CN112438947B - 羧甲司坦口服溶液及其制备方法 - Google Patents
羧甲司坦口服溶液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法。该羧甲司坦口服溶液包括：羧甲司坦、氢氧化钠、羟苯甲酯、糖浆基质和水，口服溶液的pH为5.0～7.0，还可选择性地含有矫味剂，口服溶液在40℃条件下存储30天后总杂含量占比低于3.20％，在光照条件下存储30天后总杂含量占比低于1.10％。该口服溶液的制备方法包括：将氢氧化钠溶解，和羧甲司坦混合，获得含有羧甲司坦的第一溶液；将羟苯甲酯溶解，获得含有羟苯甲酯的第二溶液；将糖浆基质、矫味剂和含有羧甲司坦的第一溶液或者和含有羟苯甲酯的第二溶液混合，混合所有溶液获得所述羧甲司坦口服溶液。本发明所提供的羧甲司坦口服溶液的稳定性高，杂质含量少。
Description
技术领域
本发明涉及口服药物制剂技术领域，具体是涉及一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法。
背景技术
呼吸系统是人体重要的生理屏障，近年来由于全球自然环境及大气环境的不断变化，全球呼吸系统疾病发病及用药数量持续上升。呼吸系统疾病尤其是气管炎、支气管炎、哮喘等常伴有呼吸道痰液过多，过多的痰液会阻塞呼吸道，刺激呼吸道黏膜使其受损、诱发咳嗽、阻塞支气管等，严重影响生活工作及疾病康复。目前，祛痰药主要为三大类：恶心性和刺激性祛痰药、痰液溶解剂、黏液调节剂。羧甲司坦是一种黏液溶解剂，主要作用于支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白产生减少，因而使痰液的粘稠性降低而易于咳出，其主药为半胱氨酸衍生物，对人体基本无副作用，以口服液形式给药患者顺应性好，利于患者康复，同时儿童较易接受该剂型给药。
羧甲司坦(羧甲基半胱氨酸)为一种含有两个羧基和一个氨基的多元酸化合物，其在水中的溶解度仅为0.16％(1.6g/L)，而将该化合物制备成口服溶液剂，对于成人，该口服溶液剂的有效药物浓度至少为5％，因此，制备羧甲司坦口服溶液的首先要解决羧甲司坦溶解度低的问题，中国专利CN104511025A、CN106109396A等都是加氢氧化钠成盐(摩尔比1：1成盐)的方法来提高其水溶性可解决此问题。此外，为掩盖药物的不良味道，羧甲司坦口服液通常制备成糖浆剂，改善口感，以适合儿童和吞咽困难的人群方便服用，增强吸收。
然而，羧甲司坦加碱成盐后的水溶液呈弱酸性，与辅料相容性差，并非任何糖浆基质、矫味剂都与之相容，长期保存不稳定，药物中氧化杂质和降解杂质增加，有效成分减少，药效降低，产品质量差，降低了临床用药的安全性。因此，羧甲司坦口服溶液的稳定性还有待进一步提高。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明的一个目的在于提出一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法。
发明人在研究过程中创造性发现，通过利用羟苯甲酯，配合羧甲司坦、氢氧化钠以及特定的糖浆基质和矫味剂组合，制备羧甲司坦口服溶液，能够大幅度降低杂质的产生，有效解决解决羧甲司坦口服溶液生产及存储过程中的稳定性问题，从而得到临床应用更安全、产品质量更稳定的口服药物。本发明所提供的羧甲司坦口服溶液在0天时总杂含量占所述口服溶液的质量比低于0.50％，经过长时间存储，溶液稳定性良好，总杂含量占所述口服溶液质量比低于3.0％。
为此，在本发明的第一方面，本发明提供了一种羧甲司坦口服溶液，包括：羧甲司坦、氢氧化钠、羟苯甲酯、糖浆基质和水，所述口服溶液的pH为5.0～7.0，还可选择性地含有矫味剂。本发明所提供的羧甲司坦口服溶液通过羟苯甲酯复配羧甲司坦、氢氧化钠，能够提高溶液的水溶性的同时，还能够显著提高溶液的存储稳定性，有效抑制口服溶液中杂质物质的生成，同时加入糖浆基质、矫味剂等调节口服溶液的甜度和口感，使得羧甲司坦口服溶液满足病人用药的需求，由此所提供的羧甲司坦口服溶液经过长时间存储，例如在光照下存储一段时间或者在40摄氏度下存储一段时间，口服溶液剂稳定性良好，总杂含量占所述口服溶液的质量比在3％以下，例如在2.5％以下，在2％以下，甚至是在1％以下。
根据本发明的实施例，以上所述羧甲司坦口服溶液可以进一步包括如下技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述口服溶液在0天时总杂含量占所述口服溶液的质量比低于0.50％，在40℃条件下存储30天后总杂含量占所述口服溶液质量比低于2.60％，在光照条件下存储30天后总杂含量占所述口服溶液质量比低于0.70％。
在本发明的一些实施例中，所述糖浆基质为焦糖或/和蔗糖。本发明实验表明，羧甲司坦与焦糖、蔗糖的相容性显著好于其他糖浆基质，如山梨醇和糖精钠。
在本发明的一些实施例中，所述矫味剂选自甜菊素、甘油、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、留兰香精、薄荷香精、覆盆子香精中的至少一种。这些矫味剂可以选择性的与本发明所述其他特定辅料相组合，获得的羧甲司坦口服溶液的稳定性更好。
在本发明的一些实施例中，所述矫味剂包括甘油和甜菊素，所述口服溶液还包括羟乙纤维素。
在本发明的一些实施例中，所述矫味剂包括樱桃香精，所述口服溶液还包括诱惑红。
在本发明的一些实施例中，所述羧甲司坦的质量浓度为1～5％，所述羟苯甲酯的质量浓度为0.1～1％，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为0.950～1.025，所述矫味剂的质量浓度为0～1％。
在本发明的一些实施例中，所述羧甲司坦的质量浓度为2～4％，所述羟苯甲酯的质量浓度为0.1～0.2％，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为1.005～1.025，所述矫味剂的质量浓度为0.2～1％。在本发明的一些实施例中，所述口服溶液可以选自下列中的至少一种：
(1)所述口服溶液包含2～5％w/v的羧甲司坦、0.1～0.2％w/v的羟苯甲酯、0.06～0.13％w/v的焦糖、0.06～0.12％w/v的甜菊素、0.8～1.5％w/v的甘油、0.10～0.21％w/v的羟乙纤维素、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0，且甜菊素和羟乙纤维素的质量比为1：1.7～1：2.5；
(2)所述口服溶液包含1～3％w/v的羧甲司坦、0.1～0.2％w/v的羟苯甲酯、0.06～0.13％w/v的焦糖、68～73％w/v的蔗糖、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0；
(3)所述口服溶液包含1～3％w/v的羧甲司坦、0.1～0.2％w/v的羟苯甲酯、68～73％w/v的蔗糖、0.003～0.008％w/v的诱惑红、0.07～0.15％w/v的樱桃香精、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0。
优选地,以上所述口服溶液的pH值为5.5～6.5。
其中，焦糖与羧甲司坦相容性显著好于其他糖浆基质，如山梨醇和糖精钠，但明显比蔗糖与羧甲司坦的相容性差，发明人发现当选用上述全处方组合时，这些全处方组合的口服溶液中的杂质含量较单独的焦糖与羧甲司坦两种成分相容时的杂质含量显著降低。通过复配其他辅料或者物质，可以显著降低羧甲司坦口服溶液中杂质的含量。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种羧甲斯坦口服溶液的制备方法，所述羧甲司坦口服溶液为本发明第一方面任一实施例所述的口服溶液，所述制备方法包括：将所述氢氧化钠溶解，和所述羧甲司坦混合，获得含有羧甲司坦的第一溶液；将所述羟苯甲酯溶解，获得含有羟苯甲酯的第二溶液；将所述糖浆基质、所述矫味剂和所述含有羧甲司坦的第一溶液或者和所述含有羟苯甲酯的第二溶液混合，然后将所有溶液混合，以便获得所述羧甲司坦口服溶液。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，这些实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提供了一种羧甲司坦口服溶液，其包含羧甲司坦、氢氧化钠、羟苯甲酯、糖浆基质、矫味剂和水，pH为6.0～7.0，其中氢氧化钠与羧甲司坦的摩尔比为0.950～1.025。由此所提供的羧甲司坦口服溶液稳定性良好，在0天时总杂含量占制剂质量比低于0.50％，在40℃条件下存储30天后总杂含量占制剂质量比低于3.20％，低于3.10％，低于3.00％，低于2.90％，低于2.80％，低于2.70％，甚至是低于2.60％，低于2.50％；在光照条件下存储30天后总杂含量占制剂质量比低于1.10％，低于1.00％，低于0.90％，低于0.80％，甚至是低于0.70％，低于0.60％。本文中，在表述杂质在制剂(指口服溶液)中的含量时，是指的杂质的质量占制剂总质量的百分比。
在本发明的一些实施方式中，所述糖浆基质为焦糖或/和蔗糖。
在本发明的一些实施方式中，所述矫味剂选自甜菊素、甘油、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、留兰香精、薄荷香精、覆盆子香精中的一种或多种。
在本发明的至少一些实施方式中，当所述矫味剂中包含甘油和甜菊素时，所述羧甲司坦口服溶液还包含羟乙纤维素。
在本发明的至少一些实施方式中，当所述矫味剂中包含樱桃香精时，所述羧甲司坦口服溶液还包含诱惑红。
根据本发明的实施例，本发明提供了一种羧甲司坦口服溶液，该口服溶液包含2～5％w/v的羧甲司坦、0.1～0.2％w/v的羟苯甲酯、0.06～0.13％w/v的焦糖、0.06～0.12％w/v的甜菊素、0.8～1.5％w/v的甘油、0.10～0.21％w/v的羟乙纤维素、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0，且甜菊素和羟乙纤维素的质量比为1：(1.7～2.5)。为获得该口服溶液，所用到的氢氧化钠与羧甲司坦的摩尔比在1.005～1.025左右。在至少一些实施方式中，所提供的羧甲司坦口服溶液包括：5％w/v的羧甲司坦、0.15％w/v的羟苯甲酯、0.08～0.10％w/v的焦糖、0.08～0.10％w/v的甜菊素、1％w/v的甘油、0.17～0.21％w/v的羟乙纤维素、氢氧化钠和水，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为1.010～1.025，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0。由此所提供的羧甲司坦口服溶液杂质含量少，而且稳定性好。
根据本发明的实施例，本发明还提供了一种羧甲司坦口服溶液，该口服溶液包含1～3％w/v的羧甲司坦、0.1～0.2％w/v的羟苯甲酯、0.06～0.13％w/v的焦糖、68～73％w/v的蔗糖、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0。该口服溶液含有高质量浓度的蔗糖，口感可口，适合儿童、老人服用。为获得该口服溶液，所用到的氢氧化钠与羧甲司坦的摩尔比在1.005～1.025左右。在至少一些实施方式中，所提供的口服溶液包括2％w/v的羧甲司坦、0.15％w/v的羟苯甲酯、0.1％w/v的焦糖、70％w/v的蔗糖、氢氧化钠和水，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为1.013，所述口服溶液的pH值为6.0。由此所提供的羧甲司坦口服溶液杂质含量少，而且稳定性好。
根据本发明的实施例，本发明又提供了一种羧甲司坦口服溶液，该口服溶液包含1～3％w/v的羧甲司坦、0.1～0.2％w/v的羟苯甲酯、68～73％w/v的蔗糖、0.003～0.008％w/v的诱惑红、0.07～0.15％w/v的樱桃香精、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0～7.0。该口服溶液含有高质量浓度的蔗糖，口感可口，适合儿童、老人服用。为获得该口服溶液，所用到的氢氧化钠与羧甲司坦的摩尔比在1.005～1.025左右。在至少一些实施方式中，所提供的羧甲司坦口服溶液包含2％w/v的羧甲司坦、0.15％w/v的羟苯甲酯、70％w/v的蔗糖、0.005％w/v的诱惑红、0.1％w/v的樱桃香精、氢氧化钠和水，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为1.013所述口服溶液的pH值为6.0。由此所提供的羧甲司坦口服溶液杂质含量少，而且稳定性好。
本发明还提供了一种羧甲司坦口服溶液的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取注射用水，加入氢氧化钠(与羧甲司坦的摩尔比为0.950～1.025)溶解完全，加入羧甲司坦，搅拌，溶解完全，过滤膜，得羧甲司坦溶液备用；
(2)取注射用水，加入羟苯甲酯，搅拌溶解，过筛网，保温备用；
(3)将步骤(1)所得羧甲司坦溶液加入步骤(2)所得溶液中，用注射用水定容至全量，搅拌均匀，灌装，熔封。
其中，当所述羧甲司坦口服溶液包含甘油、焦糖、甜菊素中的一种或多种时，步骤(1)中加入羧甲司坦搅拌溶解完全后加入甘油、焦糖、甜菊素中的一种或多种，再搅拌均匀，过滤膜；当所述羧甲司坦口服溶液包含蔗糖、羟乙纤维素中的一种或多种时，步骤(2)中加入蔗糖、羟乙纤维素中的一种或多种，溶解后，再加入羟苯甲酯，搅拌保温备用。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
需要说明的是，以下各实施例中的辅料相容性考察试验条件参考人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)指导原则设定，且各试验最终结果都为3个样品经平行试验得到的平均值。
在以下实施例中，无论是进行单一辅料相容性考察，还是进行全处方相容性考察、部分全处方相容性验证考察，还是不同全处方的评价等，在制备羧甲司坦口服溶液的过程中都参照如下方法进行制备：
(1)取注射用水，加入氢氧化钠溶解完全，加入羧甲司坦，搅拌，溶解完全，过滤膜，得羧甲司坦溶液备用；
(2)取注射用水，加入羟苯甲酯，搅拌溶解，过筛网，保温备用；
(3)将步骤(1)所得羧甲司坦溶液加入步骤(2)所得溶液中，用注射用水定容至全量，搅拌均匀，灌装，熔封。
其中，当所述羧甲司坦口服溶液包含甘油、焦糖、甜菊素中的一种或多种时，步骤(1)中加入羧甲司坦搅拌溶解完全后加入甘油、焦糖、甜菊素中的一种或多种，再搅拌均匀，过滤膜；当所述羧甲司坦口服溶液包含蔗糖、羟乙纤维素中的一种或多种时，步骤(2)中加入蔗糖、羟乙纤维素中的一种或多种，溶解后，再加入羟苯甲酯，搅拌保温。同时在实验过程中，也尝试利用与羟苯甲酯具有相似功能的物质，例如羟苯甲酯钠替代羟苯甲酯，被证实效果并不如羟苯甲酯。
其中，实施例1～实施例3中所用到的氢氧化钠的摩尔量与羧甲司坦的摩尔量比均为1.013：1。
在进行辅料相容性试验时，通过高效液相色谱测定对于所制备的羧甲司坦口服溶液的杂质进行了检测研究，其中，结构确定的杂质有杂质A、C和E，其结构式表1所示。
表1杂质A、C和E
实施例1单一辅料相容性考察
在本实施例中考察羧甲司坦或是羧甲司坦单一辅料、多种辅料的相容性试验中，羧甲司坦和各辅料按表2所示含量添加，所述抑菌剂可以是羟苯甲酯或羟苯甲酯钠；所述糖浆基质可以是焦糖、蔗糖、山梨醇或糖精钠；所述矫味剂可以是甜菊素、甘油、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、留兰香精、薄荷香精或覆盆子香精，其中如果矫味剂选择甘油时，甘油的加入量为1克，除此之外，其他矫味剂的加入量为0.1克。
表2辅料相容性试验中各成分添加量
| 成分 | 加入量/g |
| 羧甲司坦 | 5 |
| 抑菌剂 | 0.15 |
| 羟丙/乙纤维素/羟乙纤维素钠 | 0.18 |
| 糖浆基质 | 0.09 |
| 矫味剂 | 0.1 |
| 诱惑红/胭脂红 | 0.005 |
| 氢氧化钠 | 调至pH6.0 |
| 注射用水 | 加至100ml |
(1)0天时原辅料相容性
0天时原辅料相容性结果如表3所示，其中，所述溶液是在40℃以水溶解羧甲司坦，以水溶解辅料，加入或不加入辅料溶液，用水含量相同，都加至100ml。
表3 0天时原辅料相容性结果
光照条件下放置30天的结果如表4所示。
表4光照条件下放置30天的结果
40℃条件下放置30天的结果如表5所示。
表5 40℃条件下放置30天的结果
从表3～表5所给出的结果可以看出：
从羧甲司坦和单一辅料的相容性试验可以看出，羧甲司坦与羟苯甲酯、羟苯甲酯钠相容性较好，但羧甲司坦与羟苯甲酯的相容性更好。
羧甲司坦与焦糖、蔗糖、山梨醇或糖精钠等糖浆基质的相容性差距较大，其中，羧甲司坦与焦糖、蔗糖的相容性显著好于山梨醇和糖精钠。
羧甲司坦与羟丙纤维素、羟乙纤维素、羟乙纤维素钠的相容性差距较小，其中，羧甲司坦与羟乙纤维素的相容性更好。
羧甲司坦与诱惑红、胭脂红的相容性差距较小，其中，羧甲司坦与诱惑红的相容性较好。
在研究过程中，发明人对多种常用的矫味剂进行了试验，包括但不限于上述试验中所列举的甜菊素、甘油、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、留兰香精、薄荷香精以及覆盆子香精，当按上述加入量添加时，甜菊素、甘油、樱桃香精与羧甲司坦的相容性明显优于其他矫味剂，在光照和40℃条件下杂质增加量更小，更有利于溶液的稳定。
实施例2：全处方相容性考察
根据实施例1的试验结果，选定若干处方，按表2的加入量进行全处方相容性试验，具体处方以及试验结果如表6-8所示。
表6全处方相容性试验(0天)
表7全处方相容性试验(40℃条件下30天)
表8全处方相容性试验(光照30天)
从以上结果不难看出，示出的各处方辅料与原料的相容性良好，尤其是以羧甲司坦、羟苯甲酯、蔗糖、诱惑红和樱桃香精复配，或者羧甲司坦、羟苯甲酯、蔗糖和焦糖复配，或者羧甲司坦、羟苯甲酯、蔗糖、羟乙纤维素、甘油和甜菊素复配，经过长时间存储，溶液表现出良好的稳定性。
实施例3：部分全处方相容性验证考察
(1)根据上述全处方相容性试验结果，进一步调整辅料含量(单位为g)，如增加糖浆基质的含量，以适应儿童用药需要，考察的处方包括但不限于表9所示处方。
表9相容性验证考察部分全处方
表10-12是处方1-6的全处方相容性验证考察结果。
表10 0天时处方1-6的全处方相容性试验结果
表11 40℃条件下30天处方1-6的全处方相容性试验结果
表12光照30天处方1-6的全处方相容性试验结果
(2)在上述处方1-2、处方4-5的基础上进一步调整辅料含量(单位为g)，考察糖浆基质含量增加以适应儿童用药需要的处方(处方1-2)中辅料含量小范围调整对处方稳定性的影响，以及在甜菊素和羟乙纤维素的质量比为1：(1.7～2.5)的基础上(处方4-5)，辅料含量小范围调整对处方稳定性的影响，所述辅料含量考察的处方包括但不限于表13所示处方。
表13相容性验证考察部分全处方
表14-16是处方7-12的全处方相容性验证考察结果。
表14 0天时处方7-12的全处方相容性试验结果
| 检测项 | 杂质E(％) | 杂质C(％) | 杂质A(％) | 最大未知单杂(％) | 总杂(％) |
| 处方7 | 0.07 | 0.11 | 0.10 | 0.08 | 0.38 |
| 处方8 | 0.07 | 0.12 | 0.11 | 0.09 | 0.43 |
| 处方9 | 0.09 | 0.13 | 0.11 | 0.08 | 0.45 |
| 处方10 | 0.09 | 0.13 | 0.11 | 0.09 | 0.46 |
| 处方11 | 0.05 | 0.11 | 0.10 | 0.07 | 0.37 |
| 处方12 | 0.06 | 0.13 | 0.11 | 0.08 | 0.43 |
表15 40℃条件下30天处方7-12的全处方相容性试验结果
| 检测项 | 杂质E(％) | 杂质C(％) | 杂质A(％) | 最大未知单杂(％) | 总杂(％) |
| 处方7 | 0.08 | 2.17 | 0.08 | 0.07 | 2.46 |
| 处方8 | 0.10 | 2.20 | 0.11 | 0.08 | 2.54 |
| 处方9 | 0.09 | 2.15 | 0.11 | 0.07 | 2.46 |
| 处方10 | 0.11 | 2.18 | 0.12 | 0.07 | 2.53 |
| 处方11 | 0.06 | 2.16 | 0.12 | 0.07 | 2.46 |
| 处方12 | 0.08 | 2.22 | 0.12 | 0.08 | 2.55 |
表16光照30天处方7-12的全处方相容性试验结果
| 检测项 | 杂质E(％) | 杂质C(％) | 杂质A(％) | 最大未知单杂(％) | 总杂(％) |
| 处方7 | 0.18 | 0.21 | 0.10 | 0.08 | 0.62 |
| 处方8 | 0.21 | 0.23 | 0.10 | 0.09 | 0.67 |
| 处方9 | 0.14 | 0.17 | 0.11 | 0.07 | 0.55 |
| 处方10 | 0.17 | 0.19 | 0.11 | 0.08 | 0.60 |
| 处方11 | 0.17 | 0.19 | 0.08 | 0.07 | 0.56 |
| 处方12 | 0.20 | 0.21 | 0.07 | 0.09 | 0.61 |
上述给出的处方溶液经过长时间放置，均表现出良好的稳定性。
本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (6)
1.一种羧甲司坦口服溶液，其特征在于，包括：
羧甲司坦，氢氧化钠，羟苯甲酯，蔗糖，诱惑红，樱桃香精，和水，所述口服溶液的pH为5.0~7.0；或
羧甲司坦，氢氧化钠，羟苯甲酯，羟乙纤维素，甜菊素，焦糖，甘油，和水，所述口服溶液的pH为5.0~7.0。
2.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述羧甲司坦的质量浓度为1~5%，所述羟苯甲酯的质量浓度为0.1~1%，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为0.950~1.025，所述甜菊素和/或甘油和/或樱桃香精的质量浓度均为0~1%。
3.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述羧甲司坦的质量浓度为2~4%，所述羟苯甲酯的质量浓度为0.1~0.2%，所述氢氧化钠与所述羧甲司坦的摩尔比为1.005~1.025，所述甜菊素和/或甘油和/或樱桃香精的质量浓度均为0.2~1%。
4.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液选自下列中的至少一种：
（1）所述口服溶液包含2~5% w/v的羧甲司坦、0.1~0.2% w/v的羟苯甲酯、0.06~0.13%w/v的焦糖、0.06~0.12% w/v的甜菊素、0.8~1.5% w/v的甘油、0.10~0.21% w/v的羟乙纤维素、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0~7.0，且甜菊素和羟乙纤维素的质量比为1：1.7~1：2.5；
（2）所述口服溶液包含1~3% w/v的羧甲司坦、0.1~0.2% w/v的羟苯甲酯、68~73% w/v的蔗糖、0.003~0.008% w/v的诱惑红、0.07~0.15% w/v的樱桃香精、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.0~7.0。
5.一种羧甲司坦口服溶液，其特征在于，所述口服溶液选自下列中的至少一种：
（1）所述口服溶液包含2~5% w/v的羧甲司坦、0.1~0.2% w/v的羟苯甲酯、0.06~0.13%w/v的焦糖、0.06~0.12% w/v的甜菊素、0.8~1.5% w/v的甘油、0.10~0.21% w/v的羟乙纤维素、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.5~6.5，且甜菊素和羟乙纤维素的质量比为1：1.7~1：2.5；
（2）所述口服溶液包含1~3% w/v的羧甲司坦、0.1~0.2% w/v的羟苯甲酯、68~73% w/v的蔗糖、0.003~0.008% w/v的诱惑红、0.07~0.15% w/v的樱桃香精、氢氧化钠和水，所述口服溶液的pH值为5.5~6.5。
6.一种羧甲斯坦口服溶液的制备方法，所述羧甲司坦口服溶液为权利要求1~5中任一项所述的口服溶液，其特征在于，包括：
将所述氢氧化钠溶解，和所述羧甲司坦混合，获得含有羧甲司坦的第一溶液；
将所述羟苯甲酯溶解，获得含有羟苯甲酯的第二溶液；
将所述焦糖或蔗糖、矫味剂和所述含有羧甲司坦的第一溶液或者和所述含有羟苯甲酯的第二溶液混合，然后将所有溶液混合，以便获得所述羧甲司坦口服溶液，
所述矫味剂选自甜菊素、甘油、樱桃香精中的至少一种。
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