MXPA06009094A - Formulaciones de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a formulaciones transmucosa de liberacion controlada que median la absorcion y metodos para su uso que comprenden un agente farmaceuticamente activo, preferiblemente morfina, y un polimero soluble en agua, quitosan, y preferiblemente uno o mas antioxidantes, uno o mas agentes antimicrobianos, y agua.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD ANTERIOR Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente de E.

U. A. No. 10/776,333 presentada el 10 de febrero del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones transmucosa de liberación controlada que median la absorción y métodos para su uso. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo, morfina, y un polímero quitosán.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación de liberación sostenida son fundamentales en la investigación de una terapia mejorada, tanto para una aceptación mejorada por parte del paciente, y la disminución de incidencias de reacciones del fármaco adversas. El reto es administrar una sola dosis del fármaco que es suficiente para mantener la concentración deseada durante un periodo prolongado, mientras elimina la posibilidad de la sobredosis al principio. En el caso de administración transmucosa, la liberación controlada ha sido muy difícil de impartir, debido, a que en contraste con las formas de dosificación orales, no es factible cubrir o por el contrario formar en compuesto el fármaco para que la distribución del fármaco sea retardada en el cuerpo después de la administración. Los periodos más largos de respuesta proveen muchos beneficios terapéuticos que no se logran con preparaciones de liberación inmediata, de corta acción correspondientes. De esta forma, la terapia puede continuarse sin interrumpir el sueño del paciente, lo cual es de especial importancia, por ejemplo, cuando se trata a un paciente con un dolor de moderado a severo (por ejemplo, un paciente en post-cirugía, un paciente con cáncer, etc.), o para aquellos pacientes que experimentan dolores de cabeza de migraña al despertar, así como para un paciente debilitado, cuyo sueño es esencial. Una ventaja general adicional de las preparaciones de fármaco de larga duración es mejorar la aceptación del paciente que da como resultado la evasión de dosis faltantes por olvido del paciente. Sin medios para la liberación controlada, la terapia de fármaco de acción rápida requiere una cuidadosa administración a intervalos frecuentes para mantener los niveles del fármaco sanguíneos en estado estable efectivo, y evitar picos y valles en el nivel sanguíneo debido a la rápida absorción, y la excreción sistémica del compuesto a través de la inactivación metabólíca. Estos picos y valles causan problemas especiales en el mantenimiento de la terapia del paciente. En vista de esto, se considera un objeto que la forma de dosificación de liberación controlada idealmente provea la concentración terapéutica del fármaco en la sangre que se mantiene a través de un intervalo de dosificación extendido con una reducción en la proporción de la concentración pico/depresión. Lo fundamental en el procedimiento de desarrollo son las muchas variables que tienen influencia en la liberación in vivo y subsecuente absorción de los ingredientes activos. Por consiguiente aún queda una necesidad en la técnica de sales opioides adicionales capaces de utilizarse en composiciones dirigidas a la administración de liberación controlada a través de la distribución transmucosa, particularmente para administración nasal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se ha descubierto que las composiciones transmucosa comprenden un agente farmacéuticamente activo altamente concentrado, preferiblemente morfina, y un polímero soluble en agua, principalmente quitosán, que median la porción del agente activo después de la administración. La proporción de los dos componentes a concentraciones específicas logra el desarrollo de la liberación controlada óptima. Estos y otros aspectos de la invención se explican más adelante en la descripción detallada y los ejemplos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 presenta la concentración en plasma de morfina (ng/ml) a través del tiempo (minuto) para una composición de 15 mg de morfina con quitosán (indicado por un triángulo) y una composición de morfina de 15 mg sin quitosán (indicado con un círculo). La Figura 2 presenta los perfiles concentración-tiempo en plasma promedio de formulaciones de morfina (ng/ml durante horas) con quitosán: 10 mg de formulación de morfina intravenosa, formulaciones de morfina intranasales (7.5 mg, 15 mg y 30 mg) y 15 mg de formulación de morfina oral. La Figura 3 presenta los perfiles de concentración-tiempo en el plasma promedio (±SD) de morfina (ng/ml durante horas) después de las formulaciones de morfina intranasales (7.5 mg, 15 mg y 30 mg) y 10 mg de morfina intravenosa más placebo intranasal. La Figura 4 presenta los perfiles de concentración-tiempo en el plasma promedio (±SD) de morfina-glucuronida (ng/ml durante horas) después de las formulaciones de morfina intranasales (7.5 mg, 15 mg y 30 mg) y 10 mg de morfina intravenosa más placebo intranasal. La Figura 5 presenta los perfiles de concentración-tiempo en el plasma promedio (±SD) de morfina-3-glucuronida (ng/ml durante horas) después de formulación de morfina intranasales (7.5 mg, 15 mg y 30 mg) y 10 mg de morfina intravenosa más placebo intranasal. La Figura 6 presenta la relación lineal entre la biodisponibilidad de la morfina intranasal (representada como un área por debajo de la curva en ng/ml/min) y la dosis administrada (en mg).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la presente invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento farmacéuticamente aceptable (ingrediente activo). Los ingredientes farmacéuticamente activos posibles incluyen, pero no se limitan a analgésicos, anestésicos, descongestíonantes, hipnóticos, sedativos, a?tiepilépticos, agentes alertadores, agentes psíconeurotrópicos, agentes bloqueadores neuromusculares, agentes antiespasmódicos, antihistamínicos, antialérgicos, cadíotónicos, antiarrítmicos, diuréticos, hipotensos, vasopresores, expectorantes antitusivos, hormonas tiroideas, hormona sexual, antidiabéticos, agentes antitumor, antibióticos, quimioterapéuticos y otros agentes de acción CNS. En una modalidad preferida, el ingrediente farmacéuticamente activo es un opíoide. Como se utiliza aquí, el término "opioide" significa todos los agonistas y antagonistas de receptores opioides, tales como los receptores opioides mu, kappa, y delta y subtipos de los mismos. Para una explicación de los receptores opiodes y subtipos, ver Goodman y Gílman's The Pharmacologícal Basis of Therapeutics, 9o. ed. J. G. Harman y L. E. Límird Eds., McGraw Hill New York; 1996, págs. 521-555, incorporada aquí por referencia. Los opioides preferidos interactúan con el receptor opioide mu, el receptor opioide kappa, o ambos. Preferiblemente, el opioide es un agonista del receptor opioide. Las categorías ilustrativas y los ejemplos específicos de opioides incluyen, pero no se limitan a, analgésicos de alta potencia (en donde se mencionan las sales o esteres específicos, se deberá entender que incluyen otra sal, éster, o formas de ácido libre del fármaco), tales como fentanilo, codeína o morfina. En la modalidad preferida, el opioide es morfina. El compuesto de morfina se puede seleccionar de, pero no se limita a, uno de los siguientes compuestos: monohidrato con base de morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, mesilato de morfina, citrato de morfina, ascorbato de morfina y otras sales de morfina. Preferiblemente, la morfina es monohidrato con base de morfina purificada (base anhidra MW 303.36), C17H-?9O3N- H2O, que tiene la siguiente la siguiente fórmula estructural: Se prefiere la base de morfina (monohidrato, purificada) ya que se enlaza a los receptores opiatas con una mayor afinidad y es un agonista fuerte. Dependiendo del compuesto opioíde, la composición variará, sin embargo, el medicamento puede esta presente en la composición de aproximadamente 18.75 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, preferiblemente de 37.5 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml. Más de preferencia, el medicamento está presente en una cantidad de aproximadamente 75 mg/ml. También se abarcan a través de la presente invención varias sales farmacéuticamente aceptables, derivados de éter, derivados de éster, derivados de ácido, y derivados que alteran la solubilidad acuosa del compuesto activo. La presente invención además incluye todos lo enantiómeros, diaestereómeros, racematos individuales y otras proporciones de isómero del compuesto. La invención también incluye todos los polimorfos y solvatos, tales como hidratos y aquellos formados con solventes orgánicos, de este compuesto. Dichos isómeros, polimorfos, y solvatos se pueden preparar a través de métodos conocidos en la técnica, tales como a través de síntesis y resolución radioespecífica y/o enantioselectiva, con base en la descripción provista aquí. Las sales adecuadas del compuesto incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsalinato, hexilresorcinato, hidrabamino, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, ¡sotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, poligalacturonato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, y sales de valerato del compuesto de la presente invención; sales de adición de ácido incluyendo, pero no limitándose a sales hechas con sacarina; sales de metal alcalino; sales metal alcalinotérreo, y sales formadas con ligandos orgánicos o inorgánicos. Preferiblemente, la sal de morfina es una sal de mesilato de morfina. La presente invención también incluye profármacos del compuesto de la presente invención. Los profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados funcionales de los agentes farmacéuticamente activos que son fácilmente convertibles in vivo en agentes objetivo. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de fármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Produgs" (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). El material de liberación controlada, en efecto, actúa como un portador para el agente activo. El polímero preferido en la presente invención es quitosán ([1 ,4)-2-amino-2-dexosi-b-D-glucan]), un polímero no tóxico, comercialmente disponible, o una sal o derivado del mismo. Quitosán es un polisacárido lineal derivado de las conchas de los crustáceos. El material además puede incluir un polímero bioadhesivo, o mucoadhesivo, tal como pectinas (ácido poligalacturónico), mucopolisacáridos (ácido hialurínico, mucina) o lectinas no tóxicas. El polímero mismo puede se bioadhesivo, por ejemplo, polianhídrico, o polisacáridos, tales como quitosán. Como se utiliza aquí "quitosán" incluye todos los derivados de quitina, por ejemplo, poli-N-acetil-D-glucosamina, incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de glucosamina de diferentes pesos moleculares, en donde la proporción más grande de los grupos N-acetilo ha sido removida a través de hidrólisis (deacetilación). Preferiblemente, el quitosán se produce de quitina a través de acetilación a un grado de más de 40%, preferiblemente alrededor de 50% a 98%, y más preferiblemente de aproximadamente 70% a 90%. Los derivados de quitosán o sales de quitosán (por ejemplo, sales de nitrato, fosfato, sulfato, clorhidrato, glutamato, lactato o acetato) también se pueden utilizar en lugar de quitosán. Como se utiliza aquí, "derivados de quitosán" incluyen éster, éter, u otros derivados formados por el enlace de grupos acilo y/o alquilo con grupos OH pero no los grupos NH2, de quitosán. Los ejemplos incluyen éteres de O-alquilo de quitosán y esteres de O-acilo de quitosán. Los quitosanes modificados, particularmente aquellos conjugados con glicol polietilénico se incluyen en esta definición. Los quitosanes de baja y media viscosidad (por ejemplo, CL113, G210 y CL110) se pueden obtener de varias fuentes, incluyendo Pronota Biopolymer (Drammen, Norway); Seigagaku America Inc., (Md, USA); Meron Pvt, Ltd. (India); Vanson Ltd, (VA, USA); y AMS Biotechnology Ltd., (UK). Los derivados adecuados incluyen aquellos que se describen en Roberts, Chitin Chemistry, (MacMillan Press Ltd., London (1992)).

El quitosán, derivado o sal de quitosán, de la presente invención preferiblemente tiene un peso molecular de aproximadamente 4,000 Dalton o más, preferiblemente en la escala de aproximadamente 25,000 a aproximadamente 2,000,000 Dalton, y más preferiblemente en la escala de aproximadamente 250,000 a aproximadamente 600,000 Dalton. Los quitosanes de diferentes pesos moleculares bajos se pueden preparar a través de degradación enzimática de quitosán utilizando quitosanasa o a través de la adición de ácido nitroso. Ambos procedimientos son conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente, el compuesto de quitosán es soluble en agua. Particularmente los compuestos de quitosán preferidos, los cuales se mencionarán, incluyen quitosán UPG210 y UPG213, disponible de FMC Corporation (Philadelphia, PA). El quitosán UPG210 y UPG213 son materiales en la escala de alto peso molecular que están altamente purificados y por lo tanto permiten la liberación controlada o la biodisponibilidad más regularizada y por lo tanto más apropiada para la consistencia de la distribución de un material de grado farmacéutico. En la presente invención, la proporción del ingrediente farmacéuticamente activo con el polímero de quitosán debe estar dentro de una escala específica para obtener las propiedades de liberación controlada del polímero de quitosán. La proporción variará dependiendo del peso molecular del componente utilizado, por ejemplo, dependiendo del quitosán específico utilizado. Por consiguiente, en la presente invención, la proporción preferiblemente se calcula sobre las bases de la proporción de una molécula a molécula. La proporción de molécula a molécula del ingrediente activo para el quitosán puede ser de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100,000:1 , preferiblemente de aproximadamente 5,000:1 a aproximadamente 80,000:1. Alternativamente, por conveniencia, cuando se conocen los compuestos específicos, la proporción de quitosán e ingrediente activo se pueden expresar sobre bases de peso a peso o de peso a volumen. Por ejemplo, en una modalidad preferida de la presente invención, el monohidrato con base en morfina purificada (peso molecular 303.4) se combina con el quitosán preferido (teniendo un peso molecular de aproximadamente 420,000). En la modalidad preferida, la proporción aplicable de morfina al quitosán descrito anteriormente es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 60:1. Preferiblemente, la proporción de de aproximadamente 7.5:1 a aproximadamente 30:1. En la presente invención, el polímero de quitosán puede estar presente en las escalas de 2 mg/ml a aproximadamente 7 mg/ml, preferiblemente alrededor de 4 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml. La cantidad más preferida en la composición es de aproximadamente 5 mg/ml. Las formulaciones de la presente invención se diseñan para producir un incremento controlado en los niveles en el plasma terapéutico del ingrediente farmacéuticamente activo durante la fase de absorción después de la administración nasal. Esta absorción mediada del medicamento es seguida por un periodo de disolución controlada del medicamento para mantener los niveles en el plasma terapéutico. Sin la liberación controlada durante la fase de absorción, existe un riesgo de una absorción demasiado rápida cuando se aplica la dosificación necesaria para mantener un nivel terapéutico del medicamento durante un periodo prolongado. La absorción demasiado rápida puede conducir a la sobre dosificación. La formulación de quitosán de la presente invención ha demostrado una absorción regularizada y mediada, mediante los cinéticos en el intervalo del primer orden durante la fase de absorción del producto cuando se distribuye a la mucosa nasal. Por ejemplo, la absorción de morfina formulada sin quitosán es no lineal durante la fase de absorción; sin embargo, la misma formulación con quitosán demuestra una absorción lineal. Las composiciones de la presente invención también pueden contener uno o más antioxídantes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes incluyen ácido metansulfónico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido ascórbico, y ascorbato de sodio. La cantidad total de antioxidantes presentes en la composición es de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg por ml para las formulaciones de ácido cítrico/citrato de sodio y una escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg por ml que se van a utilizar como particularmente adecuadas. Por ejemplo, el ácido cítrico puede estar presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/ml y el citrato de sodio puede estar presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg/ml. Para la formulación de ácido ascórbico/ascorbato de sodio, la cantidad de antioxídantes presentes en la composición es de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 mg por ml y una escala particularmente adecuada es de aproximadamente 50 a aproximadamente 65 mg por ml. Por ejemplo, el ácido ascórbico puede estar presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mg por ml, y el ascorbato de sodio puede estar presente de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg/ml. Para composiciones que utilicen ácido metansulfónico, el antioxidante está presente en la composición de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg por ml, y una escala particularmente adecuada de aproximadamente 13 a aproximadamente 50 mg por ml. Los antioxidantes de la presente invención tienen un efecto regulador de pH y se utilizan en cantidades suficientes para ajustar y mantener el pH de las composiciones de la presente invención en la escala de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 7.0, preferiblemente de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.0. Típicamente los reguladores de pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, citratos, ascorbatos, fosfatos y glicinas. Los citratos y ascorbatos son antioxidantes excelentes y por lo tanto protegen la molécula de morfina de la degradación por oxidación y por consiguientes mejoran la estabilidad general de la formulación. Además, tanto el citrato como el ascorbato son buenos agentes reguladores de pH y por lo tanto permiten que el producto de fármaco se mantenga dentro de una escala de pH que le otorga estabilidad (vida útil) a la formulación que contiene morfina.

Las composiciones de la presente invención también contienen por lo menos un conservador antimicrobiano en la escala de 0.0005% a aproximadamente 0.5% en peso/volumen de la composición, preferiblemente en la escala de 0.005% a aproximadamente 0.5% en peso/volumen para acomodar la combinación de excipientes que se pueden construir como antimicrobianos por peso/volumen de la composición. Los agentes antimicrobianos adecuados típicos incluyen cloruro de benzalconio (BAK), cloruro de benzetonio, EDTA disódico, y benzoato de sodio. La escala de cantidades de antimicrobianos utilizados en la presente invención dependen de los componentes particulares utilizados. Por ejemplo, una cantidad de BAK preferida es de aproximadamente 0.15 mg/ml (0.015%). Una cantidad preferida de EDTA disódico es de aproximadamente 1.0 mg/ml (0.1 %). Una cantidad preferida de benzoato de sodio es de aproximadamente 0.2 mg/ml (0.02%). Las cantidades iniciales de ácido ascórbico o de ácido cítrico se utilizan para asegurar la solubilidad de la morfina. Además, se utilizará una combinación de sales de ácido y sales de sodio para ajustar el pH de la solución resultante a entre 4.0 y 4.5. Ambos ácidos son antioxidantes excelentes y producen una mejora significativa sobre la formulación existente. La EDTA sódica se utiliza principalmente como un agente de quelatación, y con BAK o benzoato de sodio se utiliza para la capacidad antimicrobiana de estas combinaciones. Como se utiliza aquí el término "transmucosa" se refiere al modo de administración de la formulación. Los modos de administración transmucosa incluyen, pero no se limitan a, modos de administración nasal, bucal, rectal, vaginal, y ocular. Preferiblemente, la formulación se administra nasalmente. El término "cantidad" como se utiliza aquí se refiere a la cantidad o concentración apropiada con el contexto. La cantidad de un fármaco que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de acuerdo con factores tales como potencia del fármaco particular, la ruta de administración de la formulación, y el sistema mecánico utilizado para administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco particular se puede seleccionar por un experto en la técnica con la debida consideración de dichos factores. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las entidades moleculares y composiciones que son "generalmente consideradas como seguras" por ejemplo que son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen una reacción alérgica o similar inconveniente, tal como mareo y similares, cuando se administra a un ser humano. Preferiblemente, como se utiliza aquí el término "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o listado en U.S. Pharmacopeía u otra farmacopeia generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el cual el compuesto se administra. Dichos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de fríjol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua o la solución acuosa, soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas son utilizadas como portadores, preferiblemente, en particular para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin (Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985).

Formulaciones de Morfina Las composiciones de la presente invención se fabrican en una forma convencional tal como mezclando los ingredientes bajo un gas nitrógeno a temperatura ambiente o elevadas para lograr la solubilidad de los ingredientes cuando es apropiado. Específicamente, la solución se puede preparar como sigue. En cualquier contenedor de reacción apropiado, el agente activo y la solución acida se mezclan juntas. El polímero y agente antímicrobiano se mezclan juntos. Las dos mezclas se combinan y los agentes de quelatación se mezclan juntos. Cada ingrediente se mezcla hasta que la solución aparece como homogénea. Los antioxidantes y los reguladores de pH se agregan a la mezcla para ajustar el pH de la solución. El volumen de lote final se ajusta con cualquier líquido adecuado, por ejemplo, agua. La solución además se mezcla hasta que se hace uniforme, y se equilibra con un filtro pre-esterilizado utilizando el equipo de filtración convencional. Preferiblemente, se utiliza un filtro de 0.22 mieras pre-esterilizado. En una modalidad, la solución produce una osmolaridad de aproximadamente 200 mOsm a aproximadamente mOsm. Preferiblemente, la solución produce una osmolaridad de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mOsm. Más de preferencia, la solución produce una osmolaridad de aproximadamente 500 mOsm. En otra modalidad, la viscosidad de la solución es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 centipoises. Se prefiere tener una baja viscosidad según el tamaño de gotícula de rocío es pequeña con un producto de viscosidad más bajo optimizando la exposición del área de superficie y la distribución más regularizada (confiable) del producto. En la presente invención, la composición produce aproximadamente 18.75 a aproximadamente 300 microgramos del agente farmacéuticamente efectivo por 100 microlitros de rocío nasal. Las formas de dosificación utilizadas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes activos. Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, en donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos se pueden administrar concurrentemente, o se pueden administrar cada uno en tiempos estratificados separados. La dosificación se puede ajustar cuando se combina con otros agentes activos como se describe anteriormente para lograr los efectos deseados. Por el otro lado, las formas de dosificación unitarias de estos varios agentes activos se pueden optimizar independientemente. La presente invención se entenderá mejor a través de la referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proveen como ilustrativos de la invención y no a manera de limitación.

EJEMPLO 1 Formulación de Aspersión Nasal de Morfina Se preparó una composición de aspersión nasal acuosa a partir de los siguientes componentes: ingredientes Peso/ml Morfina, base anhidra 75.0 mg Acido metansulfónico 25.3 mg Cloruro de benzalconio (BAK) 0.15 mg Edetato Disódico, USP 1.0 mg Quitosán 5 mg Agua WFI QS para 1 ml Para cualquier contenedor de reacción apropiada, el agente activo y la solución de ácido metansulfónico se mezclan juntos. El polímero y el agente microbiano se mezclan juntos. Las dos mezclas se combinan y los agentes de quelatación se mezclan juntos. Cada ingrediente se mezcla hasta que la solución aparece homogénea. Los antioxidantes y reguladores de pH se agregan a la mezcla para ajustar el pH de la solución. El volumen de lote final se ajusta con cualquier líquido adecuado, por ejemplo, agua. La solución además se mezcla hasta que se convierte en uniforme, con un valor de pH en la escala de 3.0-5.0, y se filtra con un filtro pre-esterilizado utilizando el equipo de filtración convencional. Preferiblemente, se utilizó un filtro de 0.22 mieras pre-esterilizado. La solución produjo una osmolaridad de aproximadamente 500 mOsm. La viscosidad de la solución midió menos de 50 centipoises. La formulación resultante produjo 7.5 miligramos de morfina por 100 microlitros de aspersión.

EJEMPLO 2 Formulación de Aspersión Nasal de Morfina Se preparó una composición de aspersión nasal acuosa a partir de los siguientes componentes: Ingredientes Peso/ml Base de morfina (PM 303.4) 75.0 mg Acido cítrico (PM 192.12) 15.9 mg Citrato de sodio 9.0 mg Benzoato de sodio (PM=144.1 0) 0.2 mg EDTA d ¡sódico 1.0 mg Quitosán 5.0 Agua WFI QS para 1 ml Para cualquier contenedor de reacción apropiada, el agente activo y la solución de ácido cítrico se mezclan juntos. El polímero y el agente microbiano se mezclan juntos. Como una alternativa se pueden utilizar benzoato de sodio, cloruro de benzalconio en una cantidad de 0.15 mg. Las dos mezclas se combinan y los agentes de quelatación se mezclan juntos.

Cada ingrediente se mezcla hasta que la solución aparece homogénea. Los antioxidantes y reguladores de pH se agregan a la mezcla para ajustar el pH de la solución. El volumen de lote final se ajusta con cualquier líquido adecuado, por ejemplo, agua. La solución además se mezcla hasta que se convierte en uniforme y se filtra con un filtro pre-esterilizado utilizando el equipo de filtración convencional. Preferiblemente, se utilizó un filtro de 0.22 mieras pre-esterilizado. La solución produce una osmolaridad de aproximadamente 500 mOsm. La viscosidad de la solución midió menos de 50 centipoises. La formulación resultante produjo 7.5 miligramos de morfina por 100 microlitros de aspersión.

EJEMPLO 3 Formulación de Aspersión Nasal de Morfina Se preparó una composición de aspersión nasal acuosa a partir de los siguientes componentes: Ingredientes Peso/ml Base de morfina (PM=303.4) 75.0 mg Acido ascórbico (PM=176.12) 43.5 mg Ascorbato de sodio 12.0 mg BAK 0.15 mg EDTA disódico 1.0 Quitosán 5.0 mg Agua WFI QS para 1 ml La solución se preparó como sigue. En cualquier contenedor de reacción apropiado, el agente activo y la solución de ácido ascórbico se mezclan juntos. El polímero y el agente antimicrobiano se mezclan juntos. Las dos mezclas se combinan y ¡os agentes de quelatación se mezclan juntos. Cada ingrediente se mezcla hasta que la solución aparece homogénea. Los antioxidantes y reguladores de pH se agregan a la mezcla para ajustar el pH de la solución. El volumen de lote final se ajusta con cualquier líquido adecuado, por ejemplo, agua. La solución además se mezcla hasta que se convierte en uniforme, y se filtra con un filtro pre-esterilizado utilizando el equipo de filtración convencional. Preferiblemente, se utilizó un filtro de 0.22 mieras pre-esterilizado. La solución produjo una osmolaridad de aproximadamente 500 mOsm. La viscosidad de la solución midió menos de 50 centipoises. La formulación resultante produjo 7.5 miligramos de morfina por 100 microlitros de aspersión.

EJEMPLO 4 Descripción del Procedimiento de las Formulaciones de Morfina Lo siguiente ejemplifica un método para la preparación de un tamaño de lote de 1 litro para la formulación de morfina y quitosán: El procedimiento inicia haciendo soluciones concentradas de ácido cítrico (20 gm en un matraz volumétrico de 200 ml) y citrato de sodio (10 gm en un matraz volumétrico de 100 ml) en agua purificada, USP con un ligero exceso de cantidad necesaria para la formulación de lote. En el caso de la formulación de ácido ascórbico, se llevará a cabo un procedimiento similar para formar las soluciones concentradas de antemano. También se hizo una solución concentrada de BAK y se ensayó antes de la fabricación para habilitar una cantidad precisa de este ingrediente que se va a agregar al lote. Se agregaron 600 ml de agua purificada a un recipiente de mezclado y se agitó utilizando nitrógeno para remover el oxígeno disuelto. Se agregaron 2 ml de ácido cítrico a los 600 ml con agitación. Se agregaron lentamente 5 gm de quitosán al recipiente de mezclado bajo nitrógeno constante y se mezcló. Se agregaron 159 ml de la solución concentrada de ácido cítrico a un segundo recipiente de mezclado bajo aspersión constante de nitrógeno. Se agregaron 79.8 gm de monohidrato base de morfina purificada al recipiente de mezclado con mezclado para disolver la morfina. 79.8 gm es equivalente a 75 gm de la base anhidra. La solución de quitosán se agregó cuantitativamente a la solución de citrato de morfina y se mezcló, aún utilizando la aspersión de nitrógeno. El equivalente de 0.15 gm de BAK se agregó de la solución concentrada con mezclado constante. El 1 gm de edetato disódico se agregó y se mezcló hasta que la solución de hizo transparente. Se agregaron 75 ml de citrato sódico bajo mezclado constante. El lote se ajusto a un pH de 4.1 utilizando el ácido cítrico o la solución de citrato sódico.

El lote se filtró a través de un filtro de 0.22 mieras Millipore Durapore y se recolectó en un recipiente de colección bajo una corriente de nitrógeno. Se realizaron las pruebas en proceso incluyendo pH, osmolaridad, ensayo de morfina y BAK. Se realizó la prueba de biocarga pre-y post-filtración por referencia. El lote se rellenó utilizando una bomba peristáltica en los contenedores del empaque que son continuamente rociados con nitrógeno. Los contenedores del paquete se sellaron, se inspeccionaron, se marcaron y se empacaron como fue requerido. El producto final se probó para incluir apariencia, identificación, pH, ensayo de morfina, sustancias relacionadas, distribución de peso de rocío, distribución de ensayo de rocío, tamaño de gotícula, forma y tamaño de la aspersión, ensayo BAK, contenidos netos, prueba microbiana, y otros con base en la configuración del paquete final.

EJEMPLO 5 Biodisponibilidad de las Formulaciones de Morfina Intranasales Para demostrar la tolerabilidad y el perfil farmacocinética de una solución de morfina nasal de liberación controlada novedosa conteniendo quitosán, la solución se administró a voluntarios sanos. El ejemplo muestra la habilidad de liberación "controlada" de la presente invención según demostrada a través de la absorción regularizada del producto a través de la mucosa nasal, y los cinéticos en una escala del primer orden durante la fase de absorción del producto cuando se distribuyó a la mucosa nasal.

Métodos El estudio fue un ensayo de cruce completo de 6 formas, de la administración de dosis individual de morfina a través de las rutas intranasal, oral, e intravenosa. Cada dos tratamientos consecutivos se separaron a través de un periodo de deslave de por lo menos 3 días. Las formulaciones intranasales se administraron dobles-ciegas con respecto a la dosis, con formulaciones orales e intravenosas administradas en una forma de etiqueta abierta. Además de los fármacos de prueba, cada rama del estudio se realizó bajo un bloque de naltrexona. El antagonista opioide se administró antes de cada tratamiento de estudio para prevenir los efectos centralmente mediados de morfina y efectos desagradables de la administración del opiato en sujetos inexpertos. Se preparó una composición de aspersión nasal acuosa a partir de los siguientes componentes: Concentración de la fórmula: Concentración Concentración Concentración Ingredientes 1 2 3 Peso/ml Peso/ml Peso/ml Morfina, base anhidra 37.5 mg 75.0 mg 150 mg Acido metansulfónico 12.7 mg 25.3 mg 50.6 mg Cloruro de benzalconio (BAK) 0.15 mg 0.15 mg 0.15 mg Edetato disódico, USP 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg Quitosán 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg Agua WFI QS para 1 ml QS para 1 ml QS para 1 ml Proporción de la molécula de -11 ,500:1 -23,000:1 -46,000:1 morfina: quitosán Las seis ramas del tratamiento fueron como sigue: 1. Formulación base de morfina intranasal 7.5 mg (3.75 mg por orificio nasal) 2. Formulación base de morfina intranasal 15 mg (7.5 mg por orificio nasal) 3. Formulación base de morfina intranasal 30 mg (15 mg por orificio nasal) 4. Base morfina intranasal 15 mg (7.5 mg por orificio nasal, no contiene quitosán). 5. Sulfato de morfina oral (15 mg de solución Oramorph®) más placebo intranasal. 6. Sulfato de morfina intravenoso 10 mg durante 30 minutos más placebo intranasal. Los sujetos recibieron una sola administración de 6 tratamientos de morfina. El placebo nasal se administró a voluntarios de manera concomitante con dosificaciones intravenosas u orales. Las formas de dosificación intravenosa y oral fueron de etiqueta abierta. Los efectos farmacodinámicos de morfina se evitaron con el pre-trata miento con naltrexona. Se escogieron al azar trece sujetos (6 hombres y 7 mujeres) en el estudio, de los cuales 6 hombres y 7 mujeres exitosamente completaron el estudio. Un sujeto retiró su consentimiento después de la terminación de dos sesiones de estudio y subsecuentemente fue reemplazado. Los hombres o mujeres sanos voluntarios estuvieron en edades de 18 y 50 años de edad. Claramente sanos según determinado por la evaluación médica incluyendo: historial médico, examen físico, signos vitales, análisis ECG y de laboratorio (hematología, química sanguínea, virología, y análisis de orina). Las evaluaciones de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, y estadísticas se condujeron como se describe más adelante. La eficacia no se midió como parte de este estudio. La tolerabilidad nasal, los datos de seguridad de laboratorio clínico, los signos vitales, los registros ECG y los exámenes físicos se evaluaron. Las muestras sanguíneas se condujeron durante 44 horas para análisis farmacocinético y de metabolito. La tolerabilidad nasal se evaluó a través de cuestionarios y observaciones. Los niveles en el plasma de morfina y sus metabolitos, morfina-3-glucuronida (M-3-G) y morfina -6-glucuronida (M-6-G) se determinaron utilizando métodos cromatográficos estándares y validados. El modelo estándar de métodos farmacocinéticos independientes se utilizó para calcular Cmax, tmax, AUC, Fabs y Freí sobre las bases de niveles de morfina en el plasma, M-3-G y M-6-G. También se evaluaron la proporcionalidad intra-formulación y de dosis. Antes del análisis estadístico los parámetros AUC, AUDt y Cmax se normalizaron a una dosis de 30 mg y se registraron como transformados. Se realizó un análisis inicial de variante, que incluyó los factores, sujeto, periodo, tratamiento, y traslado de primer orden en el modelo. Como traslado del primer orden se encontró que no fue estadísticamente significativo y como tal subsecuentemente se eliminó del modelo. Se llevaron a cabo las siguientes comparaciones para morfina, M-6-G y M-3-G utilizando la estipulación estimada en SAS: Proporcionalidad de dosis, comparación de la formulación con sulfato de morfina intravenoso, la formulación sin quitosán, y tratamientos de sulfato de morfina orales.

Resultados Seguridad y Tolerabilidad. No hubo muertes o eventos adversos serios. Ningún sujeto se retiró del estudio por razones relacionadas con el fármaco del estudio. No hubo resultados anormales clínicamente significativos según evaluados por los signos vitales, ECG, parámetros de laboratorio clínicos, y examen físico. La tolerabilidad nasal de las administraciones intranasales fue generalmente buena. Hubo un total de 87 eventos adversos reportados para un total de 13 sujetos, 80 de los cuales se trataron para emergencias, reportado por 13 sujetos. Los eventos adversos de emergencia de tratamiento más comunes reportados durante el estudio fueron dolor de cabeza (16), vómito (10) y náuseas (10). Farmacocinéticos. El perfil farmacocinético de morfina sola y morfina con quitosán distribuida a través de la ruta ¡ntranasal es similar que aquella de la morfina distribuida a través de administración intravenosa como se indica en el Cuadro 1. Los parámetros farmacocinéticos de morfina en el plasma se resumen a continuación: CUADRO 1 La absorción de la morfina formulada con quitosán no fue lineal durante la fase de absorción, mientras los cinéticos en la escala de primer orden se representaron por las formulaciones conteniendo quitosán mediante curvas lineales en las Figuras 1 y 2. La linealidad es aparente independiente de la dosis de morfina (7.5, 15, 30 mg). La Figura 3 muestra las concentraciones de plasma comparativas de morfina después de la administración nasal, oral, e intravenosa. Con base en el criterio de 95% Cl, la proporcionalidad de la dosis no se pudo concluir para morfina utilizando Cmax AUCt y AUC para formulación intranasal. El análisis estadístico reveló la biodisponibilidad absoluta de tratamientos de morfina intranasales como siendo (promedios geométricos) 82.3%, 95% Cl [62.4, 108.5], 74.9%, 95% Cl [57.4, 97.6] y 60.4%, 95% Cl [46.3, 78.7], para dosis de 7.5 mg, 15 mg, y 30 mg, respectivamente. La biodisponibilidad de la formulación con base en análisis estadístico para cada dosis cuando se comparó con morfina sola (no contiene quitosán) se encontró como siendo 139.8%, 95% Cl [105.1 , 185.9], 127.1 %, 95% Cl [97.1 , 166.5] y 102.5%, 95% Cl [78.1 , 134.6] para dosis de 7.5 mg, 15 mg, y 30 mg de la formulación, respectivamente. La biodisponibilidad estuvo inversamente relacionada con la dosis indicando el efecto mayor del mejorador de quitosán siendo a dosis más bajas. Todos los tratamientos intranasales se encontraron que tiene aproximadamente dos veces la biodisponibilidad del sulfato de morfina oral. Estadísticamente los valores Cma? significativamente más altos se obtuvieron de dosis de 7.5 mg y 15 mg de la formulación cuando se comparó con la base de morfina intranasal (no contiene quitosán). Las veces tmax promedio se observaron como ligeramente más cortas para formulaciones comparadas con otros tratamientos. Los valores promedio de la eliminación de la vida media se compararon entre todos los tratamientos a aproximadamente 2 horas. Los parámetros farmacocinéticos de morfina-6-glucuronida en el plasma se resumen a continuación: CUADRO 2 'AUC M-6-G/morfina AUC Con base en un criterio de 95% Cl la proporcionalidad de la dosis no se pudo concluir para morfina-6-glucuronida utilizando Cma?, AUCt y AUC para la formulación de morfina. Las escalas tmax más cortas y los valores promedio para tratamientos oral e iv, 1.0 (0.5, 1.5) h y 1.0 (0.7, 2.0) h respectivamente, comparados con tratamientos intranasales puede indicar una más rápida conversión de morfina en morfina-6-glucuronida después de sus tratamientos. La estimación de la vida media promedio fue casi similar entre los tratamientos, estando en la escala de entre 2.01 h y 4.36 h. El tiempo de vida media promedio después del sulfato de morfina intravenoso de 4.12 h se distorsionó debido al valor de 16.93 h para el sujeto 10. La dosis promedio ajustada Cmax de las formulaciones se encontró como siendo significativamente menor cuando se comparó con Cmax de la formulación oral con placebo intranasal, esto acoplado con los tiempos tmax medios más largos para tratamientos intranasales puede indicar un tiempo más largo para la formulación del metabolito. Como se esperaba, la formación de M-6-G de morfina fue mayor después del sulfato de morfina oral debido al primer paso del metabolismo y por lo menos después de la infusión intravenosa de sulfato de morfina. En general, las proporciones metabólicas después de las formulaciones intranasales fueron comparables, en algún lugar entre los dos valores para infusión oral e iv. Los parámetros farmacocinéticos de morfina-3-glucuronida en el plasma se resumen a continuación: CUADRO 3 AUC M-6-G/morfina AUC Con base en un criterio de 95% Cl la proporcionalidad de la dosis no se pudo concluir para morfina-3-glucuronida utilizando Cmax, AUCt y AUC para las formulaciones de morfina. Como con la escalas tmax más cortas de morfina-6-glucuronida y los valores medios para los tratamientos oral e ¡v se observaron comparados los tratamientos intranasales. Los tiempos de vida útil promedio fueron más largos que aquellos observados para morfina y morfina-6-glucuronida. AUC y AUCt de la formulación se encontraron estadísticamente más altos significativamente comparados con los resultados de la formulación intravenosa. Similar a morfina-6-glucuronida, estadísticamente los valores Cmax significativamente más bajos se obtuvieron de todos los niveles de dosis de la formulación de morfina comparados con la formulación oral. Como se esperaba, la formación de M-3-G de morfina fue mayor después del sulfato de morfina oral debido al primer paso del metabolismo y por lo menos después de la infusión intravenosa de sulfato de morfina. En general, las proporciones metabólicas después de las formulaciones intranasales fueron comparables en la escala de entre 24.8 y 30.0, otra vez en algún lugar entre los dos valores para la infusión oral e intravenosa. La proporción metabólica de M-3-G fue mayor que la de M-6-G independientemente de la ruta de administración. El perfil metabólico de la morfina intranasal es similar a aquel de la morfina distribuida a través de infusión intravenosa como se indica en las Figuras 4 (M-6-G) y 5 (M-3-G). También, los niveles analgésicos de morfina se pueden obtener dentro de los 5 minutos después de la administración nasal.

Además, existe una relación lineal entre la biodisponibilidad y la dosis distribuida según medido por el área por debajo de las curvas (AUC). Ver Figura 6. Esta observación fuertemente sugiere que quitosán facilita la absorción de morfina transmucosamente en una forma dependiente de dosis.

Conclusiones • La tolerabilidad intranasal de la formulación de morfina para dosis individuales fue generalmente buena. Después de las dosis de formulación hubo 16 reportes de síntomas nasales por arriba de una puntuación de 8; 7.5 mg (3), 15 mg (8) y 30 mg (5). La mayor parte de los reportes de síntomas se hicieron a los 5 y 15 minutos después de la dosis, con pocos síntomas reportados después de 1 hora de la administración. En general, la molestia y la irritación del sabor y la picazón de la nariz fueron los síntomas más comunes. « La tolerabilidad intranasal de morfina sola (no contiene quitosán) para dosis individuales fue generalmente buena. Después de 15 mg, hubo dos reportes de síntomas nasales por arriba de una puntuación de 8. La mayor parte de los reportes de síntomas se hicieron a los 5 y 15 minutos después de la dosis, con pocos síntomas reportados después de 1 hora de la administración. Los síntomas más comunes reportados fueron molestia en el sabor y nariz reseca. • La administración de placebo ¡ntranasal fue extremadamente bien tolerada, con solamente dos reportes de síntomas de una puntuación subjetiva hechos. Ambos relacionados con molestia del sabor, se reportaron sin ocurrencias de estornudos. • La biodisponibilidad absoluta de morfina de la formulación de morfina con relación a dosificación intravenosa se encontró como siendo 82.3%, 74.9% y 60.4% para dosis de 7.5 mg, 15 mg y 30 mg, respectivamente. • El incremento en Cmax, AUCt y AUC para morfina, M-6-G y M-3-G no se encontró como estadísticamente significativo, en proporción a la dosis.

• La biodisponibilídad de morfina después de la formulación de morfina comparado con tratamientos de morfina sola (no quitosán) se encontró como siendo 139.8%, 127.1 % y 102.5% para dosis de 7.5 mg, 15 mg, y 30 mg respectivamente. • La biodisponibilidad de relativa de morfina después de la formulación de morfina con relación a sulfato de morfina oral con base en valores AUC se encontró como siendo 218.2%, 198.5% y 160.1 % para 3 niveles de dosis, respectivamente. • La formulación de M-6-G y M-3-G de morfina fue mayor después del sulfato de morfina oral, por lo menos después de sulfato de morfina intravenoso y entre la siguiente administración intranasal. Estos datos, tomados juntos, sugieren que quitosán actúa para mediar la liberación de morfina en la corriente sanguínea a través de la mucosa nasal en una forma regularizada sugiriendo que quitosán actúan para mediar la absorción controlada.

Esta única observación puede ser atribuible a la formulación y potencialmente de forma más amplia a formulaciones conteniendo quitosán en general. A la fecha, las únicas propiedades que han sido publicadas con respecto al mecanismo de acción subyacente de la activad de quitosán han estado relacionadas con el incremento de tiempo de residencia de fármacos oralmente o nasalmente administrados a membranas mucosas con base en las propiedades adhesivas (revisado por by Harding, SE; Biochem Soc. Trans. 2003, Oct. 31 (Pt.5), 1036-41. Los procedimientos moleculares que sustentan dicho fenómeno "mucoadhesivo" no han sido elucidados. Dados que los datos demuestran que quitosán puede actuar para mediar la absorción de fármacos tales como morfina en una forma estoquiométrica sugiere que existen mecanismos específicos involucrados. Más importantemente, y con base en los datos, se demuestra, que las preparaciones farmacéuticas se pueden hacer para facilitar la distribución de un fármaco con una pronosticabilidad y por consiguiente de forma segura.

EJEMPLO 6 Seguridad, Tolerabilidad, y Perfile Farmacocinética de Formulaciones de Morfina Intranasales Este ejemplo presenta un estudio doble-ciego, individual, y múltiple-dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y perfil farmacocinético de tres niveles de dosis ascendentes de una solución de morfina y quitosán de liberación controlada intranasal en sujetos sanos. El objetivo de este estudio fue examinar y comparar la seguridad y tolerabilidad de una dosis individual y multidosis de tres niveles de dosis de una formulación de morfina con respecto a placebo intranasal (solución salina) y para determinar y comparar los perfiles farmacocinéticos de las dosis individual y multidosis de tres niveles de dosis de formulación. Se planeó enlistar 36 sujetos hombres y mujeres sanos en este estudio. Cuarenta y ocho de los sujetos se incluyeron en análisis de seguridad y tolerabilidad, y 25 sujetos fueron incluidos en el análisis farmacocinético. Este estudio fue originalmente planeado para 36 sujetos que van a ser asignados a 3 grupos. Sin embargo, debido a la dosificación incorrecta y al subsecuente retiro prematuro de 12 sujetos en el primer grupo, se enrolaron 12 sujetos adicionales en este estudio para reemplazar los primeros 12 sujetos, danto como resultado un total de 48 sujetos. Los 12 sujetos que fueron dosificados incorrectamente (15 mg en lugar de 7.5 mg), recibieron 3 días de dosificación con medicación de estudio antes de ser retirados. Por consiguiente, todos los datos de seguridad disponibles, los datos de examen nasal, y las puntuaciones de síntomas nasales de estos sujetos se resumieron y se presentaron en este reporte de estudio. Sujetos hombres y mujeres sanos de entre 18 y 60 años sin anormalidades estructurales o funcionales de la nariz y las vías aéreas superiores, obstrucción de los pasajes nasales, o lesiones mucosas de los orificios nasales.

El vehículo del fármaco contiene glutamato de quitosán ácido metansulfónico, edetato sódico, cloruro de benzalconio, y agua. Se preparó una composición de aspersión nasal acuosa a partir de los siguientes componentes: Concentración de la fórmula: Concentración Concentración Concentración 3 Ingredientes 1 2 Peso/ml Peso/ml Peso/ml Morfina, base anhidra 37.5 mg 75.0 mg 150 mg Acido metansulfónico 12.7 mg 25.3 mg 50.6 mg Cloruro de benzalconio (BAK) 0.15 mg 0.15 mg 0.15 mg Edetato disódico, USP 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg Quitosán 5.0 mg _ 5.0 mg 5.0 mg Agua WFI QS para 1 ml QS para 1 ml QS para 1 ml Proporción de la molécula de -11 ,500:1 -23,000:1 -46,000:1 morfina: quitosán El producto de prueba, la dosificación, y el modo de administración y duración del tratamiento fueron como sigue: Nivel de dosis de 7.5 mg: 3.75 mg de morfina en 100 µl de vehículo, una aspersión por orificio nasal. Nivel de dosis de 15 mg: 7.5 mg de morfina en 100 µl de vehículo, una aspersión por orificio nasal. Nivel de dosis de 30 mg: 15 mg de morfina en 100 µl de vehículo, una aspersión por orificio nasal. Los sujetos recibieron una sola dosis del medicamento del estudio en el día 1 y 7 y se dosificaron cada 6 horas en los días 2 a 6. Se administró naltrexona diariamente para bloquear el desarrollo de efectos desagradables y la tolerancia a morfina y el potencial para extraer los efectos al final del estudio.

Los criterios para la evaluación incluyen farmacocinéticos, tolerabilidad, y seguridad como sigue. Farmacocinéticos: las muestras sanguíneas se recolectaron pre-dosis a 5, 10, 15, 30 y 45 minutos y a 1 , 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, y 24 horas después de la dosis de la mañana del medicamento del estudio en el día 1 y en el día 7 para el análisis farmacocinético. Las muestras sanguíneas también se recolectaron 15 minutos después de la dosis de la mañana del medicamento del estudio en los días 3, 4, 5 y 6. Tolerabilidad: La tolerabilidad se midió a través del examen nasal (medición de la severidad de flujo nasal, eritema mucosa, sangrado, y residuo) realizado en los días 1 , 2, 3, 5 y 7, y las puntuaciones de síntoma nasal registradas utilizando 100 mm de la escala análoga visual en los días 1 , 2, 3, 5 Y 7. Seguridad: Las variables de seguridad incluyeron eventos adversos, signos vitales, y evaluaciones de laboratorio. Los niveles de plasma de morfina y sus metabolitos se tabularon y resumieron para sujetos individuales. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos para regímenes de dosis individual y dosis múltiples de morfina utilizando el programa de análisis farmacocínético validado: Cmax, Tmax, t1/2, AUC, y proporcionalidad de dosis. Los análisis adicionales para morfina y/o sus metabolitos se realizaron como los datos permitidos. Las variables continuas se presentaron utilizando estadísticas de resumen incluyendo el número de observaciones no faltantes, los promedios, la desviación estándar, la media, el máximo y el mínimo. Las variables categóricas se resumieron utilizando conteos de frecuencia y porcentajes. Todos los datos recoleccionados se presentaron enlistados por tema. No se realizaron pruebas estadísticas formales en las evaluaciones clínicas y de seguridad. Los resultados del examen nasal para flujo nasal, eritema mucosa, sangrado, y residuo se convirtieron a una escala de números ordinales y se resumieron utilizando el número de observaciones no faltantes, promedios, desviación estándar, y media. Las puntuaciones de los síntomas nasales (utilizando una escala análoga visual de 100 mm) se resumieron utilizando el número de observaciones no faltantes, promedio, desviaciones estándares y media. Los signos vitales se resumieron utilizando el número de observaciones no faltantes, el promedio, las desviaciones estándares, y la media. Las evaluaciones de laboratorio clínicas para las cuales los resultados fueron continuos se resumieron utilizando el número observaciones no faltantes, el promedio, la desviación estándar, la media, el mínimo y el máximo. Todos los eventos adversos se tabularon por medio del sistema de cuerpo COSTAR, el término preferido COSTAR, y el tratamiento. Se presentó una gráfica de barras de frecuencia de las proporciones de los sujetos en cada tratamiento que experimentaron un evento adverso a través del día de estudio del inicio del evento adverso. Se generaron gráficas de barras separadas para presentar todos los eventos adversos y los eventos adversos relacionados para estudiar la administración del fármaco.

Resultados Farmacocinéticos: Los sujetos que recibieron la formulación de morfina intranasalmente exhibieron una rápida absorción, con una concentración en el plasma detectable lograda dentro de 5 minutos después de la administración. Las condiciones de estado estable se alcanzaron dentro de dos días cuando la formulación de morfina se administró cada 6 horas en los días 2 a 6. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) fue razonablemente proporcional a la dosis. Los valores promedio para Cmax en el día 7 fueron comparables con aquellos del día 1 en todos los grupos de dosificación, indicado no acumulación. Los valores promedio de AUC8 en el día 1 fueron similares a aquellos para AUCss en el día 7, implicando linealidad en los farmacocinéticos de morfina dentro de una dosis dada. Las vidas medias promedio (t %) estuvieron a escala de 2 h a 11 h en el día 1 de 9 a 10 h en día 7. Los farmacocinéticos de morfina-6-glucuronida (M6G) y de morfina-3-glucuronida (M3G) fueron consistentes con aquellas de morfina. Las concentraciones en el plasma promedio se incrementaron proporcionalmente al incremento en la dosis en día 1 y en el día 7 y fueron aproximadamente 2 veces más altas en el día 7 que en el día 1 para las tres dosis. Los valores promedio de AUC8 en el día 1 fueron comparables con aquellas para AUCss en el día 7, sugiriendo una linealidad en los farmacocinéticos de ambos de metabolitos de glucuronida. Los t Y= promedios para M6G estuvieron en la escala de 2 h a 9 h en el día 1 y de 10 a 11 h en el día 7 y aquellos para M3G de 7.6 horas a 9.5 horas en el día y de 8.7 a 11 h en el día 7. Tolerabilidad: Para los exámenes nasales, la mayor parte de del flujo nasal, eritema mucosa, sangrado, y residuo observadas fueron ligeros y no aumentaron en severidad después de la dosificación repetida. Las ocurrencias de flujo nasal, eritema mucosa, sangrado, y residuo en los grupos de formulación (30 mg, 15 mg, y 7.5 mg) fueron comparables con el grupo de placebo. Para las puntuaciones de síntoma nasal, la mayor parte de los sujetos registraron bajas puntuaciones en VAS para síntomas de nariz que moquea, nariz irritada, nariz con picazón, nariz tapada, nariz seca, garganta irritada, y sabor anormal. De los sujetos que experimentaron nariz que moquea, nariz irritada, nariz con picazón, nariz tapada, nariz seca, garganta irritada, y sabor anormal, la mayor parte de las ocurrencias se clasificó de menos de 50 mm en el VAS. Los síntomas nasales no aumentaron en severidad después de la dosificación repetida. Seguridad: Los AFs de tratamiento de emergencia ocurrieron en 8 sujetos en el grupo de 30 mg (89%), 18 sujetos en el grupo de 15 mg (100%), 8 sujetos en el grupo de 7.5 mg (89%), y 9 sujetos en el grupo de placebo (75%). Los AEs de tratamiento de emergencia más comunes fueron rinitis (56% de sujetos de 30 mg, 78% de sujetos con 15 mg, 56% de sujetos con 7.5 mg, y 17% de sujetos con placebo), sabor perverso (44% de los sujetos con 30 mg, 67% de los sujetos con 15 mg, 11 % de los sujetos con 7.5 mg, y 0% de los sujetos con placebo), faringitis (56% de sujetos con 30 mg, 44% de sujetos con 15 mg, 0% de sujetos con 7.5 mg, y 0% de sujetos con placebo), dolor de cabeza (11 % de sujetos con 30 mg, 44% de sujetos con 15 mg, 22% de sujetos con 7.5 mg, y 17% de sujetos con placebo) y nausea (11 % de sujetos con 30 mg, 33% de sujetos con 15 mg, 22% de sujetos con 7.5 mg, y 25% de sujetos con placebo). De los AEs que ocurrieron más comúnmente (rinitis, sabor perverso, faringitis, dolor de cabeza, y nausea), todos se consideraron relacionados con el fármaco de estudio. La mayor parte de los AEs reportados fueron leves en severidad y disminuyeron en frecuencia y severidad durante 7 días de administración repetida (hasta 22 exposiciones por sujeto). Los eventos adversos severos se reportaron mediante 3 pacientes, vómito (6% en el grupo de 15 mg), y rinitis (6% en el grupo de 15 mg y 11 % en el grupo de 7.5 mg). No hubo valores de laboratorio notables observados en el día 8 o la salida del estudio. No hubo cambios notables en la presión sanguínea, el pulso, o la velocidad respiratoria registrados durante el estudio. Los hallazgos del examen físico de clasificación anormal más comunes fueron en el sistema de ia piel (40 ocurrencias; 89% de los sujetos en el grupo de 30 mg y 15 mg, 78% del grupo de 7.5 mg y 75% del grupo de placebo) y en el sistema de boca/garganta/cuello (23 ocurrencias; 67% del grupo de 30 mg, 44% del grupo de 15 mg, 56% del grupo de 7.5 mg, y 36% del grupo de placebo).

Conclusión Los resultados de este estudio demuestran que la dosificación repetida con morfina intrasal auto-administrada en el vehículo formulado es segura y bien tolerada por voluntarios sanos hombres y mujeres. Los resultados farmacocinéticos mostraron que la formulación fue rápidamente absorbida y se lograron las concentraciones detectables en el plasma dentro de los 5 minutos. La presente invención no estará limitada en alcance por las modalidades específicas descritas aquí. Ciertamente, varias modificaciones de la invención además de las aquellas descritas aquí serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras anexas. Dichas modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, procedimientos, y similares citadas completamente en esta solicitud y en la bibliografía, las descripciones las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un composición de liberación controlada distribuida transmucosamente acuosa que después de la administración exhibe grados de absorción lineales, la composición comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéuticamente activo; (b) una cantidad efectiva de un polímero de quitosán de liberación controlada; y opcionalmente comprende: (c) uno o más agentes antimicrobianos; (d) uno o más antioxidantes; y (e) agua; en donde la proporción de molécula a molécula del ingrediente farmacéuticamente activo para el polímero de quitosán de liberación controlada está en la escala de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 100,000:1.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción de molécula a molécula del ingrediente farmacéuticamente activo para el polímero de quitosán de liberación controlada está en la escala de aproximadamente 5,000:1 a aproximadamente 80,000:1.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente farmacéuticamente activo es morfina.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la concentración de morfina es de aproximadamente 18.75 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la concentración de morfina es de aproximadamente 37.5 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la morfina es monohidrato base de morfina purificada.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la concentración del polímero quitosán es de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 7 mg/ml.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la concentración del polímero de quítosán es de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antioxídante se selecciona del grupo que consiste de ácido metansulfónico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido ascórbico, y ascorbato de sodio.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque los antioxidantes son ácido cítrico y cítrato de sodio, y la cantidad total de antioxidante está presente en una escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% en peso/volumen de la composición.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque los antioxidantes son ácido ascórbico y ascorbato de sodio, y la cantidad total de antioxidante está presente en una escala de aproximadamente 40 a aproximadamente 70% en peso/volumen de la composición.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el antioxidante es ácido metansulfónico, y la cantidad de antioxidante está presente en una escala de aproximadamente 10 a aproximadamente 60% en peso/volumen de la composición.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste de cloruro de benzalconio, EDTA disódico, benzoato de sodio, y combinaciones de los mismos.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la concentración del agente antimicrobiano es de aproximadamente 0.0005% a aproximadamente 0.5% en peso/volumen de la composición.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la concentración del agente antimicrobiano es de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.5% en peso/volumen de la composición.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la distribución transmucosa se selecciona del grupo que consiste de modos de administración nasal, bucal, rectal, vaginal y ocular.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la distribución transmucosa es a través de administración nasal.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición se preparó bajo gas nitrógeno por medio de (a) la mezcla de morfina y ácido, polímero, y agentes microbianos, en donde cada ingrediente se mezcla en la solución durante por lo menos 5 minutos; (b) agregar los antioxidantes, en donde el pH es de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 5.0; (c) ajustar el volumen de lote final con agua para formar una solución final; y (d) filtrar la solución con un filtro de micrón pre-esterilizado.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el filtro de micrón pre-esterilizado es un filtro de aproximadamente 0.2 mieras.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición produce de 18.75 a aproximadamente 300 microgramos del agente farmacéuticamente efectivo por 100 microlitros de aspersión nasal.

21.- Un método para administrar un medicamento transmucosa, de liberación controlada acuoso, en donde el medicamento se administra transmucosamente a un sujeto en la necesidad del mismo, dicho medicamento comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéuticamente activo; (b) una cantidad efectiva del un polímero de quitosán de liberación controlada; y opcionalmente comprende: (c) uno o más agentes antimicrobianos; (d) uno o más antioxidantes; y (e) agua.

22.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el ingrediente farmacéuticamente activo es monohidrato base de morfina purificada.

23.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque por que el sujeto es un ser humano.