CN101505726A - 含有苯肾上腺素的药用混悬剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物混悬剂及其相关方法，所述混悬剂包含：治疗有效量的苯肾上腺素和治疗有效量的第一活性剂，所述第一活性剂基本上由平均粒度约为10－100微米的基本不溶于水的第一活性剂构成；有效量的非还原甜味剂；有效量的水；和有效量的混悬体系；其中，所述药物混悬剂的pH约为4－6且基本上不含还原糖。

Description

含有苯肾上腺素的药用混悬剂及制备方法
发明领域
本发明涉及液体药物组合物。更具体地，本发明涉及包含苯肾上腺素和至少一种基本不溶于水的活性剂如对乙酰氨基酚的药物组合物。
发明背景
口服给予药剂或药物可以许多形式给予患者，这些形式包括固体剂型如胶囊、囊片、明胶胶囊或片剂，以及液体剂型如乳剂、混悬剂或溶液剂，例如糖浆剂和酏剂。以固体形式给予的药物通常需要整个吞服，因此药物配制中不考虑通常具有令人讨厌的味道的活性剂，除非提供在药物位于口中的短时间内能够阻止味道表现的方式。这些方式可包括在片剂或囊片上提供适当的能够快速溶解的薄膜包衣，或者使用明胶胶囊的形式，(胶囊的明胶外壳将活性剂保持在内直到胶囊吞咽)，或者只需将片剂牢固压制，以使其在用于口中的短时间过程中不会开始崩解。
儿童、老人以及许多其他非人群，包括残疾和残废患者，对于吞咽固体剂型的药物(例如片剂，甚至是胶囊)存在困难。因此，当需要给予的剂型不能制成非常小的片剂或胶囊时，需要提供可咀嚼固体剂型或液体剂型的药物。对于许多患者，包括儿童和老年患者，与可咀嚼剂型相比更优选液体口服剂型，因为液体剂型容易吞咽而无需咀嚼。
与液体剂型相关的普遍问题是活性剂常常具有令人讨厌的味道，在液体剂型吞咽之前位于口腔过程期间呈现这种味道。虽然混悬剂通常为其他液体剂型提供优良的味道掩蔽性，但本领域技术人员应理解在制备稳定且感官上可接受的混悬剂过程中存在相当的技术困难。
混悬剂是两相体系，具有分散在液体介质中的基本上不溶于水的固体活性剂颗粒。混悬剂不包括乳剂，乳剂用于描述液体悬浮在液体载体中或含有基本上完全溶解的药物活性剂的糖浆制剂。
过去已解决了以下挑战：使基本不溶于水的活性剂保持悬浮，确保基本不溶于水的活性剂的稳定性，以及长时间维持剂型均一性。例如参见美国专利5,409,907和5,374,659。
在药物混悬剂中，通常至少一种活性剂基本上以未溶解固体颗粒的形式存在，即基本不溶于水的活性剂。然而，在所有这些体系中，所述活性剂的一部分也可以是溶解状态。在配制所述体系的过程中，宜尽可能减少以溶解状态存在的药物的量。尽可能减少溶液中的活性剂含量对于产品的味道以及化学和物理稳定性都是有益的。
对乙酰氨基酚(N-乙酰基对氨基苯酚或＂APAP＂)的稳定性受到制造可接受的液体产品所需的制剂辅料的影响。因此，制造可接受的APAP液体产品的问题很多。
在制备APAP混悬剂产品的过程中，配制者必需确保感官性质是使用者可接受的，并且产品是使用者可接受的。在这方面，将必需的调味剂、甜味剂和稠度调节剂加入产品中。此外，配制者还必须注意产品应具有的必需药学属性。这些属性包括：可接受的混悬性、稳定性和微生物性质。所有这些要求使得制造可接受的APAP混悬剂产品的问题复杂化。
本发明与含有溶解的苯肾上腺素产品的稳定的水性APAP混悬剂的发现有关，可实现对于老人、尤其是儿童应用可口的剂型。
发明内容
如本文所示和全面描述，本发明提供了一种药物混悬剂组合物，其包含、由和/或基本由以下组分构成：(a)治疗有效量的第一活性剂，大致包括平均粒度约为10-100微米的第一种基本上不溶于水的活性剂，(b)治疗有效量的苯肾上腺素及其药学上可接受的盐和酯、(c)有效量的非还原甜味剂，包括山梨糖醇，(d)有效量的水；和(e)有效量的混悬体系；其中，所述药物混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。
本发明的另一个实施方式包括一种解充血混悬剂，其包含、由和/或基本由以下组分构成：(a)治疗有效量的APAP，(b)治疗有效量的苯肾上腺素，(c)有效量的非还原甜味剂；(d)有效量的水；和(e)有效量的混悬体系；其中，所述药物混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。
本发明的又一个实施方式包括一种解充血混悬剂，其包含、由和/或基本上由以下组分构成：每100毫升混悬剂中含有约1-15克APAP；约0.05-2.0克苯肾上腺素；约0.1-0.25克黄原胶；约0.4-1克微晶纤维素；约20-70克山梨糖醇溶液；约1-20克甘油；约0.01-1克调味剂；约20-50克水；约0.001-0.10克选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的组合的抗微生物防腐剂；约0.003-0.20克柠檬酸；和约0.1-0.5克丙二醇；其中，所述APAP混悬剂的pH约为5-6且基本上不含还原糖。
本发明的另一个实施方式包括一种解充血混悬剂，其包含、由和/或基本上由以下组分构成：每100毫升混悬剂中含有约1-15克APAP；约0.05-2.0克苯肾上腺素，选自下组的药物活性剂：约0.1-1克盐酸伪麻黄碱、约0.01-0.07克马来酸氯苯那敏、约0.05-0.5克氢溴酸右美沙芬以及它们的混合物；约0.1-0.25克黄原胶；约0.4-1克微晶纤维素；约20-70克山梨糖醇溶液；约1-20克甘油；约0.01-1克调味剂；约20-50克水；约0.001-0.10克选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的组合的抗微生物防腐剂；约0.003-0.20克柠檬酸；和约0.1-0.5克丙二醇；其中，所述APAP混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。
应理解，上文的一般描述以及下面的详细描述都是示例性的，不是对本发明的限制。
发明详述
本文所用术语“还原糖”表示与称为费林溶液(碱性溶液)的特殊铜反应试剂发生化学反应的糖，其中，还原糖能够将铜溶液还原至铜氧化物(氧化亚铜)。还原糖的例子包括但不限于：玉米糖浆、果糖、右旋糖和乳糖。
本文所用术语“基本上不含还原糖”表示任意还原糖含量低于约4克/100毫升。
本文所用术语“APAP”表示对乙酰氨基酚或N-乙酰基对氨基苯酚，包括但不限于其药学上可接受的盐、酯、异构体或衍生物。
本文所用术语“苯肾上腺素”表示苯炔甲醇，3-羟基-α-[(甲基氨基)甲基]，包括但不限于其药学上可接受的盐、酯、异构体或衍生物。
本文所用术语“基本不溶于水”表示组合物不溶于水、几乎不溶于水或仅微溶于水，如美国药典第24版所定义的那样。为实现完全溶解，每份组合物至少需要约100份溶剂。
如本文所用，“颗粒”是晶体、颗粒、团块或任何未溶解的固体材料。本发明颗粒的中值粒度(d50％)优选约为2-150微米，更优选约10-100微米。
本发明提供了一种尤其适用于药物混悬剂的混悬体系。申请人发现可形成一种稳定且可倾倒的药物混悬剂，其包含苯肾上腺素和混悬形式的基本不溶于水的活性剂(例如APAP)，任选地还包含其它活性剂，所述其它活性剂是混悬、溶解或这两种形式的另外至少一种基本不溶于水的活性剂、至少一种基本上溶于水的活性剂或它们的组合。在某些实施方式中，颗粒是中值粒度范围(d50％)约为10-100微米或约10-50微米的对乙酰氨基酚晶体。
现在将根据多个实施方式具体描述本发明。一个实施方式包括水性混悬剂，其包含苯肾上腺素和基本不溶于水的活性剂APAP。APAP是一种既可用作非处方制剂也可用作镇痛和解热目的的处方药的药物。
苯肾上腺素通常用作解充血剂。
APAP通常用于暂时缓解与感冒有关的轻微疼痛、头痛、牙痛、肌肉痛、背痛、用于关节炎轻微疼痛、用于经期痉挛疼痛以及用于减轻发热。在某些实施方式中，本发明的活性剂可包含悬浮形式的APAP，以及额外的药物活性剂，这些活性剂可以溶解或混悬的形式存在。在这里也将参考本发明组合物、工艺和方法的其他优选实施方式的详细内容。
其他合适的药物活性剂包括镇痛剂、抗炎药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、晕动病产品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、安眠药、尿路制剂、以及它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，活性剂可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂以及它们的药学上可接受盐、酯、异构体和混合物。
在发明的另一个实施方式中，活性剂选自镇痛药、抗炎药和解热药：例如非甾体抗炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物：如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；灭酸衍生物：如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等；二苯羧酸衍生物：如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康类药物如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个尤其优选的实施方案中，活性剂选自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及它们的药学上可接受盐、衍生物和混合物。在另一实施方式中，活性剂可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞米考昔以及它们的药学上可接受盐、酯、异构体和混合物。
在发明的另一个实施方式中，活性剂可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏、琥珀酸多西拉敏、氯苯达诺(chlorphediano1)、薄荷脑、苯佐卡因、苄达明、氯雷他定、去甲阿司咪唑、西替利嗪、它们的混合物以及它们的药学上可接受盐、酯、异构体和混合物。
本发明的药物活性剂可包含至少一种额外的药物活性剂。该额外的药物活性剂可以是抗组胺药、镇咳药、愈创甘油醚(guafenesin)和拟交感神经药。
抗组胺药物的例子包括选自下组的物质：马来酸氯苯那敏、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、盐酸苯海拉明以及它们的混合物。
镇咳药的例子包括选自下组的物质：氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、氯苯达诺以及它们的混合物。
拟交感神经药的例子包括选自下组的物质：盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺、伪麻黄碱以及它们的混合物。
活性剂或活性成分以治疗有效量存在于“单位剂量体积”的水性混悬剂中，此量在口服时能够产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知考虑施用的具体活性剂、活性剂的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和体重及其它因素。如本文所用，“单位剂量体积”的水性混悬剂是将该产品给予患者的适当体积。给药说明指导患者(例如)根据患者年龄或体重摄取多个单位剂量体积的量。通常，单位剂量体积的混悬剂包含对最小患者治疗有效的活性剂含量。例如，合适的单位剂量体积可包括一茶匙(约5毫升)、一汤匙(约15毫升)、一滴、或一毫升。
在一个实施方式中，本发明水性药物混悬剂组合物包含约0.05％-40％，例如约0.05％-0.2％，或约1.6-10％，或约15-40％(w/v)的至少一种基本不溶于水的活性剂。该范围内的活性剂含量通常是味道调节可接受的。混悬剂中可包含超过40％基本不溶于水的活性剂，进行充分的味道掩蔽至消费者可接受的程度。含有不到0.05％药物活性剂的混悬剂也是可能的。
在一个实施方式中，本发明水性药物混悬剂组合物包含约0.02％-30％，例如约0.05％-0.5％，或约0.1-0.2％(w/v)的苯肾上腺素及其相关的盐。这对于治疗剂量通常是可以接受的。在一个实施方式中，苯肾上腺素完全溶解在混悬剂中。
在另一个实施方式中，本发明水性药物混悬剂组合物包含约0.001％-30％，例如约0.001％-0.5％，或约0.001-0.1％(w/v)的苯肾上腺素及其相关的盐。这对于治疗剂量通常是可以接受的。在一个实施方式中，苯肾上腺素完全溶解在混悬剂中。
在一个实施方式中，第一活性剂是APAP，混悬剂中活性剂的水平约为80-160毫克/1.6毫升，或约5-10％w/v。在另一个实施方式中，第一活性剂是APAP，混悬剂中活性剂的水平约为80-160毫克/茶匙，或约1.6-3.2克/100毫升，或约1-4％w/v，平均粒度约为10-100微米。
本发明者发现，pH约4.0-5.0时苯肾上腺素和第一活性剂与山梨糖醇和蔗糖的独特组合有益地产生储存稳定且均匀分散的药物混悬剂。
本发明混悬剂也可包含味道掩蔽组分以掩蔽组合物中活性剂，尤其是悬浮的对乙酰氨基酚和溶解的苯肾上腺素的苦味。通常，味道掩蔽组分含有至少一种甜味剂和至少一种调味剂。加入混合物中的调味剂应是满足该混悬剂指定消费者(如成人或儿童)偏爱的特定混悬剂的类型和含量。
合适的甜味剂是非还原糖、多元醇和高强度甜味剂。合适的非还原糖的例子包括但不限于：杂二糖蔗糖、棉子糖、水苏糖；非还原均二糖海藻糖；和非还原均低聚糖环麦芽六(...十)糖(也称为环糊精)。
混悬剂中使用的糖甜味剂的量将根据特定混悬剂所需的甜度而变化。通常，糖甜味剂含量约为0-110克/100毫升混悬剂。糖甜味剂含量也可约为40-100克/100毫升混悬剂。
也可采用水溶性高强度甜味剂代替糖甜味剂或作为补充。合适的高强度甜味剂的例子包括但不限于：三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、丁磺胺、甜蜜素(cyclamate)及其药学上可接受的盐和组合。混悬剂中使用的高强度甜味剂的量将根据特定混悬剂所需的甜度而变化。通常，混悬剂中使用的高强度甜味剂的量可约为0-5克/100毫升混悬剂。在采用高强度甜味剂(例如，三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰泛舒、糖精及其药学上可接受的盐)的实施方式中，高强度甜味剂的水平可以是0-1克/100毫升混悬剂，有用的水平约为0-0.5克/100毫升混悬剂。
本发明药物混悬剂基本上不含还原糖。本发明中不适用的单糖还原糖包括但不限于：葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖和木糖。本发明中不适用的还原性低聚糖包括但不限于：纤维二糖、异麦芽糖、麦芽糖、龙胆二糖、昆布二糖；麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、麦芽六糖。杂二糖还原糖包括但不限于：乳糖、乳果糖、麦芽酮糖、蜜二糖。还原糖是开链羟基醛和羟基酮类，易氧化形成酸。蛋白质、肽和氨基酸的碱性氨基可容易地通过缩合反应添加到无环(还原)糖的羰基上。麦拉德反应是一种众所周知的导致形成棕色的反应，通过所得糖胺的烯醇化发生该反应。第二种糖分解反应也会导致棕色形成，是在升高的温度下、pH低于4时，羟基醛和羟基酮发生烯醇化，然后脱水形成糠醛(2-糠醛)的结果。这种类型的反应有时被称为“焦糖化”。
在本发明中适合用作甜味剂的多元醇的例子包括但不限于：山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇等以及它们的组合。混悬剂中使用的多元醇甜味剂的量将根据特定混悬剂所需的甜度而变化。通常，多元醇甜味剂的量约为0-90克/100毫升混悬剂。
还原糖也可促进含苯肾上腺素的化合物的降解。
合适的调味剂包括天然和/或人造调味剂，例如薄荷(即薄荷油等)、薄荷醇、肉桂、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力、天然和/或人造水果香料(例如，樱桃、葡萄、橙、草莓等)及其两种或更多种的组合。调味剂常常是溶解或分散在惰性介质如丙二醇中的化学物质的复杂混合物。这些溶液或分散体在混悬剂中的含量一般较低，能有效地为混悬剂提供可口的风味。然而，混悬剂中调味剂的含量通常约为0-5克/100毫升混悬剂。
在某些实施方式中，混悬剂中固体药物活性剂的最佳味道掩蔽效果可通过限制混悬剂中用于溶解活性剂的水分含量来实现。最少量的水也必须给混悬剂提供足够的水性基质以赋予所需的助悬剂水合程度。在某些这样的实施方式中，为实现苦味药物的味道掩蔽效果，每100毫升混悬剂中需要约25-60克，优选约30-55克的水分总量。
应优化混悬剂的pH以使任何具有令人不快的味道的易于水解的活性剂(例如APAP)溶解度最小而化学稳定性最高。理想地，混悬剂的pH应尽可能地比碱性活性剂的pKa高2个pH单位，并尽可能地比酸性活性剂的pKa低2个pH单位。在某些采用APAP作为活性剂的实施方式中，混悬剂的pH应约为4-6，例如约4.0-5.9。混悬剂可用pH调节剂进行缓冲以使混悬剂的pH维持在所需的pH范围内。混悬剂中合适的pH调节剂的用量应足以提供所需的pH缓冲程度。pH调节剂的用量通常约为0-1克/100毫升药物混悬剂。在作为活性剂的实施方式，包括含有碱性聚合物如羧甲基纤维素钠的混悬体系中，pH调节剂选自具有适用于掩蔽味道的口服混悬剂的味道特征可接受的有机弱酸，例如柠檬酸、苹果酸、谷氨酸等。混悬剂中可加入柠檬酸以使混悬剂的pH维持在约3.5到5.5之间，例如约4.0-5.0。宜加入柠檬酸，因为该pH范围(即约4.0-5.0)有利于药物混悬剂的稳定性。在采用苯肾上腺素作为药物活性剂的混悬剂中，有用的pH约为4.0-5.0，因为苯肾上腺素在混悬剂将发生少量降解。选择在该pH范围内有活性的抗微生物防腐剂。
药物混悬剂中使用的防腐剂包括但不限于：苯甲酸钠、山梨酸钾、依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸或EDTA的盐，如依地酸二钠)和对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯)。上述防腐剂是示例性的，但每种防腐剂在每种制剂中必须根据经验进行评价以确保防腐剂的相容性和效力。药物制剂中防腐剂的效力的评价方法是本领域技术人员已知的。在优选的实施方式中，苯甲酸钠是一种尤其适合加入含APAP的药物混悬剂中的防腐剂成分，因为它在尤其优选的pH约4-5的范围内具有优异的活性。
防腐剂用量通常是每100毫升混悬剂使用最多1克。优选地，防腐剂的用量为每100毫升混悬剂使用约0.01-0.5克。对于含有APAP的药物混悬剂，防腐剂苯甲酸钠的用量为每100毫升药物混悬剂使用约0.01-0.25克。优选地，每100毫升药物混悬剂中苯甲酸钠的浓度为0.20克。
混悬剂也可含有一种或多种以下添加剂：消泡剂、着色剂(例如染料和色淀)、表面活性剂；电解质(目前优选单价阳离子)；和螯合剂。
在某些任选的实施方式中，本发明药物混悬剂可采用表面活性剂作为润湿剂以帮助某些疏水活性剂的分散。在某些其他实施方式中，本发明活性剂可基本上不含表面活性剂。在采用表面活性剂的实施方式中，一种有用的表面活性剂是去水山梨糖醇油酸酯，尤其是聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯，也称为聚山梨酯80。
本发明活性剂可采用本领域已知的混悬体系，包括但不限于至少一种增稠组分。增稠组分通常包括一种或多种增稠剂，可选自亲水，即水溶性聚合物，例如水胶体、溶胀或胶凝聚合物等。在一个实施方式中，增稠组分结合了结构化试剂和溶胀剂的属性。在另一个优选的实施方式中，增稠组分结合了至少一种结构化试剂的属性，例如第一结构化试剂和第二结构化试剂。
当结构化试剂被引入适当的水性环境时可形成有序结构，据信通过氢键和分子缠结而稳定。水胶体是一种尤其优良的结构化试剂。水胶体是颗粒分散体，水分子和溶剂化离子围绕颗粒形成壳状结构，流体吸收主要通过溶胀和结构缠结发生。
合适的水胶体的例子包括但不限于：藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、槐豆胶、角叉菜胶、他拉胶(tara)、阿拉伯胶、西黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶(gellan)、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊糖、梧桐胶、崴兰(whelan)、鼠李聚糖胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、壳多糖、环糊精、壳聚糖、纤维素聚合物如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及它们的衍生物和组合。在本发明的某些实施方式中，有用的结构化试剂可选自水胶体黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及它们的衍生物、共沉淀物和组合。在一个尤其有用的实施方式中，增稠组分包括黄原胶作为第一结构化试剂，微晶纤维素和羧甲基纤维素的共同加工组合(例如从FMC公司购得的Avicel RC-591)作为第二结构化试剂。
黄原胶是一种高分子量天然糖，具体是多糖。适用于本发明的黄原胶是由野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)产生的高分子量多糖。产生这种多糖的技术和菌株参见美国专利4,752,580和3,485,719(其内容纳入本文作为参考)。本发明中使用的黄原胶的粘度应为1％盐溶液中约为1000-1700cps(mPa-sec)。1％溶液的粘度应在25℃，用LV型Synchro-Lectric布式粘度计在60rpm、3号转轴的情况下进行测量。黄原胶可从多个供应商购得，例如RT范德比尔特公司(RT Vanderbilt Company)和CP Kelco公司。合适的黄原胶的例子是Keltrol、Keltrol F、Keltrol T、Keltrol TF、Xantural 180和Vanzan NF-ST。
在一个有用的实施方式中，本发明中使用的第二结构化试剂是纤维素和羧甲基纤维素钠的干燥共沉淀微晶。羧甲基纤维素钠-纤维素在微晶纤维素中常用作共沉淀剂。羧甲基纤维素钠在纤维素和羧甲基纤维素钠的共沉淀微晶中的含量约为8-19重量％是特别有用的。有用的是羧甲基纤维素钠含量约为8-14重量％的微晶纤维素产品。上述这些混合物可从许多来源商业购得，包括以商品名
Figure A200780030489D00161
Figure A200780030489D00162
和
Figure A200780030489D00163
从FMC购得。
增稠组分可任选地包含溶胀剂，接触适当的水性环境时，能够膨胀并且可与结构化试剂发生相互作用。预胶化淀粉是尤其优良的溶胀剂。预胶化淀粉也称为“速溶”淀粉，经预先烹饪使其溶胀并在加入冷水时立即开始变稠。一种尤其合适的预胶化淀粉通过经改性的稳定且蜡状的玉米食用淀粉制备，作为速溶淀粉(Instant Starch)，超级球体M(Ultrasperse M)从国家淀粉公司(National Starch Company)购得。
在某些实施方式中，本发明中任选地使用辅助助悬剂。辅助助悬剂可选自下组：羟乙基纤维素和羧甲基纤维素药学上可接受的盐。羧甲基纤维素合适的药学上可接受的盐包括聚羧甲基纤维素醚的钠盐和钙盐，可以羧甲基纤维素钠USP和羧甲基纤维素钙NF的形式购得。以干重为基准计，羧甲基纤维素钠USP包含约6.5-7.5重量％的钠，以商品名Aqualon从库龙有限公司(Aqualon Co.)购得。羟乙基纤维素是一种部分取代的聚(羟乙基)纤维素醚。羟基纤维素NF是以商品名NATROSOL从库隆公司购得的。
本发明还提供了制备水性药物混悬剂组合物的方法。一种有用的方法包括以下连续步骤：
(a)加入约35-40重量％水至适当体积用于混合；
(b)分散约0.5-1.0％微晶纤维素和羧甲基纤维素(共同加工)和约0.1-0.2％黄原胶，混合直至水化；
(c)加入占混悬剂总体积约10-50％(w/v)的多元醇甜味剂，优选山梨糖醇，然后加入约5-20％(w/v)甘油；
(d)在一些实施方式中，向步骤(c)的分散体中任选地加入占混悬剂总体积约20-50％(w/v)的糖，优选蔗糖，混合直到各成分均匀分散在混合物中；
(e)向步骤(d)的混合物中加入足够的柠檬酸无水粉末以使溶液的pH下降至约4.0-5.5，混合直到各成分均匀分散在混合物中；或者在其他实施方式中，加入柠檬酸钠无水粉末来调节pH；
(f)加入约0.1-0.3％苯甲酸钠的混合物；
(g)加入约0.01-0.10％盐酸苯肾上腺素和其他合适的水溶性活性成分，即0.01-0.03％马来酸氯苯那敏。
(h)加入基本上不溶的活性剂，例如约2-12％的APAP，再加入约0.05-0.7％的调味系统，以及合适的高强度甜味剂，例如约0.1-0.5％三氯蔗糖；和
(i)向步骤(h)的混合物中加入足量水并混合，真空下产生100％所需体积的药物混悬剂。
在上述方法有用的实施方式中，将有效量的防腐剂，例如对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯加入步骤(f)的混合物中，对步骤(i)的混悬剂进行脱气步骤，脱气后加水而将混悬剂的体积调节至100％。加入步骤(h)的混合物中的调味剂组分可以是满足该混悬剂的指定消费者(例如儿童或成人)偏爱的特定混悬剂所需的类型和含量。下面的实施例提供了有用的本发明方法的更详细的例子。
混悬剂的粘度采用装有30号转轴的LV布式粘度计进行测量。从先前打开的瓶子中取出样品，分散到样品室中，水浴平衡至25℃。平衡后，以1.5rpm的转速搅拌样品，2分钟后读取粘度。
根据上述方法进行测量时，本发明混悬剂有用的粘度约为约1500-7000厘泊，例如不低于1800厘泊，或不低于2300厘泊。
实施例
现在将通过实施例来阐述本发明。实施例不是为了限制本发明的范围而是与上述详细和一般说明结合阅读，提供对本发明的进一步理解和用于制备本发明组合物的优选方法的概况。
实施例1：感冒混悬制剂
盐酸苯肾上腺素与对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏。
 
成分 含量(％重量/体积)
纯化水USP 44.0
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠NF 0.70
黄原胶NF 0.14
山梨糖醇溶液USP 70％ 20.0
甘油USP 10.0
蔗糖NF 45.0
无水柠檬酸USP 0.090
苯甲酸钠NF 0.20
马来酸氯苯那敏 0.020
盐酸苯肾上腺素USP 0.050
对乙酰氨基酚细粉USP 3.20
调味剂 0.12
染料 0.0035
 
总量 100mL*
*该体积相当于重量124.3克
加工说明：
1.向配备Admix高剪切混合机((Roto-Solver型号400RS300)的配衡容器(精确不锈钢公司(Precision Stainless Co.)，2000-加仑的混合罐)中加入3,028L美国药典(USP)29的纯化(去离子、反相渗透、蒸馏、离子交换或过滤)水。
2.利用约10.6千克来自CP Kelco公司的黄原胶分散以Avicel RC-591从FMC公司购得的53千克微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，并以800RPM的速率混合直到水化(约40分钟)。
3.300RPM下混合的同时加入来自代理投机公司(Proctor and GambleCorporation)的757千克甘油和来自SPI多元醇公司(SPI Polyol)的1,514千克山梨糖醇溶液(以70％溶液形式)，然后加入3,407千克来自TL公司(Tateand Lyle Corporation)的蔗糖并在450RPM下混合30分钟。
4.加入来自AD中部公司(Archers Daniels Midland Corporation)的6.81千克无水柠檬酸，再加入来自NK有限公司(Noveon Kalama，Inc.)的15.14千克苯甲酸钠，加入来自班图化学品公司(Kongo Chemical Company)的1.514千克马来酸氯苯那敏和来自BI公司(Boehringer Ingelheim)的3.785千克盐酸苯肾上腺素，880RPM下混合30分钟。
5.在混合罐中，将来自马尼克劳特公司(Mallincrodt Corporation)的242.2千克细粉级对乙酰氨基酚(即平均粒度小于50μm，或者可以说d50＝14μm，而我们的标准粉末d50＝32μm)加入并分散到步骤4的混合物中，然后加入预先混合在20L纯化水中的来自SC公司(Sensient Colors)的0.265千克染料和来自芬米公司(Firmenich Corporation)的调味体系，在880RPM下混合20分钟。
6.用纯化水补足混悬剂至最终体积，在最小真空度为4.0psia(磅/平方英寸绝对值)的真空下混合20分钟以实现脱气(所有混合步骤都在真空下进行)。
这样在pH4.5下制得批量规模约7,570升或2000加仑的产物。
实施例2：多症状感冒/流感混悬制剂
盐酸苯肾上腺素与对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏。
 
成分 含量(％w/v)
纯化水USP 44
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠NF 0.70
甘油USP 10
氢溴酸右美沙芬 0.10
黄原胶NF 0.14
山梨糖醇溶液USP 70％ 20
蔗糖NF 45
无水柠檬酸USP 0.090
苯甲酸钠NF 0.20
马来酸氯苯那敏USP 0.020
盐酸苯肾上腺素USP 0.050
对乙酰氨基酚细粉USP 3.2
调味剂 0.12
染料 0.0035
总量 100mL*
*该体积相当于重量124.3克
方法说明：
1.向配备Admix高剪切混合机((Roto-Solver型号400RS300)的配衡容器(精确不锈钢公司(Precision Stainless Co.)，2000-加仑的混合罐)中加入3,028L美国药典(USP)29的纯化(去离子、反相渗透、蒸馏、离子交换或过滤)水。
2.分散以Avicel RC-591从FMC公司购得的53千克微晶纤维素和羧甲基纤维素钠并在880RPM下混合直到水化(约20分钟)。
3.加入来自代理投机公司(Proctor and Gamble Corporation)的757千克甘油和来自戴维公司(Divi’s Corporation)的7.57千克氢溴酸右美沙芬并在880RPM下混合20分钟直到溶解。
4.分散来自CP Kelco公司的10.6千克黄原胶并在880RPM下混合直到水化(约40分钟)。
5.加入来自SPI多元醇公司(SPI Polyols Corporation)的1514千克山梨糖醇溶液(以70％溶液的形式)，再加入来自TL公司(Tate and LyleCorporation)的3407千克蔗糖，在450RPM下混合30分钟。
6.加入来自AD中部公司(Archers Daniels Midland Corporation)的6.81千克无水柠檬酸，再加入来自NK有限公司(Noveon Kalama，Inc.)的15.15千克苯甲酸钠，加入来自班图化学品公司(Kongo Chemical Company)的1.514千克马来酸氯苯那敏和来自BI公司(Boehringer Ingelheim)的3.785千克盐酸苯肾上腺素，880RPM下混合30分钟。
7.将来自马尼克劳特公司(Mallincrodt Corporation)的242.2千克细粉级对乙酰氨基酚(即平均粒度小于50μm，平均粒度约14μm-32μm)加入并分散到步骤6的混合物中，然后加入预先混合在20L纯化水中的来自SC公司(Sensient Colors)的0.265千克染料(参见USP29)和来自弗吉尼亚戴尔公司(Virginia Dare)的调味体系，在880RPM下混合20分钟。
8.用纯化水补足混悬剂至最终体积，在最小真空度为4.0psia(磅/平方英寸绝对值)的真空下混合以实现脱气(所有混合步骤都在真空下进行)。
这样在pH4.5下制得批量规模约7570升或2000加仑的产物。
实施例3 婴儿感冒混悬滴剂
盐酸苯肾上腺素和对乙酰氨基酚
 
成分 含量(％w/v)
纯化水USP 38.5
山梨糖醇溶液USP 70％ 62
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠NF 0.90
黄原胶NF 0.18
甘油USP 5.0
无水柠檬酸USP 0.07
苯甲酸钠NF 0.20
盐酸苯肾上腺素USP 0.15625
对乙酰氨基酚细粉USP 10
三氯蔗糖浓缩液 0.45
调味剂 0.59
染料 0.003
总量 100mL*
*该体积相当于重量118克
方法说明：
1.向配备Admix高剪切混合机((Roto-Solver型号280RS250)的配衡容器(精确不锈钢公司(Precision Stainless Co.)，550-加仑的混合罐)中加入1325L美国药典(USP)29的纯化(去离子、反相渗透、蒸馏、离子交换或过滤)水和来自SPI多元醇公司的530千克山梨糖醇溶液(70％溶液的形式)进行混合。
2.将以Avicel RC-591从FMC公司获得的17.04千克微晶纤维素和羧甲基纤维素钠加入并分散到步骤1的容器中，加入来自CP Kelco公司的3.41千克黄原胶，880RPM下混合40分钟。
3.300RPM下混合的同时加入来自代理投机公司的95千克甘油，然后加入剩余的山梨糖醇溶液。
4.加入来自AD中部公司(Archers Daniels Midland Corporation)的1.325千克无水柠檬酸粉末，再加入来自NK有限公司(Noveon Kalama，Inc.)的3.786千克苯甲酸钠和来自BI公司(Boehringer Ingelheim)的2.956千克盐酸苯肾上腺素，880RPM下混合30分钟。
5.加入来自马尼克劳特公司(Mallincrodt Corporation)的189.3千克细粉级对乙酰氨基酚(即平均粒度小于50μm，或者可以说d50＝14μm，而我们的标准粉末d50＝32μm)，然后加入8.58千克来自TL公司(Tate and LyleCorporation)的三氯蔗糖浓缩液，加入和混入预先混合在10L纯化水中的来自SC公司(Sensient Colors)的0.0568千克染料和调味体系以分散活性剂。
6.用纯化水补足混悬剂至最终体积，在最小真空度为4.0psia(磅/平方英寸绝对值)的真空下混合以实现脱气(所有混合步骤都在真空下进行)。
这样在pH4.5下制得批量规模1893升的滴剂产物。
实施例4：婴儿感冒+咳嗽混悬滴剂
盐酸苯肾上腺素、氢溴酸右美沙芬和对乙酰氨基酚
 
成分 含量(％w/v)
纯化水USP 38.75
山梨糖醇溶液USP 70％ 62
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠NF 0.90
甘油USP 5.0
氢溴酸右美沙芬USP 0.3125
黄原胶NF 0.18
无水柠檬酸USP 0.07
苯甲酸钠NF 0.20
盐酸苯肾上腺素USP 0.15625
对乙酰氨基酚细粉USP 10
三氯蔗糖液体浓缩物 0.24
调味剂 0.179
染料 0.015
总量 100mL*
*该体积相当于重量118克
方法说明：
1.向配备Admix高剪切混合机((Roto-Solver型号280RS250)的配衡容器(精确不锈钢公司(Precision Stainless Co.)，550-加仑的混合罐)中加入1325L美国药典(USP)29的纯化(去离子、反相渗透、蒸馏、离子交换或过滤)水和来自SPI多元醇公司的530千克山梨糖醇溶液(70％溶液的形式)进行混合。
2.加入并分散以Avicel RC-591从FMC公司购得的17.04千克微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，在800RPM下混合20分钟。
3.300RPM下混合的同时加入来自代理投机公司(Proctor and GambleCorporation)的95千克甘油，600RPM下混合的同时加入来自戴维实验室(Divi’s Laboratories)的5.92千克右美沙芬，在800RPM下混合20分钟。
4.加入来自CP Kelco公司的3.407千克黄原胶，在880RPM下混合40分钟。
5.300rpm下加入644千克剩余的山梨糖醇溶液。
6.加入来自AD中部公司(Archers Daniels Midland Corporation)的1.325千克无水柠檬酸粉末，再加入来自NK有限公司(Noveon Kalama，Inc.)的3.786千克苯甲酸钠和来自BI公司(Boehringer Ingelheim)的2.958千克盐酸苯肾上腺素，880RPM下混合30分钟。
5.加入来自马尼克劳特公司(Mallincrodt Corporation)的189.3千克细粉级对乙酰氨基酚(即平均粒度小于50μm，或者平均粒度约为14μm-32μm)，再加入来自TL公司(Tate and Lyle Corporation)的4.54千克三氯蔗糖浓缩液，加入并混入预先混合在10L水中的来自SC公司(SensientColors)的0.284千克染料和调味体系以分散活性剂。
6.用纯化水补足混悬剂至最终体积，在最小真空度为4.0psia(磅/平方英寸绝对值)的真空下混合以实现脱气(所有混合步骤都在真空下进行)。
这样在pH4.5下制得批量规模1893升的滴剂产物。
实施例5：PHE混悬剂稳定性结果
Figure A200780030489D00242
Figure A200780030489D00251
苯肾上腺素加速稳定性试验的目标量是在3个月，40℃和25％相对湿度下定量测定总降解率不超过5％。
实施例6：PHE混悬剂分析方法：
用配备
Figure A200780030489D00252
败717自动进样器和
Figure A200780030489D00253
 486UV检测器的HPLC在设定波长214nm处分析样品。将5毫升样品溶解在50:50:0.1的H2O:MeOH:H3PO4中。用80％25mM的醋酸钠缓冲液(pH＝4.6)和20％甲醇制备流动相A。用50％ 25mM的醋酸钠缓冲液(pH＝4.6)和50％四氢呋喃(THF)制备流动相B。流动相A以1毫升/分钟的流速运行第0-20分钟，流动相B以2毫升/分钟的流速运行第21-24分钟，流动相A以1毫升/分钟的流速运行第25-32分钟。注入体积为50μL，运行时间约32分钟。使用50mm的阳离子交换柱。在相对于苯肾上腺素峰值的相对保留时间1.0到2.6之间对苯肾上腺素峰进行定量。
本发明的范围并不限于上述说明、实施例和本文所提及的内容，这些方面可进行改进而不背离本发明的精神。例如，水性混悬剂中可加入额外的药物以提供组合药物。而且，本发明的药物混悬剂可用于非药物成分，包括维生素和矿物质等营养成分。本发明组合物和方法在医疗和药学中的应用可通过本领域技术人员目前已知或预期了解的任何临床、医疗和药学方法和技术来实现。因此，本发明意在覆盖对本发明的修改和变动，只要这些修改和变动在权利要求书和其等同项的范围之内。

Claims (35)

1.一种药物混悬剂，其包含：
(a)治疗有效量的第一活性剂，其基本上由平均粒度约为10-100微米的第一种基本不溶于水的活性剂构成，
(b)治疗有效量的苯肾上腺素及其药学上可接受的盐和酯，
(c)有效量的非还原甜味剂，包括山梨糖醇，
(d)有效量的水；和
(e)有效量的混悬体系，
其中，所述药物混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。
2.如权利要求1所述的药物混悬剂，其特征在于，所述非还原甜味剂选自下组：非还原糖、多元醇、高强度甜味剂以及它们的组合。
3.如权利要求2所述的药物混悬剂，其特征在于，所述非还原甜味剂包括蔗糖和山梨糖醇的组合。
4.如权利要求1所述的药物混悬剂，其特征在于，所述混悬体系基本上由以下组分构成：每100毫升混悬剂约0.1-0.25克的黄原胶和每100毫升混悬剂约0.4-1克的微晶纤维素。
5.如权利要求1所述的药物混悬剂，其特征在于，所述混悬剂还包含治疗有效量选自下组的第二活性剂：第二种基本不溶于水的活性剂、溶于水的活性剂以及它们的混合物。
6.如权利要求5所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂选自下组：镇咳药、祛痰药、抗组胺药、拟交感神经药以及它们的混合物。
7.如权利要求6所述的药物混悬剂，其特征在于，所述至少一种第二活性剂是选自下组的抗组胺药：马来酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、盐酸苯海拉明以及它们的混合物。
8.如权利要求6所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的镇咳药：氢溴酸右美沙芬、氯苯达诺薄荷醇、盐酸苯海拉明以及它们的混合物。
9.如权利要求6所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是愈创甘油醚。
10.如权利要求6所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的拟交感神经药：盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺以及它们的混合物。
11.如权利要求6所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂包括盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏。
12.如权利要求11所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂还包括氢溴酸右美沙芬。
13.如权利要求1所述的药物混悬剂，其特征在于，所述甜味剂选自下组：木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解的淀粉固体、部分水解的玉米糖浆固体、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、糖精以及它们的混合物。
14.如权利要求1所述的药物混悬剂，其特征在于，每100毫升混悬剂包含约25-60克水。
15.如权利要求1所述的药物混悬剂，其特征在于，所述混悬剂在25℃的粘度约为1500-7000厘泊。
16.如权利要求6所述的药物混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是基本溶解的。
17.一种解充血混悬剂，其包含：
(a)治疗有效量的APAP，
(b)治疗有效量的苯肾上腺素，
(b)有效量的非还原甜味剂；
(c)有效量的水；和
(d)有效量的混悬体系；
其中，所述药物混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。
18.如权利要求17所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述非还原甜味剂选自下组：非还原糖、多元醇、高强度甜味剂以及它们的组合。
19.如权利要求18所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述非还原甜味剂包括蔗糖和山梨糖醇的组合。
20.如权利要求17所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述混悬体系基本上由以下组分构成：每100毫升混悬剂约0.1-0.25克的黄原胶和每100毫升混悬剂约0.4-1克的微晶纤维素。
21.如权利要求17所述的APAP混悬剂，其特征在于，所述混悬剂还包含治疗有效量选自下组的第二活性剂：第二种基本不溶于水的活性剂、溶于水的活性剂和它们的混合物。
22.如权利要求21所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂选自下组：镇咳药、祛痰药、抗组胺药、拟交感神经药以及它们的混合物。
23.如权利要求22所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的抗组胺药：马来酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、盐酸苯海拉明以及它们的混合物。
24.如权利要求22所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的镇咳药：氢溴酸右美沙芬、氯苯达诺、盐酸苯海拉明以及它们的混合物。
25.如权利要求22所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是愈创甘油醚。
26.如权利要求22所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是选自下组的拟交感神经药：盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺以及它们的混合物。
27.如权利要求22所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂包括盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏。
28.如权利要求27所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂还包括氢溴酸右美沙芬。
29.如权利要求17所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述混悬剂还包含含有至少一种甜味剂和至少一种调味剂的味道掩蔽组分。
30.如权利要求17所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述甜味剂选自下组：木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解的淀粉固体、部分水解的玉米糖浆固体、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、糖精以及它们的混合物。
31.如权利要求17所述的解充血混悬剂，其特征在于，水的用量为每100毫升混悬剂中使用约25-60克。
32.如权利要求17所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述混悬剂在25℃的粘度约为1500-7000厘泊。
33.如权利要求22所述的解充血混悬剂，其特征在于，所述第二活性剂是基本溶解的。
34.一种解充血混悬剂，每100毫升混悬剂中包含以下成分：
约1-15克APAP；
约0.05-2.0克苯肾上腺素，
约0.1-0.25克黄原胶；
约0.4-1克微晶纤维素；
约20-70克山梨糖醇溶液；
约1-20克甘油；
约0.01-1克调味剂；
约20-50克水；
约0.001-0.10克选自下组的抗微生物防腐剂：对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的组合；
约0.003-0.20克柠檬酸；和
约0.1-0.5克丙二醇；
其中，所述APAP混悬剂的pH约为5-6且基本上不含还原糖。
35.一种解充血混悬剂，每100毫升混悬剂中包含以下成分：
约1-15克APAP；
约0.05-2.0克苯肾上腺素，
选自下组的药学活性剂：约0.1-1克盐酸伪麻黄碱，约0.01-0.07克马来酸氯苯那敏，约0.05-0.5克氢溴酸右美沙芬以及它们的混合物；
约0.1-0.25克黄原胶；
约0.4-1克微晶纤维素；
约20-70克山梨糖醇溶液；
约1-20克甘油；
约0.01-1克调味剂；
约20-50克水；
约0.001-0.10克选自下组的抗微生物防腐剂：对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的组合；
约0.003-0.20克柠檬酸；和
约0.1-0.5克丙二醇；
其中，所述APAP混悬剂的pH约为4-6且基本上不含还原糖。
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