KR20090040335A - 페닐에프린을 함유하는 약제학적 현탁액 및 이의 제조 방법 - Google Patents

페닐에프린을 함유하는 약제학적 현탁액 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 페닐에프린의 치료학적 유효량 및 평균 입자 크기 약 10 내지 약 100㎛의 실질적으로 수불용성인 제1 활성제로 본질적으로 이루어지는 제1 활성제의 치료학적 유효량, 비환원성 감미제의 유효량, 물의 유효량, 및 현탁 시스템의 유효량을 포함하고, 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않는 pH 약 4 내지 약 6의 약제학적 현탁액 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
페닐에프린, 감미제, 현탁 시스템, 비환원성 당

Description

페닐에프린을 함유하는 약제학적 현탁액 및 이의 제조 방법{Pharmaceutical suspensions comprising phenylephrine and method of preparation}
본 발명은 액상 약제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 페닐에프린 및 실질적으로 수불용성인 하나 이상의 활성제(예: 아세트아미노펜)를 함유하는 약제학적 현탁액에 관한 것이다.
경구 투여용 의약품 또는 약제는 캡슐, 캐플릿, 젤캡 또는 정제와 같은 고체 형태 및 유화액, 현탁액 또는 용액, 예를 들면 시럽 및 엘릭시르와 같은 액체 형태를 포함하는 여러 가지 형태로 환자에게 투여된다. 고체 형태로 투여되는 약제는 일반적으로 통째로 삼키도록 되어 있어서, 약제가 입안에 있는 짧은 시간 동안에 맛이 느껴지지 않도록 하는 수단을 제공하는 것 외에는 약제 제조시에 활성제의 불쾌한 맛을 고려할 필요가 없는 경우가 많다. 이러한 수단으로는 정제 또는 캐플릿 위에 적당하게 얇고 신속하게 용해되는 피복물을 제공하거나, 젤라틴 캡슐 형태를 사용하거나(캡슐의 젤라틴 외피는 캡슐이 삼켜질 때까지 활성제를 내부에 유지시킨다), 간단히 정제를 견고하게 압축시켜서 정제가 입안에 있는 짧은 시간 동안에 붕 해가 시작되지 않도록 하는 방법이 포함될 수 있다.
소아, 노인, 및 불구 또는 기능 저하 환자를 포함하는 다수의 사람들은 고형 용량형의 약제, 예를 들면 전체 정제 및 심지어 캡슐을 삼키는데 어려움을 겪는다. 따라서, 투여하고자 하는 용량형을 매우 작은 정제 또는 캡슐로 만들 수 없는 경우에는 약제를 씹어먹는 고체 형태 또는 액체 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 소아 및 노인 환자를 포함한 다수의 환자에 대해서는 씹어먹는 용량형보다는 경구용 액상 용량형이 씹지 않고 용이하게 삼킬 수 있기 때문에 더욱 바람직하다.
액상 용량형과 관련한 통상의 문제는 액상 용량형을 삼키기 전 용량형이 입안에 있는 동안 종종 활성제의 불쾌한 맛이 느껴진다는 것이다. 현탁액은 전형적으로 다른 액상 형태에 비해 더 우수한 맛 차단 효과를 갖지만, 당업자들은 안정하고 관능상 허용가능한 현탁액을 제조하는데에는 상당한 기술적 어려움이 있음을 알고 있다.
현탁액은 액체 매질 전체에 걸쳐서 분산된 실질적으로 수불용성인 고체 활성제 입자를 갖는 2상의 시스템이다. 액상 담체 내에 현탁된 액체를 의미하는 유화액 또는 실질적으로 완전히 용해된 약제학적 활성제만을 함유하는 시럽 제형은 현탁액에 포함되지 않는다.
실질적으로 수불용성인 활성제를 현탁된 상태로 유지하는 방법, 실질적으로 수불용성인 활성제의 안정성을 보장하는 방법, 및 장시간 동안 용량 균일성을 유지하는 방법은 이미 제안되었다(참조: 미국 특허 제5,409,907호 및 제5,374,659호).
약제학적 현탁액에서 전형적으로 하나 이상의 활성제는 실질적으로 용해되지 않은 고체 입자의 형태, 즉 실질적으로 수불용성인 활성제로 존재한다. 그러나, 이러한 시스템에서 상기 활성제의 일부는 용해된 상태로 존재할 수 있다. 이러한 시스템을 제형화할 때에는 용해된 상태로 존재하는 약물의 양을 최소화하는 것이 유리하다. 용액 중의 활성제의 양을 최소화하는 것은 제품의 맛과 화학적 및 물리학적 안정성 모두의 경우에 유리하다.
아세트아미노펜(N-아세틸 파라-아미노페놀 또는 "APAP")의 안정성은 허용가능한 액상 제품을 제조하는데 필요한 제형화 부형제에 의해서 영향을 받는다. 이와 같이 허용가능한 APAP 액상 제품을 제조하기 위한 노력이 다수 존재한다.
APAP 현탁 제품의 제조시, 제조자는 감각적 특성이 허용될 수 있고 제품이 복용자에게 허용될 수 있음을 보증해야 한다. 이를 위해 필요한 풍미제, 감미제 및 경도(consistency) 개질제를 제품에 첨가한다. 또한, 제조자는 제품에 도입되어야 하는 필수적인 약제학적 특성들도 알아야 한다. 여기에는 허용가능한 현탁 특성, 안정성 및 미생물학적 특성이 포함된다. 이러한 모든 요구사항들 때문에 허용가능한 APAP 현탁 제품의 제조 방법은 복잡해진다.
본 발명은 노인 및 특히 소아에 사용하기 위한 맛 좋은 제형을 제공하는, 용해된 페닐에프린 약제를 갖는 안정한 수성 APAP 현탁액에 관한 것이다.
발명의 개요
본 명세서에 충분히 설명되고 구현된 바와 같이, 본 발명은 (a) 평균 입자 크기 약 10 내지 약 100㎛의 실질적으로 수불용성인 제1 활성제로 본질적으로 이루 어지는 제1 활성제의 치료학적 유효량, (b) 페닐에프린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르의 치료학적 유효량, (c) 소르비톨을 포함하는 비환원성(non-reducing) 감미제의 유효량, (d) 물의 유효량, 및 (e) 현탁 시스템(suspending system)의 유효량을 포함하고, 이들로 이루어지고, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진 약제학적 현탁액 조성물을 제공하고, 여기서, 당해 약제학적 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않고 pH가 약 4 내지 약 6이다.
본 발명의 다른 양태는 (a) APAP의 치료학적 유효량, (b) 페닐에프린의 치료학적 유효량, (c) 비환원성 감미제의 유효량, (d) 물의 유효량, 및 (e) 현탁 시스템의 유효량을 포함하고, 이들로 이루어지고, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진 충혈 제거 현탁액을 제공하고, 여기서, 당해 약제학적 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않고 pH가 약 4 내지 약 6이다.
본 발명의 추가의 양태는 현탁액 100㎖당 약 1 내지 약 15g의 APAP; 약 0.05 내지 약 2.0g의 페닐에프린; 약 0.1 내지 약 0.25g의 크산탄 검; 약 0.4 내지 약 1g의 미세결정성 셀룰로오스; 약 20 내지 약 70g의 소르비톨 용액; 약 1 내지 약 20g의 글리세린; 약 0.01 내지 약 1g의 풍미제; 약 20 내지 약 50g의 물; 약 0.001 내지 약 0.10g의, 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항미생물성 보존제; 약 0.003 내지 약 0.20g의 시트르산; 및 약 0.1 내지 약 0.5g의 프로필렌 글리콜을 포함하고, 이들로 이루어지고, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진 충혈 제거 현탁액을 제공하고, 여기서, 당해 APAP 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않고 pH가 약 5 내지 약 6이다.
본 발명의 또다른 양태는 현탁액 100㎖당 약 1 내지 약 15g의 APAP; 약 0.05 내지 약 2.0g의 페닐에프린; 약 0.1 내지 약 1g의 슈도에페드린 HCl, 약 0.01 내지 약 0.07g의 클로르페니라민 말레에이트, 약 0.05 내지 약 0.5g의 덱스트로메토르판 HBr, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성제; 약 0.1 내지 약 0.25g의 크산탄 검; 약 0.4 내지 약 1g의 미세결정성 셀룰로오스; 약 20 내지 약 70g의 소르비톨 용액, 약 1 내지 약 20g의 글리세린; 약 0.01 내지 약 1g의 풍미제; 약 20 내지 약 50g의 물; 약 0.001 내지 약 0.10g의, 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항미생물성 보존제; 약 0.003 내지 약 0.20g의 시트르산; 및 약 0.1 내지 약 0.5g의 프로필렌 글리콜을 포함하고, 이들로 이루어지고, 및/또는 이들로 본질적으로 이루어진 충혈 제거 현탁액을 제공하고, 여기서, 당해 APAP 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않고 pH가 약 4 내지 약 6이다.
상기 일반적인 설명과 하기 상세한 설명은 본 발명을 예시할 뿐 제한하지 않음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "환원성 당(reducing sugar)"이란 펠링(Fehlings) 용액(알칼리성 용액)으로 알려진 특정한 구리 시약과 화학적으로 반응하여 이 구리 용액을 구리 산화물(산화제일구리)로 환원시킬 수 있는 당을 의미한다. 환원성 당의 예로는 옥수수 시럽, 프룩토오스, 덱스트로오스 및 유당이 제한없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "환원성 당을 실질적으로 함유하지 않음"은 임의의 환원성 당을 약 4g/100㎖ 미만으로 함유함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "APAP"란 아세트아미노펜 또는 N-아세틸 파라-아미노페놀을 의미하며 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 이성체 또는 유도체를 제한없이 포함한다.
본원에 사용된 용어 "페닐에프린"이란 벤진메탄올, 3-하이드록시-α-[(메틸아미노)메틸]을 의미하며 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 이성체 또는 유도체를 제한없이 포함한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 수불용성"인 조성물은 미국 약전 제24판에 정의된 바와 같이 물에 용해되지 않거나 실제적으로 용해되지 않거나 약간만 용해되는 조성물을 의미한다. 이들 조성물은 완전한 용해를 위해서 조성물 1부당 약 100부 이상의 용매를 필요로 한다.
본원에 사용된 용어 "입자"란 결정, 과립, 응집체 또는 용해되지 않은 임의의 고체 재료이다. 본 발명의 입자는 바람직하게는 약 2 내지 약 150㎛, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 100㎛의 중간 입자 크기(median particle size)(d50%)를 갖는다.
본 발명은 약제학적 현탁액에 사용하기에 특히 적합한 현탁액 시스템을 제공한다. 본 출원인들은 페닐에프린 및 실질적으로 수불용성인 활성제(예: APAP)를 현탁된 형태로 함유하고 임의의 추가적 활성제, 실질적으로 수불용성인 하나 이상의 추가적 활성제, 실질적으로 수용성인 하나 이상의 활성제 또는 이들의 혼합물을 현탁된 형태, 용해된 형태 또는 이 둘 모두의 형태로 함유하는 안정하고 유동성이 있는 약제학적 현탁액을 형성할 수 있음을 발견하였다. 특정한 양태에서 입자는 약 10 내지 약 100㎛ 또는 약 10 내지 약 50㎛의 중간 입자 크기 범위(d50%)를 갖는 아세트아미노펜의 결정이다.
이제 본 발명을 다양한 양태를 통해 구체적으로 설명할 것이다. 하나의 양태는 페닐에프린 및 실질적으로 수불용성인 활성제 APAP를 함유하는 수성 현탁액을 포함한다. APAP는 진통 및 해열 목적으로 일반 의약품과 처방 약물 모두에 사용되는 약제이다.
페닐에프린은 일반적으로 충혈 제거제로서 사용된다.
APAP는 일반적으로 감기와 관련한 경미한 통증 및 동통, 두통, 치통, 근육통, 요통, 경미한 관절통, 월경통의 일시적 완화 및 해열을 위해 사용된다. 특정한 양태에서, 본 발명의 현탁액은 현탁된 형태의 APAP, 및 용해 또는 현탁된 형태로 존재할 수 있는 추가의 약제학적 활성제를 함께 포함할 것이다. 본 명세서에서는 본 발명의 조성물, 가공 및 제조 방법의 다른 바람직한 양태들도 상세히 언급될 것이다.
적합한 추가의 약제학적 활성제로는 진통제, 소염제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항구토제, 가스 억제제, 항진균제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관계 약물, 중추 신경계 약물, 중추 신경계 자극제, 추가의 충혈 억제제, 이뇨제, 거담제, 위장관 약물, 편두통 치료제, 동요병 약물, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증 치료제, 폴리디메틸실록산, 호흡기 약물, 수면 보조제, 요로 치료제, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 활성제(들)는 비사코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프라이드, 디페녹실레이트, 로페라마이드, 락타제, 메살라민, 비스무트, 안타시드, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 활성제(들)는 진통제, 소염제, 및 해열제, 예를 들면 프로피온산 유도체(예: 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등), 아세트산 유도체(예: 인도메타신, 디클로페낙, 설린닥, 톨메틴 등), 페남산 유도체(예: 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 등), 비페닐카복실산 유도체(예: 디플루니살, 플루페니살 등) 및 옥시캄(예: 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등)를 포함하는 비스테로이드계 소염제(NSAID)로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 활성제는 프로피온산 유도체 NSAID, 예를 들면 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유도체 및 배합물로부터 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, 활성제는 APAP, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성제(들)는 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라티딘, 독실아민, 독실아민 석시네이트, 클로페디아놀, 멘톨, 벤조카인, 벤지다민, 로라타딘, 노라스테미졸, 세티리진, 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 현탁액은 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 추가의 약제학적 활성제는 항히스타민제, 진해제, 구아이페네신 및 교감신경흥분제일 수 있다.
항히스타민제의 예로는 클로르페니라민 말레에이트, 로라타딘, 데스로라티딘, 테르페나딘, 아스테미졸, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들이 포함된다.
진해제의 예로는 덱스트로메토르판 HBr, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 클로페디아놀 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들이 포함된다.
교감신경흥분제의 예로는 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들이 포함된다.
활성제 또는 활성 성분은 수성 현탁액의 "단위 용량 부피" 중에 치료학적 유효량으로 존재하고, 치료학적 유효량은 경구 투여시 목적하는 치료 반응을 제공하는 양으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 양을 결정할 때에는, 당업계에 알려진 바와 같이, 투여되는 특정한 활성제, 활성제의 생체이용률, 투여 용법, 환자의 연령과 체중, 및 다른 인자들을 고려해야 한다. 본원에 사용된 용어 수성 현탁액의 "단위 용량 부피"란 제품을 환자에게 투여하기 위한 편리한 부피를 의미한다. 투여 지침은 예컨대 환자의 연령 또는 체중에 따라서 복합 단위 용량 부피의 양을 환자에게 투여하도록 지시한다. 전형적으로 현탁액의 단위 용량 부피는 가장 작은 환자에 대해 치료적으로 유효한 양의 활성제(들)를 함유할 것이다. 예를 들면, 적합한 단위 용량 부피는 1 작은술(teaspoonful)(약 5㎖), 1 큰술(tablespoonful)(약 15㎖), 1 드로퍼(dropperful), 또는 1밀리리터를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 수성 약제학적 현탁액 조성물은 실질적으로 수불용성인 하나 이상의 활성제를 약 0.05% 내지 약 40%, 예를 들면 약 0.05% 내지 약 0.2%, 또는 약 1.6 내지 약 10%, 또는 약 15 내지 약 40% 중량/부피(w/v)로 포함한다. 이 범위 내의 활성제의 양은 일반적으로 맛 개질을 위해서 허용될 수 있다. 실질적으로 수불용성인 활성제는 40%를 초과하는 양으로 현탁액 내에 포함될 수 있으며 소비자에게 허용가능하도록 충분한 맛 차단 효과를 가질 수 있다. 0.05% 미만의 약제학적 활성제를 함유하는 현탁액도 가능하다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 수성 약제학적 현탁액 조성물은 페닐에프린 및 이와 관련된 염을 약 0.02% 내지 약 30%, 예를 들면 약 0.05% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.1 내지 약 0.2% 중량/부피(w/v)로 포함한다. 이것은 일반적으로 치료 용량을 위해 허용될 수 있다. 하나의 양태에서 페닐에프린은 현탁액 중에 완전히 용해된다.
다른 양태에서, 본 발명에 따른 수성 약제학적 현탁액 조성물은 페닐에프린 및 이와 관련된 염을 약 0.001% 내지 약 30%, 예를 들면 약 0.001% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.001 내지 약 0.1% 중량/부피(w/v)로 포함한다. 이것은 일반적으로 치료 용량을 위해 허용될 수 있다. 하나의 양태에서, 페닐에프린은 현탁액 중에 완전히 용해된다.
제1 활성제가 APAP인 하나의 양태에서 현탁액 중의 활성제의 농도는 약 80 내지 약 160㎎/1.6㎖, 또는 약 5 내지 약 10%(w/v)이다. 제1 활성제가 APAP인 다른 양태에서 현탁액 중의 활성제의 농도는 약 80 내지 약 160㎎/1작은술, 또는 약 1.6 내지 약 3.2g/100㎖, 또는 약 1 내지 약 4%(w/v)이며, 약 10 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
본 발명자는 페닐에프린 및 제1 활성제와 소르비톨 및 수크로오스의 pH 약 4.0 내지 5.0의 독특한 배합물이 저장 안정성이 높고 균일하게 분산된 유익한 약제학적 현탁액을 제공함을 발견하였다.
본 발명의 현탁액은 조성물 중의 활성제, 특히 현탁된 아세트아미노펜 및 용해된 페닐에프린의 쓴 맛을 차단하기 위한 맛 차단 조성물을 포함할 수도 있다. 일반적으로, 맛 차단 조성물은 하나 이상의 감미제와 하나 이상의 풍미제를 함유한다. 혼합물에 첨가되는 풍미제는 이러한 현탁액의 의도된 소비자, 예를 들면 소아 또는 성인이 선호하는 특정한 현탁액에 요구되는 종류와 양이어야 한다.
적합한 감미제는 비환원성 당, 다가 알코올 및 고강도(high intensity) 감미제이다. 적합한 비환원성 당의 예로는 헤테로디사카라이드 수크로오스, 라피노오스, 스타치오스, 비환원성 호모디사카라이드 트레할로오스, 및 비환원성 호모올리고사카라이드 사이클로말토헥사(...데카)오스(샤르딩거(Schardinger) 덱스트린으로도 알려져 있다)가 제한없이 포함된다.
현탁액 중에 사용되는 당 감미제의 양은 특정한 현탁액에 요구되는 감미 정도에 따라서 달라질 것이다. 일반적으로, 당 감미제의 양은 현탁액 100㎖당 0 내지 약 110g 범위일 것이다. 당 감미제의 양은 현탁액 100㎖당 약 40g 내지 약 100g 범위일 수도 있다.
당 감미제 대신 또는 당 감미제에 추가하여 수용성 고강도 감미제를 사용할 수도 있다. 적합한 고강도 감미제의 예로는 수크랄로오스, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜, 사이클라메이트, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 배합물이 제한없이 포함된다. 현탁액 중에 사용되는 고강도 감미제의 양은 특정한 현탁액에 요구되는 감미 정도에 따라서 달라질 것이다. 일반적으로, 현탁액 중에 사용되는 고강도 감미제의 양은 현탁액 100㎖당 0 내지 약 5g 범위일 수 있다. 수크랄로오스, 아스파르탐, 아세설팜, 사카린 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 같은 고강도 감미제를 사용하는 양태에서, 고강도 감미제의 농도는 현탁액 100㎖당 0 내지 약 1g이며, 유용한 농도는 현탁액 100㎖당 약 0 내지 약 0.5g이다.
본 발명의 약제학적 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않는다. 본 발명에 사용하기에 부적합한 모노사카라이드 환원성 당으로는 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 리보오스, 만노오스, 소르보오스, 아라비노오스, 및 크실로오스가 제한없이 포함된다. 본 발명에 사용하기에 부적합한 환원성 올리고사카라이드로는 셀로비오스, 이소말토오스, 말토오스, 겐티비오스, 라미나리비오스, 말토트리오스, 말토테트로스, 말토펜토스, 말토헥소스가 제한없이 포함된다. 헤테로디사카라이드 환원성 당으로는 락토오스, 락툴로오스, 말툴로오스, 멜리비오스가 제한없이 포함된다. 환원성 당은 개방 쇄 하이드록시 알데하이드 및 하이드록시 케톤이고 용이하게 산화되어 산을 형성한다. 단백질, 펩타이드 및 아미노산의 염기성 아미노 그룹은 축합 반응을 통해서 비환식(환원성) 당의 카보닐 그룹에 용이하게 첨가된다. 생성된 글리코실아민의 에놀화를 통해, 갈색화(brown color formation) 반응으로 잘 알려진 마일라드(Maillard) 반응이 진행된다. pH 4 미만 및 승온에서 하이드록시알데하이드와 하이드록시케톤의 에놀화의 결과로 역시 갈색화 반응인 두 번째 유형의 당 분해 반응이 일어난 후 탈수되어 푸르푸랄(2-푸르알데하이드)을 형성한다. 이러한 유형의 반응을 종종 "카라멜화"라고 불리운다.
본 발명에서 감미제로서 사용되기에 적합한 다가 알코올의 예로는 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 말티톨 등 및 이들의 배합물이 제한없이 포함된다. 현탁액 중에 사용되는 다가 알코올 감미제의 양은 특정한 현탁액에 요구되는 감미 정도에 따라서 달라질 것이다. 일반적으로, 다가 알코올 감미제의 양은 현탁액 100㎖당 약 0 내지 약 90g 범위일 것이다.
환원성 당은 페닐에프린 함유 화합물의 분해의 원인이 될 수도 있다.
적합한 풍미제로는 민트(즉, 페파민트 등), 멘톨, 계피, 바닐라, 합성 바닐라, 쵸콜릿, 합성 쵸콜릿과 같은 천연 및/또는 합성 풍미제, 천연 및/또는 합성 과일 풍미제(예: 체리, 포도, 오렌지, 딸기 등) 및 2종 이상의 이들의 배합물이 포함된다. 풍미제는 프로필렌 글리콜과 같은 불활성 매질 내에 용해 또는 분산된 화학적 화합물들의 복합 혼합물인 경우가 종종 있다. 이들 용액 또는 분산액은 일반적으로 현탁액에 맛 좋은 풍미를 제공하기에 효과적인 양으로 현탁액의 미량 성분으로서 제공된다. 그러나, 풍미제는 일반적으로 현탁액 100㎖당 약 0 내지 약 5g의 양으로 현탁액 중에 존재한다.
특정한 양태에서, 현탁액 중의 고형 약제학적 활성제의 맛의 최적의 차단은 활성제(들)를 용해시키기 위해 사용되는 현탁액 중의 물의 양을 제한하여 달성할 수 있다. 최소량의 물은 현탁제의 목적하는 수화 정도를 부여하기에 충분한 수성 기재를 갖는 현탁액도 제공해야 한다. 이러한 특정 양태에서, 쓴 약제(들)의 맛을 차단하기 위해서 현탁액에 함유된 물의 총량은 현탁액 100㎖당 약 25 내지 약 60g, 바람직하게는 약 30 내지 약 55g이 필요하다.
현탁액의 pH는 불쾌한 맛이 나고 가수분해되기 쉬운 임의의 활성제, 예를 들면 APAP의 용해성을 최소화하고 화학적 안정성을 극대화하도록 최적화되어야 한다. 이상적으로 현탁액의 pH는 염기성 활성제의 pKa 위 2 pH 단위에 가능한 한 가까워야 하고 산성 활성제의 pKa 아래 2 pH 단위에 가능한 한 가까워야 한다. 활성제로서 APAP를 사용하는 특정 양태에서 현탁액의 pH는 약 4 내지 약 6, 예를 들면 약 4.0 내지 약 5.9이어야 한다. 현탁액은 현탁액의 pH를 목적하는 pH 범위로 유지하도록 pH 조절제를 사용하여 완충될 수 있다. 적합한 pH 조절제는 목적하는 pH 완충 정도를 제공하기에 충분한 양으로 현탁액 중에 존재할 수 있다. pH 조절제는 전형적으로 약제학적 현탁액 100㎖당 약 0 내지 약 1g의 범위로 존재할 것이다. 활성제를 갖고 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 같은 알칼리성 중합체를 갖는 현탁 시스템을 포함한 양태를 위한 pH 조절제는 맛 차단된 경구용 현탁액에 사용하기 위한 허용가능한 맛 특성을 갖는 시트르산, 말산, 글루탐산 등과 같은 약 유기산으로부터 선택될 수 있다. 시트르산은 현탁액의 pH를 약 3.5 내지 약 5.5, 예를 들면 약 4.0 내지 약 5.0으로 안정화시키도록 현탁액에 첨가될 수 있다. 이 pH 범위(즉, 약 4.0 내지 약 5.0)는 약제학적 현탁액의 안정성을 향상시킬 것이므로 시트르산이 유리하게 첨가된다. 약제학적 활성제로서 페닐에프린이 사용되는 경우 현탁액에 유용한 pH는 페닐에프린이 현탁액 중에서 최소한의 분해를 일으키게 되는 약 4.0 내지 약 5.0 범위이다. 항미생물성 보존제는 이 pH 범위 내의 이들의 활성에 대해서 선택된다.
약제학적 현탁액에 유용한 보존제로는 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 에데테이트의 염(에틸렌디아민테트라아세트산 또는 EDTA의 염으로도 알려져 있다)(예: 이나트륨 에데테이트) 및 파라벤(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조산 에스테르)이 제한없이 포함된다. 상기 열거된 보존제는 전형적인 것들이지만, 각각의 보존제는 보존제의 상용성과 효능을 보증하기 위한 각각의 조성물 중에서의 실험을 기초로 하여 평가되어야 한다. 약제학적 조성물 중의 보존제의 효능을 평가하기 위한 방법은 당업자들에게 알려져 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 벤조에이트는 특히 바람직한 약 4 내지 약 5의 pH 범위에서 우수한 활성을 갖기 때문에 APAP 함유 약제학적 현탁액에 첨가하기에 특히 유용한 보존제 성분이다.
보존제는 일반적으로 현탁액 100㎖당 1g 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 보존제는 현탁액 100㎖당 약 0.01 내지 약 0.5g 범위의 양으로 존재할 것이다. APAP 함유 약제학적 현탁액에 대하여 나트륨 벤조에이트 보존제는 약제학적 현탁액 100㎖당 약 0.01 내지 약 0.25g의 범위로 존재하는 것이 유용하다. 나트륨 벤조에이트는 약제학적 현탁액 100㎖당 0.20g의 농도로 존재하는 것이 가장 유용하다.
현탁액은 소포제, 착색제, 예를 들면 염료 및 레이크(lake), 계면활성제, 전해질(일가 양이온이 일반적으로 바람직하다) 및 격리제와 같은 하나 이상의 첨가제를 함유할 수도 있다.
특정한 임의의 양태에서, 본 발명의 약제학적 현탁액은 특정한 소수성 활성제의 분산을 보조하기 위하여 습윤제로서 사용되는 계면활성제를 사용할 수 있다. 다른 특정 양태에서, 본 발명의 현탁액은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 계면활성제를 사용하는 양태에서 하나의 유용한 계면활성제는 소르비탄 올레에이트 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80으로도 알려진 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다.
본 발명의 현탁액은 하나 이상의 증점화 성분을 제한없이 포함하는 당업계에 알려진 바와 같은 현탁 시스템을 사용할 수 있다. 증점화 성분은 전형적으로 하이드로콜로이드성, 팽윤성 또는 겔화 중합체 등과 같은 친수성, 즉 수용성 중합체로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 증점제를 포함한다. 하나의 양태에서, 증점화 성분은 구조화 제제(structuring agent)와 팽윤제의 특성을 겸비한다. 다른 바람직한 양태에서, 증점화 성분은 2종 이상의 구조화 제제, 예를 들면 일차 구조화 제제와 이차 구조화 제제의 특성을 겸비한다.
적합한 수성 환경 중에 혼입될 때 질서 구조를 형성하는 구조화 제제는 수소 결합과 분자 얽힘(entanglement)에 의해서 안정화된다고 여겨진다. 하이드로콜로이드는 특히 양호한 타입의 구조화 제제이다. 하이드로콜로이드는 입자 둘레에 물 분자와 용매화 이온이 쉘형(shell-like) 구조를 형성하고 있는 입자의 분산액이며, 유체 흡수는 주로 구조물의 팽윤과 얽힘에 의해서 일어난다.
적합한 하이드로콜로이드의 예로는 알기네이트, 한천, 구아검, 로쿠스트빈, 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란(pusstulan), 라미나린, 스크렐로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 카라야, 웰란(whelan), 람산(rhamsan), 주글란(zooglan), 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 셀룰로오스 중합체(예: 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 유도체 및 배합물이 제한없이 포함된다. 본 발명의 특정한 양태에서, 유용한 구조화 제제는 하이드로콜로이드 크산탄 검, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체, 공침전물 및 배합물로부터 선택될 수 있다. 특히 유용한 하나의 양태에서, 증점화 성분은 일차 구조화 제제로서 크산탄 검을 포함하고 이차 구조화 제제로서 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸셀룰로오스의 동시 가공된 배합물(예: FMC, 제조원: Avicel RC-591)을 포함한다.
크산탄 검은 고분자량의 천연 탄수화물, 특히 폴리사카라이드이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 크산탄 검은 고분자량 폴리사카라이드(제조원: Xanthomonas campestris)이다. 이 폴리사카라이드의 제조 기술 및 특징은 미국 특허 제4,752,580호 및 제3,485,719호(이들 특허는 본 명세서에 참조로 인용된다)에 설명되어 있다. 본 발명에 사용되는 크산탄 검은 1% 염 용액에서 약 1000 내지 약 1700cps(mPa·sec)의 점도를 가져야 한다. 1% 염 용액의 점도는 25℃에서 LV 모델 브룩필드 싱크로-렉트릭(Brookfield Synchro-Lectric) 점도계를 사용하여 60rpm, 3번 스핀들에서 측정되어야 한다. 크산탄 검은 RT Vanderbilt Company 및 CP Kelco와 같은 다수의 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다. 적합한 크산탄 검의 예는 Keltrol, Keltrol F, Keltrol T, Keltrol TF, Xantural 180 및 Vanzan NF-ST이다.
유용한 양태에서, 본 발명에 사용되는 이차 구조화 제제는 셀룰로오스와 나트륨 카복시메틸셀룰로오스의 무수 공침전된 미세결정이다. 나트륨 카복시메틸셀룰로오스는 통상적으로 미세결정성 셀룰로오스 중의 공침전물로서 사용된다. 나트륨 카복시메틸셀룰로오스가, 셀룰로오스와 나트륨 카복시메틸셀룰로오스의 공침전된 미세결정의 총 중량에 대해, 약 8중량% 내지 약 19중량% 범위로 포함되면 특히 유용하다. 약 8 내지 약 14중량% 범위의 나트륨 카복시메틸셀룰로오스를 갖는 미세결정성 셀룰로오스 생성물이 유용하다. 상술된 바와 같은 이들 혼합물은 상품명 Avicel® CL-611, Avicel® RC-581 및 Avicel® RC-591(제조원: FMC) 등으로 시판된다.
증점화 성분은 적합한 수성 환경에 노출시 팽창되어 구조화 제제와 상호작용할 수 있는 팽윤제를 임의로 포함할 수 있다. 전젤라틴화 전분은 특히 양호한 팽윤제이다. "인스턴타이즈(instantized)" 전분으로도 알려진 전젤라틴화 전분은 냉수에 첨가될 때 즉시 팽윤되어 증점화되기 시작하도록 미리 조작된다. 특히 적합한 하나의 전젤라틴화 전분은 개질되고 안정화된 밀랍성(waxy) 찰옥수수 전분으로부터 제조되며, Instant Starch Ultrasperse M(제조원: National Starch Company)으로서 시판된다.
특정한 양태에서는 임의의 보조 현탁제가 본 발명에 사용된다. 보조 현탁제는 하이드록시에틸셀룰로오스 및 약제학적으로 허용되는 카복시메틸셀룰로오스의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 카복시메틸셀룰오로스의 적합한 염으로는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 USP 및 칼슘 카복시메틸셀룰로오스 NF로서 시판되는 셀룰로오스의 폴리카복시메틸 에테르의 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 USP는 건조 중량 기준으로 약 6.5 내지 약 7.5%의 나트륨을 함유하고 상품명 Aqualon(제조원: Aqualon Co.)으로서 시판된다. 하이드록시에틸셀룰로오스는 셀룰로오스의 부분 치환된 폴리(하이드록시에틸) 에테르이다. 하이드록시셀룰로오스 NF는 상품명 NATROSOL(제조원: Aqualon Co.)로서 시판된다.
본 발명은 수성 약제학적 현탁액 조성물의 제조 방법도 제공한다. 유용한 방법은 다음의 순차적 단계를 포함한다.
(a) 혼합을 위한 적합한 부피를 달성하기 위하여 약 35 내지 약 40중량%의 물을 첨가하는 단계,
(b) 약 0.5 내지 약 1.0%의 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸셀룰로오스(동시 가공됨), 및 약 0.1 내지 0.2%의 크산탄 검을 분산시키고 수화될 때까지 혼합하는 단계,
(c) 약 10 내지 약 50%(총 현탁액의 부피에 대한 중량 백분율)의 감미 다가 알코올, 바람직하게는 소르비톨을 첨가한 후 약 5 내지 약 20%의 글리세린을 첨가하는 단계,
(d) 일부의 양태에서 약 20 내지 약 50%(총 현탁액의 부피에 대한 중량 백분율)의 당, 바람직하게는 수크로오스를 단계 (c)의 분산액에 임의로 첨가하고 성분들이 혼합물 중에서 균일하게 분산될 때까지 혼합하는 단계,
(e) 성분들이 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분산될 때까지 충분한 시트르산 무수 분말을 단계 (d)의 혼합물에 첨가하여 용액의 pH를 약 4.0 내지 약 5.5로 감소시키거나, 다른 양태에서 나트륨 시트레이트 무수 분말을 첨가하여 pH를 조절하는 단계,
(f) 약 0.1 내지 약 0.3%의 나트륨 벤조에이트의 혼합물을 첨가하는 단계,
(g) 약 0.01 내지 약 0.10%의 페닐에프린 하이드로클로라이드 및 다른 적합한 수용성 활성 성분, 즉 0.01 내지 약 0.03%의 클로르페니라민 말레에이트를 첨가하는 단계,
(h) 실질적으로 불용성인 활성제, 예를 들면 약 2 내지 약 12%의 APAP를 첨가한 후 약 0.05 내지 약 0.7%의 풍미제 및 적합한 고강도 감미제, 예를 들면 약 0.1 내지 약 0.5%의 수크랄로오스를 첨가하는 단계, 및
(i) 단계 (h)의 혼합물에 충분한 물을 첨가하고 혼합하여 진공하에서 100% 목적 부피의 약제학적 현탁액을 제공하는 단계.
당해 방법의 유용한 양태에서는 프로필파라벤 및 부틸파라벤과 같은 보존제의 유효량을 단계 (f)의 혼합물에 첨가하고, 단계 (i)의 현탁액을 탈기 단계에서 처리하여 이러한 탈기 후에 물을 첨가함으로써 현탁액의 부피를 100%로 조절한다. 단계 (h)의 혼합물에 첨가되는 풍미제는 이러한 현탁액의 의도된 소비자, 예를 들면 소아 또는 성인의 선호도를 만족시키기 위하여 특정 현탁액에 요구되는 종류와 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 유용한 방법의 더욱 상세한 예를 하기 실시예에 기재한다.
현탁액의 점도는 스핀들 31번이 장착된 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 측정한다. 미리 개봉하지 않은 병으로부터 시료를 시료 챔버에 분산시키고 25℃의 수조에서 평형화시킨다. 평형화 후 시료를 1.5rpm으로 교반하고 2분 후 점도를 판독한다.
본 발명의 현탁액의 유용한 점도는 상기 방법에 따라 측정시 약 1500 내지 약 7000센티포아즈(centipoise), 예를 들면 1800센티포아즈 이상, 또는 2300센티포아즈 이상이다.
이제 본 발명을 실시예를 통해 설명하겠다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니고 상기 일반적 및 구체적인 설명과 함께 본 발명의 충분한 이해와 본 발명의 조성물의 바람직한 제조 방법의 개요를 제공한다.
실시예 1 감기 현탁액 조성물
페닐에프린 HCl과 아세트아미노펜 및 클로르페니라민 말레에이트
성분 양(% 중량/부피)
정제수 USP 44.0
미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 NF 0.70
크산탄 검 NF 0.14
소르비톨 용액 USP 70% 20.0
글리세린 USP 10.0
수크로오스 NF 45.0
시트르산 USP 무수물 0.090
나트륨 벤조에이트 NF 0.20
클로르페니라민 말레에이트 0.020
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 0.050
아세트아미노펜 USP 미세 분말 3.20
풍미제 0.12
염료 0.0035
합계 100㎖*
*부피는 124.3g의 중량과 동등하다.
공정 지침:
1. 고전단 혼합기(Roto-Solver 모델 400RS300)가 장착된 중량 공제된 용기(Precision Stainless Co., 2000-갤런 혼합 탱크)에 미국 약전(USP) 29 정제(탈이온, 역삼투압, 증류, 이온 교환 또는 여과)수 3,028ℓ를 첨가한다.
2. 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸-셀룰로오스 나트륨(상품명: Avicel RC-591, 제조원: FMC Corporation) 53㎏을 크산탄 검(제조원: CP Kelco Corporation) 10.6㎏과 함께 분산시키고 수화될 때까지 800RPM(속도)으로 혼합한다(약 40분).
3. 글리세린(제조원: Proctor and Gamble Corporation) 757㎏ 및 70% 소르비 톨 용액(제조원: SPI Polyols) 1,514㎏을 300RPM으로 혼합하면서 첨가한 후 수크로오스(제조원: Tate and Lyle Corporation) 3,407㎏을 첨가하고 30분간 450RPM으로 혼합한다.
4. 시트르산 무수물(제조원: Archer Daniels Midland Corporation) 6.81㎏을 첨가한 후 나트륨 벤조에이트(제조원: Noveon Kalama, Inc.) 15.14㎏을 첨가하고, 클로르페니라민 말레에이트(제조원: Kongo Chemical Company) 1.514㎏ 및 페닐에프린 하이드로클로라이드(제조원: Boehringer Ingelheim) 3.785㎏을 첨가하고 30분간 880RPM으로 혼합한다.
5. 아세트아미노펜 미세 분말 등급(즉, 평균 입자 크기 50㎛ 미만, 또는 d50=14㎛, 표준 분말은 d50=32㎛)(제조원: Mallincrodt Corporation) 242.2㎏을 첨가하고 혼합 탱크에서 단계 4의 혼합물에 분산시킨 후, 정제수 20ℓ에 미리 혼합시킨 염료(제조원: Sensient Colors) 0.265㎏ 및 풍미제(제조원: Firmenich Corporation)를 첨가한 다음 20분간 880RPM으로 혼합한다.
6. 정제수를 사용하여 현탁액을 최종 부피로 만들고 4.0psia(제곱 인치당 파운드 절대값)의 최소 진공 수준에서 진공하에 20분간 혼합하여 탈기시킨다(모든 혼합 단계에서도 진공하에 혼합한다).
이렇게 함으로써 약 7,570ℓ 또는 2000갤런의 배치 크기를 갖는 pH 4.5의 생성물을 제조하였다.
실시예 2 복합 증상의 감기/인플루엔자 현탁액 조성물
페닐에프린 HCl과 아세트아미노펜, 덱스트로메토르판 HBr 및 클로르페니라민 말레에이트
성분 양(% w/v)
정제수 USP 44
미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 NF 0.70
글리세린 USP 10
덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 USP 0.10
크산탄 검 NF 0.14
소르비톨 용액 USP 70% 20
수크로오스 NF 45
시트르산 USP 무수물 0.090
나트륨 벤조에이트 NF 0.20
클로르페니라민 말레에이트 USP 0.020
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 0.050
아세트아미노펜 USP 미세 분말 3.2
풍미제 0.12
염료 0.0035
합계 100㎖*
*부피는 124.3g의 중량과 동등하다.
공정 지침:
1. 고전단 혼합기(Roto-Solver 모델 400RS300)가 장착된 중량 공제된 용기(Precision Stainless Co., 2000-갤런 혼합 탱크)에 미국 약전(USP) 29 정제(탈이온, 역삼투압, 증류, 이온 교환 또는 여과)수 3,028ℓ를 첨가한다.
2. 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸-셀룰로오스 나트륨(상품명: Avicel RC-591, 제조원: FMC Corporation) 53㎏을 분산시키고 수화될 때까지 880RPM으로 혼합한다(약 20분).
3. 글리세린(제조원: Proctor and Gamble Corporation) 757㎏ 및 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드(제조원: Divi's Corporation) 7.57㎏을 첨가하고 용해 될 때까지 20분간 880RPM으로 혼합한다.
4. 크산탄 검(제조원: CP Kelco Corporation) 10.6㎏을 분산시키고 수화될 때까지 880RPM으로 혼합한다(약 40분간).
5. 70% 소르비톨 용액(제조원: SPI Polyols) 1514㎏을 첨가한 후 수크로오스(제조원: Tate and Lyle Corporation) 3407㎏을 첨가하고 30분간 450RPM으로 혼합한다.
6. 시트르산 무수물(제조원: Archer Daniels Midland Corporation) 6.81㎏을 첨가한 후 나트륨 벤조에이트(제조원: Noveon Kalama, Inc.) 15.15㎏을 첨가하고, 클로르페니라민 말레에이트(제조원: Kongo Chemical Company) 1.514㎏ 및 페닐에프린 하이드로클로라이드(제조원: Boehringer Ingelheim) 3.785㎏을 첨가하고 30분간 880RPM으로 혼합한다.
7. 아세트아미노펜 미세 분말 등급(즉, 평균 입자 크기 50㎛ 미만, 또는 평균 입자 크기 약 14㎛ 내지 약 32㎛)(제조원: Mallincrodt Corporation) 242.2㎏을 첨가하고 단계 6의 혼합물에 분산시킨 후, USP 29에 인용된 바와 같이 정제수 20ℓ에 미리 혼합시킨 염료(제조원: Sensient Colors) 0.265㎏ 및 풍미제(제조원: Virginia Dare)를 첨가한 다음 20분간 880RPM으로 혼합한다.
8. 정제수를 사용하여 현탁액을 최종 부피로 만들고 4.0psia(제곱 인치당 파운드 절대값)의 최소 진공 수준에서 진공하에 혼합하여 탈기시킨다(모든 혼합 단계에서도 진공하에 혼합한다).
이렇게 함으로써 약 7570ℓ 또는 2000갤런의 배치 크기를 갖는 pH 4.5의 생 성물을 제조하였다.
실시예 3 소아용 감기 현탁 점적액 조성물
페닐에프린 HCl 및 아세트아미노펜
성분 양(% w/v)
정제수 USP 38.5
소르비톨 용액 USP 70% 62
미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 NF 0.90
크산탄 검 NF 0.18
글리세린 USP 5.0
시트르산 USP 무수물 0.07
나트륨 벤조에이트 NF 0.20
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 0.15625
아세트아미노펜 USP 미세 분말 10
수크랄로오스 액상 농축물 0.45
풍미제 0.59
염료 0.003
합계 100㎖*
*부피는 118g의 중량과 동등하다.
공정 지침:
1. 고전단 혼합기(Roto-Solver 모델 280RS250)가 장착된 중량 공제된 용기(Precision Stainless Co., 550-갤런 혼합 탱크)에 미국 약전(USP) 29 정제(탈이온, 역삼투압, 증류, 이온 교환 또는 여과)수 1325ℓ 및 70% 소르비톨 용액(제조원: SPI Polyols, Inc.) 530㎏을 첨가하고 혼합한다.
2. 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸-셀룰로오스 나트륨(상품명: Avicel RC-591, 제조원: FMC Corporation) 17.04㎏을 단계 1의 용기에 첨가하고 분산시킨 후 크산탄 검(제조원: CP Kelco Corporation) 3.41㎏을 첨가하고 40분간 880RPM으 로 혼합한다.
3. 글리세린(제조원: Proctor and Gamble Corporation) 95㎏을 300RPM으로 혼합하면서 첨가한 후 나머지 소르비톨 용액을 첨가한다.
4. 시트르산 무수 분말(제조원: Archer Daniels Midland Corporation) 1.325㎏을 첨가한 후 나트륨 벤조에이트(제조원: Noveon Kalama, Inc.) 3.786㎏ 및 페닐에프린 하이드로클로라이드(제조원: Boehringer Ingelheim corporation) 2.956㎏을 첨가하고 30분간 880RPM으로 혼합한다.
5. 아세트아미노펜 미세 분말 등급(즉, 평균 입자 크기 50㎛ 미만, 또는 d50=14㎛, 표준 분말은 d50=32㎛)(제조원: Mallincrodt Corporation) 189.3㎏을 첨가한 후 수크랄로오스 액상 농축물(제조원: Tate and Lyle Corporation) 8.58㎏, 정제수 10ℓ에 미리 혼합시킨 염료(제조원: Sensient Colors) 0.0568㎏ 및 풍미제를 첨가하고 혼합하여 활성제를 분산시킨다.
6. 정제수를 사용하여 현탁액을 최종 부피로 만들고 4.0psia(제곱 인치당 파운드 절대값)의 최소 진공 수준에서 진공하에 혼합하여 탈기시킨다(모든 혼합 단계에서도 진공하에 혼합한다).
이렇게 함으로써 1893ℓ의 배치 크기를 갖는 pH 4.5의 점적액 생성물을 제조하였다.
실시예 4 소아용 감기 + 기침 현탁 점적액 조성물
페닐에프린 하이드로클로라이드, 덱스트로메토르판 HBr 및 아세트아미노펜
성분 양(% w/v)
정제수 USP 38.75
소르비톨 용액 USP 70% 62
미세결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 NF 0.90
글리세린 USP 5.0
덱스트로메토르판 하이드로브로마이드 USP 0.3125
크산탄 검 NF 0.18
시트르산 USP 무수물 0.07
나트륨 벤조에이트 NF 0.20
페닐에프린 하이드로클로라이드 USP 0.15625
아세트아미노펜 USP 미세 분말 10
수크랄로오스 액상 농축물 0.24
풍미제 0.179
염료 0.015
합계 100㎖*
*부피는 118g의 중량과 동등하다.
공정 지침:
1. 고전단 혼합기(Roto-Solver 모델 280RS250)가 장착된 중량 공제된 용기(Precision Stainless Co., 550-갤런 혼합 탱크)에 미국 약전(USP) 29 정제(탈이온, 역삼투압, 증류, 이온 교환 또는 여과)수 1325ℓ 및 70% 소르비톨 용액(제조원: SPI Polyols, Inc.) 530㎏을 첨가하고 혼합한다.
2. 미세결정성 셀룰로오스와 카복시메틸-셀룰로오스 나트륨(상품명: Avicel RC-591, 제조원: FMC Corporation) 17.04㎏을 첨가하고 분산시키고 20분간 800RPM으로 혼합한다.
3. 글리세린(제조원: Proctor and Gamble Corporation) 95㎏을 300RPM으로 혼합하면서 첨가한 후 덱스트로메토르판(제조원: Divi's Laboratories) 5.92㎏을 600RPM으로 혼합하면서 첨가하고 배치를 20분간 800RPM으로 혼합한다.
4. 크산탄 검(제조원: CP Kelco Corporation) 3.407㎏을 첨가하고 배치를 40분간 880rpm으로 혼합한다.
5. 나머지 소르비톨 용액 644㎏을 300rpm으로 첨가한다.
6. 시트르산 무수 분말(제조원: Archer Daniels Midland Corporation) 1.325㎏을 첨가한 후 나트륨 벤조에이트(제조원: Noveon Kalama, Inc.) 3.786㎏ 및 페닐에프린 하이드로클로라이드(제조원: Boehringer Ingelheim Corporation) 2.958㎏을 첨가하고 30분간 880RPM으로 혼합한다.
5. 아세트아미노펜 미세 분말 등급(즉, 평균 입자 크기 50㎛ 미만, 또는 평균 입자 크기 약 14㎛ 내지 약 32㎛)(제조원: Mallincrodt Corporation) 189.3㎏을 첨가한 후 수크랄로오스 액상 농축물(제조원: Tate and Lyle Corporation) 4.54㎏, 물 10ℓ에 미리 혼합시킨 염료(제조원: Sensient Colors) 0.284㎏ 및 풍미제를 첨가하고 혼합하여 활성제를 분산시킨다.
6. 정제수를 사용하여 현탁액을 최종 부피로 만들고 4.0psia(제곱 인치당 파운드 절대값)의 최소 진공 수준에서 진공하에 혼합하여 탈기시킨다(모든 혼합 단계에서도 진공하에 혼합한다).
이렇게 함으로써 1893ℓ의 배치 크기를 갖는 pH 4.5의 점적액 생성물을 제조하였다.
실시예 5 PHE 현탁액 안정성 결과
조성물 시점 페닐에프린 분석(%) 총 페닐에프린 분해물(%)
감기 현탁액 초기 99.8 0.184
3개월, 25℃/상대 습도 60% - 역전 100.0 0.472
3개월, 30℃ - 역전 99.8 0.536
3개월, 40℃/상대 습도 25% 이하 - 역전 96.8 1.454
6개월, 25℃/상대 습도 60% - 역전 99.1 0.363
6개월, 30℃ - 역전 98.8 0.552
감기 및 인플루엔자 현탁액 초기 100.0 0.236
3개월, 25℃/상대 습도 60% - 역전 100.5 0.434
3개월, 30℃ - 역전 99.8 0.885
3개월, 40℃/상대 습도 25% 이하 - 역전 97.2 2.587
감기 현탁 점적액 초기 97.8 0.077
3개월, 25℃/상대 습도 60% - 역전 99.3 0.178
3개월, 30℃ - 역전 98.9 0.183
3개월, 40℃/상대 습도 25% 이하 - 역전 97.1 0.286
6개월, 25℃/상대 습도 60% - 역전 98.3 0.312
6개월, 30℃ - 역전 98.5 0.321
페닐에프린에 대한 가속 안정성의 목표량은 3개월, 40℃ 및 상대 습도 25%에서 정량화된 5% 이하의 총 분해물이다.
실시예 6 PHE 현탁액 분석 방법:
Waters® 717 자동 주입기 및 Waters® 486 UV 검출기가 장착된 HPLC를 사용하여 214㎚의 파장에서 시료를 분석한다. 시료 5㎖를 H2O:MeOH:H3PO4 (50:50:0.1)에 용해시킨다. 이동상 A는 80% 25mM 나트륨 아세테이트 완충액(pH=4.6) 및 20% 메탄올을 사용하여 제조한다. 이동상 B는 50% 25mM 나트륨 아세테이트 완충 액(pH=4.6) 및 50% 테트라하이드로푸란(THF)을 사용하여 제조한다. 이동상 A를 1㎖/분의 유속으로 0분에서 20분까지 실행하고, 이동상 B를 2㎖/분의 유속으로 21분에서 24분까지 실행하고, 이동상 A를 1㎖/분의 유속으로 25분에서 32분까지 실행한다. 주입 부피는 50㎕이고 실행 시간은 약 32분이다. 50㎜의 양이온 교환 칼럼을 사용한다. 페닐에프린 피크(peak)를 1.0 내지 2.6의 상대 체류 시간에서 페닐에프린 피크에 대해 정량화한다.
본 발명의 범위는 본 명세서의 설명, 실시예 및 제시된 용도에 의해서 제한되지 않으며 본 발명의 정신에서 벗어나지 않고서 개선이 이루어질 수 있다. 예를 들면, 수성 현탁액에 추가의 약제를 첨가하여 병용 약제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 현탁액은 비타민 및 무기질과 같은 영양소를 포함하는 비-약제 성분에 대해 사용될 수 있다. 의학적 및 약제학적 용도를 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 적용은 당업자들이 현재 알고 있거나 예상하고 있는 임의의 임상적, 의학적 및 약제학적 방법 및 기술에 의해서 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위 및 이들의 등가물에 속하는 본 발명의 개선 및 변형을 포함하는 것으로 간주된다.

Claims (35)

  1. (a) 평균 입자 크기 약 10 내지 약 100㎛의 실질적으로 수불용성인 제1 활성제로 본질적으로 이루어지는 제1 활성제의 치료학적 유효량,
    (b) 페닐에프린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르의 치료학적 유효량,
    (c) 소르비톨을 포함하는 비환원성(non-reducing) 감미제의 유효량,
    (d) 물의 유효량, 및
    (e) 현탁 시스템(suspending system)의 유효량을 포함하고, 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않는 pH 약 4 내지 약 6의 약제학적 현탁액(pharmaceutical suspension).
  2. 제1항에 있어서, 비환원성 감미제가 비환원성 당, 다가 알코올, 고강도(high intensity) 감미제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 현탁액.
  3. 제2항에 있어서, 비환원성 감미제가 수크로오스와 소르비톨의 배합물을 포함하는, 약제학적 현탁액.
  4. 제1항에 있어서, 현탁 시스템이 현탁액 100㎖당 약 0.1 내지 약 0.25g의 크 산탄 검과 현탁액 100㎖당 약 0.4 내지 약 1g의 미세결정성 셀룰로오스로 본질적으로 이루어지는, 약제학적 현탁액.
  5. 제1항에 있어서, 실질적으로 수불용성인 제2 활성제, 수용성인 활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 활성제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는, 약제학적 현탁액.
  6. 제5항에 있어서, 제2 활성제가 진해제, 거담제, 항히스타민제, 교감신경흥분제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 현탁액.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성제가 클로르페니라민 말레에이트, 테르페나딘, 아스테미졸, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제인, 약제학적 현탁액.
  8. 제6항에 있어서, 제2 활성제가 덱스트로메토르판 HBr, 클로페디아놀, 멘톨, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진해제인, 약제학적 현탁액.
  9. 제6항에 있어서, 제2 활성제가 구아이페네신인, 약제학적 현탁액.
  10. 제6항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 교감신경흥분제인, 약제학적 현탁액.
  11. 제6항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드 및 클로르페니라민 말레에이트를 포함하는, 약제학적 현탁액.
  12. 제11항에 있어서, 제2 활성제가 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 추가로 포함하는, 약제학적 현탁액.
  13. 제1항에 있어서, 감미제가 크실로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스, 부분 가수분해된 전분 고체, 부분 가수분해된 옥수수 시럽 고체, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 글리세린, 아스파르탐, 수크랄로오스, 사이클라메이트, 사카린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 현탁액.
  14. 제1항에 있어서, 현탁액 100㎖당 약 25 내지 약 60g의 물을 포함하는, 약제학적 현탁액.
  15. 제1항에 있어서, 25℃에서 약 1500 내지 약 7000센티포아즈(centipoise)의 점도를 갖는, 약제학적 현탁액.
  16. 제6항에 있어서, 제2 활성제가 실질적으로 용해되어 있는, 약제학적 현탁액.
  17. (a) APAP(아세트아미노펜)의 치료학적 유효량,
    (b) 페닐에프린의 치료학적 유효량,
    (c) 비환원성 감미제의 유효량,
    (d) 물의 유효량, 및
    (e) 현탁 시스템의 유효량을 포함하고, 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않는 pH 약 4 내지 약 6의 충혈 제거 현탁액(decongestant suspension).
  18. 제17항에 있어서, 비환원성 감미제가 비환원성 당, 다가 알코올, 고강도 감미제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 충혈 제거 현탁액.
  19. 제18항에 있어서, 비환원성 감미제가 수크로오스와 소르비톨의 배합물을 포함하는, 충혈 제거 현탁액.
  20. 제17항에 있어서, 현탁 시스템이 현탁액 100㎖당 약 0.1 내지 약 0.25g의 크산탄 검과 현탁액 100㎖당 약 0.4 내지 약 1g의 미세결정성 셀룰로오스로 본질적으로 이루어지는, 충혈 제거 현탁액.
  21. 제17항에 있어서, 실질적으로 수불용성인 제2 활성제, 수용성인 활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 활성제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 APAP 현탁액.
  22. 제21항에 있어서, 제2 활성제가 진해제, 거담제, 항히스타민제, 교감신경흥분제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 충혈 제거 현탁액.
  23. 제22항에 있어서, 제2 활성제가 클로르페니라민 말레에이트, 테르페나딘, 아스테미졸, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제인, 충혈 제거 현탁액.
  24. 제22항에 있어서, 제2 활성제가 덱스트로메토르판 HBr, 클로페디아놀, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진해제인, 충혈 제거 현탁액.
  25. 제22항에 있어서, 제2 활성제가 구아이페네신인, 충혈 제거 현탁액.
  26. 제22항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 교감신경흥분제인, 충 혈 제거 현탁액.
  27. 제22항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드 및 클로르페니라민 말레에이트를 포함하는, 충혈 제거 현탁액.
  28. 제27항에 있어서, 제2 활성제가 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 추가로 포함하는, 충혈 제거 현탁액.
  29. 제17항에 있어서, 하나 이상의 감미제 및 하나 이상의 풍미제를 포함하는 맛 차단 조성물을 추가로 포함하는, 충혈 제거 현탁액.
  30. 제17항에 있어서, 감미제가 크실로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스, 부분 가수분해된 전분 고체, 부분 가수분해된 옥수수 시럽 고체, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 글리세린, 아스파르탐, 수크랄로오스, 사이클라메이트, 사카린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 충혈 제거 현탁액.
  31. 제17항에 있어서, 현탁액 100㎖당 약 25 내지 약 60g의 물을 포함하는, 충혈 제거 현탁액.
  32. 제17항에 있어서, 25℃에서 약 1500 내지 약 7000센티포아즈의 점도를 갖는, 충혈 제거 현탁액.
  33. 제22항에 있어서, 제2 활성제가 실질적으로 용해되어 있는, 충혈 제거 현탁액.
  34. 현탁액 100㎖당
    약 1 내지 약 15g의 APAP,
    약 0.05 내지 약 2.0g의 페닐에프린,
    약 0.1 내지 약 0.25g의 크산탄 검,
    약 0.4 내지 약 1g의 미세결정성 셀룰로오스,
    약 20 내지 약 70g의 소르비톨 용액,
    약 1 내지 약 20g의 글리세린,
    약 0.01 내지 약 1g의 풍미제,
    약 20 내지 약 50g의 물,
    약 0.001 내지 약 0.10g의, 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항미생물성 보존제,
    약 0.003 내지 약 0.20g의 시트르산, 및
    약 0.1 내지 약 0.5g의 프로필렌 글리콜을 포함하고, 여기서, 상기 APAP 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않고 pH가 약 5 내지 약 6인, 충혈 제거 현탁액.
  35. 현탁액 100㎖당
    약 1 내지 약 15g의 APAP,
    약 0.05 내지 약 2.0g의 페닐에프린,
    약 0.1 내지 약 1g의 슈도에페드린 HCl, 약 0.01 내지 약 0.07g의 클로르페니라민 말레에이트, 약 0.05 내지 약 0.5g의 덱스트로메토르판 HBr, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성제,
    약 0.1 내지 약 0.25g의 크산탄 검,
    약 0.4 내지 약 1g의 미세결정성 셀룰로오스,
    약 20 내지 약 70g의 소르비톨 용액,
    약 1 내지 약 20g의 글리세린,
    약 0.01 내지 약 1g의 풍미제,
    약 20 내지 약 50g의 물,
    약 0.001 내지 약 0.10g의, 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항미생물성 보존제,
    약 0.003 내지 약 0.20g의 시트르산, 및
    약 0.1 내지 약 0.5g의 프로필렌 글리콜을 포함하고, 여기서, 상기 APAP 현탁액은 환원성 당을 실질적으로 함유하지 않고 pH가 약 4 내지 약 6인, 충혈 제거 현탁액.
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