BRPI9906372B1 - Composição farmaceutica aquosa para aplicação na mucosa - Google Patents

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Wataru Kinoshita
Hiroyuki Kawabe
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Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA PARA APLICAÇÃO NA MUCOS A".
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, para ser usada em uma terapia de medicamento compreendendo uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água, um medicamento, e um veículo aquoso, e tendo uma pressão osmótica menor do que 290 mOsm. Mais especifícamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, compreendendo uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água, um medicamento e um veículo aquoso, e tendo uma pressão osmótica menor do que 290 mOsm, que é superior às composições farmacêuticas convencionais para aplicação à mucosa, devido à eficiente e elevada permeabilidade ao sangue na mucosa. A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, compreendendo um agente hemostático e um medicamento. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, em que um medicamento foi misturado com um agente hemostático e que é superior em relação às composições farmacêuticas convencionais, para aplicação à mucosa, devido à elevada permeabilidade e retenção na mucosa.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A aplicação à mucosa como um método de terapia por medicamento foi reconhecida como um meio útil de medicação por tais razões como (1) permite direta aplicação à área afetada para doenças de áreas locais tais como mucosa nasal, mucosa oral e mucosa vaginal, (2) seus efeitos imediatos para doenças sistêmicas pode ser esperado como no caso de um pulverizador nasal à mucosa nasal e de um supositório para a mucosa retal e (3) sua aplicação é fácil em comparação com injeção, como representado por um medicamento oral alvejado na mucosa intestinal, e similares. Por exemplo, as preparações farmacêuticas para aplicação à mucosa já têm sido comercialmente disponíveis devido à razão (1) no caso de pulverizadores nasais para tratamento de rinite alérgica e devido à razão (2) no caso de supositórios para alívio da dor.
Como preparações farmacêuticas para doenças locais de muco, Saunders e outros (WO-92-14473), por exemplo, fornecem uma preparação em suspensão contendo Tipredane como o medicamento principal da preparação farmacêutica para tratamento da rinite alérgica. Além disso, Helzner (WO 97-01337) fornece uma preparação farmacêutica compreendendo um medicamento anti-histamínico, um esteróide e água como a preparação farmacêutica para tratamento da rinite alérgica. Como preparação farmacêutica para doenças de muco, além disso, Kum e outros (WO 98-00178) fornece uma preparação de suspensão tendo uma propriedade tixotrópica como preparação farmacêutica para aplicação da mucosa nasal. Suzuki e outros (Publicação de Patente Examinada Japonesa (Kokoku) no. 60 (1985)-34925) também fornece uma preparação farmacêutica de liberação sustentada para administração à cavidade nasal, que permite o eficiente suprimento do medicamento em uma concentração suficiente para obter um efeito terapêutico.
Como preparações farmacêuticas para doenças sistêmicas, diversos métodos foram fornecidos que aumentam a absorção dos medicamentos através da mucosa. Nagata e outros (Publicação de Patente Não-examinada Japonesa (KoKai) no. 63 (1988)-303931), por exemplo, fornecem um método de aplicar à cavidade nasal um fator de liberação do hormônio do crescimento na forma líquida, tendo uma relação de pressão osmótica de 1 (uma pressão osmótica de 190 mOsm) ou mais baixa, como um método para possibilitar rápida e eficiente absorção do fator de liberação do hormônio do crescimento através da mucosa nasal para a circulação sangüínea. Além disso, Ohwaki e outros (Publicação de Patente Não- examinada Japonesa (Kokai) no. 60 (1985)-123426) fornecem um método de aplicar à cavidade nasal uma solução de secretina tendo uma relação de pressão osmótica de 1 para 5 (uma pressão osmótica de 290-1450 mOsm) e um pH de 2 a 5, como um método para possibilitar rápida absorção de secretina através da mucosa nasal para a circulação sangüínea. Além disso, Awatsu e outros (Pharm. Res. Vol. 10, no. 9, 1372-1377, 1993) fornecem um método de aplicar à mucosa nasal uma solução farmacêutica a que polioxietileno 9-lauriléter foi adicionado como um intensificador de absorção como um método para possibilitar eficiente absorção de um fator estimulante da colônia de granulócitos através da mucosa nasal para a circulação sangüínea.
Entretanto, quando estas preparações farmacêuticas são dadas à mucosa, pode ocorrer gotejamento de líquido, ou as preparações farmacêuticas serem rapidamente excretadas para fora do tecido mucoso, devido à função de depuração mucociliar etc., antes de serem adequadamente transportadas ou permeadas para o tecido mucoso. Em razão disto, o transporte de uma quantidade adequada de medicamento para dentro do sangue não pode ser realizado, quando é tentada a administração sistêmica através da circulação sangüínea. Além disso, o método de utilizar-se um intensificador de absorção está ainda para ser realizado, porque o intensificador de absorção apresenta o problema de irritar a mucosa nasal.
Por outro lado, quando a administração local é tentada através da retenção do medicamento dentro do tecido mucoso, uma quantidade adequada do medicamento não pode ser retida no tecido. Além disso, mesmo se o problema de retenção tiver sido resolvido, a permeabilidade dentro do tecido mucoso não é adequada.
Assim, é fortemente desejado desenvolver-se uma preparação farmacêutica para aplicação à mucosa, que permita o transporte de uma quantidade adequada do medicamento através da mucosa para a circulação sangüínea, após à aplicação à mucosa. Altemativamente, é fortemente desejado desenvolver uma preparação farmacêutica para aplicação à mucosa, que possibilite o transporte para e retenção no tecido mucoso de uma quantidade adequada do medicamento, quando aplicado à mucosa.
DESCRICÂO DA INVENÇÃO
Assim, o primeiro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, que tenha eficiente e elevada permeabilidade através da mucosa para o sangue, quando aplicada à mucosa. O segundo objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, que tenha eficiente e elevada permeabilidade na mucosa e retenção na mucosa, quando aplicada à mucosa.
Após intenso estudos para atingir o primeiro objetivo acima, os presentes inventores constataram que é possível fornecer uma preparação farmacêutica para aplicação à mucosa, que é superior em relação à composição líquida convencional, devido à eficiente e elevada permeabilidade através da mucosa para o sangue, pela formulação de um medicamento que contém uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água e que tem uma pressão osmótica menor do que 290 mOsm e, desse modo, alcançar a presente invenção.
Uma absorção aumentada de um medicamento através da mucosa, pelo controle da pressão osmótica de uma preparação farmacêutica, é descrita em uma patente de Ohwaki e foi relatada em um trabalho de Awazu e outros (Pharm. Res. Vol. 10, no. 9, 1372-1377, 1993). Entretanto, estes fenômenos são somente observados em preparações de solução aquosa que não contenham uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água e, desse modo, são essencialmente diferentes da preparação farmacêutica da presente invenção, em que a inclusão de uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água é essencial.
Além disso, foi mostrado na patente de Osada que a absorção, através da mucosa nasal do rato, do fator de liberação do hormônio do crescimento é mais elevada quando a preparação tem uma relação de pressão osmótica de 1 (pressão osmótica de 290 mOsm) ou mais baixa, e na patente de Ohwaki é mais elevada quando a secretina tem uma relação de pressão osmótica de 1 (pressão osmótica de 290 mOsm) ou maior, e na patente de Awazu a absorção do fator estimulante da colônia de granulócitos é mais elevada quando a preparação tem uma pressão osmótica de 285 mOsm do que 174 mOsm. Estas observações, desse modo, sugerem que não é fácil pensar na presente invenção permitindo absorção aumentada, independente do tipo de medicamento usado. Nestas preparações de solução aquosa, o grau de aumento da absorção pelo controle da pressão osmótica é no máximo de 3- vezes, em comparação com as preparações farmacêuticas isotônicas e, portanto, o grau de 10 a 20-vezes da presente invenção é surpreendente. O pedido de patente de Saunders (WO 92-14473) e Helzner (WO 97-01337) descrito acima descreve preparações farmacêuticas contendo uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água.
Entretanto, o pedido de patente de Saunder (WO 92-11473) não faz descrição da pressão osmótica de preparações farmacêuticas em geral, em sua reivindicação, e simplesmente descreve na especificação que a isotonicidade é preferida, e o pedido de patente de Helzner não faz descrição da pressão osmótica das preparações farmacêuticas em geral e simplesmente descreve na especificação que a adição de um agente isotônico é preferido. Destas patentes, portanto, não se pode esperar um aumento drástico da absorção em baixas pressões osmóticas. É surpreendente, portanto, que o efeito do aumento da absorção do medicamento, através da mucosa, é drástico quando uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água é coexistente. Isto é, embora não haja relatos de que o efeito da baixa pressão osmótica seja observado em algumas preparações de solução, descobrimos, surpreendentemente, que o efeito pode ser observado adicionando-se uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água e o efeito não depende do tipo de medicamento usado.
Assim, no primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica aquosa, para aplicação na mucosa, compreendendo uma ou mais substâncias insolúveis em água e/ou de baixa solubilidade em água e um ou mais medicamentos, e tendo uma pressão osmótica menor do que 290 mOsm. A composição é uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, que é superior em relação às composições farmacêuticas convencionais, para aplicação à mucosa, devido à significativamente eficiente e elevada permeabilidade ao sangue na mucosa.
Após estudos intensos para atingir o segundo objetivo acima, os presentes inventores constataram que, formulando-se uma preparação farmacêutica, em que o agente hemostático tenha sido adicionado a uma preparação farmacêutica contendo um medicamento, uma composição farmacêutica para aplicação na mucosa, tendo eficiente e elevada permeabilidade e retenção na mucosa, pode ser fornecida e, desse modo, alcançaram a presente invenção.
Assim, no segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para aplicação na mucosa, compreendendo um ou mais agentes hemostáticos e um ou mais medicamentos e, mais especificamente, uma composição farmacêutica aquosa para aplicação à mucosa, compreendendo um ou mais agente hemostático, uma ou mais substância insolúvel em água e/ou substância de baixa solubilidade em água e um ou mais medicamento, e tendo uma pressão osmótica menor do que 290 mOsm. A composição é uma composição farmacêutica para aplicação à mucosa, que é superior em relação às composições farmacêuticas convencionais para aplicação à mucosa, devido à permeabilidade e retenção significativamente eficientes e elevadas na mucosa.
BREVE DESCRICÂO DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico mostrando a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade no resultado que compara a absorção da fluoresceína no exemplo de Trabalho 1 e exemplo Comparativo 1. A figura 2 é um gráfico mostrando a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade no resultado que compara a absorção da 5- carbóxi fluoresceína no exemplo de Trabalho e no exemplo Comparativo 2. A figura 3 é um gráfico mostrando a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade no resultado que compara a absortividade de calcitonita salmon no exemplo de Trabalho 3 e no exemplo Comparativo 3. A figura 4 é uma fotografia mostrando a expansão da composição, quando a composição da presente invenção, tendo uma pressão osmótica de 10 mOsm (A) ou uma composição tendo uma pressão osmótica de 290 mOsm (pressão isotônica), foi adicionada a uma solução salina fisiológica, tendo a mesma pressão osmótica que o muco (desse modo simulando o muco) da mucosa.
MODALIDADES PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Como medicamento da presente invenção, qualquer agente pode ser aplicado, incluindo, por exemplo, um para hipnóticos sedativas, um para medicamentos anti-ansiedade, um para anticonvulsantes, um para antipiréticos analgésicos, um para anestésicos locais, um para anti- espasmódicos, um para estimulantes cardíacos, um para diuréticos, um para vasoconstritores, um para vasodilatadores, um para broncodilatadores, um para medicamentos de úlcera péptica, um para analgésicos, um para preparações hormonais, um para antídotos, um para vacinas, um para antibióticos, um para quimioterapêuticos, um para medicamentos anti- Parkinson, um para psiconeuróticos, um para relaxantes musculares, um para medicamentos antiarrítmicos, um para medicamentos anti-hipertensivos, um para medicamentos hipolipidêmicos, um para estimulantes respiratórios, um para expectorantes, um para antiflatulentos, um para vitaminas, um para medicamentos antialérgicos, e similares. Entre eles, são preferidos agentes relativamente lipossolúveis e exemplos específicos incluem vitaminas lipossolúveis, esteróides e prostaglandinas. Entre os agentes altamente solúveis em água, aqueles tendo um elevado peso molecular são preferidos e exemplos específicos incluem proteínas e peptídeos.
Agentes que desenvolvem efeitos benéficos quando presentes na mucosa incluem, por exemplo, medicamentos antialérgicos, tais como tranilast, amlexanox, respirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomida, cloridreto de azelastina, terfenadina, astemizol, cromoglicato de sódio, fumarato de cetotifeno, fumarato de emedastina, cloridreto de epinastina, mequitazina, tosilato de suplatast, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inibidores da 5-lipoxigenase e antagonistas ativadores de plaquetas; esteróides para rinite e asma, tais como dipropionato de beclometazona, propionato de fluticasona, flunisolida e mometasona; vacinas tais como vacina da influenza HA; e agentes para terapia genética, tais como anti- sentido, ribozima e vetores.
No primeiro aspecto da presente invenção, a substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água é um componente essencial e, no segundo aspecto da presente invenção, a composição preferivelmente contém uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água. Tal substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água pode ser qualquer substância e exemplos preferidos incluem celuloses e, mais preferivelmente, celuloses cristalinas. A concentração da substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água, que está presente como partículas sólidas em um meio aquoso do primeiro aspecto da presente invenção, é preferivelmente 0,1% p/p ou maior em relação à quantidade total da preparação e, mais preferivelmente, 1% a 10% p/p. A concentração da substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água está presente como partículas sólidas em um meio aquoso do segundo aspecto da presente invenção é preferivelmente 0,1% p/p ou maior, em relação à quantidade total da preparação e, mais preferivelmente, 1% a 10% p/p.
Em quaisquer dos aspectos da presente invenção, preferivelmente a substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água está presente como partículas sólidas em um meio aquoso é homogeneamente dispersa em um meio aquoso.
Em qualquer aspecto da presente invenção, preferivelmente um polímero solúvel em água é ainda adicionado à composição., Especificamente, ácido algínico, propileno glicol, polietileno glicol, glicerina, polioxietileno polioxipropileno glicol, pectina, pectina de baixo teor de metoxila, goma guar, goma arábica, carragenano, metil celulose, carboximetil celulose sódica, goma de xantana, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e similares podem ser mencionados e, preferivelmente, carboximetil celulose sódica, goma de xantana e hidroxipropil celulose podem ser mencionados. O polioxietileno polioxipropileno glicol é uma série de polímeros em que o oxido de etileno foi polimerizado por adição em um polipropileno glicol obtido por polimerização de propileno óxido, e são classificados em diverso tipos pela diferença no grau médio de polimerização do óxido de propileno e óxido de etileno, com qualquer tipo sendo utilizável na presente invenção.
Além disso, como combinações preferidas de um polímero solúvel em água e uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água, podem ser mencionada celulose carmelose sódica cristalina, que é uma mistura de carboximetil celulose sódica e celulose cristalina. Preferivelmente, a concentração destes polímeros solúveis em água, quando adicionados, é de 1% p/p a 30% p/p em relação à substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água.
T E uma exigência essencial do primeiro aspecto da presente invenção que a pressão osmótica da preparação farmacêutica seja menor do que 290 mOsm e, preferivelmente, seja 150 mOsm ou menor, mais preferivelmente 60 mOsm ou menor, mais preferivelmente 30 mOsm ou menor e muitíssimo preferivelmente 10 mOsm ou menor. O controle da pressão osmótica não é necessário no segundo aspecto da presente invenção, mas é preferivelmente mais baixo do que a pressão osmótica do muco na mucosa do local de administração alvejado e, especificamente, seja menor do que 290 mOsm, preferivelmente 150 mOsm ou menos, mais preferivelmente 60 mOsm ou menos, mais preferivelmente 30 mOsm ou menos e, muitíssimo preferivelmente 10 mOsm ou menos.
Na presente invenção, a adição de uma substância para controlar a pressão osmótica (agente de controle da pressão osmótica) não é particularmente necessária, porém, quando é adicionada qualquer substância pode ser usada. Exemplos específicos incluem sais, tais como cloreto de sódio, e açúcares solúveis em água, tais como glucose e, entre eles, sais tais como cloreto de sódio, são preferidos. O agente hemostático para uso no segundo aspecto da presente invenção pode ser qualquer agente e exemplos específicos incluem ácido tranexâmico, ácido épsilon aminocapróico, carbazocromo, sulfonato de carbazocromo, sulfonato sódico de carbaxocromo, fitonadiona, etansilato, oleato de monoetanol amina, trombina, hemocoaglase, mesilato de adrenocromo monoaminoguadina, e similares. Quando o polímero solúvel em água acima é adicionado, o agente hemostático ou o medicamento é preferivelmente altamente lipossolúvel e exemplos específicos incluem carbazocromo, sulfonato de carbazocromo e sulfonato sódico de carbazocromo como o agente hemostático, e vitaminas lipossoluveis, esteróides e prostaglandinas como o medicamento. Como o medicamento altamente solúvel em água, um composto de elevado peso molecular é preferido e exemplos específicos incluem proteínas e peptídeos.
Na presente invenção, um tensoativo conhecido pode ser adicionado e exemplos específicos incluem polissorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato de polioxila, Lauromacrogol, oleato de sorbitano, ésteres de ácido graxo de sacarose e similares. Entre eles, o polissorbato 80 é o mais preferido. A quantidade do medicamento para uso na presente invenção é uma quantidade terapeuticamente eficaz e pode ser determinada dependendo do tipo do medicamento administrado, do tipo e do grau da doença, da idade e do peso do paciente e similares. É usualmente da mesma a 20 vezes a quantidade de cada medicamento comumente usada para injeção, mais preferivelmente, da mesma a 10 vezes. A concentração do medicamento da presente invenção é preferivelmente de 0,01% p/p a 1% p/p em relação à quantidade total da preparação farmacêutica e, muitíssimo preferivelmente, 0,05% p/p a 0,5% p/p. A fim de melhorar as propriedades físicas, aparências ou cheiros da composição da presente invenção, um antisséptico conhecido, um agente controlador do pH, um preservativo, um tampão, um colorante, um corrigente de cheiro e similares podem ser adicionados, como desejado. Por exemplo, cloreto de benzalcônio como antisséptico, ácido clorídrico como agente controlador de pH, ácido ascórbico como preservativo, ácido cítrico e seus sais como tampão, Vermelho no. 2 como colorante e mentol como o corrigente de cheiro podem ser mencionados. A mucosa a que a presente invenção é aplicada pode ser qualquer mucosa. Exemplos específicos incluem mucosa intestinal, mucosa gástrica, mucosa nasal, mucosa traqueal/bronquial/pulmonar, mucosa da cavidade oral, mucosa retal, mucosa vaginal, e similares, e mucosa nasal é a mais preferida. A composição da presente invenção pode ser formulada em uma forma de dosagem adequada para administração como uma preparação farmacêutica. Ela pode conter uma forma de dosagem indireta, tal como uma formulação oral para administração à mucosa gástrica e intestinal, porém a composição da presente invenção é preferivelmente administrada diretamente à mucosa e, muitíssimo preferivelmente, ela toma uma forma de dosagem que pode ser pulverizada como uma névoa. Neste caso, a composição da presente invenção pode ser enchida em uma cápsula gástrica ou entérica, por exemplo, e a composição ser exposta no desejado local da mucosa. Como outra forma de dosagem, quando aplicada na mucosa retal, a presente invenção pode ser colocada em uma cápsula em uma forma de dosagem unitária, que é administrada como um supositório. Quando aplicada na mucosa oral, mucosa nasal ou mucosa vaginal, a composição da presente invenção pode ser colocada em um recipiente tipo-spray, uma quantidade fixa da qual é pulverizada na cavidade oral, nariz ou vagina. Quando aplicada à mucosa traqueal/brônquica/pulmonar, a presente invenção pode ser colocada em um recipiente tipo-inalação, que é permitido ser inalado para dentro da traquéia, brônquio ou pulmão.
EXEMPLOS A presente invenção será agora explicada com referência aos seguintes exemplos. A fluoresceína e carbóxi fluoresceína usadas na presente invenção são substâncias geralmente usadas como um medicamento modelo do medicamento de baixo peso molecular lipossolúvel e do medicamento de baixo peso molecular solúvel em água, respectivamente. Como um exemplo do medicamento de alto peso molecular solúvel em água, a calcitonina de salmão foi usada. A fluoresceína foi obtida da Wako Pure Chemicals, 5- carbóxi fluoresceína foi da Molecular Probes, a calcitonina de salmão foi da Bachem, a celulose carmelose sódica cristalina foi da Aviei™ RC-591NF, manufaturada por Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., o Polissorbato 80 foi da Wako Pure Chemicals, o cloreto de benzalcônio foi da Nakalai Tesque, a glicose foi da Wako Pure Chemicals, o cloreto de sódio foi da Wako Pure Chemicals, a carboximetil celulose sódica foi da Wako Pure Chemicals, o carbazocromo foi da Wako Pure Chemicals, o ácido tranexâmico foi da Wako Pure Chemicals.
Exemplo 1 A composição de fluoresceína nos. 1 a 10, para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte tabela 1 foi preparada. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando o micro-Osmômetro modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 1. 100 μΐ de cada uma das composições 1 a 10, para aplicação à mucosa nasal, foram pulverizados na cavidade nasal unilateral de coelhos (japoneses brancos, machos, pesando 3 kg) usando-se um dispositivo de suspensão comercialmente disponível. A 5, 10, 15, 30, 60 e 120 minutos após a administração, 0,5 ml do sangue foram tirados da veia da orelha e o nível de plasma de fluoresceína foi determinado por HPLC. A partir da curva de tempo-concentração até 120 minutos após a pulverização, a AUC0-120 min foi determinada e a biodisponibilidade (B.A.) para injeção intravenosa foi calculada. Os valores médios dos três coelhos são mostrados na Tabela 1.
Exemplo Comparativo 1 Composições de fluoresceína nos. 11 a 16 para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 2, foram preparadas. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 2. A biodisponibilidade (B.A.) das composições 11 a 16, determinada pelo método descrito no exemplo de Trabalho 1, é também mostrado na Tabela 2.
Exemnlo 2 As composições de 5-carbóxi fluoresceína nos 17 a 18 para aplicação na mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 3, foram preparadas. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 3. A biodisponibilidade (B.A.) das composições 17 a 18, determinada pelo método descrito no exemplo de Trabalho 1, é também mostrado na Tabela 3.
Exemplo Comparativo 2 As composições de fluoresceína nos. 19a 22, para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 4, foram preparadas. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 4. A biodisponibilidade (B.A.) das composições 19 a 22, determinada pelo método descrito no exemplo de Trabalho 1, é também mostrado na Tabela 4.
Exemplo 3 As composições de calcitonina de salmão nos. 23 a 24, para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 5, foram preparados. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 5. A biodisponibilidade (B.A.) das composições 23 a 24, determinada pelo método descrito no Exemplo de Trabalho 1, é também mostrado na Tabela 5.
Exemplo Comparativo 3 As composições de calcitonina de salmão nos. 25 a 28 para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 6, foram preparadas. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 6. A biodisponibilidade (B.A.) das composições 25 a 28, determinada pelo método descrito no exemplo de Trabalho 1, é também mostrado na Tabela 6.
Quando o medicamento modelo é uma substância de baixo peso molecular lipossolúvel, fluoresceína, os níveis de plasma da fluoresceína, em coelhos que foram pulverizados, com uma preparação farmacêutica tendo uma baixa pressão osmótica de 5 mOsm (Composição no. 1), na mucosa nasal, foram significativamente mais elevados do que aqueles de coelhos que foram pulverizados com uma preparação farmacêutica tendo uma pressão osmótica quase isotônica de 340 mOsm (Composições nos. 11 e 12) ou com uma preparação farmacêutica tendo uma elevada pressão osmótica de 4000 mOsm (Composição no. 13), e, como mostrado na Tabela 1, a biodisponibilidade é aumentada em 8 a 15 vezes. A biodisponibilidade diminui com a pressão osmótica aumentada e a 30 mOsm (Composição no. 2) é três-quartos da de 5 mOsm (Composição no. 1) e em 72 mOsm (Composição no. 3) ela diminui em uma grande extensão. Mesmo a 128 mOsm (composição no. 4) ela exibe uma biodisponibilidade de cerca de duas vezes aquela da preparação farmacêutica tendo 290 mOsm ou mais (Composições nos. 11 a 13). Foi também mostrado que, mesmo quando isotônicos em baixa pressão osmótica, os sais tais como cloreto de sódio (Composições nos. 2 a 4) têm mais elevada biodisponibilidade do que os sais solúveis em água, tais como glucose (Composições nos. 5 a 7). Além disso, é indicado que, até cerca de 1,5%, quanto mais elevada for a concentração das substâncias insolúveis em água ou de baixa solubilidade em água, mais elevada é a biodisponibilidade (em comparação entre as Composições nos. 8 e 9 e Composição no. 1). Mesmo para as preparações farmacêuticas tendo uma baixa pressão osmótica, os níveis de plasma eram quase iguais aos das preparações farmacêuticas sendo isotônicas ou tendo elevada pressão osmótica quando elas não continham substâncias insolúveis em água ou de baixa solubilidade em água (Composições nos. 14 a 16). Estes resultados indicam que o efeito da pressão osmótica da preparação farmacêutica que é isotônica ou tem mais baixa permeabilidade da substância de baixa solubilidade em água para o sangue na mucosa é significativamente exibido somente quando uma substância insolúvel em água ou de baixa solubilidade em água é incluída e, desse modo, o efeito da composição farmacêutica aquosa da presente invenção para aplicação na mucosa foi demonstrado.
Quando o medicamento modelo é uma substância solúvel em água de baixo peso molecular, 5-carbóxi fluoresceína, os níveis de plasma da 5-carbóxi fluoresceína, em coelhos que foram pulverizados com uma preparação farmacêutica tendo uma baixa pressão osmótica de 6 mOsm (Composição no. 17) para a mucosa nasal, foram significativamente mais elevados do que aqueles em coelhos que foram pulverizados com uma preparação farmacêutica tendo uma pressão osmótica quase isotônica de 340 mOsm (Composições nos. 19) ou com uma preparação farmacêutica tendo uma elevada pressão osmótica de 4000 mOsm (Composição no. 20), e, como mostrado na Tabela 3, a biodisponibilidade é aumentada em 9 a 17 vezes.
Além disso, mesmo para as preparações farmacêuticas tendo uma baixa pressão osmótica, os níveis de plasma foram quase iguais às preparações famacêuticas sendo isotônicas ou tendo elevada pressão osmótica quando elas não continham substância insolúvel em água ou de baixa solubilidade em água (Composições nos. 21 a 22).
Estes resultados indicam que o efeito da pressão osmótica da preparação farmacêutica que é isotônica ou tem permeabilidade mais baixa da substância de baixa solubilidade em água para o sangue na mucosa é significativamente exibido somente quando uma substância insolúvel em água ou de baixa solubilidade em água é incluída e, desse modo, o efeito da composição farmacêutica aquosa da presente invenção, para aplicação à mucosa, foi demonstrado.
Quando o medicamento é uma calcitonina de salmão solúvel em água e elevado peso molecular, os níveis de plasma da calcitonina de salmão, em coelhos que foram pulverizados com uma preparação farmacêutica tendo uma baixa pressão osmótica de 10 mOsm (Composição no. 23) para a mucosa nasal, foram significativamente mais elevados do que os de coelhos que foram pulverizados com uma preparação farmacêutica tendo uma pressão osmótica quase isotônica de 340 mOsm (Composições nos. 25) ou com uma preparação farmacêutica tendo uma elevada pressão osmótica de 4000 mOsm (Composição no. 26) e, como mostrado na Tabela 5, a biodisponibilidade é aumentada em 13 a 19 vezes.
Mesmo para as preparações farmacêuticas tendo uma baixa pressão osmótica, os níveis de plasma eram quase iguais aos das preparações farmacêuticas tendo pressão osmótica ou isotônicas quando elas não continham uma substância insolúvel em água ou de baixa solubilidade em água (Composições nos. 27 e 28).
Estes resultados indicam que o efeito da pressão osmótica da preparação farmacêutica que é isotônica ou de mais baixa permeabilidade da substância de baixa solubilidade em água para o sangue na mucosa é significativamente exibido somente quando uma substância insolúvel em água ou de baixa solubilidade em água é incluída e, desse modo, o efeito da composição farmacêutica aquosa da presente invenção, para aplicação à mucosa, foi demonstrado.
Com respeito ao resultado que compara a absortividade da fluoresceína do Exemplo 1 e Exemplo Comparativo 1, a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade é mostrada na Figura 1. Além disso, com respeito ao resultado que compara a absortividade de 5-carbóxi fluoresceína do Exemplo 2 e Exemplo Comparativo 2, a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade é mostrada na figura 2. Além disso, com respeito ao resultado que compara a absortividade da calcitonina do salmão do Exemplo 3 e Exemplo Comparativo 3, a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade é mostrada na Figura 3. É evidente que, em qualquer dos medicamentos, a biodisponibilidade aumenta com a diminuição da pressão osmótica e que uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água, representada pela celulose carmelose sódio cristalina é requerida para obter-se uma elevada biodisponibilidade. A figura 4 é uma fotografia que mostra a expansão da composição quando a composição da presente invenção, tendo uma pressão osmótica de 10 mOsm e aquela tendo uma pressão osmótica de 290 mOsm (isotônica) foram adicionadas à solução salina fisiológica, tendo a mesma pressão osmótica que o muco da mucosa (assim, simulando muco). A figura mostra que a composição da presente invenção, tendo uma baixa pressão osmótica, permanece no local de adição, enquanto que as composições isotônicas facilmente se dispersam.
Exemplo 4 As composições de fluoresceína nos. 29 a 33, para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 7, foram preparadas. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 7. A biodisponibilidade (B.A.) das composições nos. 29 a 33, determinada pelo método descrito no exemplo de Trabalho 1, é também mostrada na Tabela 7. 120 minutos após isto, o sangue foi extraído dos coelhos, a cavidade nasal foi lavada com 500 ml de solução de NaOH 4mM em água e em seguida a concentração de fluoresceína na solução de lavagem foi determinada por HPLC. A quantidade de fluoresceína na solução de lavagem, relativa à quantidade fornecida, foi calculada como uma relação residual na cavidade nasal, e a relação residual média na cavidade nasal para três coelhos é mostrada na Tabela 7.
Exemplo Comparativo 4 As composições de fluoresceína nos. 34 a 38 para aplicação à mucosa, compreendendo os componentes descritos na seguinte Tabela 8, foram preparadas. Para cada preparação farmacêutica, a pressão osmótica foi medida usando-se o Micro-Osmômetro Modelo 3MO da Advance Instruments, Inc. O resultado é mostrado na Tabela 6. A biodisponibilidade (B.A.) e a relação residual na cavidade nasal das composições 34 a 38, determinadas pelo método descrito no exemplo de Trabalho 4, é também mostradas na Tabela 8. A relação residual na cavidade nasal e a retentividade na mucosa nasal da fluoresceína medicamento modelo são mais elevadas em 2 a 3 vezes nos Exemplos da presente invenção (Composições nos. 29 a 33) contendo um agente hemostático (carbazocromo ou ácido tranexâmico) do que nos Exemplos Comparativos (Composições nos. 34 a 37) não contendo agente hemostático. Em particular, quando a pressão osmótica é tão baixa quanto 5 mOsm (composição no. 29) ou 7 mOsm (composição no. 33), a relação residual na cavidade nasal é muito elevada a cerca de 50%. O resultado indica que um medicamento, que permeia dentro do sangue após uma única administração do medicamento, permanece na mucosa sem permear para dentro do sangue quando co-administrado com um agente hemostático e, desse modo, a utilidade da presente invenção foi mostrada para os medicamentos cuja eficácia depende da quantidade do medicamento e do tempo de retenção na mucosa local, o que pode conduzir a efeitos colaterais. Além disso, foi mostrado que a quantidade permanecendo na mucosa é maior para as preparações famacêuticas tendo baixa pressão osmótica, para as quais a quantidade permeada para o sangue é maior e, portanto, a utilidade da presente invenção toma-se mesmo maior quando a preparação farmacêutica tem uma baixa pressão osmótica.
Aplicabilidade Industrial Assim, o primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição para aplicação à mucosa, que tem eficiente e elevada permeabilidade do medicamento através da mucosa para o sangue. Pela utilização de tal composição da presente invenção para aplicação à mucosa, efeitos iguais a ou maiores do que aqueles obtidos com as composições convencionais podem ser obtidos mesmo em doses menores ou ffeqüências de administração menores do que os métodos convencionais. Isto pode conduzir à redução dos efeitos colaterais. O segundo aspecto da presente invenção fornece uma composição para aplicação à mucosa que tem eficiente e elevada permeabilidade para o sangue e retentividade na mucosa. Utilizando-se tal composição da presente invenção para aplicação à mucosa, efeitos iguais a ou maiores do que aqueles obtidos com as composições convencionais podem ser obtidos mesmo em doses menores ou fieqüências de administração mais baixas do que os métodos convencionais. Isto pode conduzir à redução dos efeitos colaterais.
Assim, a presente invenção é extremamente útil em termos de efeitos terapêuticos e econômicos para terapias de medicamento que empregam aplicação na mucosa.

Claims (19)

1. Composição farmacêutica aquosa para aplicação na mucosa, caracterizada pelo fato de compreender uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água e um ingrediente ativo, e tendo uma pressão osmótica de 60 mOsm ou menos, em que a dita substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água é uma celulose carmelose de sódio cristalina, em que a concentração de substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água está entre de 1% p/p a 10% p/p em relação à quantidade total da composição farmacêutica e a concentração do ingrediente ativo está entre 0,01% p/p a 1% p/p em relação à quantidade total de composição farmacêutica, em que a razão de celulose cristalina e carmelose de sódio é 89:11.
2. Composição farmacêutica aquosa para aplicação na mucosa, caracterizada pelo fato de compreender um agente hemostático, uma substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água e um ingrediente ativo, e tendo uma pressão osmótica de 60 mOsm ou menos, em que a dita substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água é uma celulose carmelose de sódio cristalina, em que a concentração de substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água está entre de 1% p/p a 10% p/p em relação à quantidade total da composição farmacêutica e a concentração do ingrediente ativo está entre 0,01% p/p a 1% p/p em relação à quantidade total de composição farmacêutica, em que a razão de celulose cristalina e carmelose de sódio é 89:11.
3. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dita pressão osmótica é de 30 mOsm ou menos.
4. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que dita pressão osmótica é 10 mOsm ou menos.
5. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente controlador da pressão osmótica.
6. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito agente controlador da pressão osmótica é um sal.
7. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente controlador da pressão osmótica é cloreto de sódio.
8. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito agente controlador da pressão osmótica é um açúcar solúvel em água.
9. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o dito agente controlador da pressão osmótica é glicose.
10. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que dita substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água está presente como partículas sólidas em um meio aquoso.
11. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que dita substância insolúvel em água e/ou de baixa solubilidade em água está dispersa como partículas sólidas em um meio aquoso.
12. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que dito ingrediente ativo é um fármaco solúvel em água.
13. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que dito ingrediente ativo é um fármaco lipossolúvel.
14. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que dita mucosa é a mucosa nasal.
15. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 14, caracterizada pelo fato de que dito agente hemostático é um selecionado do grupo consistindo em ácido tranexâmico, ácido épsilon aminocapróico, carbazocromo, sulfonato de carbazocromo, sulfonato de carbazocromo sódico, fitonadiona, etamsilato, oleato de monoetanol amina, trombina, hemocoaglase e mesilato de adrenocromo monoaminoguanidina.
16. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 15, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é um selecionado do grupo consistindo em um agente antialérgico, um agente anti-histamínico, um agente anti-colinérgico, um esteróide, uma vacina e uma substância para terapia genética, e a mucosa é a mucosa nasal.
17. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa nasal de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é um esteróide.
18. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa nasal de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do ingrediente ativo está entre 0,01% p/p a 0,5% p/p em relação à quantidade total da composição farmacêutica.
19. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa nasal de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do ingrediente ativo está entre 0,05% p/p a 0,5% p/p em relação à quantidade total da composição farmacêutica.
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