JPH01160916A

JPH01160916A - ドーパミン経鼻投与製剤

Info

Publication number: JPH01160916A
Application number: JP31869387A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Samejima; 鮫島　政義; Kazuo Noda; 和夫野田; Kazuo Murata; 一夫村田; Katsumi Ikeda; 克己池田
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1989-06-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はドーパミンを含有する経鼻投与製剤に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点）ドーパミンはカテコールアミンの一種で、強心作用、腎
機能改善効果に基づき、注射剤として臨床で広く利用さ
れている。しかし、ドーパミンは吸収過程で著しい代謝
を受けるため、経口では無効とされている。また、ドー
パミンの消失半減期は極めて短いため、十分な薬効を期
待するためには、ドーパミンの投与は持続点滴に限られ
ている。しかも、注射による投与は専門家に限られる」
二、頻度の長時間の点滴は患者にとって大変な苦痛であ
る。本発明者らは、注射に代わるより簡便な適用し易い
ドーパミン製剤について鋭意研究した結果、ドーパミン
を鼻粘膜より投与することによりそのバイオアベイラビ
リティが著しく増大すること見出し、これに基づいて、
さらに研究した結果、本発明を完成した。

（問題点を解決するための手段）本発明は、ドーパミンを含有する経鼻投与製剤を提供す
るものである。

本発明に使用される活性物質はドーパミンであり、ドー
パミンは塩酸塩として用いられるのが好ましい。

ドーパミンは界面活性剤と共に用いられるのが好ましく
、界面活性剤としては、非イオン性、アニオン性、カチ
オン性、両性のいずれをも使用できる。

非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン化
物やサポニン等が挙げられ、好ましくは、ポリオキシエ
チレン化アルキルフェノール、ポリオキシエチレン化直
鎖アルコール、ポリオキシエチレン化ソルビトールエス
テルおよびサポニンである。アニオン性界面活性剤とし
ては、カルボン酸型、スルホン酸型、リン酸型等があり
、例えばコール酸およびその誘導体の塩、高級脂肪酸の
塩等が挙げられ、好ましくは、コール酸ナトリウム、デ
オキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム
、タウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナ
トリウムおよびラウリン酸ナトリウムである。カチオン
性界面活性剤としては、エチレンオキシドおよび第４級
アンモニウム化合物との長鎖アミン縮合物等が挙げられ
、好ましくはセチルメチルアンモニウムブロマイド、ド
デシルジメチルアンモニウムブロマイド、塩化ベンザル
コニウムである。両性界面活性剤としては、レシチン、
イミダシリンカルボキシスレイト、スルフォネイト等が
挙げられ、好ましくはレシチンである。

また、ドーパミンを増粘剤と共に用いるのも好ましく、
そのような増粘剤としては、高分子化合物であり、例え
ば多糖類、ゼラチン、ポリビニルアルコールおよびその
誘導体、ポリエチレングリコール等が挙げられ、好まし
くはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、アラビアゴム、デキストラン、アルギ
ン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポ
リアクリル酸、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレ
ングリコールである。

その他に、吸収促進剤として知られているものをドーパ
ミンと共に用いることができ、好ましくは、２−ピロリ
ドン、Ｎ−メチルピロリドン、グリセリンエステル、シ
クロデキストリン（α、β、γ゛）、サリチル酸ナトリ
ウム、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、
ジメチルアセトアミドが挙げられる。

上述した界面活性剤、増粘剤およびその他の吸収促進剤
は、１種または２種以上を混合して用いることができ、
ドーパミンに対して０６１〜１０重量％配合される。

本発明のドーパミン経鼻投与製剤は水溶液、ヒドロゲル
（水性ゲル）または固体粉末の形態とすることかできる
。

水性溶液はドーパミンを単独あるいは界面活性剤、増粘
剤、その他の吸収促進剤等と共に水、生理食塩水または
緩衝液に常法により溶解することにより製造され、緩衝
液としてはリン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などが用い
られる。

その際にドーパミンの濃度は１０〜５０重量％であり、
水性溶液のｐＨは５〜８である。

この時、必要に応じて、通常用いられる殺菌剤、防腐剤
、安定化剤などの添加剤を加えることができる。殺菌剤
、防腐剤は医薬品に通常用いられるものでよく、バラオ
キシ安息香酸エステル、プロピレングリコール、塩化ベ
ンゼトニウム、ソルビン酸ナトリウムなどが例として挙
げられる。

水性ゲル剤の場合、一般に用いられるゲル基剤、例えば
、天然ガム類、メチルセルロース類、アクリル酸重合体
、ビニル重合体または多糖類などを用いて水性ゲルとす
る。

粉末形態の場合、通常の粉剤の場合と同様、ドーパミン
を単独あるいは他の物質と共に賦形剤と単に混合するか
または溶解後凍結乾燥し、得られた固体を微粉末とする
。

なお、これらの製剤には通常用いられるビタミンＥ、ブ
チルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等の抗酸化剤やハ
ツカ油、レモン油、オリーブ油等の着香料を添加しても
よい。

水性溶液または水性ゲル剤を投与する方法としては、滴
下容器、スプレー容器もしくはエアゾールアプリケータ
などを用いて滴下または噴霧投与する。ドーパミンの投
与量は病気の種類または疾病の程度により異なるが、液
剤の量としては１回投与により約０．０５〜０．５−が
適当な量である。

粉剤はカプセルに充てんし、該カプセルを針を備えたス
プレー器具にセットして針を貫通させ、カプセルの上下
に微小孔をあけ、空気を送り込み粉剤を噴出させる芳性
などにより投与される。

以上、詳述した如く、ドーパミンを含有する本発明の経
鼻投与製剤は毒性も少なく、粘膜等に対する刺激性が低
く、不快な匂いがほんどなく鼻腔内投与等に極めて好適
であり、連続多回投与を必要とする場合に１．１と者の
自らによる在宅療法が容易に可能となり、治療効果を得
るに十分な濃度で効果的にドーパミンが粘■りより吸収
されるなどの種々の利点を有する。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は何ら
これに限定されるものではない。

実施例（１）ドーパミン塩酸塩１００ｍｇを０．２５−の等張リン酸
緩衝液（ｐＨ７、４）に溶解し、ドーパミン経鼻投与製
剤を調製した。１夜絶食した体重１２〜１５ｋｇのピー
グル大（雄）をベンドパルビタールで麻酔し、マイクロ
ピペットで０．２５−の前記製剤を外鼻孔より直接鼻腔
内に投与し、経時的に前肢静脈より採血し、ＥＣＤ−Ｈ
ＰＬＣ法にて血漿中ドーパミン濃度を測定した。対照と
して、ドーパミン塩酸塩を経口投与したのち、同様に血
漿中ドーパミン濃度を測定した。第１図に示す様に、経
口投与に比べ、経鼻投与によりドーパミンの血漿中濃度
は上昇し、かつ持続化することを認めた。

実施例（２）ドーパミン塩酸塩１００ｍｇとデオキシコール酸ナトリ
ウム２．５ｍｇ（１％相当量）を０．２５．／の等張リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７、４）に溶解し、経鼻投与製剤を調
製した。この製剤を実施例（１）に示したのと同様の方
法でイヌ鼻腔内にマイクロピペットで０．２５−を投与
し、経時的に前肢静脈より採血し、血漿中ドーパミン濃
度を測定した。

第２図に示すように木製剤の投与により血漿中ドーパミ
ン濃度は上昇かつ持続し、そのバイオアベイラビリティ
は経口投与時の約１８倍を示した。

実施例（３）ドーパミン塩酸塩１００ｍｇトＨＣＯ−６０（日光ケミ
カルズ■製、主成分：　ＦＯＥ　（６０）硬化ヒマシ油
）２．５ｍｇ（１％相当量）を０　、２５．Ｊの等張リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７、４）に溶解し、経鼻投与製剤を調
製した。この製剤を実施例（１）に示したのと同様の方
法でイヌ鼻腔内にマイクロピペットで０．２５４を疫学
し、経時的に前肢静脈より採血し、血漿中ドーパミン濃
度を測定した。

第２図に示す様に、ＨＣＯ−６０の添加によりドーパミ
ンのバイオアベイラビリティは経口投与時の約１２倍を
示した。

実施例（４）トーハミンｉＭＨ塩１１００Ｉｌ１とメチルセルロース
３．３ｍｇ（１，３％相当量）を０．２５．７の等張リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７、４）に溶解し、経鼻投与製剤を調
製した。この製剤を実施例（１）に示したのと同様の方
法でイヌ鼻腔内にマイクロピペットで０．２５．／を投
与し、経時的に前肢静脈より採血し、血漿中ドーパミン
濃度を測定した。第３図に示す様に本製剤の投与により
血漿中ドーパミン濃度は上昇かつ持続し、そのバイオア
ベイラビリティは経口投与時の約８．６倍を示した。

実施例（５）ドーパミン塩酸ｆｑｌｏｇとシクロデキストリン５００
ｍｇ（５％相当量）を２０ｍ１の生理食塩水に溶解した
。これを点鼻容器に入れ、１回約０．２４噴宿した。

実施例（６）ドーパミン塩酸塩１ｇ、サリチル酸Ｎａ　　５０ｍｇ（
５％相当量）を生理食塩水１−に溶解し、溶液とした。

これをスポイト付点鼻容器に入れ、０．２−を鼻腔内に
投与し、血漿中ドーパミン濃度を測定した。第３図に示
す様にサリチル酸Ｎａの添加によりドーパミンのバイオ
アベイラビリティは経口投与時の約１３．６倍を示した
。

実施例（７）ドーパミン塩酸塩１ｇ、ＨＰＣ（日本曹達■製、主成分
：ハイドロキシプロビルセルロース）２０ｍｇ（２％相
当量）、デオキシコール酸Ｎａ　　１０ｍｇ（１％相当
量）を等張リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）２−に溶解し、
これをスポイト付点鼻容器に入れ０．２−を鼻腔内に投
与し、血漿中ドーパミン濃度を測定した。第３図に示す
様に、ＲＰＣの添加によりドーパミンのバイオアベイラ
ビリティは経口投与時の約１７．３倍を示した。

実施例（８）ドーパミン塩酸塩１００ｍｇと）（ＰＣ（日本曹達株製
、主成分：ハイドロキシプロビルセルロース）１００ｍ
ｇ、マンニトール１０ｍｇを混合し、その微粉末をカプ
セルに充てんした。投与の際には、このカプセルに孔を
あけるための針と空気を送るためのゴム球のついた専用
のスプレー用具にセットし、カプセルの両端に孔をあけ
、次いでゴム球を押して空気を送り先端より粉末を鼻腔
内に投与した。

実施例で示したように、ドーパミンをピーグル犬に経口
投与した場合、血漿中のドーパミン濃度は低いが、水溶
液として鼻粘膜に投与すると血漿中ドーパミンが上昇し
、しかも持続することを見出した。更に経鼻的に投与す
る製剤中に界面活性剤や増粘剤などを添加することによ
り、血漿中ドーパミン濃度は著しく上昇することを認め
、添加したこれらの化合物は吸収促進剤として作用する
ことを認めた。すなわち、ドーパミンは単に水溶液とし
て鼻粘膜に投与することによっても、経口投与に比べそ
のバイオアベイラビリティの改善が可能であるが、前述
した吸収促進剤を共存させることにより、バイオアベイ
ラビリティを一層改善することができる。

（発明の効果）本発明によれば、簡便で効果的なドーパミン経鼻投与製
剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１のドーパミン製剤を犬に経鼻投与し
た時のドーパミンの血漿中濃度を、経口投与した時と比
較して示したグラフ、第２図は、実施例２および３のド
ーパミン製剤を犬に経鼻投与した時の、ドーパミンの血
漿中濃度を示したグラフである。第３図は実施例４，６
．７のドーパミン製剤をイヌに経鼻投与した時のドーパ
ミンの血漿中濃度を示したグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ドーパミンを含有する経鼻投与製剤。
（２）ドーパミンが、水、生理的食塩水または緩衝液に
溶解されてなる特許請求の範囲第１項記載の経鼻投与製
剤。
（３）ドーパミンが微粉末である特許請求の範囲第１項
記載の経鼻投与製剤。
（４）ドーパミンおよび界面活性剤を含有してなる特許
請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の経鼻投与製剤
。
（５）ドーパミンおよび増粘剤を含有してなる特許請求
の範囲第１〜４項のいずれかに記載の経鼻投与製剤。
（６）ドーパミンならびに、２−ピロリドン、Ｎ−メチ
ルピロリドン、グリセリンエステル、シクロデキストリ
ン（α，β，γ）、サリチル酸ナトリウム、ジメチルホ
ルムアミド、プロピレングリコールおよびジメチルアセ
トアミドからなる群より選ばれる１または２以上を含有
してなる特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
経鼻投与製剤。