CN117956981A - 含n-酰化乙二醇壳聚糖的鼓室中药物控制释放型剂型 - Google Patents
含n-酰化乙二醇壳聚糖的鼓室中药物控制释放型剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117956981A CN117956981A CN202280063205.7A CN202280063205A CN117956981A CN 117956981 A CN117956981 A CN 117956981A CN 202280063205 A CN202280063205 A CN 202280063205A CN 117956981 A CN117956981 A CN 117956981A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hgc
- drug
- dex
- pharmaceutical composition
- inner ear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 177
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 title claims abstract description 49
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 27
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 28
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 160
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 208000017119 Labyrinth disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 54
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 17
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 11
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 10
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- -1 caproyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000200 vestibular neuronitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033103 otosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 107
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 106
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 77
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 29
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 23
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000004049 perilymph Anatomy 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 description 5
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 5
- 210000000067 inner hair cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002266 hair cells auditory Anatomy 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 2
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000003030 auditory receptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 2
- 229960004154 diflorasone Drugs 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-XHIJKXOTSA-N diflorasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-XHIJKXOTSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000000349 field-emission scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 2
- 229940115747 halobetasol Drugs 0.000 description 2
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 2
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N ulobetasol Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123348 ATPase modulator Drugs 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000197194 Bulla Species 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000026889 Myosin VIIa Human genes 0.000 description 1
- 108010009047 Myosin VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940123251 Platelet activating factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003920 antivertigo agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012766 histopathologic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108700038288 rhodamine-phalloidin Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0046—Ear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
N‑酰化乙二醇壳聚糖具有两亲性,因此,亲水性药物及疏水性药物均可装载,在鼓室中发生溶胶‑凝胶相变,由此,可增加鼓室中的保留时间,无副作用,可根据药物的种类或浓度以速释或缓释方式释放药物,从而可有效地用于向鼓室中递送药物及治疗内耳疾病。
Description
技术领域
本发明要求于2021年10月1日提交且申请号为第10-2021-0131088号的韩国专利申请的优先权。
本发明涉及一种含N-酰化乙二醇壳聚糖的鼓室中药物控制释放型剂型。
背景技术
若全身给药(systemic administration)用于治疗内耳疾病的药物,则由于血液-迷路屏障(blood-labyrinthine barrier),无法有效地向内耳递送药物。并且,当为了实现及保持内耳的药物浓度而以高剂量全身给药时,伴随毒性及副作用。因此,向内耳局部递送药物是有效的。
鼓室内给药(intratympanic administration)将药物注射给药至骨膜内侧的称为中耳腔(middle ear cavity)或鼓室(tympanic cavity)的空间,是广泛使用的内耳局部给药方法。相比于全身给药,鼓室内给药更有效地向内耳递送药物,且副作用更低。
向鼓室内给药的药物通过圆窗膜(Round Window Membrane,RWM)扩散至内耳来实现递送。因此,为了有效地向内耳递送药物,药物需以高浓度长时间与圆窗膜接触。但是,通过鼓室内给药,位于中耳腔(middle ear cavity)的药物通过耳咽管(Eustachian tube)容易排出至外部,因此,难以以高浓度长时间与圆窗膜接触。因此,延长中耳腔中的药物保留(retention)被认为是用于提高向内耳递送药物的效率的一种接近方法。
示出热可逆溶胶-凝胶过渡性质(thermo-reversible sol-gel transitionproperties)的热凝胶(thermogel)能够以溶胶状态注射,并在体内凝胶化,由此适合向鼓室内递送药物。热凝胶可在溶胶状态下与药物相混合来装载药物。注射与药物混合的热凝胶时,由于体温,凝固(solidified)成凝胶。作为代表性热凝胶的泊咯沙姆(Poloxamer)用于向内热递送药物。但是,泊咯沙姆中,为了有效地实现热凝胶化(thermogelation),需要高浓度(20重量百分比以上),生物降解性及物理安全性不足,且报告了副作用。
乙二醇壳聚糖(Glycol chitosan,GC)是壳聚糖的水溶性衍生物,作为生物相容性、生物降解性及中性pH中的水溶性等生物材料具有潜力特性(韩国公开公报第10-2012-0020386号(2012.03.08))。但是,尚不得知混合N-酰基乙二醇壳聚糖和药物并给药至鼓室内,是否有效地递送药物,且是否具有副作用等。
发明内容
技术问题
根据一具体例,提供包含N-酰化乙二醇壳聚糖的用于向鼓室内给药的用于治疗内耳疾病的药物组合物。
根据一具体例,提供包含N-酰化乙二醇壳聚糖的用于向鼓室内给药的剂型。
技术方案
一方式中,提供药物组合物,其包含:由下述化学式1表示的单体聚合而成的聚合物;以及用于治疗内耳疾病的药物,且根据温度发生溶胶-凝胶相变,通过向鼓室内注射给药来治疗内耳疾病。
[化学式1]
上述化学式1中,R1为H或碳数1至10、1至9、1至8、1至7或1至6的酰基,上述n为10至10000、10至9500、10至9000、10至8500、10至8000、10至7500、10至7000、10至6500、10至6000、10至5500、10至5000、10至4500、10至4000、10至3500、10至3000、10至2500、10至2000、10至1500、10至1000、10至900、10至800、10至700、10至600或10至500。
上述酰基可以为(-(C=O)-烷基),上述酰基的烷基为碳数1至10、1至9、1至8、1至7或1至6,可以为直链或支链。
根据一实施例,上述聚合物为可在常温注射给药的凝胶状态,当向鼓室内给药时,可通过体温相变为凝胶的热凝胶。上述聚合物为可装载药物的药物递送体,当混合聚合物和药物并向鼓室内给药时,相变为装有药物的凝胶。凝胶化的药物组合物中,在中耳腔中的保留时间增加,由此,增加药物与圆窗膜的接触时间,且可持续将药物递送至内耳。根据一实施例,经确认,当将上述药物组合物向鼓室内给药时,不发生炎症反应及听毛细胞损失等副作用,因此,安全性高,且这种安全性此前未知。
此外,根据一实施例,上述聚合物包含亲水性乙二醇壳聚糖主链和疏水性酰基(例如,己酰基),因此,亲水性药物及疏水性药物均可装载。
根据一具体例,上述R1可以为H、乙酰基或己酰基。
根据一具体例,上述聚合物的聚合度(DP)可以为150至400、150至350、150至300、150至250、200至400、200至350、200至300或200至250。
根据一具体例,发生上述溶胶-凝胶相变的温度可以为30℃至34℃、30℃至33℃、30℃至32℃、31℃至34℃、31℃至33℃、31℃至32℃、32℃至34℃或32℃至33℃。
根据一具体例,上述聚合物是8%至10%的N-乙酰化乙二醇壳聚糖单体、30%至40%的N-己酰化乙二醇壳聚糖单体及余量的乙二醇壳聚糖单体聚合而成的。
根据一具体例,上述聚合物可以为由下述化学式2表示的单体组合而成的化合物。
[化学式2]
上述化学式2中,R2为H或乙酰基(-CO-CH3),R3为己酰基(-CO-CH2CH2CH2CH2CH3),上述y可以为10至10000、10至9500、10至9000、10至8500、10至8000、10至7500、10至7000、10至6500、10至6000、10至5500、10至5000、10至4500、10至4000、10至3500、10至3000、10至2500、10至2000、10至1500、10至1000、10至900、10至800、10至700、10至600或10至500。
根据一具体例,上述用于治疗内耳疾病的药物可以为皮质类固醇类药物。
上述皮质类固醇类药物可以为如氯倍他索(clobetasol)、卤米松(halometasone)、地塞米松(dexamethasone)、双氟拉松(Diflorasone)、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、卤贝他索(halobetasol)、安西奈德(Amcinonide)、哈西奈德(Halcinonide)、氢化可的松(Hydrocortisone)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、双羟氟轻松(Fluocinolone)、地索奈德(Desonide)、泼尼松(Prednisone)、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、泼尼松龙(Prednisolone)、它们的水合物或溶剂化物或者它们的组合,根据一实施例,地塞米松、地塞米松磷酸钠或它们的药学上允许的盐。
上述用于治疗内耳疾病的药物可分散在上述聚合物中。
根据一具体例,上述用于治疗内耳疾病的药物可以为药物本身、分散在微球中的形式或它们的组合。上述组合物可以为分散有药物的微球和聚合物混合而分散的,或者分散有药物的微球、药物本身及聚合物混合而分散的。上述微球为由生物相容性及生物降解性高分子组成的微粒,在药物递送体的技术领域中周知。组成上述微球的物质并不特别受限,只要是生物相容性及生物降解性优秀的高分子就可,例如,上述生物相容性高分子可以为PLGA、PEG、PLA、PGA、PHA、它们的共聚物或者它们的组合。上述微球可由分子量为5000至200000的生物降解性高分子组成。上述微球的直径可以为10μm至100μm。
上述药物组合物中,可包含0.5重量百分比至4重量百分比、0.6重量百分比至4重量百分比、0.7重量百分比至4重量百分比、0.8重量百分比至4重量百分比、0.9重量百分比至4重量百分比或1重量百分比至4重量百分比的上述聚合物。
上述药物组合物可在鼓室内残留30分钟以上、90分钟以上、3小时以上、1天以上、2天以上、3天以上、4天以上、5天以上、6天以上、7天以上、8天以上、9天以上、10天以上、11天以上或12天以上。
根据一具体例,上述药物组合物可在鼓室以速释方式释放亲水性药物,且以缓释方式释放疏水性药物。
上述速释性是指药物在给药后,立即释放,以迅速产生初期效果的方式释放的特性,上述缓释性是指药物缓慢持续释放,来长时间保持有效治疗量或有效浓度的特性。上述有效治疗量是指能够有效改善或减少治疗个体中的听力损失的量,其可根据对象个体的严重程度、给药药物、给药方法不同。
以重量份为基准,上述聚合物与上述药物的混合比例可以为4:0.5至4:4、4:1至4:4、4:1.5至4:4、4:2至4:4、4:2.5至4:4、4:3至4:4、4:3.5至4:4、4:0.5至4:3.5、4:1至4:3.5、4:1.5至4:3.5、4:2至4:3.5、4:2.5至4:3.5、4:3至4:3.5、4:0.5至4:3、4:1至4:3、4:1.5至4:3、4:2至4:3、4:2.5至4:3、4:0.5至4:2.5、4:1至4:2.5、4:1.5至4:2.5、4:2至4:2.5、4:0.5至4:2、4:1至4:2、4:1.5至4:2、4:0.5至4:1.5,4:1至4:1.5或4:0.5至4:1。
上述药物的含量可以为0.5重量百分比至4重量百分比、1重量百分比至4重量百分比、1.5重量百分比至4重量百分比、2重量百分比至4重量百分比、2.5重量百分比至4重量百分比、3重量百分比至4重量百分比、3.5重量百分比至4重量百分比、0.5重量百分比至3.5重量百分比、1重量百分比至3.5重量百分比、1.5重量百分比至3.5重量百分比、2重量百分比至3.5重量百分比、2.5重量百分比至3.5重量百分比、3重量百分比至3.5重量百分比、0.5重量百分比至3重量百分比、1重量百分比至3重量百分比、1.5重量百分比至3重量百分比、2重量百分比至3重量百分比、2.5重量百分比至3重量百分比、0.5重量百分比至2.5重量百分比、1重量百分比至2.5重量百分比、1.5重量百分比至2.5重量百分比、2重量百分比至2.5重量百分比、0.5重量百分比至2重量百分比、1重量百分比至2重量百分比、1.5重量百分比至2重量百分比、0.5重量百分比至1.5重量百分比、1重量百分比至1.5重量百分比或0.5重量百分比至1重量百分比。
上述药物组合物可将上述药物持续释放30分钟以上、90分钟以上、3小时以上、1天以上、2天以上、3天以上、4天以上、5天以上、6天以上、7天以上、8天以上、9天以上、10天以上、11天以上或12天以上。
根据一具体例,上述药物组合物根据装载的药物浓度以速释方式或缓释方式释放药物。具体地,上述药物组合物中,当装载的药物浓度为1.5重量百分比至4重量百分比、1.6重量百分比至4重量百分比、1.7重量百分比至4重量百分比、1.8重量百分比至4重量百分比、1.9重量百分比至4重量百分比或2重量百分比至4重量百分比时,能够以缓释方式释放药物,当小于上述浓度时,能够以速释方式释放药物。
根据一实施例的试管内药物释放实验结果,以0.5重量百分比或1重量百分比装载上述药物的药物组合物中,在试管内,药物以速释方式释放,以2重量百分比或4重量百分比装载上述药物的药物组合物中,在试管内,药物以缓释方式释放最多14天(参照图5)。并且,根据一实施例的动物实验结果,当装载0.5重量百分比的上述药物的物组合物给药至鼓室时,将药物持续释放1天。因此,经预测,在以更高的浓度装载药物的药物组合物在鼓室内进行缓释性释放,从而可延长释放时间(参照图8)。
上述内耳疾病为如梅尼埃病;感音神经性听力损失;因退烧药、抗癌药、抗生素等药物引起的耳毒性听力损失;噪声性听力损失;年龄相关性听力损失;耳鸣;前庭神经炎;听神经瘤;耳硬化症;由外淋巴瘘、迷路震荡及颞骨骨折等引起的外伤性听力损失;自身免疫内耳疾病,上述自身免疫内耳疾病的原因在于强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合症、Cogan综合征、溃疡性大肠炎、韦格纳肉芽肿病、类风湿性关节炎、硬皮病或贝赫切特氏病。
上述鼓室内给药还可称为骨膜内给药,是向骨膜后侧的中耳或内耳注射的方法。上述鼓室给给药是通过将上述组合物给药至中耳来使其与圆窗膜相接触的给药方法。可利用注射器、泵、微注射装置、海绵材料等给药。上述组合物的剂量可根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物形式、给药路径及时间不同,可由普通技术人员适当选择。
上述药物组合物还可包括Na/K ATPase调节因子、化疗药物、胶原蛋白、γ-球蛋白、干扰素、抗菌剂、抗生素、局部作用麻醉剂、血小板活化因子拮抗剂、护耳剂、氧化氮合成酶抑制剂、眩晕抑制剂、血管加压素拮抗剂、抗病毒药物、止吐剂、抗-TNF剂、血管加压素受体调节因子、甲氨蝶呤、环磷酰胺、免疫抑制剂、大环内酯、拉坦前列素、TNF转换酶抑制剂、IKK抑制剂、谷氨酸酯受体调节因子、抗-凋亡剂、神经保护剂、沙利度胺、c-jun抑制剂化合物、透明质酸酶、抗氧化剂、IL-1β调节因子、ERR-β拮抗剂、IGF调节因子、Toll样受体、KCNQ通道调节因子、神经营养因子调节因子、ATOH调节因子或其组合。
上述药物组合物还可包括通常用于制备药剂的载体、赋形剂、稀释剂。上述药物组合物可剂型化为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳液、糖浆剂、喷雾剂等口服型剂型、外用制剂、栓剂及灭菌注射溶液的形式来使用。上述组合物中可包括的载体、赋形剂和稀释剂,可使用乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油,但并不限定于此。
另一方式中,提供鼓室内药物释放调节型制剂,其包含由下述化学式1表示的单体聚合而成的聚合物;以及分散于其的用于治疗内耳疾病的药物,上述制剂在向鼓室内注射后,发生溶胶-凝胶相变。
[化学式1]
上述化学式1中,R1为H或碳数1至10、1至9、1至8、1至7或1至6的酰基,上述n为10至10000、10至9500、10至9000、10至8500、10至8000、10至7500、10至7000、10至6500、10至6000、10至5500、10至5000、10至4500、10至4000、10至3500、10至3000、10至2500、10至2000、10至1500、10至1000、10至900、10至800、10至700、10至600或10至500。
上述酰基可以为(-(C=O)-烷基),上述酰基的烷基为碳数1至10、1至9、1至8、1至7或1至6,可以为直链或支链。
上述药物释放调节是指在鼓室内调节药物的释放速度及递送速度。
根据一具体例,上述R1可以为H、乙酰基或己酰基。
根据一具体例,上述聚合物的聚合度(DP)可以为150至400、150至350、150至300、150至250、200至400、200至350、200至300或200至250。
根据一具体例,发生上述溶胶-凝胶相变的温度可以为30℃至34℃、30℃至33℃、30℃至32℃、31℃至34℃、31℃至33℃、31℃至32℃、32℃至34℃或32℃至33℃。
根据一具体例,上述聚合物是8%至10%的N-乙酰化乙二醇壳聚糖单体、30%至40%的N-己酰化乙二醇壳聚糖单体及余量的乙二醇壳聚糖单体聚合而成的。
根据一具体例,上述聚合物可以为由下述化学式2表示的单体组合而成的化合物。
[化学式2]
上述化学式2中,R2为H或乙酰基(-CO-CH3),R3为己酰基(-CO-CH2CH2CH2CH2CH3),上述y可以为10至10000、10至9500、10至9000、10至8500、10至8000、10至7500、10至7000、10至6500、10至6000、10至5500、10至5000、10至4500、10至4000、10至3500、10至3000、10至2500、10至2000、10至1500、10至1000、10至900、10至800、10至700、10至600或10至500。
根据一具体例,上述用于治疗内耳疾病的药物可以为皮质类固醇类药物。
上述制剂可以为用于注射的剂型。
此外,关于上述制剂的内容,可参照关于上述药物组合物的内容来理解。
发明效果
一具体例的用于治疗内耳疾病的药物组合物中,在给药至鼓室内时,可无副作用、有效地将药物递送至内耳。
一具体例的药物释放调节型制剂中,在给药至鼓室时,可无副作用地以缓释方式或速释方式递送药物。
附图说明
图1为示出HGC热凝胶的合成方法、HGC的热凝胶化原理及用于向内耳递送地塞米松的HGC和地塞米松混合物的鼓室内给药的示意图。
图2示出GC及HGC的1H-NMR(2a)、ATR-FTIR频谱(2b)、根据HGC浓度的地塞米松的溶解度(2c)。
图3示出在20℃及37℃的温度下确认GC、HGC、HGC-DSP及HGC-DEX的溶胶-凝胶相变的结果(3a)、冷冻干燥的HGC、HGC-DSP、HG C-DEX样品的FE-SEM图像(3b)。
图4示出(4a)GC;(4b)HGC;(4c)HGC-DSP0.5;(4d)HGC-DEX0.5;(4e)HGC-DSP1;(4f)HGC-DEX1的温度依赖性流变动作。
图5示出根据DSP浓度增加的DSP及HGC-DSP的试管内药物释放曲线图(5a)及根据DEX浓度增加的DEX及HGC-DEX的试管内药物释放曲线图(5b)。
图6为由CT及T2加权MRI(T2-weighted MRI)分析HGC的鼓室内残留安全性的结果。
图7为由通过H&E染色的组织病理学分析(7a)及整体切片染色(7b)确认HGC的鼓室内给药的有害效果的结果。(7a)中,左侧为正常,中间为食盐水注入21天后,右侧为HGC注入21天后,中耳黏膜的截面组织病理发现(histopathologic finding)。上端基准尺为1000μm,下端基准尺为50μm。(7b)中,HGC注入21天后,听觉上皮的整体切片(wh ole-mount)。通过肌凝蛋白-VIIa(红色)、罗丹明-鬼笔环肽(绿色)对组织进行染色,将听毛细胞(auditoryhair cell)和肌动蛋白视觉化后合并(merge)。OHC为外毛细胞(outer hair cell),IHC为内毛细胞(inner hair cell),基准尺为50μm。
图8a为确认将DSP、HGC-DSP及HGC-DEX注射至鼓室内的组的外淋巴液(perilymphfluid)中的DEX(DSP)浓度的结果,图8b为将DS P、HGC-DSP、HGC-DEX注射至鼓室内后经过30分钟及90分钟时,定量分析被耳蜗组织吸收的DEX(DSP)的结果。
图9示出装有地塞米松的微球的SEM图像(9a)及光学显微镜拍摄图像(9b)。
图10为装有地塞米松的微球所分散的HGC的体外(in vitro)药物释放实验结果。图10a为利用023微球的实验结果,图10b为利用061、062微球的实验结果。
图11为装有药物的微球(M-DEX)水解实验结果。图11为根据时间的推移(0天、7天、14天、21天及28天后)的M-DEX的SEM图像。
图12为HGC、HGC/DEX、HGC/M-DEX及HGC/DEX/M-DEX的表面和截面的SEM图像。
图13为通过残留重量示出根据HGC的时间推移的保存性的曲线图。图13比较将HGC保存在PBS的情况和使用溶菌酶作为分解酶的情况的曲线图。
具体实施方式
以下,通过实施例更加详细地说明一个以上的具体例。但,这些实施例用于例示性说明一个以上的具体例,本发明的范围并不限定于这些实施例。
实验方法
1.物质准备
乙二醇壳聚糖(GC,聚合度(Degree of polymerization,DP)≥200,乙酰化度=9.34±2.5%,1H-NMR测定)从Wako(日本)购入。正己酸酐(Hexanoic anhydride,97%)从西格玛奥德里奇(美国)购入。丙酮和甲醇由samchun化学(韩国)供应。透析膜(MWCO=12~14kDa)从Spectrum Laboratories(美国)购入。氘代水(Deuterium oxide,D2O)及Dulbeccos磷酸盐缓冲食盐水(PBS)从西格玛奥德里奇(美国)购入。地塞米松(Dexamethasone,DEX,micronized)及DEX磷酸二钠盐(DEX phosphate disodium salt,DSP)分别从Farmabios(意大利)及Steraloids(美国)购入。
2.N-己酰基乙二醇壳聚糖(HGC)合成及特性分析(characterization)
HGC通过乙二醇壳聚糖(GC)的N-己酰化反应合成。将GC(3g)及正己酸酐(1.106mL)溶解于700mL的水和甲醇(50:50)混合溶剂中,并在室温下磁力搅拌(magnetic stirring)24小时。将反应溶液导入过量的凉丙酮,并沉淀作为聚合生成物的HGC。对于生成物,利用透析膜(molecular weight cut-off:12-14kDa),用蒸馏水透析2天,纯化HGC并冷冻干燥。
使用AVANCE III 600分光仪(Bruker,Germany),在600MHz下,通过1H-NMR分光法分析HGC的化学组分。将HGC聚合物样品以0.5重量百分比溶解于D2O中。将4.85ppm的D2O峰设置为标准峰。HGC的化学组分由使用Nicolet iS 5(赛默飞世尔,美国)的ATR-FTIR特性分析(characterization)确认。在4000至750cm-1的频率范围内,以4cm-1的分解能扫描32次的环境(circumstance)中记录GC及HGC的ATR-FTIR频谱。
3.溶解度试验(solubility test)
分析根据HGC浓度变化的地塞米松(DEX)的水解度变化。向3mL的HGC(PBS,HGCConc.=0~4%,w/v)水溶液添加过量的DEX。之后,将样品搅拌30分钟,并在振荡水槽中培养24小时(100rpm,37℃)。利用针筒式滤器(0.8μm)过滤所有试样,并去除沉淀物后,利用紫外-可见光分光光度计(UV-visible spectrophotometer)(V-730,JASCO,韩国)分析。使用在242nm获得的多种DEX浓度的标准曲线确定DEX的溶解度值。测试反复三次。
4.准备装载药物的HGC热凝胶
将HGC水溶液(PBS,4重量百分比)与DSP(亲水性形式的DEX)或DEX(疏水性形式的DEX)简单物理混合,来制备了装有药物的HGC热凝胶。首先,将40mg的HGC溶解于1mL的PBS(pH 7.4),并保存在4℃的冷藏库中。将DSP或DEX(5mg或10mg)添加至HGC溶液中,并用Voltexing混合其,从而获得具有0.5重量百分比或1.0重量百分比的药物浓度的装有DSP的HGC(HGC-DSP)及装有DEX的HGC(HGC-DEX)样品。
5.热敏溶胶-凝胶相变(Thermo-sensitive sol-gel transition)
以1℃/分钟的加热速度,使用倾斜管法(tilting tube method)观察HGC热凝胶剂型的溶胶-凝胶相变动作。溶胶-凝胶相变温度确定为示出将小瓶倾斜1分钟之内,不流动的凝胶状态的温度。实验执行三次。
6.流变分析(Rheological analysis)
HGC溶液及装有药物的HGC溶液的流变分析使用MARS-40流变仪(赛默飞世尔,德国)来执行。将GC、HGC、HGC-DSP及HGC-DEX样品的水溶液置于平衡板(直径60mm及间隙1mm)之间。频率为1Hz,10Pa的移动应力(stress)用于测定。温度以0.05℃/s的加热速度从10℃增加至45℃。
7.体外(In Vitro)药物释放
使用透析膜,在PBS(pH 7.4)中试验热凝胶剂型的试管内药物释放曲线。将药物浓度为0.5重量百分比或1重量百分比的所制备的热凝胶剂型(HGC-DSP及HGC-DEX)注入至透析膜包(MWCO=12~14kDa,宽度:10mm)。之后,将透析包浸渍于50mL的PBS中,并在37℃及100rpm以下条件的振荡水槽(SI-600R,Jeio Tech,韩国首尔)中培养。
培养后,取出10ml的释放培养基(release medium),并再次添加相同量的新培养基。通过UV-vis测定分析收集的样品。DEX释放曲线在242nm中测定DEX的UV吸光度来确定。实验执行三次,数据由平均±SD表示。
8.实验动物
所有动物实验获得忠南大学动物实验委员会(202006A-CNU-085)的批准。在本研究中,使用体重分别为200g至250g的98只雄性白化豚鼠。对于20只,将HGC热凝胶注射至中耳(middle ear)后,分析残留稳定性,在各注射时间点(1天、3天、7天、14天及21天)实施电子计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI),并实施组织病理学分析。对于72只动物,将HGC热凝胶注射至中耳后,在各时间点(30分钟、90分钟、3小时、1天、3天及7天),用于外淋巴(perilymph)采样。对于其他6只动物,用作对于CT及T2-加权(N=4)的正常对照组,为了组织病理学研究,在第21天(N=2),将食盐水注射至鼓室内(intratympanic)后使用。
9.鼓室内注射(Intratympanic injection)
手术前,对动物肌肉注射(intramuscular injection)alfaxan(15mg/mL,Careside公司)及Rumpun(23mg/mL,Careside公司)来麻醉。并且,为了局部麻醉(localanesthesia),向耳廓后(postauricular area)皮下注射0.5ml的1%利多卡因(lidocaine)。将麻醉的动物以趴着的姿势置于已调节温度的加热垫中。切开耳后(retroauricular)后,暴露颞骨(temporal bone),用外科用显微镜(连接于Hitachi KP-D50彩色数字显微镜摄像头的Carl Zeiss OPMI f 170外科倾斜头(Surgical Tilting Head))将圆窗(round window)膜视觉化。使用26号针将HGC-DSP及HGC-DEX热凝胶剂型(样品量=100μL,药物浓度=5mg/mL(相当于0.5重量百分比))给药至骨膜。注射后,小心去除针头,将牙科用水泥(DurelonTM羧酸水泥(Carboxylate Luting Cement),3M)涂敷在相应部位,并缝合切开的皮肤。在该一连串的实验中,没有处死任何动物。
10.微计算机断层成像(Tomography):CT及T2加权(CT and T2-weighted)MRI成像
使用计算机断层成像(CT)及T2加权磁共振成像(MRI),在注射后的各时间点(1天、3天、7天、14天及21天)执行影像分析。CT图像在Quantum GX2 micro-CT Imaging System(PerkinElmer,美国马萨诸塞州沃尔瑟姆)中获得MR图像使用4.7T BioSpec,47/40USR(Bruker Biospin,德国)。
11.将HGC热凝胶向鼓室内注射后,进行组织病理学分析(Histopathologicanalysis)
为了调查向鼓室内给药的HGC热凝胶是否对中耳具有负面影响,将食盐水或HGC热凝胶向鼓室内注射,从21天后的动物获得耳蜗(cochlear),并评价中耳黏膜组织(middleear mucosa tissue)的炎症。将耳蜗样品添加至PBS中4%多聚甲醛2小时,在EDTA中脱去(decalcified)3周,进行石蜡包埋(embedded),以4μm厚度连续切片,并用苏木精和伊红染色。检查染色的组织切片,使用光学显微镜(Olympus BX51)拍摄代表性域。
为了在耳蜗组织(cochlear tissue)评价DEX吸收,在手术后30分钟或90分钟处死动物。在PBS中冲洗组织30分钟,并在10%正常山羊血清(normal goat serum)(VectorLaboratories,Inc.)及0.3%曲通(Triton)X-100(西格玛奥德里奇)溶液培养1小时,来阻断了非特异性抗体结合。
之后,在4℃的温度下,在阻断溶液,利用1:200浓度的兔抗-DEX一抗(Abcam,马萨诸塞州剑桥)整夜染色组织。在PBS中冲洗1小时后,将组织在1:200稀释下,与相应的AlexaFluor 594山羊抗-兔二抗(Molecular Probes,俄勒冈州尤金)一同培养。在室温下培养2小时后,将组织在PBS中冲洗30分钟,并用1:200稀释的Hoestch 33342(Invitrogen)染色5分钟。在室温下培养后,将组织在PBS中冲洗30分钟,使用Crystal Mount(Biomeda)将其安装在玻璃载玻片上。通过荧光显微镜(BX53F2,Olympus,日本东京)观察耳蜗组织中的药物吸收。
为了评价耳蜗毛细胞(cochlear hair cell)的存活,将HGC热凝胶注射至骨膜内后,在第21天处死动物。在4℃的温度下,将组织固定在PBS中4%多聚甲醛30分钟。去除耳蜗骨壁(cochlear bony wall)和侧壁(lateral wall)组织后,对剩余的耳蜗组织进行免疫染色。将组织在PBS中冲洗30分钟,并在含10%正常山羊血清及0.3% Triton X-100的PBS溶液中培养1小时,来阻断了非特异性抗体结合。阻断后,在4℃的温度下,利用1:200稀释的单克隆抗-肌凝蛋白VIIa一抗(Proteus BioSciences,Inc.)整夜染色组织。将组织在PBS中冲洗60分钟。对于冲洗后的组织,用1:200稀释的AlexaFluor 594山羊抗-小鼠二抗及AlexaFluor 488Phalloidin抗体在室温培养2小时并染色。将组织在PBS中冲洗15分钟。冲洗后,使用Crystal Mount将其安装在玻璃载玻片上。使用荧光显微镜(BX53F2,Olympus,日本东京)观察组织。
12.耳蜗外淋巴(cochlear perilymph)的药物浓度测定
为了评价耳蜗外淋巴内DEX的浓度,将装载DEX的HGC热凝胶注入至鼓室内后,在各时间点(30分钟、90分钟、3小时、1天、3天及7天)执行外淋巴采样。在麻醉状态下,去除颞骨(temporal bone),并用10ml食盐水清洗鼓泡(tympanic bulla)。用sharp pick执行小尖端耳蜗造口术(Small apical cochleostomy),将外淋巴收集到每个标记为4μl体积的悬挂式刻度玻璃毛细管(hang-held graduated glass capillary tubes,IntraMAPKmicropipettes)中。对于耳蜗液(Cochlear fluid)和DEX标准试样,用人工外淋巴液(artificial perilymph)稀释为1:11,并用50% MeOH以1:3再次稀释各混合物。为了用LC-MS/MS测定外淋巴的DEX浓度,使用具有UHPLC/Tandem质谱仪(QTRAP 6500Low MassBL210251506)的操作系统(operator system)(QTRAP 6500)分析所有样品。将样品与溶剂A、0.1%甲酸/DW及溶剂B、MeOH一同注入至C18柱(Atlantis dC18柱)中。流速为0.3ml/分钟。用MRM(多反应监控)执行日期扫描。
13.统计分析
使用Adobe Photoshop(版本7.0)执行图像对比度(contrast)、图像叠加(superimposition)及黑白荧光图像(monochrome fluorescence image)的色彩(colorization)调整。数据图及所有统计分析在GraphPad Prism 6(GraphPad Software,美国加利福尼亚州圣迭戈)执行。双因素方差分析(Two-way ANOVA)用于DEX浓度测定。所有实验反复多次。各情况下的组之间的差异为p<0.05,非常显著。
根据下述实施例证明了,与基于如PEG-PPG及PEG-PLGA的嵌段共聚物的热凝胶相比,基于N-酰基乙二醇壳聚糖的热凝胶在物理安全性、生物相容性、生物降解性、热凝胶化及其他生物功能方面,具有更优秀适合注入至内耳的特性。
实施例1:HGC的合成及特性分析(characterization)
N-酰基乙二醇壳聚糖中,N-己酰基乙二醇壳聚糖(HGC)与体温反应来引起溶胶-凝胶相变,可通过改变N-己酰化程度(degree of hexanoylation,DH)来修改物理化学特性及热凝胶化特性,因此,可成为适合向鼓室内注射给药的药物递送平台。
通过对乙二醇壳聚糖(GC)进行N-己酰化(N-hexanoylation)来合成N-己酰基乙二醇壳聚糖(HGC),并作为实现内耳递送的可注射的剂型进行评价。(参照图1)
用1H-NMR及ATR-FTIR测定特性化HGC的合成结果。
图2a为HGC和GC的1H-NMR结果。将4.85ppm的D2O峰设置为标准峰来进行分析。在3.3ppm至4.0ppm中出现的峰相当于吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl)环的质子(H-2~H-8),在2.7ppm中出现的峰源于伯胺残基的质子,它们是GC及HGC的共同峰。在HGC的特征H峰中,0.8ppm(-CH3)相当于甲基质子,1.3ppm(-CH2-CH2-CH3)、1.6ppm(-CO-CH2-CH2-)、2.3ppm(-CO-CH2-)相当于己酰基的亚甲基质子。相比于吡喃葡萄糖基环与己酰基的质子峰的积分值,计算出己酰化程度约为36%。
图2b通过ATF-FTIR分析确认HGC的化学结构的结果。3400cm-1中出现相当于羟基的伸缩振动(stretching vibration)的宽峰,这与相同区域的N-H伸缩振动重叠。2890cm-1中出现HGC的特征峰,这源于己酰基的甲基及亚甲基的CH伸缩振动。1596cm-1中观察到通过GC的氨基弯曲振动(bending vibration)的吸收峰,相反,HGC中,在相当于羰基伸缩振动及酰胺II(amide II)弯曲振动的1655cm-1及1555cm-1中观察到吸收峰,这表明成功执行GC的N-己酰化反应。
HGC高分子由亲水性(hydrophilic)GC主链和疏水性(hydrophobic)己酰基组成,来示出两亲性(amphiphilic),因此,有望装载亲水性药物及疏水性药物。
以下,对疏水性地塞米松(DEX)的HGC的增溶效果进行评价。
图2c由HGC浓度(0重量百分比至4重量百分比)函数示出PBS中的地塞米松的溶解度。当HGC的浓度为0重量百分比时,地塞米松的水溶度为64μg/ml。地塞米松的溶解度随着HGC的浓度的增加而增加,由此,当HGC为4重量百分比时,地塞米松的溶解度增加至221μg/ml(约4倍)。由此示出,HGC热凝胶提高地塞米松(DEX)的水溶度。
实施例2:制备装载药物的热凝胶(drug loaded thermogel)
下述表1示出装载药物的热凝胶的化学组分。
表1
如表1所示,通过简单混合HGC水溶液(4重量百分比)和DSP或DEX(0.5重量百分比及1.0重量百分比)的简单混合制备装载药物的热凝胶。
DSP为DEX的亲水性形式,在水性溶剂中的溶解度高。DSP很好地与HGC相混合,由此准备了透明HGC-DSP混合物。(参照图3a)
相反,DEX的溶解度低,因此,HGC-DEX混合物不透明。但是,根据凝胶化的HGC-DEX的冷冻干燥样品表面及截面的FE-SEM图像,观察到微细化的DEX颗粒均匀地分散在热凝胶基质中。
所有HGC-DEX热凝胶示出药物混悬液中保持稳定,无凝聚或沉淀。因此,HGC具有两亲性,且有效地分散疏水性药物,因而可用作疏水性药物的注射剂型。
实施例3:热敏溶胶-凝胶相变(Thermo-sensitive sol-gel transition)
通过管倾斜方法和流变分析对HGC、HGC-DSP及HGC-DEX的热敏溶胶-凝胶相变动作进行分析。
图3a示出20℃及37℃下的GC、HGC、HGC-DSP及HGC DEX的水溶液(4重量百分比,PBS)的图像。GC中未观察到相变。HGC溶液随着温度增加到37℃,在具有流动性的溶胶状态显著相变为非流动性凝胶状态。据观察,HGC在约32℃的温度下示出热凝胶化(thermogelation)。
观察了HGC-DSP及HGC-DEX的溶胶-凝胶相变,以便确认亲水性DSP或疏水性DEX的存在是否影响HGC的热凝胶化动作。HGC-DSP及HGC-DEX均示出略低于HGC的凝胶化温度,随着药物浓度的增加,凝胶化温度减少。这是因为DSP(DEX的钠磷酸盐形式)或疏水性DEX的混合促进了己酰基之间的疏水性相互作用。
在10℃至45℃的温度范围内,通过流变学实验观察了GC、HGC、HGC-DSP及HGC-DEX的粘弹性特性(viscoelastic properties)、弹性(G',elstic)及损失模量(G”,lossmoduli)。G’与G'’的交叉温度(crossover temperature)定义为用于确定溶胶-凝胶相变的凝胶点(gelation point)。
根据图4,在整个温度范围内,未出现GC溶液的G’值的交叉点,持续低于G'’值,这表明GC溶液中未发生热敏溶胶-凝胶相变。但是,HGC、HGC-DSP、HGC-DEX的G’值在初始温度中低于G”,但随着温度的增加,急剧增加,使得G’值高于G'’值。HGC-DSP及HGC-DEX中,G’及G”值在低于HGC的温度中交叉,这与前述管倾斜方法的结果一致。
实施例4:体外(In vitro)释放动力学(release kinetics)
对于亲水性DSP、疏水性DEX、装有它们的HGC-DSP及HGC-DEX,在37℃的PBS中,执行试管内药物释放测试。
根据图5a,DSP及HGC-DSP剂型与药物浓度(0.5重量百分比或1.0重量百分比)无关地,在10小时以内释放所有药物。HGC-DSP热凝胶的释放与DSP相比略有延迟,但DSP为水溶性高的低分子药物,因此,在延迟释放速度方面并不有效。
另外,HGC-DEX剂型根据药物浓度(0.5重量百分比、1.0重量百分比、2.0重量百分比、4.0重量百分比)在4天至14天范围示出多种药物释放曲线。HGC-DEX 0.5及HGC-DEX 1.0的释放速度中,由于可加速释放动作的HGC热凝胶的增容效果,在相同浓度条件下,与游离DEX(free DEX)形式相比示出更快的释放速度。具有更高药物浓度的HGC-DEX 2及HGC-DEX4中,相比于具有更低药物浓度的HGC-DEX 0.5及HGC-DEX 1.0,示出缓释性动作,这是因为当以高浓度装载药物时,需要更多的时间来增容药物并释放其。根据上述结果,HGC热凝胶剂型可根据需求进行优化,以便以适当的速度及剂量释放疏水性药物。
实施例5:评价骨膜内残留安全性(Intratympanic residual stability)
HGC热凝胶在中耳腔(middle ear cavity)中改善DEX的残留稳定性,来提高内耳中的药物吸收。这是因为热凝胶化防止耳咽管(Eustachian tube)引起的药物的早期泄漏(early leakage),并可延长保留时间(residence time)。
在体内(In vivo)实验中,首先,以CT及T2加权MRI(T2-weighted MRI)在中耳腔中评价HGC热凝胶的残留稳定性。根据图6,向鼓室内注射的HGC热凝胶在豚鼠的中耳腔残留21天(3周)以上。根据实验结果,基于HGC的热凝胶具有在体内的保留时间长的优点,且具有如下的优点:装载于其的药物与圆窗膜接触的时间增加,可将药物持续递送至内耳。
实施例6:评价HGC的安全性
通过组织病理学分析(histopathological analysis)及听毛细胞(auditoryhair cell)的存活观察,确认HGC的鼓室内给药是否具有有害效果(adverse effect)。
将HGC给药至鼓室内后,在经过21天的时间点,执行中耳及内耳的组织学评价。使用苏木精及伊红(H&E)染色检测中耳黏膜(mucosa in the middle ear)的炎症。根据图7a的H&E染色结果,将HGC热凝胶注入至鼓室内,经过21天的组中,未观察到包括中耳的水肿及纤维化的黏膜的炎症反应的证据。
根据图7b,在内毛细胞(IHC)及外毛细胞(OHC)的整体切片染色(whole mountstaining999)中,在耳蜗的所有转动(all turns of the cochlea)中未出现细胞损失或凋亡。
上述数据教示HGC热凝胶对中耳或内耳无副作用。实际上,在豚鼠的中耳黏膜中未观察到炎症反应,以及在内耳中未观察到听毛细胞的损失。将HGC热凝胶注射至鼓室内后的第二天,所有豚鼠未出现如左右摇晃的病理前庭行为(pathological vestibularbehavior),并正常行动。因此,即使将HGC热凝胶注射至鼓室内,也可预测没有如急性炎症、中耳纤维化进展、听力变化等副作用,可成为用于向内耳递送局部药物的安全手段。
实施例7:评价利用HGC热凝胶的内耳药物递送功效
将HGC-DEX给药至鼓室内,并观察耳蜗内外淋巴(intracochlear perilymph)的DEX浓度和耳蜗(cochlear)组织的DEX分布的变化,由此评价了HGC热凝胶剂型的效果。地塞米松具有抗炎及毛细胞保护效果,是治疗内耳疾病最常用的药物之一,因此,选做模型药物。
将DSP单独、HGC-DSP(DSP 0.5重量百分比)或HGC-DEX(DEX 0.5重量百分比)注射至鼓室内,经过30分钟、90分钟、3小时、1天、3天或7天后,从耳蜗采集外淋巴,使用液相色谱/串联质谱仪(LC-MS/MS)测定DEX浓度。
根据图8a,将DSP、HGC-DSP及HGC-DEX注射至鼓室的组中,从注射30分钟后,在外淋巴液(perilymph fluid)中检测到显著DEX浓度。单独包含DSP的水性剂型中,在给药后30分钟,示出相对最高的初始浓度,但在90分钟后浓度减少,3小时后未检测到DSP。相反,作为热凝胶剂型的HGC-DSP及HGC-DEX均可保持更长时间的高的药物浓度。尤其,HGC-DEX剂型给药组的DEX浓度在给药后90分钟到达最高点,比DSP对照组更高。此外,在给药后1天的时间点,检测出相当高的DEX浓度。
根据图8b的免疫组织化学染色(immunohistochemical staining)的强度分析结果,HGC-DEX给药组中,相比于DSP单独给药组及HGC-DSP给药组,耳蜗组织的药物吸收显著增加。这种结果示出装有疏水性药物的HGC热凝胶剂型,可大大提高耳蜗组织的药物吸收。DSP单独剂型的初始吸收高,但其通过耳咽管快速排出,因此,持续时间非常短。相比之下,热凝胶剂型可在内耳腔以凝胶状态保留更长的时间,与圆窗膜(RWM)接触的时间更长,从而可提高向内耳的药物递送效率。但是,上述动物实验结果测定药物的吸收,吸收量根据所释放的药物的特性及吸收时间不同,因此,药物释放速度和吸收量不一定一致。即,上述吸收量教示了可在鼓室内以缓释方式释放药物,但未直接示出缓释速度。
根据此前的体外药物释放测试,HGC-DEX热凝胶的药物释放速度依赖药物浓度,所装载的药物浓度越高,释放速度越慢。因此,当使用药物浓度更高的HGC热凝胶剂型时,有效药物浓度保持时间更长。因此,HGC热凝胶剂型可成为用于向内耳局部递送药物的有效且有用的手段。
根据上述实验结果确认了,基于HGC的热凝胶为可装载疏水性药物(例如,地塞米松)及亲水性药物(例如,地塞米松磷酸二钠盐(Dexamethasone phosphate disodiumsalt,DSP)的可向鼓室内注射的药物递送平台。基于HGC的热凝胶可在溶胶状态下,通过与药物物理混合的简单方法装载药物,尤其,有效分散及增容疏水性药物(DEX)。根据动物实验确认了,HGC热凝胶在中耳及内耳腔中,以没有显著细胞毒性或炎症的状态下最长保持21天,因此,残留安全性优秀,从而适合在内耳以高水平长时间保持药物浓度。并且,HGC热凝胶剂型根据药物类型及病毒示出多种释放动力学(versatile release kinetics)。根据体外药物释放实验,当HGC热凝胶装载0.5重量百分比或1.0重量百分比的药物时,以速释方式释放药物,当装载2重量百分比或4重量百分比的药物时,可将药物持续释放2周。并且,将装载0.5重量百分比的药物的HGC热凝胶向鼓室内给药的实验结果,将药物释放1天。
在体外药物释放实验中确认了,HGC热凝胶根据药物的浓度进行速释性或缓释性释放,因此,可预测根据药物浓度实现鼓室内缓释性释放。因此确认了HGC热凝胶作为有效且安全的内耳药物递送平台具有大潜力。
实施例8-1:含装载药物的微球的HGC热凝胶
装载药物的微球可用于药物的缓释,上述药物由生物相容性及生物降解性优秀的高分子制备。但是,即使将微球注射至鼓室内,容易移动至其他部位,因此,具有难以保留在鼓室内而持续递送药物的缺点。
为弥补上述缺点,制备分散有微球的HGC热凝胶,上述微球装有地塞米松,并测定其的体外药物释放速度。
准备了在剂型化方法、药物含量、颗粒大小方面具有差异的4种微球(GB-5313-023、GB-5313-061、GB-5313-062、GB-5313-075)。(以下称为023、061、062、075)其组分如下述表2及表3。
表2
GB-5313-023/061/075 | GB-5313-062 | |
高分子 | RESOMER RG502H | RESOMER RG503H |
组分(LA:GA) | 50:50 | 50:50 |
分子量(g/mol) | 13000~15000 | 24000~38000 |
表3
上述颗粒大小(D50)是指颗粒50%的平均直径。
上述S/O/W为水包油包固体乳液(Solid-in-Oil-in-Water Emulsion),分别将由061或062胶囊化的固体药物(S)添加至聚合物/油相(O)中,并添加水来乳化而成。上述O/W将未胶囊化的固体药物添加至聚合物/油相(O)中,并添加水来乳化而成。
上述061与023相比药物含量高,因此,预计药物释放速度快。上述062与023相比,使用具有高分子量的503H高分子,从而预计释放速度慢。上述075为与023相同的条件制备的剂型,在颗粒大小更小的方面具有差异。在图9示出所制备的微球。
体外药物释放测试如下。
将装载地塞米松的023微球与4重量百分比的HGC水凝胶混合。通过与上述实施例4相同的方法,在PBS(pH 7.4,50ml)环境下执行体外药物释放测试。以0天、0.5天、1天、2天、4天、7天、14天、21天、28天、30天间隔采样。透析膜的厚度为10mm,MWCO为12kDa至14kDa。023微球等的体外药物释放测试条件如下述表4。
表4
将装载地塞米松的061或062微球与4重量百分比的HGC水凝胶混合,通过与上述023实验相同的方法,执行体外药物释放实验。061微球等的体外药物释放测试条件如下述表5。
表5
根据图10a,023+HGC(分散有023微球(装载DEX)的HGC)与HGC+DEX或023+HGC+DEX(装有DEX的023和分散有DEX的HGC)相比释放延迟。在023+HGC+DEX的情况下,在最初2天进行速释性释放,在第3天开始释放速度变慢,并持续释放20天以上,这是因为装载于HGC的DEX因HGC的增容效果进行速释性释放,装载于023的DEX以缓释性持续释放。这种药物释放特性对于需要组合初期速释性释放及持续释放的患者有用。
根据图10b,分散有061微球(装载DEX)的HGC(061+HGC)进行缓释性释放,061+HGC+DEX也在第2天为止进行速释性释放,从第3天开始释放速度变慢,并持续释放20天以上,这与前述描述相同。
根据上述实验结果,装载于HGC的DEX可因HGC的增容效果促进释放,DEX装载于由生物相容性高分子制备的微球,由此可持续释放,当在HGC混合DEX及装载于微球的DEX时,初期会产生高释放,并同时可进行长时间持续释放。并且,当将HGC注射至鼓室内时,通过体温凝胶化,由此,抑制药物移动至其他位置,因此,选择药物、装载于微球的药物或它们的组合并混合在HGC中,由此可实现目标药物释放特性。
实施例8-2:含装载药物的微球的HGC热凝胶的物性分析
确认了装有药物的微球和包含其的HGC热凝胶的物性。药物使用地塞米松,微球使用PLGA。
将丙交酯(Lactide,LA)和乙交酯(Glycolide)溶解于二氯甲烷后,混悬地塞米松来制备分散相。利用膜乳化装置(LDC-1,Micropore technologies)将上述分散相注入至连续相的PVA水溶液(0.5%w/w)来制备了乳液。从上述乳液去除有机溶剂来获得固化的微球,用蒸馏水清洗,从而获得装有药物的微球(M-DEX)。
首先,确认了对于微球的药物的含量(loading content)及包封率(encapsulation efficiency)。将10mg的地塞米松溶解于1mL的DMSO后,用50% CAN稀释,并将其作为标准液,将10mg的微球溶解于1mL的DMSO后,用50% CAN稀释1250倍,并将其作为检测液,反复测定3次。移动相使用50% CAN,使用HPLC(CM5000,Hitachi)在254nm中测定地塞米松的吸光度,从而测定地塞米松的含量及包封率。由微球中包含的地塞米松的量与微球量的百分比计算药物的含量,药物的含量约为33.3%。由微球中包含的地塞米松的量与地塞米松的初始量的百分比计算药物的包封率,包封率约为83.3%。
图11为根据时间的上述微球的水解实验结果。通过对装有药物的微球(M-DEX)的SEM观察,确认了上述微球的形态学特性。根据图11,上述微球在制备后(第0天)示出均匀且明显的球形颗粒形态,所装载的药物颗粒存在于微球的表面中。经确认,7天后,暴露的药物颗粒消失,且微球表面出现皱纹,在21天至28天后,微球倍生物降解。
另外,通过与前述实施例相同的方法,准备如下述表6所示的HGC热凝胶(HGC)、装有地塞米松的HGC热凝胶(HGC/DEX)、包含HGC热凝胶和装有地塞米松的微球的剂型(HGC/M-DEX)及包含装有地塞米松的HGC热凝胶和装有地塞米松的微球的剂型(HGC/DEX/M-DEX),从而确认了形态学特性及物性。
表6
上述表6中,Tgel *为通过管倾斜方法确定的相变温度,Tgel **为通过流变测定确定的相变温度。未装有药物的HGC中,在约28℃的温度下观察到溶胶-凝胶相变,装有药物的剂型中,在24℃至26℃的温度下观察到溶胶-凝胶相变。其根据疏水性药物或微球的引入,提高疏水性相互作用,并在更低的温度下发生凝胶化。
图12为HGC、HGC/DEX、HGC/M-DEX及HGC/DEX/M-DEX的表面和截面的SEM图像。根据图12,HGC中,观察到水凝胶固有的多孔性结构,HGC/DEX中,在多孔性表面均匀的分散有药物颗粒。在HGC/M-DEX和HGC/DEX/M-DEX中,可确认陷在多孔性网状结构的微球的存在。
图13为示出HGC的保存性的曲线图。当将HGC保管在PBS中并根据时间的推移观察时,在初期,因膨润,HGC的重量增加,而后逐渐减少,但经过15天后,保持约70%以上的残留重量。这是有别于以往的如泊咯沙姆的基于合成高分子的热凝胶在数小时内溶解的结果。并且,当在作为分解酶的溶菌酶(lysozyme)的存在下,在PBS保管HGC时,具有在一天之内分解的生物降解性,从而确认了,HGC热凝胶作为同时具有稳定性和生物降解性的材料有用。
作为水溶性药物对照组,使用DSP的水溶液剂型,上述对照组中,在数小时之内快速完成药物释放。相反,疏水性药物对照组使用地塞米松(DEX),其相比于DSP,示出缓释性释放形式,但相比于释放控制,示出难溶性引起的溶解度局限。HGC/DEX根据HGC的增容效果,示出与疏水性药物对照组(DEX)相比更有效的释放动作。相比于HGC/DEX,HGC/M-DEX和HGC/DEX/M-DEX剂型以相似的速度示出一个月左右的缓释型释放形式。包含微球的剂型稳定,且示出可调节的释放动作,由此,相比于依赖药物浓度的HGC/DEX剂型,容易实现缓释型释放的控制。
根据上述实验结果,装载于HGC的DEX因HGC的增容效果,可促进释放,在混合包含微球的剂型及热凝胶和微球的剂型中,可实现如下的特性:根据微球的引入提高药物包封率,容易实现释放控制,可将根据生物降解性调节的释放速度调节为数周至数个月。
Claims (12)
1.一种药物组合物,包含:
由下述化学式1表示的单体聚合而成的聚合物;以及用于治疗内耳疾病的药物,
上述聚合物根据温度发生溶胶-凝胶相变,
通过向鼓室中注射给药来治疗内耳疾病,
[化学式1]
上述化学式1中,R1为H或碳数1至10的酰基,
上述n为10至10000。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述R1为H、乙酰基或己酰基。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述聚合物的聚合度(DP)为200至400。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
发生上述溶胶-凝胶相变的温度为30℃至34℃。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述聚合物是由8%至10%的N-乙酰化乙二醇壳聚糖单体、30%至40%的N-己酰化乙二醇壳聚糖单体及余量的乙二醇壳聚糖单体聚合而成。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述用于治疗内耳疾病的药物为皮质类固醇类药物。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述药物组合物包含0.5重量百分比至4重量百分比的上述聚合物。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述药物组合物以速释方式释放亲水性药物,以缓释方式释放疏水性药物。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述用于治疗内耳疾病的药物为药物本身、装载于微球中的形式或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其中,
上述微球包含分子量为5000至200000的生物降解性高分子,直径为10μm至100μm。
11.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,
上述内耳疾病为选自由梅尼埃病、感音神经性听力损失、耳毒性听力损失、噪声性听力损失、年龄相关性听力损失、耳鸣、前庭神经炎、听神经瘤、耳硬化症、外伤性听力损失及自身免疫内耳疾病组成的组中的一种以上。
12.一种药物释放调节型制剂,包含:
由下述化学式1表示的单体聚合而成的聚合物;以及分散于其的用于治疗内耳疾病的药物,
上述制剂在向鼓室内注射后,发生溶胶-凝胶相变,
[化学式1]
上述化学式1中,R1为H或碳数1至10的酰基,
上述n为10至10000。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2021-0131088 | 2021-10-01 | ||
KR1020210131088A KR102661766B1 (ko) | 2021-10-01 | 2021-10-01 | N-아실화된 글리콜 키토산을 포함하는 고실내 약물 제어 방출형 제형 |
PCT/KR2022/013938 WO2023054951A1 (ko) | 2021-10-01 | 2022-09-19 | N-아실화된 글리콜 키토산을 포함하는 고실내 약물 제어 방출형 제형 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117956981A true CN117956981A (zh) | 2024-04-30 |
Family
ID=85783106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280063205.7A Pending CN117956981A (zh) | 2021-10-01 | 2022-09-19 | 含n-酰化乙二醇壳聚糖的鼓室中药物控制释放型剂型 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102661766B1 (zh) |
CN (1) | CN117956981A (zh) |
WO (1) | WO2023054951A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4004426B2 (ja) * | 2002-03-22 | 2007-11-07 | ライオン株式会社 | 皮膚賦活外用組成物 |
EP3508197A1 (en) * | 2009-10-21 | 2019-07-10 | Otonomy, Inc. | Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations |
KR101262056B1 (ko) | 2010-08-30 | 2013-05-08 | 충남대학교산학협력단 | 글리콜 키토산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약물 전달체 |
-
2021
- 2021-10-01 KR KR1020210131088A patent/KR102661766B1/ko active IP Right Grant
-
2022
- 2022-09-19 WO PCT/KR2022/013938 patent/WO2023054951A1/ko active Application Filing
- 2022-09-19 CN CN202280063205.7A patent/CN117956981A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230047802A (ko) | 2023-04-10 |
WO2023054951A1 (ko) | 2023-04-06 |
KR102661766B1 (ko) | 2024-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Clinical translation of long-acting drug delivery formulations | |
Zhang et al. | Sustained intravitreal delivery of dexamethasone using an injectable and biodegradable thermogel | |
Kwon et al. | Synergistic anti-tumor activity through combinational intratumoral injection of an in-situ injectable drug depot | |
EP3233056B1 (en) | Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders | |
KR101430760B1 (ko) | 후안부 조직으로 선택적으로 침투하는 글루코코르티코이드유도체를 사용한 안과 요법 | |
Ju et al. | Thermosensitive micelles–hydrogel hybrid system based on poloxamer 407 for localized delivery of paclitaxel | |
ES2685743T3 (es) | Procedimiento para la fabricación de nanopartículas cargadas con principio activo | |
RU2672596C2 (ru) | Биологически разлагаемые или биологически разрушаемые микросферы или микрочастицы длительного высвобождения, суспендированные в затвердевающем депообразующем инъекцируемом лекарственном составе | |
Wadetwar et al. | In situ gel containing Bimatoprost solid lipid nanoparticles for ocular delivery: In-vitro and ex-vivo evaluation | |
CN101137347A (zh) | 包含水凝胶基质和微载体的活性物质递送系统 | |
EA032552B1 (ru) | Препараты с контролируемым высвобождением для доставки ингибиторов hif-1 | |
JP2005538107A5 (ja) | 注入可能な多モードポリマーのデポ組成物及びその使用 | |
Yu et al. | Injectable glycol chitosan thermogel formulation for efficient inner ear drug delivery | |
Phaechamud et al. | Characterization of antimicrobial agent loaded eudragit RS solvent exchange-induced in situ forming gels for periodontitis treatment | |
Boddu et al. | Novel nanoparticulate gel formulations of steroids for the treatment of macular edema | |
Juvekar et al. | Solvent removal precipitation based in situ forming implant for controlled drug delivery in periodontitis | |
Mansour et al. | Delineating the usage of dexamethasone-loaded cubosomes as a therapeutic armamentarium for hearing loss versus its protective effect: In-vitro and in-vivo animal study | |
WO2019118330A1 (en) | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for controlled drug delivery to the ear | |
US11154504B2 (en) | Sustained release cyclosporine-loaded microparticles | |
Le et al. | Injectable poloxamer hydrogel formulations for intratympanic delivery of dexamethasone | |
Pathan et al. | Formulation and characterization of intra nasal delivery of nortriptyline hydrochloride thermoreversible gelling system in treatment of depression | |
Jaiswal et al. | Formulation and evaluation of thermoreversible in-situ nasal gel of metoprolol succinate | |
Neha et al. | Insitu gelling system: A Review | |
CN117956981A (zh) | 含n-酰化乙二醇壳聚糖的鼓室中药物控制释放型剂型 | |
BRPI0604577B1 (pt) | formulação farmacêutica para administração intraocular de fármacos e processo de obtenção |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: Republic of Korea Address after: Republic of Korea Applicant after: THE INDUSTRY & ACADEMIC COOPERATION IN CHUNGNAM NATIONAL University (IAC) Address before: Republic of Korea Applicant before: Industry University Research Cooperation at Central South University Country or region before: Republic of Korea |