CN115969820B - 一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂及其制备工艺，该制剂以孟鲁司特钠作为原料药，配以成膜材料、增塑剂、甜味剂、填充剂等辅料，采用药学上可接受的制备工艺。本发明的配方及制备工艺可提高药物的稳定性、洗脱率，口感测试较好，并应用于临床实验中，可以进一步扩大生产。

Description

一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂及其制备工艺。
背景技术
孟鲁司特钠是默沙东公司开发上市的白三烯调节剂，广泛应用于支气管哮喘、运动诱发性哮喘、过敏性鼻炎的预防及长期治疗，尤其是儿科呼吸系统疾病。是国内外近年来哮喘治疗除吸入激素外唯一可单独应用的长效控制药物。
孟鲁司特钠是一种强效、选择性白三烯D4受体拮抗剂，能选择性抑制各种刺激因素(二氧化硫、运动和冷空气等)及各种变应原(花粉、毛屑等)所致的炎症因子白三烯多肽的增多，从而抑制速发相和迟发相炎症反应，减轻或预防一系列气道反应(支气管收缩、粘液分泌、血管通透性增加和嗜酸性粒细胞聚集)。
关于口腔溶膜剂，现有技术也有相关的报道：
CN201210026670.1公开了一种能快速溶出、稳定的孟鲁司特钠口服固体制剂及其制备方法，该制剂以孟鲁司特钠作为原料药，配以稀释剂、崩解剂、附加剂、粘合剂、润滑剂等辅料，采用药学上可接受的制备工艺。本发明的配方及制备工艺可提高口服制剂的溶出速度，使得其能在pH1.0和pH4.5溶出介质中的溶出度显著提高，还可提高药物的稳定性。
发明内容
本发明提供了一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂及其制备工艺。本发明的口服溶膜剂的洗脱率较高，能够快速发挥作用，口感测试顺应性及较好。
具体而言本发明是这样实现的：
一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂，所述的口腔溶膜剂包括以下成分：
所述的成膜材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇聚乙酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯的聚合物、聚丙烯酸、单硬脂酸甘油酯组成的组中的一种或者两种以上的混合物。
进一步优选地，所述的成膜材料选自聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯。
以重量比计算，所述的聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯的比为1:0.2-0.8。
所述的增塑剂选自邻苯二甲酯、苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、卡波姆、瓜尔胶中的一种或两种。
优选的，增塑剂选甘油和卡波姆的混合。
以重量比计算，所述的甘油和卡波姆的混合的比为1:0.5-1.5。
所述的甜味剂选自阿斯巴甜、甜菊苷、天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰氨基磺酸盐、纽甜、三氯蔗糖中的的一种或几种。
以重量比计算，甜味剂选自甜菊苷和三氯蔗糖＝3:0.5-1.5。
所述的填充剂选用乳糖、糊精、硫酸钙、蔗糖、纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。
所述的崩解剂选自泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
本发明的第二个目的在于，提供了一种孟鲁司特口膜剂的制备方法，所述的方法包括：
1)浆液制备：将成膜材料在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加到20％碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加入填充剂、崩解剂、增塑剂和矫味剂并搅拌均匀；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液中；
2)制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度80-200μm及涂布速度6-10cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
3)干燥：加热干燥温度为50-70℃；
4)揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
与现有技术相比，本发明取得了预料不到的技术效果
本发明所得的孟鲁司特钠制剂的制备是先溶解在碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中，同时筛选了成膜材料和增塑剂，并对用量进行优化，最终的稳定性较高，洗脱效果较好。在本发明的产品制成之后，口感是一直以来的难题，在本发明之后采用了甜味剂的筛选以及用量的筛选，最终得出最优选的结果。
附图说明
图1：孟鲁司特口腔溶膜剂成膜材料选择的稳定性结果
实例1的第0个月、第3个月、第6月的杂质自下而上分别为0.18、0.22、0.32。
图2：孟鲁司特口腔溶膜剂成膜材料选择的洗脱率结果
图3：孟鲁司特口腔溶膜剂聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯不用量的稳定性结果
图4：孟鲁司特口腔溶膜剂甘油和卡波姆不用量的稳定性结果
图5：孟鲁司特口腔溶膜剂聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯不用量的洗脱率结果
图6：孟鲁司特口腔溶膜剂甘油和卡波姆不用量的洗脱率结果
图7：孟鲁司特口腔溶膜剂增塑剂的洗脱结果
图8：孟鲁司特口腔溶膜剂不同增塑剂的崩解时限
图9：孟鲁司特口腔溶膜剂口感评分检测结果
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
在以下的实施例中，除具体成分做对比实验，其他辅料的成分选自以下的组合或者优选组合(本发明实施例3中的实例3维最优选择)。
实施例1：一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂的制备工艺，辅料以及步骤如下：
表1
制备工艺如下：
浆液制备：将成膜材料在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加到20％碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加入乳糖、甜菊苷和三氯蔗糖、泊洛沙姆、甘油和卡波姆(用量如本发明实施例3中的实例3)并搅拌均匀；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液中；
制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度100μm及涂布速度6cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
干燥：加热干燥温度为50-70℃；干燥至水分3-6％；
揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
指标检测
1、稳定性结果显示：实施例于加速试验第0个月，第3个月，第6个月进行有关物质(依据孟鲁司特钠咀嚼片标准中有关物质检测方法)检测，评价其稳定性。见图1。
2、洗脱率结果显示：对其在pH1.2的条件下进行溶解实验，实施例1-3与对比实施例1-3以及市售孟鲁司特钠膜剂，洗脱率方面没有显著的差别。具体如图2。
通过图1和图2可以看出，单种常用的成膜材料，例如聚乙烯醇，稳定性和洗脱很难达到药典标准的要求，在使用有效的组合之后，尤其是在聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯联合使用之后，稳定性显著提高，洗脱率也显著优于单重类型的成膜材料。
实施例2：一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂的制备工艺，辅料以及步骤如下：
表2
制备工艺如下：
浆液制备：将成膜材料在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加到20％碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加入填充剂、崩解剂、增塑剂和甜味剂并搅拌均匀(其中增塑剂的种类和用量按照上表实例1-7添加，填充剂、崩解剂和甜味剂的种类以及用量如本发明实施例3中的实例3)并搅拌均匀；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液中；
制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度100μm及涂布速度6cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
干燥：加热干燥温度为50-70℃；干燥至水分3-6％；
揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
(1)洗脱率结果显示：对其在pH1.2的条件下进行溶解实验，实施例1-3与对比实施例1-3，具体如图7。在聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯以及用量确定的基础上，对增塑剂的选定筛选，发现并不是所有的增塑剂的洗脱率较好的效果，可以看出甘油和卡波姆的组合洗脱率最好在5min洗脱率超过95％。
(2)崩解时限：按照口崩片标准进行，具体见图8。
实施例3：一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂的制备工艺，辅料以及步骤如下：
表3
制备工艺如下：
浆液制备：将成膜材料在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加的20％在碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加乳糖、甜菊苷和三氯蔗糖、泊洛沙姆、甘油和卡波姆(具体用量如表3)并搅拌均匀；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液中；
制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度100μm及涂布速度6cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
干燥：加热干燥温度为50-70℃；干燥至水分3-6％；
揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
指标检测
1、稳定性结果显示：实施例于加速试验第0个月，第3个月，第6个月进行有关物质(依据孟鲁司特钠咀嚼片标准中有关物质检测方法)检测，评价其稳定性。见图3。
2、洗脱率结果显示：对其在pH1.2的条件下进行溶解实验，实施例1-3与对比实施例1-3以及市售孟鲁司特钠膜剂，洗脱率方面没有显著的差别。具体如图5。
通过图3和图5可以看出，在成膜材料选定的基础上，对选定材料进行用量的筛选，发现并不是任意配比就能够获得同样的技术效果。
实施例4：一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂的制备工艺，辅料以及步骤如下：
表4
制备工艺如下：
浆液制备：将聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加到20％碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加乳糖、甜菊苷和三氯蔗糖、泊洛沙姆、甘油和卡波姆(按照表4中的用量)并搅拌均匀；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液中；
制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度100μm及涂布速度6cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
干燥：加热干燥温度为50-70℃；干燥至水分3-6％；
揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
指标检测
1、稳定性结果显示：实施例于加速试验第0个月，第3个月，第6个月进行有关物质(依据孟鲁司特钠咀嚼片标准中有关物质检测方法)检测，评价其稳定性。具体见图4。
2、洗脱率结果显示：对其在pH1.2的条件下进行溶解实验，实施例1-3与对比实施例1-3以及市售孟鲁司特钠膜剂，洗脱率方面没有显著的差别。具体如图6。
通过图4和图6可以看出，在在增塑剂、成膜材料选定、用量确定的基础上，发现并不是任意配比就能够获得同样的技术效果。结果发现甘油和卡波姆在一定的比例范围内才能发挥稳定和洗脱的作用。
实施例4：一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂的制备工艺，辅料以及步骤如下：
表5
制备工艺如下：
浆液制备：将聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加到20％碱性(pH值＝7.5-8.0)缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加填充剂、崩解剂、增塑剂和甜味剂并搅拌均匀(其中甜味剂的种类和用量按照上表5实例1-7添加，填充剂、崩解剂和增塑剂的种类以及用量如本发明实施例3中的实例3)；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液中；
制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度100μm及涂布速度6cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
干燥：加热干燥温度为50-70℃；干燥至水分3-6％；
揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
指标检测：
表6口感评价标准
口感评价，随即抽取了部门科室的5位人员，对其1分钟之后的口感进行打分测评，具体见图9。

Claims (2)

1.一种孟鲁司特钠口腔溶膜剂，其特征在于，所述的口腔溶膜剂由以下成分组成：
孟鲁司特钠 5mg
聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯 30mg
甘油和卡波姆 6mg
乳糖 25mg
甜菊苷和三氯蔗糖 2mg
泊洛沙姆 2mg
其中，以重量比计算，聚乙烯醇与单硬脂酸甘油酯的比为2:1；甘油与卡波姆的比为1:1，甜菊苷与三氯蔗糖的比为3:1。
2.一种制备权利要求1所述的口腔溶膜剂的方法，其特征在于，所述的方法包括：
1）浆液制备：将聚乙烯醇和单硬脂酸甘油酯在搅拌状态下加入10％乙醇水溶液中，充分搅拌，溶解，得到聚合物凝胶；将孟鲁司特钠加到20％pH值为7.5-8.0的缓冲溶液中溶解，搅拌均匀得到含药溶液，依次加入乳糖、甜菊苷和三氯蔗糖、泊洛沙姆、甘油和卡波姆并搅拌均匀；然后再将聚合物凝胶加入其中，混合均匀，得孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液；
2）制膜：将孟鲁司特钠聚合物凝胶溶液刮涂至塑料薄膜上，设定涂布厚度100μm及涂布速度6cm/min，涂布浆液于背衬材料上；
3）干燥：加热干燥温度为50-70℃；干燥至水分3-6％；
4）揭膜：将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
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