CN115137695A - 一种氨溴特罗液体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨溴特罗液体制剂及其制备方法，其中，每毫升液体制剂包含盐酸氨溴索1～3mg、盐酸克仑特罗0.5～1.5μg，还包含山梨醇、草莓香精，以及甘油、羟乙纤维素、苯甲酸钠、酒石酸、丙二醇。本发明制备得到的产品口感佳、顺应性好、安全性高，优于市售制剂，同时克服了放置过程中盐酸氨溴索的杂质增长问题，稳定性好。

Description

一种氨溴特罗液体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种氨溴特罗液体制剂及其制备方法。
背景技术
氨溴特罗口服溶液，是由德国勃林格殷格翰公司研发，该药于20世纪80年代初在德国上市，是由盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗组成的复方制剂，其中，盐酸氨溴索为粘液溶解剂，能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出；盐酸克仑特罗为选择性β受体激动剂，有松弛支气管平滑肌，增强纤毛运动、溶解粘液，促进痰液排出的作用。氨溴特罗口服溶液用于治疗急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿等引起的咳嗽、痰液粘稠、排痰困难、喘息等。该药适用人群广，小至8个月的婴儿，大至12岁以上的儿童以及成人。目前该口服液的口感存在一定缺陷，有苦涩感，如果能够提高该产品的口感，将能够进一步提升该产品的顺应性。此外，除了口感问题，制剂在放置一定时间后，容易出现杂质，从而影响制剂的稳定性，药物制剂的稳定性对于保证产品质量以及安全性具有重要作用。其中，杂质B与较大的未知杂质是影响液体制剂中的常见问题。为了使制剂更稳定，专利WO2015177147公开了一种基本上无甘油，无糖醇的含有盐酸氨溴索的咳嗽糖浆，与添加大量山梨糖醇、甘油的市售制剂相比，该发明制剂稳定性更好；专利WO2018/182546通过控制pH为2.5～4.5，HEC用量小于0.4％w/v，来增加盐酸氨溴索口服液的稳定性；专利WO2013/154347，采用加入抗氧剂与柠檬酸缓冲体系，使pH控制在4.5～5.5，提高盐酸氨溴索复方制剂的稳定性；专利WO/2012/085185通过去除苯甲酸钠，提高样品的稳定性。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种新的氨溴特罗液体制剂，能够改善制剂口感，在提升顺应性的前提下，还能同时提高制剂稳定性。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种氨溴特罗液体制剂，每毫升液体制剂包含盐酸氨溴索1～3mg、盐酸克仑特罗0.5～1.5μg，其还包含山梨醇和草莓香精；发明人意外发现，采用固体山梨醇制备该液体制剂，能够使制剂在放置过程中的稳定性得到较大的提高，减少杂质含量。因此，在本发明优选的实施方案中，制备所述液体制剂所使用的山梨醇为固体山梨醇。
在本发明的一些具体实施方式中，还包含山梨醇120～300mg、草莓香精1.5～4.5mg。
在本发明的一些具体实施方式中，还包含山梨醇150～250mg、草莓香精2.5～3.5mg；其中更优选地草莓香精为3mg。
本发明所述草莓香精不含潜在的基因毒性杂质或警示结构。
在本发明的一些具体实施方式中，每毫升所述液体制剂还包含甘油100～140mg、羟乙纤维素2～5mg、苯甲酸钠1～3mg、酒石酸0.5～1.5mg、丙二醇25～45mg，余量为水。
在本发明的一些具体实施方式中，每毫升所述液体制剂还包含甘油110～130mg、羟乙纤维素3～3.5mg、苯甲酸钠1.5～2.5mg、酒石酸0.5～1.0mg、丙二醇30～40mg，余量为水。
在本发明的一些具体实施方式中，每毫升所述液体制剂还包含甘油120mg、羟乙纤维素3.5mg、苯甲酸钠2mg、酒石酸0.9mg、丙二醇34mg，余量为水；
或甘油120mg、羟乙纤维素3mg、苯甲酸钠2mg、酒石酸0.9mg、丙二醇34mg，余量为水；
或甘油120mg、羟乙纤维素3.5mg、苯甲酸钠2mg、酒石酸0.9mg、丙二醇34mg，余量为水。
进一步地，所述液体制剂为口服溶液。
本发明还提供了上述氨溴特罗液体制剂的制备方法，包括如下内容：将原料混合。
在本发明的一些具体实施方式中，所述制备方法具体包括如下内容：将溶解的羟乙纤维素、固体山梨醇与甘油混合、搅拌，冷却后加入剩余原料。
本发明所述“溶解”、“混合”的步骤顺序不限，可以是将羟乙纤维素、山梨醇分别溶解后再与甘油混合、搅拌，或者是将羟乙纤维素、山梨醇混合在一起后溶解，再与甘油混合、搅拌，或者是将羟乙纤维素、山梨醇、甘油混合在一起溶解后再进行搅拌，或者是将羟乙纤维素溶解后与甘油混合，再与溶解的山梨醇混合后进行搅拌，等等。
在本发明的一些具体实施方式中，所述搅拌的温度为50～90℃，发明人进一步发现，将搅拌的温度升至75～85℃，可以降低杂质含量，从而提高制剂的稳定性。
在本发明的一些具体实施方式中，所述搅拌的时间为0.5～3h，发明人进一步发现，将搅拌的时间控制在1～3h，可以降低杂质含量，从而提高制剂的稳定性，但加热3h，放大生产时能耗过高，因此加热时间优选为1-2h。
在一些更优选的实施方案中，本发明的氨溴特罗液体制剂的制备过程中，所述搅拌的温度为75～85℃，搅拌时间为1～2h。
发明人还发现，在制备氨溴特罗液体制剂的过程中，将羟乙纤维素、山梨醇、甘油混合后的加热温度控制在适当的范围，制备得到的产品放置在高达50℃的温度下30天，其杂质含量仍低于市售制剂，能够解决杂质B(
Figure BDA0002997604890000031
C14H18Br2N2O)与未知杂质增长较快的问题。
在本发明的具体实施方式中，所述冷却的温度为40～60℃，进一步为50℃。
在本发明的具体实施方式中，所述液体制剂为口服溶液。
本发明所使用术语“固体山梨醇”是指高纯度D-山梨糖醇固体制品，按干燥品计算，含C6H14O6不得少于98.0％。
术语“山梨醇溶液”，指非结晶山梨醇溶液制品，根据2020版中国药典定义，山梨醇溶液为山梨醇、少量的单糖、多糖及其他麦芽糖醇、甘露醇等的混合物，系部分水解淀粉经氢化制得，其标准为含D-山梨糖醇(C6H14O6)不得少于45.0％(g/g)(非结晶山梨醇溶液)。
本发明的有益效果是：
(1)本发明氨溴特罗液体制剂，采用山梨醇与不含潜在的基因毒性杂质或警示结构的天然草莓香精两者结合，极大地改善了口服液口感，顺应性好，采用天然草莓香精来替代市场上的合成香精，保证了制剂的安全性。
(2)本发明制剂在高达50℃的条件下放置30天，其单杂B、最大未知单杂以及总杂含量远低于市售制剂，稳定性好。
附图说明
图1为天然草莓香精的GC-MS定性分析图谱；
图2为第0天杂质含量的HPLC图谱。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)处方组成
Figure BDA0002997604890000041
(2)制备工艺：
a.先加入约60％的纯化水，将羟乙纤维素与山梨醇溶解完全后，加入甘油，将温度保持在75℃，搅拌1.5h。
b.将步骤a中搅拌1.5h后的溶液冷却至50℃后，依次加入苯甲酸钠、酒石酸，搅拌溶解完全后，加入盐酸氨溴索，继续搅拌溶解。
c.加入盐酸克仑特罗、丙二醇、草莓香精，用水定量到1ml，得到口服溶液。
实施例2
(1)处方组成
Figure BDA0002997604890000051
(2)制备工艺：
a.先加入约60％的纯化水，将羟乙纤维素与山梨醇溶解完全后，加入甘油，将温度保持在80℃，搅拌1h。
b.将步骤a中搅拌1h后的溶液冷却至50℃后，依次加入苯甲酸钠、酒石酸，搅拌溶解完全后，加入盐酸氨溴索，继续搅拌溶解。
c.加入盐酸克仑特罗、丙二醇、草莓香精，用水定量到1ml，得到口服溶液。
实施例3
(1)处方组成
Figure BDA0002997604890000052
Figure BDA0002997604890000061
(2)制备工艺：
a.先加入约60％的纯化水，将羟乙纤维素与山梨醇溶解完全后，加入甘油，将温度保持在85℃，搅拌2h。
b、将步骤a中搅拌2h后的溶液冷却至50℃后，依次加入苯甲酸钠、酒石酸，搅拌溶解完全后，加入盐酸氨溴索，继续搅拌溶解。
c.加入盐酸克仑特罗、丙二醇、草莓香精，用水定量到1ml，得到口服溶液。
对比例1
与实施例1比较，仅将固体山梨醇更换为山梨醇溶液，其余处方与工艺保持不变。具体步骤如下：
(1)处方组成
Figure BDA0002997604890000062
(2)制备工艺同实施例1。
对比例2
(1)处方组成
Figure BDA0002997604890000063
Figure BDA0002997604890000071
(2)制备工艺同实施例1。
对比例3
与实施例1比较，溶液在配制过程不加热，其余处方与工艺保持不变。具体内容为：
(1)处方组成及用量同实施例1。
(2)制备工艺：
a.先加入约60％的纯化水，将羟乙纤维素与山梨醇溶解完全后，加入甘油，搅拌1.5h。
b、在步骤a中搅拌1.5h后的溶液中依次加入苯甲酸钠、酒石酸，搅拌溶解完全后，加入盐酸氨溴索，继续搅拌溶解。
c.加入盐酸克仑特罗、丙二醇、草莓香精，用水定量到1ml，得到口服溶液。
对比例4
与实施例1比较，加入甘油后溶液加热温度为55℃，其余处方与工艺保持不变。
对比例5
与实施例1比较，加入甘油后溶液加热的温度为65℃，其余处方与工艺保持不变。
对比例6
与实施例1比较，将处方中的天然草莓香精替换为石榴香精，其余处方与工艺保持不变。
对比例7
与实施例1比较，加入甘油后溶液加热时间为0.5h，其余处方与工艺保持不变。
对比例8
与实施例1比较，加入甘油后溶液加热时间为3h，其余处方与工艺保持不变。
对比例9
(1)处方组成
Figure BDA0002997604890000081
(2)制剂工艺同实施例1。
实施例1～3与对比例1～9考查数据汇总
(1)口感统计比较
表1自制样品口感评价
Figure BDA0002997604890000082
Figure BDA0002997604890000091
注：品尝数据结果格式为：评定为所描述口感的人数/品尝总人数。
表1结果表明，处方中加入天然草莓香精与山梨醇，且山梨醇的用量在150～250mg/ml范围内得到的制剂样品口感较好。
(2)自制样品与市售制剂、原研制剂口感比较
原研制剂PZN-02787659处方原辅料如下：盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗、山梨醇溶液、甘油、丙二醇、酒石酸、羟乙纤维素、苯甲酸钠、石榴香精、纯化水。
口感比较结果如下：
表2
Figure BDA0002997604890000092
由表2可知，实施例1得到的样品与市售制剂、原研制剂同步比较，口感与顺应性均较好，优于市售制剂与原研制剂，本申请采用天然草莓味香精替代石榴香精，在儿童药市场更受欢迎；本申请对天然草莓香精的组分进行了GC-MS分析，图1结果显示，天然草莓香精不含基毒性警示结构(基团)或基因毒性杂质，能够保证儿童用药的安全性。可见，本申请将山梨醇与天然草莓香精搭配使用，制备得到的液体制剂口感佳、顺应性好，安全性高。
(3)产品稳定性比较
将实施例1采用固体山梨醇、对比例1采用山梨醇溶液配成的制剂分别放置0天、40℃放置30天、50℃条件下放置30天后，比较有关物质的含量；对比例9采用山梨醇溶液配制的制剂，50℃条件下放置30天；对比结果见表3、表4。其中，杂质检测方法为：
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACE EXCEL3 Super C184.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(氨水调节pH为9.0)-乙腈(80：20))作为流动相A，乙腈作为流动相B，进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，柱温为25℃，检测波长为248nm，进样量20μl。
表3固/液山梨醇0天对比数据
Figure BDA0002997604890000101
表3结果表明，固体山梨醇在150～250mg/ml范围内对有关物质无影响；固体山梨醇与山梨醇溶液对产品0天有关物质影响无差异。
表4杂质对比数据
Figure BDA0002997604890000111
由表3可知，固体山梨醇在150～250mg/ml范围内对有关物质无影响；分别使用固体山梨醇、山梨醇溶液制备得到的产品放置0天后，有关物质含量无明显差异；固体山梨醇制备的0天样品有关物质图谱见图2。但由表4可以看出，将制剂分别在40℃放置30天、50℃放置30天后，实施例1中采用固体山梨醇制备得到的制剂在放置过程的的稳定性得到较大提高。
将实施例1、对比例3～5中采用不同加热温度得到的制剂进行稳定性比较，如前所述检测杂质，结果见表5。
表5
Figure BDA0002997604890000112
由表5可以看出，加入甘油后将溶液加热至75～85℃，得到的制剂中总杂与最大未知单杂含量均小于0.08％，样品的稳定性最高，因此加热温度优选为75～85℃。
将实施例1、对比例7、8中采用不同加热时间得到的制剂进行稳定性比较，结果见表6。
表6
Figure BDA0002997604890000121
由表6可以看出，与实施例1比较，对比例7的加热时间0.5h时，得到的制剂中最大未知单杂含量较多，超过0.1％；对比例8的加热时间为3h时，杂质水平差异不大，但加热3h，在投入生产时会增加能耗，因此加热时间优选1～2h。
尽管已经显示和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种氨溴特罗液体制剂，其每毫升液体制剂包括包含盐酸氨溴索1～3mg、盐酸克仑特罗0.5～1.5μg，其特征在于，所述液体制剂还包含山梨醇和草莓香精，其中制备所述液体制剂所使用的山梨醇为固体山梨醇。
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，每毫升液体制剂包含山梨醇120～300mg、草莓香精1.5～4.5mg；优选为山梨醇150～250mg，草莓香精2.5～3.5mg。
3.根据权利要求1～2任一项所述的液体制剂，其特征在于，每毫升所述液体制剂还包含甘油100～140mg、羟乙纤维素2～5mg、苯甲酸钠1～3mg、酒石酸0.5～1.5mg、丙二醇25～45mg，余量为水。
4.根据权利要求3所述的液体制剂，其特征在于，每毫升所述液体制剂还包含甘油110～130mg、羟乙纤维素3～3.5mg、苯甲酸钠1.5～2.5mg、酒石酸0.5～1.0mg、丙二醇30～40mg，余量为水。
5.根据权利要求1～4任一项所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂为口服溶液。
6.权利要求1～5任一项所述的氨溴特罗液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将原料混合。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下内容：将溶解的羟乙纤维素、固体山梨醇与甘油混合、搅拌，冷却后加入剩余原料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为50～90℃，优选为75～85℃。
9.根据权利要求7-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为0.5～3h，优选时间为1～2h。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述冷却的温度为40～60℃，优选为50℃。
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