是指由碱基和糖、磷酸构成的核苷酸以磷酸二酯键连接而成的高分子化合物。蛋白质是指L-氨基酸以链状聚合而成的高分子化合物，可列举例如酶、针对靶受体的配体、受体本身等，但是不限于此。优选为针对靶受体的配体，例如为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
作为本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物，可列举例如HB-EGF(Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-like growth factor，肝素结合性表皮生长因子样生长因子)、人HB-EGF、重组人HB-EGF等，但是不限于此。典型地为HB-EGF，优选为人HB-EGF，更优选为重组人HB-EGF。
本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物典型地为以下的蛋白质：
a)包含在序列号1所示的氨基酸序列中缺失、置换、插入和/或添加了1～10个、1～5个、1～3个或1个氨基酸的氨基酸序列、并且具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果的蛋白质；
b)包含与序列号1所示的氨基酸序列的一致性为60％以上、75％以上、85％以上、90％以上、95％以上或100％的氨基酸序列、并且具有对角化细胞和成纤维细胞的分裂促进作用和/或迁移促进效果的蛋白质；或
c)由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。优选为由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
本发明中使用的提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物可以基于本说明书公开的蛋白质的序列信息使用该领域中公知的方法(例如WО2014/186075中记载的方法)由本领域技术人员制作。
使用提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物时，为了抑制提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的凝集或提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物的结构变化等，可在发挥药效的范围内适宜地适量添加一种或组合添加两种以上药品添加物。
本发明的药物组合物能够用于耳部疾病的治疗，可列举例如慢性鼓膜穿孔等，但是不限于此。
本发明的药物组合物中，可根据期望在达成本发明的期望效果的范围内适宜地适量添加一种或组合添加两种以上的药品添加物。作为药品添加物，可列举例如PBS等缓冲剂、稀盐酸、氢氧化钠等pH调节剂、等渗剂、溶解助剂、抗氧化剂、防腐剂、聚山梨酯20等表面活性剂等，但是不限于此。
作为溶解助剂，可列举例如二甲基亚砜(后文有时也称为DMSO；DimethylSulfoxide)、乙醇、二氯甲烷、丙酮、丙二醇、聚乙二醇、甘油、苯甲醇、N,N-二甲基乙酰胺等，但是不限于此。优选为DMSO。
在本发明的药物组合物中添加溶解助剂时，作为本发明中使用的溶解助剂的浓度，相对于药物组合物，例如典型地为0.01％(v/v)～50％(v/v)，优选为0.1％(v/v)～30％(v/v)，更优选为1％(v/v)～10％(v/v)，进一步优选为1％(v/v)～5％(v/v)。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望任意组合，例如0.01％(v/v)～30％(v/v)等。
以下对本发明的药物组合物的制造方法进行说明，但也包括例如包含药物的制备、基剂的分散、pH调节、填充、灭菌、药物和基剂的冷冻干燥、药物与基剂的最终混合、最终灭菌等工序的公知方法。
＜药物的制备工序＞
药物的制备工序只要是能够使药物以常规制药学方式溶解、悬浊或分散的方法，则装置、手段均没有特别限制。例如，可列举使药物溶解、悬浊或分散于作为溶剂的纯化水或PBS等缓冲剂中的方法，但是不限于此。在难溶性药物的情况下，有时为了溶解药物而添加例如DMSO等溶解助剂，但是不限于此。另外，在药物为蛋白质等的情况下，为了防止凝集和/或防止吸附于容器，有时添加例如聚山梨酯20等表面活性剂，但是不限于此。
＜基剂的分散、pH调节工序＞
基剂的分散工序只要是能够使成为基剂的水分散性微细纤维素组合物、特别是微晶纤维素-羧甲基纤维素钠以通常制药学方式进行分散的方法，则装置、手段均没有特别限制。例如，可列举通过将基剂添加于纯化水等溶剂并使用搅拌机搅拌而使其分散、从而得到基剂分散液的方法，但是不限于此。另外，为了降低给药时的粘度和提高给药后的粘度，有时利用湿式微粒化装置对基剂分散液进行粉碎处理，但是不限于此。pH调节工序中，例如，有时根据期望在达成本发明的期望效果的范围内添加稀盐酸、氢氧化钠等pH调节剂来调节pH，但是不限于此。
＜填充、灭菌工序＞
填充工序和灭菌工序中，只要是能够进行通常制药学上可接受的填充和灭菌的方法，则装置、手段均没有特别限制。例如，可列举对经分散的基剂液进行干热灭菌并填充于管形瓶等容器、器具等的方法，但是不限于此。需要说明的是，本说明书中，灭菌是指使药物组合物、容器或器具等中存在的微生物死亡或将其除去。作为灭菌的方法，可列举例如干热灭菌、加热灭菌、高压蒸气灭菌、利用化学物质的灭菌、辐射线灭菌或过滤灭菌，但是不限于此。
＜药物和基剂的冷冻干燥工序＞
对于溶解状态的药物溶液和基剂分散液，可以实施冷冻或冷冻干燥。在药物的冷冻干燥工序中，只要是能够以常规制药学方式进行冷冻干燥的方法，则装置、手段均没有特别限制。
＜药物与基剂的最终混合工序＞
本发明的药物组合物可以以药物与基剂混合的状态下的冷冻分散液、冷藏分散液、或冷冻干燥品形式或填充于其它容器的药物的冷冻溶液、冷藏溶液、或冷冻干燥品和基剂分散液形式来提供，但是不限于此。在其它容器的情况下，例如，可以通过向包含药物的管形瓶中添加基剂分散液并混合的方法、或者从包含药物或基剂分散液的管形瓶中分别添加到其它空管形瓶并混合的方法制成本发明的耳内给药用药物组合物，但是不限于此。
＜最终灭菌工序＞
本发明的耳内给药用药物组合物在其制造工序中可以包括最终灭菌工序，以提供不含会引起感染症的微生物的或安全的制剂。灭菌是指使耳内给药用药物组合物、容器或器具等中存在的微生物死亡或将其除去。作为灭菌的方法，只要根据药物的稳定性适宜变更则没有特别限定，例如典型地为干热灭菌、加热灭菌、高压蒸气灭菌、利用化学物质的灭菌、辐射线灭菌或过滤灭菌，优选为高压蒸气灭菌。
用于填充本发明的药物组合物的容器可根据使用目的来选择。本说明书中，容器只要能够密封就没有特别限制。可列举例如管形瓶、安瓿、注射器、瓶之类的大容量的形状的容器等，但是不限于此。
本发明的药物组合物可以使用器具递送至治疗部位。本说明书中，器具是指能够将药物组合物递送至治疗部位的医疗器械或装置，可根据治疗部位来选择。作为器具，例如典型地可列举：将药物组合物填充于注射器(包括一次性注射器)之类的规定用量的形状的器具并安装注射针、套管或导管而成的器具；用于将两种溶液同时或边混合边递送的双筒注射器；能够喷雾并递送至治疗部位的喷雾器；在圆窗膜附近留置与渗透压泵连接的导管前端部、并且从埋入耳廓后部的渗透压泵持续地将药液给药至圆窗膜上的泵式装置等，但是不限于此。优选为在注射器上安装有注射针的器具。注射针、套管或导管的长度和粗度可以根据治疗部位、患者来选择适宜的长度和粗度，在将药物局部给药于耳部疾病部位或附近时贯穿鼓膜的给药方法的情况下，由于给药后会在鼓膜上开孔，因此典型地优选选择25～30G(号)的注射针、套管或导管。
器具也可以作为容器使用。例如，可以列举下述方式：向注射器中预先填充溶液等，制成预填充注射器液体制剂或自动喷射器液体制剂来提供。这些在医疗现场不需要溶解操作等操作，变得能够更迅速地应对。
关于容器或器具等的材质，可列举例如玻璃、塑料等，但是不限于此。另外，容器或器具可进行表面处理，可实施二氧化硅涂覆处理、硅涂覆处理、硫处理、各种低碱处理等，但是不限于此。
本发明包括在含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中利用水分散性微细纤维素组合物使该药物组合物在耳内滞留的方法。另外，本发明包括在含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中利用微晶纤维素-羧甲基纤维素钠使该药物组合物在耳内滞留的方法。
关于本发明的方法中使用的“耳内给药”、“耳内给药用”、“水分散性微细纤维素组合物”、“微晶纤维素-羧甲基纤维素钠”、“药物”、“滞留”，可以直接适用本发明的药物组合物中的该说明。
关于在含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中利用水分散性微细纤维素组合物使该药物组合物在耳内滞留的本发明的方法中的各成分的配合量、配合方法等，可以直接适用本发明的药物组合物中的该说明。
实施例
以下通过实施例更详细地说明本发明，但是本发明不通过这些而进行限定性解释。
在以下的实施例中，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠使用旭化成制造的CEOLUS(注册商标)RC A591NF(MCC含有率80％以上、CMCNa含有率8.3-13.7％)，作为聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物的Pluronic(注册商标)F-127(后文有时也称为Plu.)使用BASF制品，透明质酸钠使用ACROS ORGANICS制品，海藻酸钠使用キミカ制造的I-5，CMCNa使用大赛璐制造的CMC DAICEL 1150，甲基纤维素(MC)使用信越化学工业制造的METOLOSE SM-400，羟乙基纤维素(HEC)使用大赛璐制造的SE900，羟丙基纤维素(HPC)使用日本曹达制造的HPC-H，羟丙甲基纤维素(HPMC)使用信越化学工业制造的METOLOSE 60SH-4000，聚乙烯基吡咯烷酮使用BASF制造的Kollidon 12PF，果胶使用三晶制造的GENU HM果胶USP-H，卡波姆使用Lubrizol制造的971P NF，角叉菜胶使用三晶制造的GENUVISCO PJ-JPE，刺梧桐胶使用DSP五协フード&ケミカル制造的カラヤガムマツM-150，黄原胶使用伊那食品制造的黄原胶PA，DMSO使用关东化学制品，聚山梨酯20使用关东化学制品，FITC葡聚糖(10kDa)使用异硫氰酸荧光素-葡聚糖、平均分子量(average mol wt)10000，Sigma-Aldrich制造，FITC葡聚糖(70kDa)使用异硫氰酸荧光素-葡聚糖、平均分子量70000，Sigma-Aldrich制造，FITC葡聚糖(150kDa)使用异硫氰酸荧光素-葡聚糖、平均分子量150000，Sigma-Aldrich制造(葡聚糖后文有时也称为DEX)，对乙酰氨基酚使用山本化学工业制品，双氯芬酸钠使用FUJIFILM制品，尼卡地平盐酸盐使用东京化成制品，生理盐水使用大塚制药制品。以下的实施例中使用2种PBS，1×PBS(pH7.4)为Gibco制品，D-PBS(-)为FUJIFILM制品。需要说明的是，本实施例中，关于MCC-CMCNa和Plu.的浓度，仅以“％”表示时是指“％(w/w)”。
实验1：凝胶形成能力的评价
＜制备例1-1＞3.8％MCC-CMCNa基剂液的制备
称取400mg MCC-CMCNa，投入到纯化水10g中并分散，由此制备3.8％MCC-CMCNa基剂液(实施例1)。
＜制备例1-2＞17.0％Plu.-PBS基剂液的制备
称取3.4g Plu.，投入1×PBS16.6g，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备17.0％Plu.-PBS基剂液(实施例2)。
＜试验例1-1＞凝胶形成能力试验
对于制备例1-1中制备的实施例1和制备例1-2中制备的实施例2，评价37℃下的凝胶形成能力。在塑料培养皿(1000-035、IWAKI制)上滴加各基剂液300μL并盖上盖，然后在设为37℃的水浴(TR-2A、亚速旺制)的水面上静置。在静置开始起10秒后、15秒后或20秒后取出各基剂液，立即将盘倒立，目视确认倒立起10秒的各基剂液的行为。样品以N＝2来进行，少于5秒时“落下”或“横向流动”的情况下设为×，至少5秒未确认到“落下”和“横向流动”的情况下设为〇。将结果示于表1。
[表1]
对于3.8％MCC-CMCNa(实施例1)，观察到比17.0％Plu.-PBS基剂液(实施例2)更快地进行凝胶形成的倾向，可以期待在耳内滞留。
＜制备例1-3＞1.0～9.1％MCC-CMCNa基剂液的制备
通过与制备例1-1同样的方法或将制备的基剂液用适量的纯化水稀释，制备1.0％、1.5％、1.7％、1.9％、2.4％、2.6％、2.9％、3.8％、4.8％、5.7％、6.5％、7.4％、8.3％和9.1％MCC-CMCNa基剂液(实施例3～16)。需要说明的是，由于不能使MCC-CMCNa适宜地分散于纯化水中，因此未能制备浓度高于9.1％的MCC-CMCNa基剂液。
＜试验例1-2＞凝胶形成能力试验
对于制备例1-3中制备的实施例3～16，评价37℃下的凝胶形成能力。对于试验条件，将静置时间变更为10分钟，并且将滴加量变更为300、200μL、100μL和/或50μL，除此以外与试验例1-1相同。样品以N＝2来进行，少于5秒时“落下”或“横向流动”的情况下设为×，至少5秒未确认到“落下”和“横向流动”的情况下设为〇。将未实施试验的情况设为符号—。将结果示于表2。
[表2]
在滴加量为50μL的条件下，利用浓度为1.5％以上的MCC-CMCNa基剂液形成了凝胶。同样地，在滴加量100μL的条件下，利用浓度为1.9％以上的MCC-CMCNa基剂液形成了凝胶，在滴加量200μL的条件下，利用浓度为2.6％以上的MCC-CMCNa基剂液形成了凝胶，在滴加量300μL的条件下，利用浓度为2.6％以上的MCC-CMCNa基剂液形成了凝胶。
实验2：基剂液的流动性的评价
＜试验例2＞基剂液的流动性试验
对于制备例1-1中制备的实施例1和制备例1-2中制备的实施例2评价流动性。在设定温度37℃的クロマトチャンバー(M-600FN、TAITEC制)内，以底面与水平所成的角为30度的方式设置不锈钢制方形平底盘，向方形平底盘底面轻轻地滴加各基剂液0.5mL，在滴加后60秒内每隔10秒测定该基剂液在该方形平底盘的底面流下的移动距离(N＝3)。将结果示于图1。需要说明的是，图1的误差棒表示标准偏差。
3.8％MCC-CMCNa基剂液(实施例1)的移动距离比17.0％Plu.-PBS基剂液(实施例2)短，因此可期待使药物更长时间地在耳内滞留。
实验3：给药压力的评价
使用赋予粘性的药品添加物制备具有一定基准以上的粘度的基剂液，测定注射给药时施加的最大给药压力。
＜制备例3-1＞各基剂液的制备
作为赋予粘性的药品添加物，使用透明质酸钠、海藻酸钠、CMCNa、MC、HEC、HPC、HPMC、聚乙烯基吡咯烷酮、果胶、卡波姆、角叉菜胶、刺梧桐胶和黄原胶，以成为表3记载的基剂浓度的方式将各药品添加物投入到纯化水中，使其溶解等，由此制备实施例17～29的基剂液。需要说明的是，关于上述的各基剂浓度，使用流变仪(本实施例中使用的流变仪均为MCR302、Anton Paar制)，以平板(MEASURING CONE CP25-2、Anton Paar制)、罩(本实施例中使用的罩均为H-PTD200、Anton Paar制)、0.3mm的间隙宽度的装备，样品量设为0.3mL，测定条件设为剪切应变5％、角频率50rad/秒、法向力0N、温度条件设为25℃，开始测定，在此后以1℃/10秒的速度升温到37℃，通过上述方法进行测定，以在37℃升温时刻具有1650mPa·s以上的复数粘度的方式设定各基剂浓度。需要说明的是，聚乙烯基吡咯烷酮溶液的复数粘度由于加温而下降，但25℃的复数粘度超过1650mPa·s，因此采用了70.0％聚乙烯基吡咯烷酮。关于17.0％Plu.-PBS基剂液(实施例30)，以使基剂达到表3记载的浓度的方式加入到1×PBS中，在约4℃下搅拌而使其溶解，由此进行制备。另外，作为不加入赋予粘性的药品添加物的基剂液，使用纯化水(实施例31)。
＜试验例3-1＞注射给药时施加的最大给药压力的测定(25℃条件下)
对于制备例1-3中制备的一部分基剂液(实施例9～11)和制备例3-1中制备的各基剂液(实施例17～31)，测定注射给药时施加的最大给药压力。给药压力的测定如下实施：在RHEONER2CREEPMETER(RE2-33005C、YAMADEN制)上设置负荷传感器(LC2-3305B-200N、接触面积25mm2、YAMADEN制)，使用精密空调机(PAU-300S-HC、アピステ制)将测定环境的温度控制在25℃而实施。将1mL的实施例9～11或实施例17～30的各基剂液或纯化水(实施例31)填充于鲁尔锁注射器(SOFT-JECT S5010-LL、Henke sass wolf制)，安装25G的注射针(25G×60mm、トツプ制)，除去气泡后，使填充液量为0.5mL。将该注射器设置于测定装置，沿着垂直方向以速度1mm/秒挤入，测定给药压力(N＝3)。将结果示于表3。需要说明的是，实施例24中，在测定过程中给药压力的负荷过大，注射针脱落，因此不是示出平均值，而是示出N＝3的最大给药压力中的最低值。未实施试验的情况下设为符号一。
[表3]
| 基剂的种类和浓度 | 复数粘度(mPa·s) | 最大给药压力(N)* | |
| 实施例9 | 2.9％MCC-CMCNa | - | 2.3±0.1 |
| 实施例10 | 3.8％MCC-CMCNa | - | 3.0±0.0 |
| 实施例11 | 4.8％MCC-CMCNa | - | 4.1±0.1 |
| 实施例17 | 2.5％(w/w)透明质酸钠 | 6881.3 | 9.9±0.1 |
| 实施例18 | 3.0％(w/w)海藻酸钠 | 3258.1 | 13.2±0.1 |
| 实施例19 | 4.5％(w/w)CMCNa | 3742.7 | 24.8±0.3 |
| 实施例20 | 3.0％(w/w)MC | 2820.2 | 19.6±0.4 |
| 实施例21 | 2.5％(w/w)HEC | 3675.6 | 10.9±0.1 |
| 实施例22 | 4.5％(w/w)HPC | 5064.8 | 18.4±0.3 |
| 实施例23 | 3.0％(w/w)HPMC | 3096.7 | 19.0±0.3 |
| 实施例24 | 70.0％(w/w)聚乙烯基吡咯烷酮 | 2275.5 | ≥63.7 |
| 实施例25 | 5.0％(w/w)果胶 | 3104.4 | 24.2±0.2 |
| 实施例26 | 10.0％(w/w)卡波姆 | 5258.2 | 48.2±8.0 |
| 实施例27 | 3.0％(w/w)角叉菜胶 | 4966.8 | 9.1±0.6 |
| 实施例28 | 3.0％(w/w)刺梧桐胶 | 5818.8 | 5.6±0.1 |
| 实施例29 | 5.0％(w/w)黄原胶 | 3061.7 | 6.9±0.1 |
| 实施例30 | 17.0％Plu.-PBS | - | 12.9±0.3 |
| 实施例31 | 纯化水 | - | 0.6±0.1 |
*平均±标准偏差
<试验例3-2>注射给药时施加的最大给药压力的测定(37℃条件下)
对于制备例1-3中制备的一部分基剂液(实施例3、6、9～16)，测定注射给药时施加的最大给药压力。除了温度条件以外，试验条件与试验例3-1相同。温度条件模拟耳内给药时的温度变化，在连接于注射器上的注射针整体被浸渍于37℃±0.5℃的水中的状态下实施试验(N＝3)。将结果示于表4。
[表4]
| MCC-CMCNa浓度(％) | 最大给药压力(N)* | |
| 实施例3 | 1.0 | 0.9±0.0 |
| 实施例6 | 1.9 | 1.2±0.0 |
| 实施例9 | 2.9 | 2.1±0.0 |
| 实施例10 | 3.8 | 2.6±0.1 |
| 实施例11 | 4.8 | 3.7±0.0 |
| 实施例12 | 5.7 | 4.7±0.2 |
| 实施例13 | 6.5 | 5.3±0.0 |
| 实施例14 | 7.4 | 7.3±0.2 |
| 实施例15 | 8.3 | 8.2±0.4 |
| 实施例16 | 9.1 | 10.1±0.1 |
*平均±标准偏差
浓度为1.0～6.5％的MCC-CMCNa基剂液的最大给药压力为约5N，最大浓度的9.1％MCC-CMCNa基剂液的最大给药压力也为约10N，因此可期待能够容易地进行耳内给药。
实验4：注射给药时的粘度的评价
<试验例4-1>与基剂浓度相应的注射给药时的静止粘度和动态粘度的测定
对于通过与制备例1-3同样的方法制备的一部分基剂液(实施例3～6、9、11、13～16)，测定假定注射给药的条件下的经时粘度。使用流变仪(MCR302、Anton Paar制)，以平板(MEASURING CONE CP50-1、Anton Paar制)、罩(H-PTD200、Anton Paar制)、0.3mm的间隙的装备，将样品量设为1mL，法向力为0N，转矩置信范围为1μN·m以上，测定温度设为37℃，关于剪切速率，模拟静止状态而以0.01(1/秒)开始，在开始起经过30秒后将剪切速率变更为1000(1/秒)，在测定开始起经过60秒后再次变更为0.01(1/秒)。未超出转矩置信范围时设定为低于定量限(LOQ：Limit of Quantitation)。测定以N＝2实施，取得平均值。将结果示于表5和图2。
[表5]
MCC-CMCNa基剂液的静止粘度呈浓度依赖地变高，浓度越高则粘度恢复也越加快。MCC-CMCNa基剂液的浓度为1.7％以上时，使剪切速率回到0.01(1/秒)后120秒时刻(测定开始180秒)的粘度超过10Pa·s。MCC-CMCNa基剂液的浓度为2.9％以上时，使剪切速率回到0.01(1/秒)后60秒时刻(测定开始120秒)的粘度超过10Pa·s。MCC-CMCNa基剂液的浓度超过7.4％时，观察到同等程度地收敛的倾向。MCC-CMCNa基剂液的浓度为9.1％时，使剪切速率回到0.01(1/秒)后大约120秒时刻观察到粘度下降的倾向。MCC-CMCNa基剂液的浓度为1.5％以下时，使剪切速率回到0.01(1/秒)后120秒时刻(测定开始180秒)的粘度为定量界以下。
＜制备例4-1＞
称取0.4g MCC-CMCNa，投入到纯化水10g中，使其分散，由此制备3.8％MCC-CMCNa基剂液(实施例32)。另外，称取4g MCC-CMCNa，投入到纯化水100g中，使其分散，进一步用湿式微粒化装置(ナノヴェイタNVL-ED015-D10L-XT110、吉田机械兴业制)，在100МPa的条件下对基剂液进行2次粉碎处理，由此制备3.8％MCC-CMCNa基剂液(粉碎处理)(实施例33)。
＜试验例4-3＞各基剂液中的分散物的粒径测定
测定制备例4-1中制备的各基剂液的粒径。向充满了纯化水的测定用池中添加各基剂液约20μL后，用迷你搅拌器搅拌，用粒度分布计(LA-960V2、HORIBA制)通过激光衍射/散射式测定法测定各基剂液中的分散物的粒径。将结果示于表7。
＜试验例4-4＞各基剂液的粘度测定
对MCC-CMCNa的粉碎处理对粘度的影响进行研究。对假定制备例4-1中制备的各基剂液的注射给药的条件下的粘度变化进行测定。试验条件除了测定数(N＝3)以外与试验例4-2相同。将结果示于表6。
[表6]
*平均±标准偏差
实验5：DMSO添加对粘度的影响
假定药物为难水溶性的情况，评价进一步添加溶解助剂中的DMSO时的基剂液的粘度等。
＜制备例5-1＞MCC-CMCNa基剂液(有/无DMSO)的制备
称取MCC-CMCNa 0.33g、0.44g和0.55g，分别投入到纯化水10mL中并搅拌，制备3.2％、4.2％和5.2％MCC-CMCNa基剂液。将该各基剂液和纯化水以9：1的比率混合，或者将上述基剂液、纯化水和DMSO以9：0.5：0.5的比率混合，制备2.9％MCC-CMCNa基剂液(实施例34)和含有5.0％(v/v)DMSO的2.9％MCC-CMCNa基剂液(实施例35)、3.8％MCC-CMCNa基剂液(实施例36)和含有5.0％(v/v)DMSO的3.8％MCC-CMCNa基剂液(实施例37)、4.7％MCC-CMCNa基剂液(实施例38)和含有5.0％(v/v)DMSO的4.7％MCC-CMCNa基剂液(实施例39)。
＜制备例5-2＞Plu.基剂液(有/无DMSO)的制备
称取Plu.1.44g、1.67g和1.89g，分别投入到1×PBS 8.56g、8.33g和8.11g中，在约4℃下搅拌并使其溶解，制备14.4％、16.7％和18.9％Plu.-PBS基剂液。将该各基剂液和PBS以9：1的比率混合或者将上述基剂液、1×PBS和DMSO以9：0.5：0.5的比率混合，制备13.0％Plu.-PBS基剂液(实施例40)和含有5.0％(v/v)DMSO的13.0％Plu.-PBS基剂液(实施例41)、15.0％Plu.-PBS基剂液(实施例42)和含有5.0％(v/v)DMSO的15.0％Plu.-PBS基剂液(实施例43)、17.0％Plu.-PBS基剂液(实施例44)和含有5.0％(v/v)DMSO的17.0％Plu.-PBS基剂液(实施例45)。
＜试验例5-1＞MCC-CMCNa基剂液(有/无DMSO)的粘度测定试验
对于制备例5-1中制备的各MCC-CMCNa基剂液(实施例34～39)，测定与剪切速率相伴随的粘度变化。试验条件除了测定数(N＝3)和测定时间(使剪切速率回到0.01(1/秒)后60秒测定)以外与试验例4-2相同。将结果示于表7和图3。
[表7]
*平均±标准偏差
＜试验例5-2＞Plu.基剂液(有/无DMSO)的复数粘度测定试验
对于制备例5-2中制备的各Plu.基剂液(实施例40～45)，测定与温度变化相伴随的经时复数粘度和溶胶-凝胶转变温度(N＝3)。这里，复数粘度是指使用流变仪通过动态测定而得到的粘度。另外，溶胶-凝胶转变温度是指药物组合物从溶胶状态变为凝胶状态时的温度。利用流变仪、平板(MEASURING CONE CP25-2、Anton Paar制)、罩、0.3mm的间隙的装备，将样品量设为0.3mL，将剪切应变设为5％、角频率设为50rad/秒、法向力设为0N、转矩置信范围设为1μN·m以上，关于样品的温度，在测定开始时刻设为15℃或20℃，此后以1℃/10秒的速度升温到37℃，测定复数粘度的变化和溶胶-凝胶转变温度。将结果示于表8和图4。
[表8]
*平均±标准偏差
MCC-CMCNa基剂液在任意浓度下均未观察到由DMSO的有无导致的显著的粘度变化。另外，相对于剪切速率变动，粘度变化速度也未观察到不同。另一方面，15.0％Plu.-PBS基剂液与含有5.0％(v/v)DMSO的15.0％Plu.-PBS基剂液相比，复数粘度达到10000mPa·s的温度和溶胶-凝胶转变温度会由于含有DMSO而向低温侧移动2～3℃，17.0％Plu.-PBS基剂液也同样。13.0％Plu.-PBS基剂液则不论有无DMSO，均未观察到与温度上升相伴随的复数粘度上升和溶胶-凝胶转变。由此可知，MCC-CMCNa基剂液的粘度不受DMSO的影响。
实验6药物缓释性的评价
对于以MCC-CMCNa为基剂液的含有药物的液剂，使用多种模型药物评价药物缓释性。作为模型药物，蛋白质的药物模型使用FITC葡聚糖(10kDa、70kDa、150kDa)(后文有时也将FITC葡聚糖称为FITC-DEX)，作为分配系数不同的酸性低分子的药物模型，使用对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，作为碱性低分子的药物模型，使用尼卡地平盐酸盐。
＜制备例6-1＞含有FITC-DEX(10kDa)的液剂的制备
将FITC-DEX(10kDa)50mg溶解于D-PBS(-)溶液中，使其为5mL，制成1.0％(w/v)FITC-DEX。向D-PBS(-)1800μL中混合1.0％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含有0.1％FITC-DEX的PBS液剂(实施例46)。
称取Plu.945mg，投入到1×PBS 4.055g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备18.9％Plu.-PBS基剂液。向上述基剂液1800μL中混合1.0％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含有0.1％FITC-DEX的17.0％Plu.-PBS液剂(实施例47)。
称取MCC-CMCNa 0.11g，投入到纯化水10g中并使其分散，由此制备1.1％MCC-CMCNa基剂液。向上述基剂液1800μL中混合1.0％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含有0.1％FITC-DEX的1.0％MCC-CMCNa液剂(实施例48)。同样地向1.6％MCC-CMCNa基剂液、1.9％MCC-CMCNa基剂液、2.2％MCC-CMCNa基剂液、3.2％MCC-CMCNa基剂液、4.2％MCC-CMCNa基剂液和5.2％MCC-CMCNa基剂液各1800μL中混合1.0％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含有0.1％FITC-DEX的1.5％MCC-CMCNa液剂(实施例49)、含有0.1％FITC-DEX的1.7％MCC-CMCNa液剂(实施例50)、含有0.1％FITC-DEX的1.9％MCC-CMCNa液剂(实施例51)、含有0.1％FITC-DEX的2.9％MCC-CMCNa液剂(实施例52)、含有0.1％FITC-DEX的3.8％MCC-CMCNa液剂(实施例53)和含有0.1％FITC-DEX的4.7％MCC-CMCNa液剂(实施例54)。
＜试验例6-1＞含有FITC-DEX(10kDa)的液剂的溶出试验
对于制备例6-1中制备的各液剂(实施例46～54)，实施溶出试验(N＝2)。溶出试验中，向Snapwell(商标)(6孔、12mm直径嵌套、0.4μm孔径、Corning制)的板孔中加入D-PBS(-)2mL，在设为37℃的クロマトチャンバー(M-600FN、TAITEC制)中连同板孔一起加温后，将该嵌套膜嵌入到孔中，向该嵌套膜上给予各液剂0.5mL。在37℃±2℃下以100转/分钟进行摇动，由此实施。在试验开始后1、2、4、6和24小时的时刻，从该嵌套膜的下层取样0.5mL，向板孔的上层补充D-PBS(-)0.5mL。用荧光酶标仪(SpectraMax i3x、MOLECULAR DEVICES制)在激发波长494nm、测定波长522nm下测定样品液的FITC浓度，计算溶出率。将结果示于表9。
[表9]
＜制备例6-2＞含有FITC-DEX(70kDa)的液剂的制备
将FITC-DEX(70kDa)50mg溶解于D-PBS(-)溶液中，使其为5mL，制成1.0％(w/v)FITC-DEX。通过与制备例6-1同样的方法制备表10记载的各液剂(实施例55、56)。
称取MCC-CMCNa 9.9g，投入到纯化水290.1g中并使其分散，由此制备3.3％MCC-CMCNa基剂液。向上述基剂液1800μL中混合1.0％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含有0.1％FITC-DEX的3.0％MCC-CMCNa液剂(实施例57)。同样地向4.4％MCC-CMCNa基剂液和5.5％MCC-CMCNa基剂液各1800μL中混合1.0％(w/v)FITC-DEX 200μL，制备含有0.1％FITC-DEX的4.0％MCC-CMCNa液剂(实施例58)和含有0.1％FITC-DEX的5.0％MCC-CMCNa液剂(实施例59)。
＜试验例6-2＞含有FITC-DEX(70kDa)的液剂的溶出试验
对于制备例6-2中制备的实施例55～59，在与试验例6-1相同的试验条件(其中，除了荧光酶标仪变更为Infinite M1000PRO、TECAN制造以外)实施FITC-DEX(70kDa)的溶出试验(N＝2)。将结果示于表10。
[表10]
＜制备例6-3＞含有FITC-DEX(150kDa)的液剂的制备
将FITC-DEX(150kDa)50mg溶解于D-PBS(-)溶液中，使其为5mL，制成1.0％(w/v)FITC-DEX。通过与制备例6-2同样的方法制备表11记载的各液剂(实施例60～64)。
＜试验例6-3＞含有FITC-DEX(150kDa)的液剂的溶出试验
对于制备例6-3中制备的实施例60～64，通过与试验例6-2相同的试验条件和方法实施FITC-DEX(150kDa)的溶出试验(N＝2)。将结果示于表11。
[表11]
＜制备例6-4＞含有对乙酰氨基酚的液剂的制备
称取对乙酰氨基酚100mg，溶解于纯化水中，使其为10mL，制成1.0％(w/v)对乙酰氨基酚。向1×PBS 1080μL中混合1.0％(w/v)对乙酰氨基酚120μL，制备含有0.1％对乙酰氨基酚的PBS液剂(实施例65)。
称取对乙酰氨基酚100mg，溶解于0.05％聚山梨酯20/PBS溶液中，使其为10mL，制成1.0％(w/v)对乙酰氨基酚/PBS溶液。称取Plu.18.9g，投入到1×PBS 81.1g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备18.9％Plu.-PBS基剂液。向上述基剂液2700μL中混合1.0％(w/v)对乙酰氨基酚/PBS溶液300μL，制备含有0.1％对乙酰氨基酚的17.0％Plu.-PBS液剂(实施例66)。
称取MCC-CMCNa 2.2g，使其分散于纯化水50mL中，由此制备4.2％MCC-CMCNa基剂液。向上述基剂液1350μL中混合1.0％(w/v)对乙酰氨基酚150μL，制备含有0.1％对乙酰氨基酚的3.8％MCC-CMCNa液剂(实施例67)。
＜试验例6-4＞含有对乙酰氨基酚的液剂的溶出试验
对于制备例6-4中制备的实施例65～67，在与试验例6-1相同的试验条件(其中，除了将溶出试验液变更为1×PBS以外)下实施溶出试验(N＝2)。测定使用HPLC(ESPRIMOD583/N、Waters制)在测定波长254nm下测定样品液的对乙酰氨基酚浓度。将结果示于表12。
[表12]
＜制备例6-5＞含有双氯芬酸钠的液剂的制备
将双氯芬酸钠50mg溶解于D-PBS(-)溶液中，使其为5mL，制成1.0％(w/v)双氯芬酸钠。通过与制备例6-1同样的方法制备表13记载的各液剂(实施例68～70)。
＜试验例6-5＞含有双氯芬酸钠的液剂的溶出试验
对于制备例6-5中制备的实施例68～70，在与试验例6-1相同的试验条件下实施溶出试验。测定使用HPLC(Waters Alliance e2695、Waters制)在测定波长240nm下测定样品液的双氯芬酸钠浓度。将结果示于表13。
[表13]
＜制备例6-6＞含有尼卡地平盐酸盐的液剂的制备
将尼卡地平盐酸盐25mg溶解于纯化水中，使其为5mL，制成0.5％(w/v)尼卡地平盐酸盐。向生理盐水1800μL中混合0.5％(w/v)尼卡地平盐酸盐200μL，制备含有0.05％尼卡地平盐酸盐的生理盐水(实施例71)。
向与制备例6-1同样制备的18.9％Plu.-PBS基剂液1800μL中混合0.5％(w/v)尼卡地平盐酸盐200μL，制备含有0.05％尼卡地平盐酸盐的17.0％Plu.-PBS液剂(实施例72)。
向与制备例6-1同样制备的4.4％MCC-CMCNa基剂液1800μL中混合0.5％(w/v)尼卡地平盐酸盐200μL，制备含有0.05％尼卡地平盐酸盐的4.0％MCC-CMCNa液剂(实施例73)。
＜试验例6-6＞含有尼卡地平盐酸盐的液剂的溶出试验
对于实施例71～73，除了溶出试验液为生理盐水来代替D-PBS(-)以外，在与试验例6-1相同的试验条件下实施溶出试验。测定使用HPLC(Waters Alliance e2695、Waters制)在测定波长254nm下测定样品液的尼卡地平盐酸盐浓度。将结果示于表14。
[表14]
实验7：使用荧光色素的耳内滞留性的评价
对于含有MCC-CMCNa的药物组合物的耳内滞留性，使用FITC-DEX(10kDa)作为模型药物进行评价。
＜制备例7-1＞含有FITC-DEX(10kDa)的液剂的制备
将FITC-DEX(10kDa)70mg用1×PBS溶解后，定容至5mL，制成1.4％(w/v)FITC-DEX溶液。将该溶液400μL和PBS 3600μL混合，制备含有0.14％(w/v)FITC-DEX的PBS液剂(实施例74)。
称取Plu.1.89g，投入到1×PBS 8.11g中，在约4℃条件下使Plu.溶解，由此制备18.9％Plu.-PBS基剂液。将1.4％(w/v)FITC-DEX溶液400μL和18.9％Plu.-PBS溶液3600μL混合，制备含有0.14％(w/v)FITC-DEX的17.0％(w/v)Plu.液剂(实施例75)。
称取MCC-CMCNa 0.11g，分散于纯化水10g中，由此制备1.1％MCC-CMCNa基剂液。将该基剂液3600μL和1.4％(w/v)FITC-DEX溶液400μL混合，制备含有0.14％(w/v)FITC-DEX的1.0％MCC-CMCNa液剂(实施例76)。同样地，向2.2％MCC-CMCNa基剂液、3.2％MCC-CMCNa基剂液和4.2％MCC-CMCNa基剂液各3600μL中混合1.4％(w/v)FITC-DEX 400μL，制备含有0.14％(w/v)FITC-DEX的1.9％MCC-CMCNa液剂(实施例77)、含有0.14％(w/v)FITC-DEX的2.9％MCC-CMCNa液剂(实施例78)和含有0.14％(w/v)FITC-DEX的3.8％MCC-CMCNa液剂(实施例79)。
＜试验例7-2＞含有FITC-DEX(10kDa)的液剂的滞留试验
对于制备例7-1中制备的各液剂(实施例74～79)，实施大鼠耳内的滞留试验(N＝3～5)。大鼠(雄性Slc：SD)购自日本SLC，实验中使用6周龄大鼠。在异氟烷(辉瑞制)吸入麻醉下，使用25G的注射针(NN-2525R、泰尔茂制)在大鼠的右耳鼓膜上开孔。利用带有前端被处理成钝角的25G的注射针的微型注射器(1710LT、ハミルトン制)从该孔给药各液剂25μL或50μL。在给药后约10分钟保持侧卧位而静置后，唤醒大鼠。在1天或3天后，将大鼠在麻醉下进行放血处理和断头，采集中耳腔。回收所采集的中耳腔内的FITC-DEX，使用荧光酶标仪(Infinite M1000PRO、TECAN制)测定耳内的FITC-DEX的残存量。将结果示于表15。
[表15]
*平均±标准偏差实验8：使用慢性鼓膜穿孔模型的含有HB-EGF的液剂的药效评价
制作慢性鼓膜穿孔模型小鼠，评价给药含有小鼠HB-EGF的各液剂时对鼓膜穿孔的药效。
＜试验例8-1＞慢性鼓膜穿孔模型小鼠的制作
对于小鼠(雄性CBA/CaJ)，由购自日本查尔斯河公司的亲代种鼠在安斯泰来制药动物实验设施中繁殖饲养，将6周龄者用于实验中。在异氟烷(辉瑞制)吸入麻醉下，用罗森(ローゼン)氏探针(52-147-50、第一医科制)对小鼠的左右鼓膜进行彻底穿孔。使被裁切成进入小鼠耳内的尺寸的明胶海绵(Gelfoam，注册商标)(辉瑞制)中浸渗作为穿孔化剂的10mmol/L KB-R7785溶液(公司自己合成)(Hirayama et al.,Bioorg Med Chem.1997,Apr；5(4)765-778)(Morimoro et al.,Life Sci.1997；61(8):795-803)，留置于穿孔部位。制作穿孔次日起每天一次地观察耳内，在明胶海绵(注册商标)消失时重新留置浸渗有穿孔化剂的明胶海绵(注册商标)，在不消失而残留时，追加给药穿孔化剂，并使其浸入明胶海绵(注册商标)中。实施7天穿孔化剂的处置，放置3个月后，在显微镜下确认穿孔。自然痊愈的鼓膜从之后的试验排除在外。
＜制备例8-1＞小鼠HB-EGF溶液的制备
HB-EGF使用小鼠HB-EGF(cyt-068、Prospec制)。将HB-EGF50μg用850μL的蒸馏水溶解，制备58.824μg/mL小鼠HB-EGF溶液。进一步向58.824μg/mL小鼠HB-EGF溶液400μL中加入蒸馏水70μL，制备50μg/mL小鼠HB-EGF溶液。
＜制备例8-2＞生理盐水溶液剂(有/无小鼠HB-EGF)的制备
将制备例8-1中制备的50μg/mL小鼠HB-EGF溶液或蒸馏水用生理盐水稀释10倍，制备5μg/mL小鼠HB-EGF溶液剂(有小鼠HB-EGF)(实施例80)或蒸馏水-生理盐水溶液剂(无小鼠HB-EGF)(实施例81)。这些溶液剂在4℃下保管。
＜制备例8-3＞3.8％MCC-CMCNa液剂(有/无小鼠HB-EGF)的制备
称取MCC-CMCNa 2.2g，投入到纯化水50g中使其分散，由此制备4.2％MCC-CMCNa基剂液。将制备例8-1中制备的50μg/mL小鼠HB-EGF溶液或蒸馏水与4.2％MCC-CMCNa基剂液以1：9的比例混合，由此制备3.8％MCC-CMCNa液剂(有小鼠HB-EGF)(实施例82)或3.8％MCC-CMCNa液剂(无小鼠HB-EGF)(实施例83)。这些溶液在4℃下保管。
＜试验例8-2＞慢性鼓膜穿孔的治疗
对于试验例8-1中制作的慢性鼓膜穿孔模型小鼠，将制备例8-2和8-3中制备的各液剂(实施例80～83)5μL用マイクロマンE(M10E、ギルソン制)给药到鼓膜上(N＝10～12)。给药1个月后，对包含鼓膜在内的周边组织进行取样，除去残渣后确认有无穿孔。由鼓膜穿孔穿孔鼓膜数和痊愈鼓膜数计算鼓膜穿孔治愈率。将结果示于表16。
[表16]
生理盐水溶液剂(有小鼠HB-EGF)(实施例80)的鼓膜穿孔治愈率为30％，与此相对地，3.8％MCC-CMCNa液剂(有小鼠HB-EGF)(实施例82)的鼓膜穿孔治愈率为64％。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供能够容易地进行耳内给药、并且具有使药物在耳内滞留和缓释的功能的耳内给药用药物组合物。
以上根据特定方式对本发明进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的变更、改良包含在本发明的范围内。
序列表
<110> 安斯泰来制药株式会社
<120> 耳内给药用药物组合物
<130> A21014-066
<150> JP 2020-160367
<151> 2020-09-25
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 86
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Asp Leu Gln Glu Ala Asp Leu Asp Leu Leu Arg Val Thr Leu Ser Ser
1 5 10 15
Lys Pro Gln Ala Leu Ala Thr Pro Asn Lys Glu Glu His Gly Lys Arg
20 25 30
Lys Lys Lys Gly Lys Gly Leu Gly Lys Lys Arg Asp Pro Cys Leu Arg
35 40 45
Lys Tyr Lys Asp Phe Cys Ile His Gly Glu Cys Lys Tyr Val Lys Glu
50 55 60
Leu Arg Ala Pro Ser Cys Ile Cys His Pro Gly Tyr His Gly Glu Arg
65 70 75 80
Cys His Gly Leu Ser Leu
85
Claims (15)
1.一种耳内给药用药物组合物，其含有一种或两种以上药物和水分散性微细纤维素组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物含有微晶纤维素和水溶性高分子。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其还含有溶剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，溶剂为水。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物的合计重量的比例是相对于药物组合物为1.7％(w/w)～9.1％(w/w)。
8.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中，水分散性微细纤维素组合物的合计重量的比例是相对于药物组合物为2.9％(w/w)～9.1％(w/w)。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，在37℃±2℃的添加有2mL的磷酸缓冲生理盐水的板孔中，以使该磷酸缓冲生理盐水分为上层和下层的方式嵌入带有通透性膜的嵌套，向所述嵌套上投入0.5mL的权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，以使该磷酸缓冲生理盐水的水面晃动的速度摇动该板孔而使药物溶出时，使药物缓释。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其中，还含有溶解助剂。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的药物组合物，其中，药物为选自由低分子化合物、核酸和蛋白质组成的组中的一种或两种以上。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其中，药物为提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，提供肝素结合性表皮生长因子的生物活性的药物包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的蛋白质。
14.一种在含有一种或两种以上药物的耳内给药用药物组合物中利用水分散性微细纤维素组合物使该药物组合物在耳内滞留的方法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，水分散性微细纤维素组合物为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。
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