KR101320819B1 - 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 몬테루카스트 나트륨, 약학적으로 허용가능한 감미제, 수용성 중합체 및 차광제를 포함하는 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 시럽상에서의 안정성을 확보할 수 있고, 용량조절의 수월성, 신속한 약효 발현, 약효 지속의 유지, 유소아 복용편리성, 및 복약 순응도가 뛰어난 몬테루카스트 건조시럽 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

Description

안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제{Orally administrable montelukast syrup formulation with improved stability and adaptability of taking medicine}

본 발명은 몬테루카스트 나트륨, 약학적으로 허용가능한 감미제, 수용성 중합체 및 차광제를 포함하는 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제에 관한 것이다.

천식은 전세계적으로 문제가 되는 질환으로 약 3억명 정도가 이화되어 있는 것으로 추정된다. 서로 다른 지역에서의 유병률 비교가 용이하지 않지만, 소아와 성인에 대해 표준적인 조사 방법으로 조사된 천식의 유병률은 국가에 따라 1 내지 18 %에 이른다.

천식은 여러 세포와 다양한 매체들이 관여하는 기도의 만성 염증성 알레르기 질환으로, 상기 기도의 염증은 기도 과민증과 연관되어 반복적인 천명, 호흡곤란, 가슴 답답함, 기침 등의 증상을 일으킨다. 천식은 임상적, 생리적, 병리적 소견에 의해 정의된다. 임상적 소견에 의하면 반복적인 호흡곤란, 천명음 및 기침으로, 생리적 소견에 의하면 기도 과민증과 가역적인 기도 폐쇄로, 병리적 소견에 의하면 기도의 만성적인 알레르기 염증으로 정의된다.

천식의 주요 요인은 타입 I(type I) 과민반응의 유전적 소인, 급만성 기도염증, 기관지 과민반응이다. 천식의 염증 기전은 천식의 위험 인자(숙주 인자, 환경 인자) 등에 의해 기도 내 염증세포인 비만세포(mast cell)가 활성화되고, 활성화된 점막 비만세포가 히스타민, 류코트리엔, 프로스타글란딘 D2와 같은 기도수축 매개체를 분비한다. 또한, 활성화된 호산구 수가 증가하고, 자연 살해 T 세포, Th2 등 T 세포가 증가하여, 매개체가 분비되고 증상이 유발된다.

이러한 천식의 치료제는 질병조절제와 증상완화제가 대별되는데, 질병조절제는 주로 항염증 효과를 통하여 천식 증상이 조절되도록 장기간 매일 꾸준히 사용하는 약제이고, 증상완화제는 신속히 기도를 확장하여 증상을 개선시키는 약제로 필요할 때만 사용한다.

질병조절제는 흡입 스테로이드, 류코트리엔 조절제, 지속성 흡입 베타2 항진제, 테오필린 등이 있다. 류코트린엔 조절제는 류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트(montelukast), 프랜루카스트(pranlukast), 재퍼루카스트(zafirlukast) 등과 류코트리엔 합성 억제제인 질루톤(zileuton)이 있다. 하지만, 프랜루카스트와 재퍼루카스트는 몬테루카스트에 비해 아직 널리 쓰이고 있지 않으며, 질루톤(zileuton)은 간독성과 관련 있다는 보고가 있어서 간기능 검사를 모니터 하면서 사용해야 한다는 단점이 있다.

또한, 몬테루카스트는 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체와 결합하여 기도의 부종과 평활근 수축 및 호흡기계의 감염을 예방하는 선택적이고 경구적으로 활성을 가지는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 여러 임상 연구에 의하면 몬테루카스트는 기관지 확장 효과가 약간 있고, 기침 같은 천식 증상을 줄이면서 폐기능을 호전시키며, 기도 염증을 감소시키고 천식 악화를 감소시키는 효과가 있다. 특히, 아스피린 과민성 천식 환자에게 효과적이며, 부작용이 거의 없는 것이 큰 장점이다.

그러나, 이 약물은 불안정한 물리화학적 특성 등으로 인하여 보관 및 투여에 어려움이 많으며, 복용시에도 15세 이상의 소아들과 성인들은 10 mg 1일 1회 복용을 하며, 6 내지 14세의 소아들은 5 mg 1일 1회 씹어서 복용하여야 하며, 2 내지 5세의 소아들은 4 mg 1일 1회 씹어서 복용하여야 하고, 2세 이하의 아이들은 4 mg 과립을 과립 자체 복용이나, 우유나 주스, 이유식 등에 과립을 타 먹여야 하는 등의 불편함이 있다.

이에 비해 시럽제제는 용량조절이 용이하고, 유소아 및 노인들에게 복용이 편리하며 츄어블정, 정제, 과립제 등에 비해 생체이용률 편차를 줄일 수 있으며, 맛과 향으로 인해 복약순응도가 높아지는 장점을 있다.

또한, 몬테루카스트의 경우 유소아 및 노인들이 복용하는 경우가 많아짐에 따라 몬테루카스트의 복약 순응도를 높일 수 있는 시럽제의 개발이 필요하게 되었고, 아울러 제형을 시럽제로 할 경우 물리화학적으로 불안정한 몬테루카스트의 안정성 개선이 필요하게 되었다.

이에, 본 발명자들은 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제를 연구한 결과, 시럽상에서의 안정성을 확보할 수 있고, 용량조절의 수월성, 신속한 약효 발현, 약효 지속의 유지, 유소아 복용편리성, 및 복약 순응도가 뛰어남을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 몬테루카스트 나트륨을 주성분으로 하고, 약학적으로 허용가능한 감미제, 수용성 중합체 및 차광제를 포함하는 몬테루카스트 시럽제제를 제공하기 위한 것으로, 복약 순응도를 높이고, 안정성이 개선된 경구투여용 몬테루카스트 나트륨 시럽제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하나의 양태로서, 몬테루카스트 나트륨, 약학적으로 허용가능한 감미제, 수용성 중합체 및 차광제를 포함하고, 상기 몬테루카스트 나트륨 1 중량부에 대하여, 상기 약학적으로 허용가능한 감미제를 사용함에 있어서 충분한 감미효과를 나타내며 신속히 용해시킬 수 있는 범위인 150 내지 250 중량부, 상기 수용성 중합체를 사용함에 있어서 제조과정 중 미세분말의 발생을 최소화 하여 분말의 흐름성을 충분히 부여하고, 신속히 용해시킬 수 있는 범위인 2 내지 10 중량부, 및 상기 차광제를 사용함에 있어서 약물의 안정성을 향상시킬 수 있고 복용 시 이물감이 느껴지지 않는 범위인 1.5 내지 10 중량부를 포함하는 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "몬테루카스트 나트륨"은 싱귤레어?(Singulair, 한국MSD 판매)의 약효를 나타내는 물질로서, 류코트리엔(Leukotriene) 수용체 길항제를 의미한다.

상기 몬테루카스트 나트륨은 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체와 결합하여 기도의 부종과 평활근 수축 및 호흡기계의 감염을 예방하는 선택적이고 경구적으로 활성을 나타내는 특징이 있다. 또한, 몬테루카스트 나트륨을 본 발명에 따라 시럽 제제로 제조할 경우에는 츄어블정, 정제, 과립제에 비해 생체이용률 편차를 줄일 수 있으며, 안정성이 개선되고 맛과 향으로 인해 복약순응도가 높아지는 특징이 있다.

본 발명에서 상기 몬테루카스트 시럽제제는 상기 몬테루카스트 나트륨 1 중량부에 대하여, 상기 약학적으로 허용가능한 감미제 180 내지 200 중량부를 포함할 수 있다.

상기 약학적으로 허용가능한 감미제는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 및 멘톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 백당을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 수용성 중합체는 상기 수용성 중합체는 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시알킬셀룰로즈, 히드록시메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시부틸셀룰로즈, 히드록시알킬 알킬셀룰로즈, 히드록시에틸 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈의 알칼리 금속 염, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 카복시알킬 알킬셀룰로즈, 카복시메틸에틸셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈 에스테르, 키토산, 폴리사카라이드, 알긴산, 알긴산의 알칼리 금속염, 알긴산의 암모늄염, 카라기난, 트라가칸트, 아라비아 검, 구아 검, 잔탄 검, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴산의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 및 폴리알킬렌 옥사이드(폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌옥사이드의 공중합체를 포함함)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 중합체를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 차광제는 이산화티탄, 탈크 및 카르나우바납으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이산화티탄을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 몬테루카스트 시럽제제는 착색제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 착색제는 상기 몬테루카스트 나트륨 1 중량부에 대하여 약물의 관능성과 안정성을 향상 시킬 수 있는 범위인 0.5 내지 5 중량부를 포함할 수 있다.

상기 착색제는 400 nm 내지 550 nm에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 식용적색 40호(극대 흡수 파장 497 nm 내지 501 nm) 식용황색 5호 (극대 흡수 파장 480 nm 내지 484 nm) 황색 4호 (극대 흡수 파장 426 nm 내지 430 nm)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 식용적색 40호를 사용할 수 있다.

본 발명에서 상기 몬테루카스트 시럽제제는 착향제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 착향제는 오렌지, 딸기, 체리, 레몬 및 초코로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 최종 건조 분말에 대하여 0.5 내지 1 중량부를 포함할 수 있다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 1) 몬테루카스트 나트륨, 감미제, 수용성 중합체 및 차광제를 혼합하는 단계; 2) 상기 혼합물과 감미제를 에탄올로 조립시켜 습식혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 습식혼합물을 메쉬 스크린에 통과시켜 건조하는 단계; 4) 상기 건조된 분말을 메쉬 스크린에 통과시키는 단계; 및 5) 상기 통과된 분말에 정제수를 가해 시럽제를 제조하는 단계를 포함하는 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제의 제조방법을 제공한다.

상기 단계 1)은 상기 혼합물을 3 내지 5분간 혼합하여 수행하며, 상기 단계 4)는 오븐 60℃에서 1시간 동안 건조시켜 수행한다.

본 발명에 따른 몬테루카스트 시럽제제는 복용전에는 건조분말 상태이고 복용 직전 시럽제로 제조하여 복용할 수 있다.

본 발명에 따른 몬테루카스트 시럽제제의 안정성 시험 결과, 빛에 노출될 때, 차광제와 착색제를 동시에 사용하는 경우에 약물의 안정성이 더욱 향상됨을 확인하였으며, 높은 pH에서 안정성을 나타내어 시럽상의 안정성을 확보할 수 있음을 확인할 수 있었다.

또한, 본 발명에 따른 몬테루카스트 건조 분말의 용출시험 결과, 감미제 및 에탄올 양을 조절함에 따라 최대 용출률이 달라짐을 확인하였으며, 온도 및 수용성 중합체의 종류에 따라 유연물질의 양이 달라짐을 확인할 수 있었다. 이를 통해 우수한 약효발현시간, 약효유효시간 및 복약 순응도를 나타냄을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제는 용량조절의 수월성, 신속한 약효 발현, 약효 지속의 유지, 유소아 복용편리성, 및 복약 순응도가 뛰어나며, 시럽상에서의 안정성을 확보할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제는 통상적인 방법으로 생산하여 빠른시간에 제조가 가능하므로 산업적으로 생산할 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 및 실시예 9 내지 11에 따른 시럽제의 용출시험 프로파일(profile)을 나타낸 것이다.

이하，본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐，실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 8 : 몬테루카스트 시럽제 제조

차광제에 따른 수용액상에서 약물의 안정성 경향을 수행하기 위하여 몬테루카스트 시럽제를 다음과 같이 제조하였다.

몬테루카스트 나트륨 5.2 g, 히프로멜로오스 2910 50cp 5.0 g, 히드록시프로필셀룰로오스(L type) 5.0 g, 잔탄검 5.0 g, 콜로이달 실리카 10.0 g를 3 내지 5분간 혼합시켰다.(단계 1) 상기 제조한 혼합물과 백당 969.8 g를 에탄올 70 g에 조립시켜 습식 혼합물을 제조한 후, 습식 혼합물을 #4 내지 #20 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 오븐 60℃에서 1시간 건조시켰다. 건조된 분말을 #12 내지 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다.(단계 2) 상기 체과된 분말 10 g를 취하여 정제수를 가해 50 ml의 시럽제를 제조하였다(단계 3; 실시예 1).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 상기 실시예 1의 단계 2에서 함유한 백당을 959.8 g 사용하였고, 조립물에 탈크 10.0 g를 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 2).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 실시예 1의 단계 2에서 백당을 949.8 g 사용하였고, 조립물에 탈크 20.0 g를 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 3).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 실시예 1의 단계 2에서 백당을 939.8 g 사용하였고, 조립물에 탈크 30.0 g를 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 4).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 실시예 1의 단계 2에서 백당을 959.8 g 사용하였고, 조립물에 이산화티탄 10.0 g를 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 5).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 실시예 1의 단계 2에서 함유한 백당을 949.8 g 사용하였고, 조립물에 이산화티탄 20.0 g를 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 6).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 실시예 1의 단계 2에서 백당을 939.8 g 사용하였고, 조립물에 이산화티탄 30.0 g를 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 7).

또한, 상기 실시예 7에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 상기 실시예 7의 단계 2에서 백당을 934.8 g를 사용하였고, 착색제로 적색 40호를 5 g 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 8).

상기 실시예 1 내지 8에서 제조된 몬테루카스트 시럽제의 조성은 하기 표 1과 같다.

	원료명	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
		사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)
약물	몬테루카스트 나트륨	5.2	5.2	5.2	5.2	5.2	5.2	5.2	5.2
수용성 중합체	히프로멜로오스2910 50cp	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
	히드록시프로필셀룰로스 (L type)	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
	잔탄검	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
차광제	콜로이달 실리카	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
감미제	백당	969.8	959.8	949.8	939.8	959.8	949.8	939.8	934.8
차광제	티탄		10.0	20.0	30.0
	이산화티탄					10.0	20.0	30.0	30.0
용매	에탄올	70	70	70	70	70	70	70	70
착색제	적색 40호								5

상기 실시예 1 내지 8에서 제조한 몬테루카스트 시럽제를 투명한 유리용기에 넣고 자연광을 조사하여 시간에 따른 함량 시험을 진행하였으며, 얻어진 결과를 표 2에 나타내었다.

	시간(일)
	0	1	2	3	6
	함량(%)	함량(%)	함량(%)	함량(%)	함량(%)
실시예 1	101.4	95.6	88.4	49.1	31.9
실시예 2	101.4	100.2	92.9	63.4	37.8
실시예 3	101.4	101.3	93.3	65.3	41.1
실시예 4	101.4	103.8	90.1	66.9	42.2
실시예 5	101.4	100.0	98.5	72.3	60.7
실시예 6	101.4	98.3	95.0	78.9	58.1
실시예 7	101.4	100.5	101.7	86.4	70.5
실시예 8	101.4	101.2	100.8	92.3	80.9

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 몬테루카스트 시럽에 제조시 빛에 노출될 경우 차광제를 사용하여 약물의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였으며, 차광제와 착색제를 동시에 사용하는 경우에 약물의 안정성이 더욱 향상됨을 확인할 수 있었다.

실시예 9 내지 11 : 몬테루카스트 시럽제 제조

상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 상기 실시예 1의 단계 2에서 백당을 964.8 g를 사용하였고, 무수구연산 5 g을 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 9).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 상기 실시예 1의 단계 2에서 백당을 959.8 g를 사용하였고, 무수구연산 5 g을 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 10).

또한, 상기 실시예 1에서 제조한 몬테루카스트 시럽제와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하되 상기 실시예 1의 단계 2에서 백당을 869.8 g를 사용하였고, 무수구연산 100 g을 추가로 혼합하여 시럽제를 제조하였다(실시예 11).

상기 실시예 9 내지 11에서 제조된 몬테루카스트 시럽제의 조성은 하기 표 3과 같다.

	원료명	실시예 9	실시예 10	실시예 11
		사용량(g)	사용량(g)	사용량(g)
약물	몬테루카스트 나트륨	5.2	5.2	5.2
수용성 중합체	히프로멜로오스2910 50cp	5.0	5.0	5.0
	히드록시프로필셀룰로스 (L type)	5.0	5.0	5.0
	잔탄검	5.0	5.0	5.0
차광제	콜로이달 실리카	10.0	10.0	10.0
감미제	백당	964.8	959.8	869.8
차광제	이산화티탄
용매	에탄올	70	70	70
산도조절제	무수구연산	5	10	100

상기 실시예 1 및 실시예 9 내지 11에서 제조한 시럽제의 pH에 따른 약물의 안정성을 평가하기 위하여 pH를 측정하고, 성상을 확인 후 시럽 상태에서 실온 차광보관 후 함량 시험을 진행하였으며, 얻어진 결과를 표 4 및 5에 나타내었다.

	pH	성 상(가루상태)	성 상(시럽상태)
실시예 1	8.5	백색 가루	백색 시럽제
실시예 9	6.2	백색 가루	백색 시럽제
실시예 10	4.4	백색 가루	미황색 시럽제
실시예 11	2.7	연한 황색 가루	황색 시럽제

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 몬테루카스트 시럽제는 낮은 pH에서 성상이 변하는 것을 확인할 수 있었다.

	시간(주)
	0	1	2	3	4
	함량(%)	함량(%)	함량(%)	함량(%)	함량(%)
실시예 1	100.4	100.1	100.2	97.2	98.7
실시예 9	100.4	97.9	98.8	95.3	94.6
실시예 10	100.4	98.3	94.8	92.5	92.2
실시예 11	100.4	98.8	98.3	94.7	90.8

상기 표 4 및 5에 나타난 바와 같이, 몬테루카스트 시럽제의 경시적 안정성 시험 결과, 높은 pH에서 보다 안정한 결과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

상기 실시예 1 및 실시예 9 내지 11에서 제조한 시럽제를 정제수에서 900 ml, 50 rpm, 37℃, 패들법 조건으로 용출시험을 진행하였으며, 얻어진 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 상기 시럽제는 첨가된 무수구연산 양을 조절함에 따라 최대 용출률이 달라짐을 확인하였으며, 무수구연산 첨가량이 증가할수록 용출률이 낮아짐을 확인할 수 있었다.

실시예 12 내지 17 : 몬테루카스트 건조 분말 제조

건조분말 제조 시 사용된 용매의 양에 대한 영향을 알아보기 위하여 에탄올 양에 따른 건조분말을 제조하였다.

몬테루카스트 소듐염 5.2 g, 히프로멜로오스 2910 50cp 5.0 g, 히드록시프로필셀룰로오스 (L type) 5.0 g, 잔탄검 5.0 g, 콜로이달 실리카 10.0 g를 3 내지 5분간 혼합시켰다.(단계 1) 상기 제조한 혼합물과 하기의 백당을 에탄올로 조립시켜 습식 혼합물을 제조한 후 습식 혼합물을 #4 내지 #20 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 오븐 60℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 상기 건조된 분말을 #12 내지 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다(단계 2; 실시예 12).

또한, 상기 실시예 12에서 제조한 몬테루카스트 건조 분말과 동일한 방법으로 건조 분말을 제조하되 상기 실시예 12의 단계 2에서 에탄올을 30 g를 사용하여 건조 분말을 제조하였다(실시예 13).

또한, 상기 실시예 12에서 제조한 몬테루카스트 건조 분말과 동일한 방법으로 건조 분말을 제조하되 상기 실시예 12의 단계 2에서 에탄올을 70 g를 사용하였다(실시예 14).

또한, 상기 실시예 12에서 제조한 몬테루카스트 건조 분말과 동일한 방법으로 건조 분말을 제조하되 상기 실시예 12의 단계 2에서 에탄올을 150 g를 사용하였다(실시예 15).

또한, 상기 실시예 14에서 제조한 몬테루카스트 건조 분말과 동일한 방법으로 건조 분말을 제조하되 실시예 14의 단계 1에서 수용성 중합체로 히드록시프로필셀룰로오스 (L-type) 대신, 폴리비닐피롤리돈(PVP)-K90 30 g를 사용하였다(실시예 16).

또한, 상기 실시예 14에서 제조한 몬테루카스트 건조 분말과 동일한 방법으로 건조 분말을 제조하되 실시예 14의 단계 2에서 건조 조건을 45℃, 30분으로 하여 제조하였다(실시예 17).

상기 실시예 12 내지 17에서 제조한 건조분말을 물, 900 ml, 50 rpm, 패들법 조건으로 용출시험을 진행하였으며, 얻어진 결과를 표 6에 나타내었다.

	시 간(분)
	5	10	15	30	45	60
	용출률(%)	용출률(%)	용출률(%)	용출률(%)	용출률(%)	용출률(%)
실시예 12	59.5	55.7	59.2	65.1	61.9	70.0
실시예 13	47.7	45.5	51.6	57.1	55.4	59.0
실시예 14	34.9	35.5	37.8	39.9	40.1	44.3
실시예 15	19.5	21.8	23.0	17.8	21.9	19.8

상기 표 6에 나타난 바와 같이, 상기 건조 분말은 조립시 첨가된 에탄올 양을 조절함에 따라 최대 용출률이 달라짐을 확인하였으며, 에탄올의 첨가량이 증가할수록 용출률이 낮아짐을 확인할 수 있었다.

상기 실시예 14 및 실시예 16, 17에서 제조한 건조분말에 대하여 유연물질 시험을 실시하였으며, 얻어진 결과는 표 7에 나타내었다.

	샘플
유연물질	실시예 14	실시예 16	실시예 17
설폭사이드(Sulfoxide)(%)	0.30	1.89	0.21

상기 표 7에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 14와 실시예 16을 비교했을 때, 단계 1의 혼합 과정에서 수용성 중합체로서 히드록시프로필셀룰로오스(L-type)를 사용할 때, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K-90을 사용하는 경우보다 발생되는 유연물질(예: 설폭사이드)의 양이 현저히 낮음을 확인할 수 있었다.

또한, 상기 실시예 14와 실시예 17을 비교했을 때, 단계 2의 조립 과정에서 건조조건을 45℃, 30분으로 할 때, 60℃, 1시간으로 건조하는 경우보다 발생되는 유연물질(예: 설폭사이드)의 양이 낮음을 확인할 수 있었다.

실시예 18 내지 27 : 착향제/착색제를 첨가한 건조 분말 제조

착향제를 첨가하여 선호도가 높은 첨가제 및 그 양을 탐색하기 위하여 상기 실시예 1에서 제조한 방법과 동일한 방법으로 수행하되 최종 건조분말에 착향제를 추가로 혼합하여 제조하였다(실시예 18 내지 27).

하기 표 8과 같은 조성으로 몬테루카스트 건조 분말을 제조하였으며, 비율은 건조 분말에 대한 중량비 w/w%를 나타낸 것이다.

	실시예 18	실시예 19	실시예 20	실시예 21	실시예 22	실시예 23	실시예 24	실시예 25	실시예 26	실시예 27
착향제	오렌지	오렌지	딸기	딸기	체리	체리	레몬	레몬	쵸코	무취
비율	0.5 %	1 %	0.5 %	1 %	0.5 %	1 %	0.5 %	1 %	1 %	-

또한, 착색제를 첨가하여 선호도가 높은 첨가제 및 그 양을 탐색하기 위하여 상기 실시예 1에서 제조한 방법과 동일한 방법으로 수행하되 최종 건조분말에 착색제를 추가로 혼합하여 제조하였다(실시예 28 내지 31).

하기 표 9와 같은 조성으로 몬테루카스트 건조 분말을 제조하였다.

	실시예 28	실시예 29	실시예 30	실시예 31
착색제	적색 40호 0.5%	적색 40호 1%	적색 40호 2%	무색
비율	0.5%	1%	2%	-

상기 실시예 18 내지 31에서 제조한 건조 분말에 대해 30인의 패널 대상으로 관능 시험을 실시하였다. 착향제와 착색제의 정보에 대해서 검안 시험으로 관능 시험을 진행하였으며, 1 : 매우 나쁨 / 2 내지 3 : 나쁨 / 4 내지 6 : 보통 / 7 내지 8 : 양호 / 9 : 매우 좋음의 채점 방식으로 채점하여 평균치를 계산하였다. 상기 관능시험 결과는 표 10에 나타내었다.

	실시예 18		실시예 19		실시예 20		실시예 21		실시예 22
관능적 특성	맛	향	맛	향	맛	향	맛	향	맛	향
점수	5.8	5.1	6.5	6	6.5	5.7	5.4	5.9	5.3	5
	실시예 23		실시예 24		실시예 25		실시예 26		실시예 27
관능적 특성	맛	향	맛	향	맛	향	맛	향	맛	향
점수	5.7	5.7	5.3	4.8	5	4.7	5.3	5.2	6.4	5.7

표 10에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 18 내지 27에서 제조한 건조 분말의 관능 시험 결과, 착향제를 첨가할 경우 맛, 향에 대한 기호도는 대부분 4 내지 6점대를 나타내고 있어 관능성이 낮음을 확인할 수 있었다.

	실시예 28	실시예 29	실시예 30	실시예 31
점수	5.6	5.4	6.9	7

표 11에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 28 내지 31에서 제조한 건조 분말의 관능 시험 결과, 착색제를 첨가할 경우 관능 점수가 5 내지 7점대를 나타내어 관능성이 낮음을 확인하였으며, 무색인 경우에 관능성이 젤 높은 점수를 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

1. 몬테루카스트 나트륨, 및 이산화티탄 및 탈크로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 차광제를 포함하고, 상기 몬테루카스트 나트륨 1 중량부에 대하여, 상기 차광제 1.5 내지 10 중량부를 포함하는 빛에 대한 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제.
   
2. 1) 몬테루카스트 나트륨, 및 이산화티탄 및 탈크로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 차광제를 혼합하는 단계;
   2) 상기 혼합물을 에탄올로 조립시켜 습식혼합물을 제조하는 단계;
   3) 상기 습식혼합물을 메쉬 스크린에 통과시켜 건조하는 단계;
   4) 상기 건조된 분말을 메쉬 스크린에 통과시키는 단계; 및
   5) 상기 통과된 분말에 정제수를 가해 시럽제를 제조하는 단계
   를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 빛에 대한 안정성 및 복약 순응도가 향상된 경구투여용 몬테루카스트 시럽제제의 제조방법.
   
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