CN113712920B - 一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂及制备方法，属于药物制剂领域。该药物口服喷雾剂处方包括：儿童治疗有效量的盐酸氨溴索，其包含作为活性成分的盐酸氨溴索、增溶剂、矫味剂、抑菌剂及pH调节剂。本发明通过对处方进行改进，不但改善了口感，增加患者使用的顺应性，而且采用的辅料无其它药理活性，降低了用药安全性。

Description

一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂及制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索是勃林格殷格翰公司开发的祛痰药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。
盐酸氨溴索原研制剂商品名“沐舒坦”，有片剂、糖浆、注射液、缓释胶囊、雾化吸入等剂型，已上市多年。
盐酸氨溴索口腔喷雾剂尚未在国内上市。该剂型具有用药方便、口感舒爽、起效迅速等优点，能够为临床提供更多的用药选择，市场前景良好。
目前国外已上市的盐酸氨溴索喷雾剂适合6岁以上及成人，适用顺应性较差，服药后有明显的苦味；并且上市的处方组成中氨丁三醇及甘草酸铵均具有药理活性，且含有乙醇，均存在用药安全风险。
因此，本发明对该项目进行研究及改良具有重要的临床意义。
发明内容
本发明为了填补国内低于6岁儿童在治疗呼吸系统疾病方面的空白，开发了一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂新的处方，并针对现有技术辅料的缺陷进行了研究和改进，不但保证了活性成分的有效性，而且采用了无药理活性的辅料保证了整个处方用药的安全性；同时对矫味剂进行大量的实验研究，明显降低主药苦味，较原研具有明显的口味改善。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸氨溴索口腔喷雾剂，其特征在于，所述的口腔喷雾剂用于治疗儿童呼吸道疾病，含有儿童治疗有效量的盐酸氨溴索，其包含作为活性成分的盐酸氨溴索、增溶剂、矫味剂、抑菌剂及pH调节剂。
优选地，所述口腔喷雾每ml含有盐酸氨溴索1-6％g，所述的增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯或吐温-80，增溶剂质量体积浓度为8.00-25.00％g/ml，优选的增溶剂质量体积浓度为10.50-14％g/ml。
优选地，所述喷雾剂药液pH为5.0-7.0，优选的pH为5.0-6.8。
优选地，所述的pH调节剂为枸橼酸、醋酸、磷酸、碳酸、盐酸、酒石酸或马来酸其中一种或多种与氢氧化钠组合。优选枸橼酸与氢氧化钠组合，其中枸橼酸质量体积浓度为0.05％～0.60％g/ml。
优选地，所述的喷雾剂还包括保湿剂，所述的保湿剂为甘油，所述甘油质量体积浓度为0.50-15.00％g/ml，进一步优选1.00-6.00％g/ml。
优选地，所述的抑菌剂为苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸、苯酚、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇中的一种或多种，优选的抑菌剂为苯甲酸钠，所述的抑菌剂质量体积浓度为0.01-10.00％g/ml，优选的抑菌剂质量体积浓度为0.20-0.50％g/ml。
优选地，所述的矫味剂为木糖醇、山梨醇、甘露醇、乙酰磺胺酸钾、阿司帕坦、三氯蔗糖或香精中的至少一种，优选的矫味剂为木糖醇、乙酰磺胺酸钾、阿司帕坦、三氯蔗糖、香精中的至少一种或其组合，所述的矫味剂可以单独使用，也可以两种或两种以上组合使用，例如木糖醇、乙酰磺胺酸钾组合或者木糖醇、阿司帕坦组合，进一步优选的矫味剂为木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、香精组合，所述的香精为水蜜桃香精、草莓香精或橙味香精，所述矫味剂质量体积浓度为0.02-30.00％g/ml。
优选地，所述的口腔喷雾剂包含以下组分质量体积浓度为：
进一步优选地，所述的口腔喷雾剂包含以下组分质量体积浓度为：
本发明的喷雾剂优选包含如下所示含量和用量的各成分，配方：
本发明还提供另一个技术方案，关于所述的口腔喷雾剂所述的制备方法包括以下步骤：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的增溶剂、保湿剂加入到配液罐，升温加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温加入处方量矫味剂、抑菌剂搅拌溶解；
c、加入pH调节剂使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
优选地，所述的配液过程中加热温度为55℃～75℃，降温温度为20℃～50℃，所述的pH为5.0～7.0。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本品改变了儿童用药人群，填补了国内该剂型儿童用药的市场空白。
2、处方中各辅料用量均在儿童常规用量范围内，无药理活性的辅料，较现有技术具有更强的安全性。
3、通过对矫味剂种类及用量的优化，可明显降低主药苦味，较现有技术具有明显的口味改善，增加了患者使用顺应性。
4、本发明通过对增溶剂及口腔喷雾剂药液进行大量的实验研究，不但解决主药成分溶解度的技术问题，同时将pH控制在合理范围内，实现产品质量及稳定性最优目的，使制备的产品稳定性及质量优于现有技术产品，保证了用药的有效性和安全性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 2310 14.00
木糖醇 1650 10.00
乙酰磺胺酸钾 16.5 0.10
三氯蔗糖 33 0.20
水蜜桃香精 495 3.00
甘油 990 6.00
苯甲酸钠 33 0.20
枸橼酸 8.25 0.05
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例2
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 1732.5 10.50
木糖醇 825 5.00
乙酰磺胺酸钾 3.3 0.02
三氯蔗糖 82.5 0.50
草莓香精 39.6 0.24
甘油 165 1.00
苯甲酸钠 82.5 0.50
枸橼酸 99 0.60
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、草莓香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例3
处方：
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、橙味香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例4
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 2145 13.00
木糖醇 1650 10.00
乙酰磺胺酸钾 33 0.20
三氯蔗糖 33 0.20
水蜜桃香精 39.6 0.24
甘油 495 3.00
苯甲酸钠 33 0.20
枸橼酸 49.5 0.30
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例5
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 2145 13.00
木糖醇 1980 12.00
乙酰磺胺酸钾 33 0.20
三氯蔗糖 132 0.80
橙味香精 26.4 0.16
甘油 495 3.00
苯甲酸钠 49.5 0.30
枸橼酸 33 0.20
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、橙味香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例6
处方：
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、橙味香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例7
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 2145 13.00
木糖醇 1650 10.00
乙酰磺胺酸钾 16.5 0.10
三氯蔗糖 148.5 0.90
水蜜桃香精 39.6 0.24
甘油 495 3.00
苯甲酸钠 33 0.20
枸橼酸 49.5 0.30
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
实施例8
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
吐温-80 2145 13.00
木糖醇 1980 12.00
乙酰磺胺酸钾 16.5 0.10
三氯蔗糖 82.5 0.50
水蜜桃香精 39.6 0.24
甘油 495 3.00
苯甲酸钠 33 0.20
枸橼酸 49.5 0.30
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的吐温-80、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
对比例1
处方：
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的吐温-80、加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
对比例2
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 2145 13.00
木糖醇 1650 10.00
三氯蔗糖 148.5 0.90
水蜜桃香精 39.6 0.24
甘油 495 3.00
苯甲酸钠 33 0.20
枸橼酸 49.5 0.30
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的吐温-80、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
对比例3
处方：
成分 处方用量(mg) 浓度％(g/ml)
盐酸氨溴索 825 5.00
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 990 6.00
木糖醇 1650 10.00
乙酰磺胺酸钾 16.5 0.10
三氯蔗糖 148.5 0.90
水蜜桃香精 39.6 0.24
甘油 495 3.00
苯甲酸钠 33 0.20
枸橼酸 49.5 0.30
氢氧化钠 适量
总计(纯化水加至)ml 16.5
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸、氢氧化钠使pH至5.0-7.0，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
对比例4
处方：
制备方法：
(1)配液：
a、将纯化水、处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、甘油加入到配液罐，升温至55℃～75℃加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温至20℃-50℃加入处方量木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、水蜜桃香精、苯甲酸钠搅拌溶解；
c、加入枸橼酸，用氢氧化钠调节pH使pH至7.2，补加纯化水至全量；
(2)灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
(3)包装：贴签、装盒、装箱，入库。
一、处方结果评价
表1本发明实施例1-8与对比例1-4测试评价结果
对照组 口味测试评价结果
实施例1 无明显苦味，掩味效果较好
实施例2 无明显苦味，掩味效果较好
实施例3 无明显苦味，掩味效果较好
实施例4 无明显苦味，掩味效果较好
实施例5 无明显苦味，掩味效果较好
实施例6 无明显苦味，掩味效果较好
实施例7 无明显苦味，掩味效果较好
实施例8 无明显苦味，掩味效果较好
对比例1 试喷并放置15天喷出不顺畅
对比例2 苦味明显
对比例3 无明显苦味，掩味效果较好
对比例4 无明显苦味，掩味效果较好
由表1可知，本发明采用特定的处方及用量，解决了现有技术盐酸氨溴索存在苦味的技术问题，同时保障了产品顺利喷出应用于患者。
二、性状及有关物质结果考察
原研为Cyathus Exquirere公司，商品名为5％的盐酸氨溴索喷雾剂通过市售购买。
表2实施例1-8、对比例3-4性状及有关物质与原研产品数据结果对比
三、稳定性实验考察
加速试验条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％。
表3稳定性实验
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由表3可知，经过6个月加速试验，本发明获得的产品有关物质含量变化低于原研技术，因此，本发明制备的产品稳定性优于现有技术，保证了产品的有限性及安全性。
四、生物等效性研究：
根据本发明实施例4-7制备的产品进行生物等效性实验研究，原研厂家CyathusExquirere，商品名为5％的盐酸氨溴索喷雾剂作为参比制剂。
试验结果表明，本发明盐酸氨溴索喷雾剂受试制剂和原研制剂PK参数(Cmax、AUC0-t、AUC0-∞)的90％CI均在生物等效性范围80.00％～125.00％内，证明盐酸氨溴索喷雾剂受试制剂和原研制剂生物等效良好。
五、安全性及耐受性
在生物等效性研究中本试验33例用药受试者中，所有不良事件严重程度均为轻度。除1例受试者的1例次不良事件(头晕)判断为与参比制剂有关，其他不良事件均判断为与试验药物(受试制剂或参比制剂)无关。无SAE报告。无受试者因为不良事件提前退出。因此，中国健康受试者单次服用本发明盐酸氨溴索喷雾剂受试制剂安全性良好。

Claims (5)

1.一种用于治疗儿童呼吸道疾病的盐酸氨溴索口腔喷雾剂，所述的口腔喷雾剂由纯化水和以下组分组成，其中各组分的质量体积浓度为：
盐酸氨溴索 5.00% g/ml
增溶剂 10.50-14.00% g/ml
矫味剂 0.02-28.00% g/ml
保湿剂 1.00-6.00% g/ml
抑菌剂 0.03-0.50% g/ml
pH调节剂 0.01-6.00% g/ml
其中所述的增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯或吐温-80，所述的矫味剂为木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖和香精；所述的保湿剂为甘油，所述的抑菌剂为苯甲酸钠，所述的pH调节剂为枸橼酸和氢氧化钠组合，所述喷雾剂药液pH为5.0-7.0。
2.如权利要求1所述的口腔喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂药液pH为5.0-6.8。
3.如权利要求1所述的口腔喷雾剂，其特征在于，所述的香精为水蜜桃香精、草莓香精或橙味香精。
4.如权利要求1所述的口腔喷雾剂，其特征在于，所述的口腔喷雾剂由纯化水和以下组分组成，其中各组分的质量体积浓度为：
盐酸氨溴索 5.00% g/ml
增溶剂 10.50-14.00% g/ml
木糖醇 5.00-15.00% g/ml
乙酰磺胺酸钾 0.02-1.50% g/ml
三氯蔗糖 0.20-3.00% g/ml
香精 0.01-3.00% g/ml
甘油 1.00-6.00% g/ml
苯甲酸钠 0.20-0.50% g/ml
枸橼酸 0.05-0.60% g/ml
氢氧化钠 适量。
5.一种制备如权利要求1所述的口腔喷雾剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）配液：
a、将纯化水、处方量的增溶剂、保湿剂加入到配液罐，升温加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
b、降温加入处方量矫味剂、抑菌剂搅拌溶解；
c、加入pH调节剂调节pH值，补加纯化水至全量；
（2）灌装旋盖：中间体检测结果合格后，进行灌装，并旋盖；
（3）包装：贴签、装盒、装箱，入库；
其中，所述的配液过程中升温温度为55℃~75℃，降温温度为20℃~50℃，所述的pH为5.0~7.0。
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