JP2011201776A - ヘテロシクリデン−ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤の提供。
【解決手段】発痛のメカニズムに関する研究の中で、唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）の受容体（ＴＲＰＶ１受容体）が注目されている。新規受容体拮抗剤であるところの、式（Ｉ）

で表される化合物、その塩、その溶媒和物、これらを有効成分とする医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、とりわけＴｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ Ｔｙｐｅ Ｉ 受容体（以下、「ＴＲＰＶ１受容体」と記する）の機能を調節する化合物、とりわけ、ヘテロシクリデン骨格を有するＮ−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体、該誘導体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与している疾患の予防または治療剤に関する。

発痛のメカニズムに関する研究の中で、唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）の受容体（ＴＲＰＶ１受容体）が１９９７年にクローニングされた（Ｃａｔｅｒｉｎａ ＭＪ， Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＭＡ， Ｔｏｍｉｎａｇａ Ｍ Ｒｏｓｅｎ ＴＡ， Ｌｅｖｉｎｅ ＪＤ， Ｊｕｌｉｕｓ Ｄ．：Ｎａｔｕｒｅ、３８９巻：８１６−８２４頁、１９９７年）。ＴＲＰＶ１受容体はカプサイシンを認識する受容体であり、痛覚に関与する一次感覚ニューロンやＣ線維神経末端を含む求心性感覚線維に多く発現しており、この後、多くのＴＲＰファミリーがクローニングされた。

ＴＲＰファミリーは構造として類似しており、６回膜貫通ドメインを持ち、Ｎ末端側とＣ末端側が細胞内に存在する。ＴＲＰＶ１受容体は、カプサイシン刺激、または酸（ｐＨ６．０以下）、あるいは熱（４３℃以上）に反応してカルシウムイオン、ナトリウムイオンなどのカチオンを細胞内に流入させる。したがって発現部位、およびカプサイシンの作用から、ＴＲＰＶ１受容体の神経興奮への大きな寄与が想定された。更にＴＲＰＶ１受容体の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、特にＴＲＰＶ１受容体を欠失したマウス（ＴＲＰＶ１ノックアウトマウス）は、神経因性疼痛による熱感受性亢進が認められないこと、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ'ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＣＦＡ）惹起炎症性疼痛モデルで浮腫が抑制されていること（Ｓｚａｂｏ Ａ， Ｈｅｌｙｅｓ Ｚ， Ｓａｎｄｏｒ Ｋ， Ｂｉｔｅ Ａ， Ｐｉｎｔｅｒ Ｅ， Ｎｅｍｅｔｈ Ｊ， Ｂａｎｖｏｌｇｙｉ Ａ， Ｂｏｌｃｓｋｅｉ Ｋ， Ｅｌｅｋｅｓ Ｋ， Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ Ｊ．：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３１４巻：１１１−１１９頁、２００５年）、あるいは既報のＴＲＰＶ１受容体作動薬による脱感作作用が神経因性疼痛モデルや炎症性疼痛モデルで鎮痛効果を示すことなどからＴＲＰＶ１受容体の疼痛への関与が示唆されている（Ｒａｓｈｉｄ ＭＨ， Ｉｎｏｕｅ Ｍ， Ｋｏｎｄｏ Ｓ， Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｔ， Ｂａｋｏｓｈｉ Ｓ， Ｕｅｄａ Ｈ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０４巻：９４０−９４８頁、２００３年）。

カプサイシンの塗布は一過性の激しい疼痛を惹起するが、その後、脱感作を誘導して鎮痛効果を及ぼし、この特性に基づいてカプサイシンクリームを始めとして多くのＴＲＰＶ１受容体作動薬が鎮痛薬として開発中である（Ｓａｐｅｒ ＪＲ， Ｋｌａｐｐｅｒ Ｊ， Ｍａｔｈｅｗ ＮＴ， Ｒａｐｏｐｏｒｔ Ａ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＳＢ， Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＥ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９巻：９９０−９９４頁、２００２年）。

最近、ストレプトゾトシンを投与して誘発された糖尿病性疼痛モデルラットの後根神経
節細胞はカプサイシン刺激による脱分極が亢進している、すなわちＴＲＰＶ１受容体の感受性が亢進していることが報告されており、糖尿病性疼痛に対するＴＲＰＶ１受容体の関与が示唆されている（Ｈｏｎｇ Ｓ，Ｗｉｌｅｙ ＪＷ：Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８０巻：６１８−６２７頁、２００５年）。また、ＴＲＰＶ１受容体作動薬であるカプサイシンの脱感作作用が膀胱機能改善に有望との報告があり、排尿への寄与も示唆されている（武田正之、荒木勇雄、日本薬理学雑誌、１２１巻、３２５−３３０頁、２００３年）。更に、カプサイシン刺激による気管支の収縮やこの作用に対するＴＲＰＶ１受容体拮抗薬の阻害効果などの報告もあり、呼吸器への関与も示唆されるなど、ＴＲＰＶ１受容体が様々な疾患に関与していることが明らかにされてきている。これらの情報からＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する、いわゆるＴＲＰＶ１受容体調節剤の有用性が期待されている。

ＴＲＰＶ１調節剤のうちＴＲＰＶ１受容体を刺激して脱感作を誘導する作動薬及び拮抗薬はともに様々な疾患に対する有用性が期待されているが、このうち作動薬は一過性の激しい刺激による発痛を惹起することなどから、このような刺激による興奮を誘発しないＴＲＰＶ１受容体拮抗薬が注目されている。現在、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物は、鎮痛薬、尿失禁治療薬、呼吸器疾患治療薬等幅広い有用性が期待されている。
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、大きく３つに分類されて１．侵害受容性疼痛、２．神経因性疼痛、３．心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛とは、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、一般的にいう急性痛のことである。このような痛みは危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。しかしながら、リウマチなどの痛みは確かに急性疼痛と思われていたが、発症からの期間が長くなり、炎症が慢性化することにより、慢性疼痛となる。
組織損傷後や炎症時には熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏が生じる。熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏の説明として疼痛誘発物質、疼痛誘発刺激に対する受容体の感作が報告されており、炎症局所に出現する炎症性メディエーターやｐＨ低下による痛み受容体の感作、炎症局所の温度上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、更に神経成長因子（ＮＧＦ）による感作などが挙げられる（参照文献：痛み -基礎・診断・治療- 花岡一雄[編集] 朝倉書店 2004年）。具体的な疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性膝関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。慢性リウマチ性関節炎や変形性膝関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症性疼痛に対して、長い間、非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が使用されてきたが、消化器障害、腎障害による副作用があり使用が制限されていた。更に近年、ＮＳＡＩＤｓの副作用を軽減させるために開発されたシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤（ＣＯＸ２阻害剤）は心不全が起きる副作用が懸念されて、社会的問題に発展している。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない炎症性疼痛治療剤が求められている。
術後疼痛は、基本的には組織損傷に伴う炎症性疼痛であり、それに神経損傷に由来する神経原生の疼痛の要素も加味される。術後痛は、大きく体性痛と内臓痛に分けられ、体性痛は更に浅部痛と深部痛に分けられる。これらのうち強い術後痛を放置しておくと神経感作が生じて触る、圧すなど非侵害性刺激に対しても痛みを感じる（アロディニア）。このような痛みが発生した場合には、神経ブロック療法や、ＮＳＡＩＤｓや抗てんかん薬やオピオイド作動薬などの薬物投与によりコントロールできない難治な症例も多く、また、使用される各薬物は、例えば、ＮＳＡＩＤｓであれば消化器障害・腎障害による副作用；抗癲癇薬において、カルバマゼピン、フェニトインであれば、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性等、ガバペンチンであれば、傾眠やめまい等の副作用；オピオイド作動薬であれば、便秘などのそれぞれ副作用を伴うため、より高い有効性を示して副作用の少ない術後疼痛治療剤が求められている。

神経因性疼痛は、末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次的損傷によって惹起されるか、機能異常によって引き起こされる痛みである（図説最新麻酔科学シリーズ４、痛みの臨床 第１章、檀健二郎、１９９８年、メジカルビュー社）。
神経因性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路（脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など）への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
神経因性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、及び、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。神経因性疼痛の代表であるヘルペス後神経痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されている。そして、ヘルペス後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアがヘルペス後神経痛の治療対象として注目されている。

ヘルペスは、一度感染したヘルペスウィルスが神経で再活性化して発症する疾患でヘルペス患者の７０％が強い疼痛を感じる。この疼痛は疾患の治癒と共に消失するが、１０％前後の患者は治癒後も痛みが長年にわたって残存していわゆるヘルペス後神経痛に悩まされている。発症機序は、ヘルペスウィルスの再増殖が神経節から起きており、この際に発生した神経傷害がシナプスの再編成を促して神経因性疼痛であるアロディニアを起こしていると言われている。臨床現場では高齢者ほどヘルペス後神経痛を発症しやすく、７０％以上は６０歳以上の症例である。治療薬として抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイドなどが使用されているが完全な治療法はない（参照文献：痛み -基礎・診断・治療- 花岡一雄[編集] 朝倉書店 ２００４年）。
糖尿病性疼痛には高血糖を急速に是正したときに発症する急性疼痛と、脱髄、神経再生などの要因で発症する慢性疼痛に大きく分かれる。この糖尿病性疼痛のうち、慢性疼痛は糖尿病による血流の低下により後根神経節の炎症が生じ、引き続き生じる神経線維の再生により、神経の自然発火や易興奮性が起きる神経因性疼痛である。治療法としては非ステロイド性抗炎症薬、抗うつ剤、カプサイシンクリームなどが使用されているが単一薬剤で全ての糖尿病性疼痛を治癒できる完全な糖尿病性疼痛治療薬はない（参照文献：医薬のあゆみ 第２１１巻・第５号 ２００４年、特集「痛みシグナルの制御機構と最新治療エビデンス」）。

神経因性疼痛において、慢性的な疼痛症状を訴え、疼痛そのものが日常生活に支障をきたしているような患者に対して鎮痛療法を行うことは、直接、生活（生命）の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を改善することにつながる。しかし、神経因性疼痛にはモルヒネを代表とする中枢性鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬やステロイドは無効であるとされており、実際の薬物療法では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬、メキシレチンなどの抗不整脈薬が転用、処方されている。ところが、これらの薬物には、副作用として、アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。特異的な神経因性疼痛治療薬ではないこれらの薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない神経因性疼痛治療剤が求められている。

近年、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物の研究が進められている。アミド結合を有する複素環化合物として、例えば、国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット（特許文献１）、国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット（特許文献２）、国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット（特許文献３）、国際公開第０４／１００８６５号パンフレット（特許文献４）、国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット（特許文献５）、国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット（特許文献６）、国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット（特許文献７）、国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット（特許文献８）、国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット（特許文献９）、国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット（特許文献１１）、国際公開第０６／００６７４１号パンフレット（特許文献１２）、国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット（特許文献１３）、国際公開第０６／０５８３３８号（特許文献１４）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、ＴＲＰＶ１阻害剤と体温変化との関係を、解決すべき課題として取り扱ったものはない。また、これらの特許文献にはヘテロシクリデン−Ｎ−（アリール）アセトアミド誘導体の開示はない。

ヘテロシクリデン骨格を有する化合物を開示した従来技術として、国際公開第９４／２６６９２号パンフレット（特許文献１５）、国際公開第９５／０６０３５号パンフレット（特許文献１６）、国際公開第９８／３９３２５号パンフレット（特許文献１７）、国際公開第０３／０４２１８１号パンフレット（特許文献１８）、特開２００１−２１３８７０号公報（特許文献１９）、国際公開第０６／０６４０７５号パンフレット（特許文献２０）、国際公開第０７／０１０３８３号パンフレット（特許文献２１）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻、第６号、１５１１−１８頁、１９８５年（非特許文献１）、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第４２巻，第１８号、３２２７−３２３０頁、２００１年（非特許文献２）、ケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第４７巻，３号，３２９−３３９頁、１９９９年（非特許文献３）が挙げられる。
特許文献１５には、筋弛緩剤として、１（２Ｈ）−ベンゾピラン−４−イリデン骨格あるいは１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリデン骨格を有し、アセトアミド構造のＮ原子に水素原子、アルキル基、あるいはシクロアルキル基が結合した構造を有する化合物が開示されているが、Ｎ原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等が結合した化合物の開示はない。また、特許文献１６〜１８には、アルギニンバソプレシン拮抗薬もしくはオキシトシン拮抗薬として、４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ベンゾジアゼピン骨格を有し、該骨格の１位のＮ原子にアリールの結合したアリールカルボニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献１９には、静電写真トナー用の新規電荷制御剤として、２−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−イリデン １，１−ジオキシド）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子に置換フェニル基を有する特定の化合物が開示されている。
特許文献２０には、カルパイン阻害剤として、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−４−イリデンのアミド誘導体として、３位にｓｅｃ−ブチル基を有する特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献２１には、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体が開示されている。しかし、本特許文献には、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体と体温変化との関わりについては一切開示が無い。

非特許文献１には、オキシインドール誘導体の合成に関する報告において、２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ア
セトアミドが開示されているが、Ｎ原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等は結合していない。
非特許文献２には、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）アンタゴニストとして、（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−５Ｈ−１，４，−ベンゾジアゼピン−５−イリデン）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子にフェニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
非特許文献３には、非ペプチド性アルギニンバソプレシン拮抗薬として、（２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ベンゾジアゼピン−５−イリデン）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子に２−ピリジルメチル基が結合し、当該ベンゾジアゼピン骨格には置換基を有さない特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献１５〜２０及び非特許文献１〜３に開示のヘテロシクリデン骨格を有する化合物には、ＴＲＰＶ１受容体の拮抗作用については開示も示唆もない。
尚、参考までに述べると、本発明者らは、先に下記式（Ａ）で表されるＴＲＰＶ１受容体調節剤についても出願している（ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５１４７１（特許文献２２））。

ＴＰＲＶ１受容体拮抗剤の投与により体温上昇を来すことが報告されている（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年（非特許文献４）、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年（非特許文献５））。また、最近では、ラットにおいて体温上昇を来さないＴＲＰＶ１調節剤の例が報告されつつある（ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年（非特許文献６））。しかし、本発明のようなシクリデン骨格を有する化合物についての示唆はない。）。

医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＴＲＰＶ1受容体拮抗作用を有する化合物についても、例えば、代謝安定性が低く経口投与が困難であること、不整脈を起こ
す危険性があるｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性を示すこと、あるいは薬物動態が良好ではないなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階でわかってくる課題もある。例えば、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤の投与に伴う体温変化の少ないことも挙げられるが、この課題を解決する化合物の可能性を示唆する従来技術としては、僅かに非特許文献６において、特定構造の化合物についての考察があるが、化学構造に関する一般的な示唆はない。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ活性の高い化合物が求められているのである。
この課題を解決する化合物への誘導方法を開示する従来技術は見出されない。
これらの問題を解決し、且つ活性の高い化合物が求められているのである。
加えて、先述した現在神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。

国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット 国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット 国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット 国際公開第０４／１００８６５号パンフレット 国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット 国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット 国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット 国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット 国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット 国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット 国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット 国際公開第０６／００６７４１号パンフレット 国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット 国際公開第０６／０５８３３８号パンフレット 国際公開第９４／２６６９２号パンフレット 国際公開第９５／０６０３５号パンフレット 国際公開第９８／３９３２５号パンフレット 国際公開第０３／０４２１８１号パンフレット 特開２００１−２１３８７０号公報 国際公開第０６／０６４０７５号公報 国際公開第０７／０１０３８３号公報 ＰＣＴ出願番号：ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５１４７１ ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻、第６号、１５１１−１８頁、１９８５年 テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第４２巻，第１８号、３２２７−３２３０頁、２００１年 ケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第４７巻，第３号，３２９−３３９頁、１９９９年 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−２頁、２００５年 ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年 ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年

かかる状況下において、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいはＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が求められている。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など、カルバマゼピン、フェニトインの副作用である発疹、消化器症状、心毒性など、ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど、メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状など、非ステロイド性消炎鎮痛薬の副作用である消化器障害など、あるいはＣＯＸ２阻害剤の副作用である心不全などの副作用の問題点、あるいは、ｈＥＲＧ電流の抑制作用の低減；代謝安定性や吸収性の向上、経口投与可能性、薬物動態や溶解性の改善、体温上昇を来さないなどの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも１つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、とりわけ体温変化の少ない臨床上使い勝手の良い、ＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が望まれている。

本発明は、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物、とりわけ式（Ｉ）で表されるヘテロシクリデン−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、該誘導体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛の予防または治療剤、線維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤よりなるものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表されるヘテロシクリデン−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有し、且つこの化合物群は、代謝安定性が高く、優れた経口吸収性をもつこと、溶解性が良好であること、あるいは体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化の少ない）ことなど少なくとも一つ以上の特徴を有することを見出した。当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能な疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛の予防または治療剤、線維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。

本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表されるヘテロシクリデン−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体またはその塩、それらを有効成分とする医薬組成物、並びに該誘導体またはその塩の医薬用途である。
以下本発明の各態様について説明する。なお、本発明化合物に関する説明において、例えば「Ｃ₁〜₆」とは、特に断らない限り、鎖状の基については「構成炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の分子量は特には限定されないが、分子量７００以
下であることが好ましい。より好ましくは、分子量５５０以下である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限定要因として日常的に用いられる。

[本発明の態様]
[１] 本発明の態様１
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）

（式中、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ¹ はＣ₁〜_２アルキル基を表し、Ｒ² 及びＲ^３
は、各々独立に、水素原子または水酸基もしくはＣ₁〜_２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁〜_４アルキル基を表すか、Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成していてもよく、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよく、Ｚ は、メチレン基、エチレン基または−ＮＨ−を表す。但し、以下の化合物、（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；である場合を除く）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。

以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。以下の説明において、「Ｃ₁〜₆」は炭素原子数１〜６であることを示し、例えば、Ｃ₁〜₆アルキル基は炭素原子数１ないし６のアルキル基であることを示す。
［１−１］式（Ｉ）で表される化合物においては、Ｒ¹ はＣ₁〜_２アルキル基を表し、メチル基またはエチル基が挙げられる。
［１−２］式（Ｉ）で表される化合物においては、Ｒ² 及びＲ^３ は、各々、水素原子または水酸基もしくはＣ₁〜_２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁〜_４アルキル基を表すか、Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成していてもよく、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよい。
ここで、Ｃ₁〜_２アルコキシ基としては、メトキシ基またはエトキシ基が挙げられる。Ｃ₁〜_４アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
「Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成
していてもよく、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよい」とは、具体的には、例えば、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環等が挙げられる。
［１−２−ａ］より好ましくは、Ｒ² 及びＲ^３ は、各々独立に、水素原子または水酸基もしくはＣ₁〜_２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁〜_２アルキル基であり、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基が挙げられる。また、「Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成していてもよく、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよい」場合では、例えば、シクロブタン環、オキセタン環、テトラヒドロピラン環等がより好ましい。
［１−２−ｂ］更に好ましくは、Ｒ² 及びＲ^３ は、同一であり、水素原子またはＣ₁〜_２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁〜_２アルキル基であり、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基が挙げられる。また、「Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成していてもよく、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよい」場合では、例えば、シクロブタン環、テトラヒドロピラン環等が更に好ましい。
［１−２−ｃ］Ｒ² 及びＲ^３ は、同一であり、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基が特に好ましい。また、Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成し、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよい場合が特に好ましく、例えば、テトラヒドロピラン環が挙げられる。

［１−３］式（Ｉ）で表される化合物においては、Ｚ は、メチレン基、エチレン基または−ＮＨ−である。
［１−３−ａ］好ましくは、Ｚ は、メチレン基、エチレン基または−ＮＨ−である。
［１−３−ｂ］ｍが０である場合には、Ｚ は、メチレン基、エチレン基または−ＮＨ−であることが好ましい。また、ｍが１である場合には、Ｚ は、メチレン基であることが好ましい。

［１−４］態様［１］の式（Ｉ）の化合物において、より好ましい化合物例として式（Ｉ−ａ）から式（Ｉ−ｈ）の化合物が挙げられる。

［１−５］また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミドの合成（実施例１）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例２）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例３）；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例４）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例５）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例６）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例７）；（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例８）；
（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例９）；
（Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例１０）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例１１）；
（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド（実施例１２）。

[２] 本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[２−１]
本発明の第２−１の態様は、前記式（Ｉ−ａ）、前記式（Ｉ−ｂ）、前記式（Ｉ−ｃ）、前記式（Ｉ−ｄ）、前記式（Ｉ−ｅ）、前記式（Ｉ−ｆ）、前記式（Ｉ−ｇ）または前記式（Ｉ−ｈ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。

[３］ 本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[３−１]
本発明の第３−１の態様は、前記式（Ｉ−ａ）、前記式（Ｉ−ｂ）、前記式（Ｉ−ｃ）、前記式（Ｉ−ｄ）、前記式（Ｉ−ｅ）、前記式（Ｉ−ｆ）、前記式（Ｉ−ｇ）または前記式（Ｉ−ｈ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
本明細書中、とりわけ本発明の第３の態様において、「ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤」とは、「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」の一態様である。「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」とは、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物を含有する剤を意味し、より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体の活性化を抑制する化合物を含む剤である。該化合物には、ＴＲＰＶ１受容体と結合して、内在性のリガンドに拮抗することによりＴＲＰＶ１受容体活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤）、及びＴＲＰＶ１受容体を持続的に活性化し、当該受容体が存在する神経を脱感作することにより、その後の該受容体の活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体作動剤）がある。従って、ＴＲＰＶ１調節剤とはＴＲＰＶ１受容体拮抗剤およびＴＲＰＶ１受容体作動剤の総称である。拮抗剤にはニュートラル拮抗剤および逆作動剤が含まれ、作動剤には完全作動剤および部分作動剤が含まれる。部分作動剤は条件により拮抗剤としての作用を示す。本発明のＴＲＰＶ１受容体調節剤として好ましくは、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。本発明のＴＲＰＶ１受容体拮抗剤には、ニュートラル拮抗剤、逆作動剤および部分作動剤が含まれる。本発明のＴＲＰＶ１拮抗剤は、以下の各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待され、具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓
障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療などが挙げられる。特に限定すると神経因性疼痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。

[４] 本発明の第４の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[４−１]
本発明の第４−１の態様は、前記式（Ｉ−ａ）、前記式（Ｉ−ｂ）、前記式（Ｉ−ｃ）、前記式（Ｉ−ｄ）、前記式（Ｉ−ｅ）、前記式（Ｉ−ｆ）、前記式（Ｉ−ｇ）または前記式（Ｉ−ｈ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
[５] 本発明の第５の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[５−１]
本発明の第５−１の態様は、前記式（Ｉ−ａ）、前記式（Ｉ−ｂ）、前記式（Ｉ−ｃ）、前記式（Ｉ−ｄ）、前記式（Ｉ−ｅ）、前記式（Ｉ−ｆ）、前記式（Ｉ−ｇ）または前記式（Ｉ−ｈ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。

[６] 本発明の第６の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[６−１]
本発明の第６−１の態様は、前記式（Ｉ−ａ）、前記式（Ｉ−ｂ）、前記式（Ｉ−ｃ）、前記式（Ｉ−ｄ）、前記式（Ｉ−ｅ）、前記式（Ｉ−ｆ）、前記式（Ｉ−ｇ）または前記式（Ｉ−ｈ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
第２ないし第６の態様、並びにそれらの好ましい態様において、前記式（Ｉ−ａ）、前記式（Ｉ−ｂ）、前記式（Ｉ−ｃ）、前記式（Ｉ−ｄ）、前記式（Ｉ−ｅ）、前記式（Ｉ−ｆ）、前記式（Ｉ−ｇ）または前記式（Ｉ−ｈ）で表される化合物において、好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている。
上記本発明の[１]〜[６]のそれぞれに記載の各態様において、ＴＲＰＶ１受容体拮抗活性（例えば、後述する実験例（１）−（ｂ）：ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定）であれば、ＩＣ_５０値で、１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは３０ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。

以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカ
ラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。

本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）または式（Ｉ−ｈ）の化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。

更に本発明は、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）または式（Ｉ−ｈ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）または式（Ｉ−ｈ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。

［本発明化合物の製造方法］
本発明に用いられる式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）または式（Ｉ−ｈ）で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。

本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能であり、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
以下、製造法を詳細に説明する。 以下の説明中の式（Ｉ）、式（Ｉ−ｈ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（ＶＩ）で表される化合物中のＺ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍは、特に断らない限り、式（Ｉ）に記載された先の定義と同一である。Ｒ^Ａはアルキル基、Ｒ^Ｂは水素もしくはアルキル基、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ等の金属、Ｘ、Ｙはハロゲン等の脱離性置換基を示し、Ｍeはメチル基を示す。

式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示されるカルボン酸と式（ＶＩ）で表されるアミンとの縮合反応で得られる。
（反応式Ａ）

式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣIＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。また、式（Ｖ）の化合物を酸クロライドに変換した場合（実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。

また特に、前記式（Ｉ）において、ｍ＝０、Ｚ＝ＮＨの場合、式（Ｉ−ｈ）で表される化合物は転移反応（反応式Ｂ）で得られる。
（反応式Ｂ）

＜工程１＞
式（ＶＩＩ）の化合物を用い、（反応式Ａ）に準じる方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。＜工程２＞
式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物を用い、ジメチル基、ジエチル基、シクロアルキル基などのジアルキル基を、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法によりＲ²、Ｒ^３基を導入し、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。

＜工程３＞
式（Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば ブルテン・ソサエティー・ケミストリー・ベルギー（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．）、８７、２２９、１９７８年に記載された方法に準じて、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。＜工程４＞
式（ＸＩ）の化合物および式（ＸＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．１１、１１１７−１１１８頁、１９９６年などに記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．１１、１１１７−１１１８頁、１９９６年などに記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン系試薬、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト等のホスファイト系試薬、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ｈ）の化合物を製造することができる。

上記反応式中の式（Ｖ）の化合物は以下の（製造法Ａ）〜（製造法Ｃ）、式（ＶＩ）の化合物は以下の（製造法Ｄ）〜（製造法Ｅ）によって製造することができる。

（製造法Ａ）
＜前記式（Ｖ）において、ｍ＝０、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ_２ＣＨ_２もしくは、ｍ＝１、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ_２の場合＞

＜工程１＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．６、８４８−８５０頁、２００１年等に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸銀などの存在下、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。

＜工程３＞＜Ｒ^Ａ＝メチル、エチル等のアルキル基の場合＞
式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２
２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。
＜Ｒ^Ａ＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合＞
式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法により、蟻酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸試薬の存在下、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、水など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。

また中間体である（Ａ−ＩＩＩ）を以下の方法に従いを製造することができる。
＜工程４＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ａ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ａ−ＶＩ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６０（１３）、３０１７−３０３５頁、２００４年等に記載された方法に準じて、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンルテニウムジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデンベンジリデンルテニウムジクロリド、ルテニウム−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニルイリデンジクロロ−２−１−メチルエトキシフェニルメチレン等のルテニウム触媒存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ａ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。

＜工程７＞
式（Ａ−ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）−蟻酸等の還元剤と、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ａ−Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版 １９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９８頁、１９９２年、丸善）等に
記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−２，２，２−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、１−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。

（製造法Ｂ）＜前記式（Ｖ）において、ｍ＝０、Ｚ＝ＣＨ_２、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈの場合＞

＜工程１＞＜Ｒ^Ｂ＝Ｈの場合＞
式（Ｂ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。また、式（Ｂ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば日本公開第００／０８０１６号パンフレット、３６０−３６１に記載の方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程１＞＜Ｒ^Ｂ＝アルキル基（例えば、メチル、エチル等）の場合＞
上記＜Ｒ^Ｂ＝Ｈの場合＞と同様に反応を行うことで得られるエステルを、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。

＜工程２＞
式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エチルエステル（ＰＰＥ）、五酸化二リン（Ｐ_２Ｏ_５）、イートンズ試薬（メタンスルホン酸と五酸化二リンの混合物）等の環化脱水試薬中、あるいはそれらの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−Ｖ）の化合物を製造することができる。また、三塩化アルミニウム、四塩化スズ等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−Ｖ）の化合物を同様に製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版 １９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−２，２，２−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、１−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｂ）の化合物を製造することができる。

＜工程５＞
式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、３５（３）、３７９−３８７、２００５年に記載された方法に準じて、リチウムジイソプロピルアミドと酢酸エステル類から調製したアルキルリチウム試薬（式（Ｂ−ＶＩＩ））との反応、あるいは、亜鉛存在下、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルなどのα−ハロ酢酸
エステルから調製したリフォマトスキー試薬（式（Ｂ−ＶＩＩ））との反応、あるいはトリメチルシリル酢酸エチル等のシリル酢酸エステルとホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチルなどの塩基存在下の反応を、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、（例えば、実験化学講座 第４版 １９、有機合成Ｉ、炭化水素、１９４−２３６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、硫酸水素カリウム、濃硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の脱水剤存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｂ）の化合物を製造することができる。

（製造法Ｃ）＜前記式（Ｖ）において、ｍ＝０、Ｚ＝ＣＨ_２の場合＞

＜工程１＞
式（Ｃ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１３）、２６８３−２６９６、２００３年に記載された方法に準じて、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）の存在下、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｃ−ＩＩ）の化
合物を製造することができる。

＜工程２＞
式（Ｃ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２、１３９３−１３９５、１９９５年に記載された方法に準じて、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｃ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。式中Ｒ²、Ｒ^３は、各々Ｃ_１〜_５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜_２のアルキル基、Ｃ_１〜_２のアルコキシル基、もしくは、Ｃ_１〜_３のアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１ないし５個置換されていても良く、或いは、Ｒ²、Ｒ^３が各々の結合している炭素原子と一緒にＣ_３〜_６のシクロ環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子＜当該窒素原子は、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３のいずれかで１−３個置換されていてもよいＣ_１〜_３の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されていても良い＞で置き換えられていても良い。
＜工程３＞
式（Ｃ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｃ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｃ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｃ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。＜工程７＞
式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。

（製造法Ｄ）

＜工程１＞
式（Ｄ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４（６）、７４２−７４８、１９８１年に記載された方法に準じて、アルキルアミン（Ｒ^１ＮＨ_２）存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等反応に不活性な極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｄ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８（１０）、１３８７−１３９３、１９８５年に記載された方法に準じて、トリフルオロ酢酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。

＜工程３＞
式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２５（６）、７３５−７４２、１９８２年に記載された方法に準じて、尿素、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、トリホスゲン等のカルボニル化試薬存在下、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基および、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの極性溶媒等反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。別法として、鉄（Ｆｅ）、スズ（Ｓｎ）存在下、濃塩酸もしくは酢酸中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ）の化合物を製造することもできる。また、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）、塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ）の化合物を製造することもできる。

（製造法Ｅ）

＜工程１＞
式（Ｄ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３（１）、４３４−４４４、１９９５年に記載された方法に準じて、鉄（Ｆｅ）および塩酸の存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｅ−Ｉ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｅ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｄ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。

＜工程３＞
式（Ｅ−ＩＩ）の化合物の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６、６３７３−６３７４頁、１９９５年に記載された方法に準じて、たとえば、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド等のノシル試薬（式（Ｅ−ＩＩＩ））、および炭酸カリウム等の塩基試薬の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。＜工程４＞
式（Ｅ−ＩＶ）の化合物およびベラトリルアルコール（ＤＭＢ−ＯＨ）等のベンジルアルコール類を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６、６３７３−６３７４頁、１９９５年に記載された方法に準じて、たとえば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン等の試薬の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｅ−Ｖ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６、６３７３−６３７４頁、１９９５年に記載された方法に準じて、たとえば、ベンゼンチオール、チオグリコール酸等の試薬、および水酸化リチウム一水和物、炭酸カリウム等の塩基試薬存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。

＜工程６＞
式（Ｅ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｄ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｅ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｅ−ＶＩＩ）の化合物、および式（Ｅ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２０ 有機合成ＩＩ アルコール・アミン、２８０−３７２頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｅ−ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６２（１６）、５４２８−５４３１、１９９７年に記載された方法に準じて、アニソール存在下もしくは非存在下、トリフルオロ酢酸、硫酸などの強酸溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｅ−Ｘ）の化合物を用い、（製造法Ｄ）＜工程４＞と同様の方法により、式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。

上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することで製造できる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法により行うことができる。

［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明化合物は、他の薬物と併用することも可能である。
例えば、鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリンやモルヒネを代表とするオピオイド作動薬、またはガバペンチンの他、プレガバリン、デュロキセチン、或いはアミトリプチリンなどの抗うつ薬；カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬；メキシレチンなどの抗不整脈薬等の神経因性疼痛に転用し、処方されているものやジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンを代表とするＮＳＡＩＤｓ、セレブレックスを代表とするＣＯＸ−２阻害薬などの抗炎症薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤が挙げられる。好ましくは、モルヒネ、ガバペンチン
またはプレガバリン、ジクロフェナク、セレブレックスである。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。具体的には針治療、レーザー治療、神経ブロックなどが挙げられる。
疼痛以外のＴＲＰＶ１が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。例えば慢性リウマチ性関節炎などでは一般的に使用されているＮＳＡＩＤｓ、ＤＭＡＲＤｓや抗ＴＮＦα抗体、可溶性ＴＮＦα受容体、ステロイド、免疫抑制剤などとの併用が可能である。また、ＣＯＰＤやアレルギー疾患ではβ２受容体作用薬やステロイドなどの一般的な治療薬との併用が可能である。また更に過活動性膀胱や尿失禁では、抗コリン薬との併用が可能である。
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。

［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｉ−ｂ）、式（Ｉ−ｃ）、式（Ｉ−ｄ）、式（Ｉ−ｅ）、式（Ｉ−ｆ）、式（Ｉ−ｇ）または式（Ｉ−ｈ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。

種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟
膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。

[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（１）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘発性Ｃａ流入の測定
（ａ）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトおよびラットバニロイド受容体１（hＴＲＰＶ１, ｒＴＲＰＶ１）ｃＤＮＡをヒト脳およびラット後根神経節からクローニングした。クローニングしたＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをｐＣＡＧＧＳベクターに組み入れ、これをＣＨＯ−Ｋ１細胞株に遺伝子導入して、形質転換を行った。限界希釈により得られたクローンをカプサイシンで刺激し、Ｃａ濃度増加を指標として高応答のクローンを選択した。選択されたクローンを実験に使用した。

（ｂ）ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定
ヒトまたはラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（黒壁、透明底
／ Ｇｒｅｉｎｅｒ社製）に１ウェルあたり４万細胞の密度で播種した。１晩、３７℃、５％ＣＯ₂条件下で培養した後、２．５ ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシドを添加したＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ３ ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）のｌｏａｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに培地と同量添加し、細胞を３７℃で６０分間、培養した。カプサイシン （１０ ｎｍｏｌ／Ｌ） 刺激後３分間、ＦＤＳＳ−６０００ （λｅｘ：４８０ ｎｍ，λｅｍ:５４０ ｎｍ，浜松ホトニクス）を用いて細胞内Ｃａ濃度の変化を測定した。本発明の化合物処置群および媒体群のそれぞれで細胞内Ｃａ濃度増加率の積分値を算出した後、カプサイシンにより誘発される細胞内Ｃａ濃度増加を５０％抑制する本発明の化合物の濃度（ＩＣ_５０）を算出し、この値を指標として試験化合物の阻害効果を比較した。尚、ヒトＴＲＰＶ１におけるＩＣ_５０値が、１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満の場合をＡとして表１に示した。本発明の化合物は、上記の方法によりＩＣ_５０値を測定すると、少なくとも１μｍｏｌ／Ｌ以下の強度を示すものである。

（２）ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルに対する化合物の効果
ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばＰｏｍｏｎｉｓ ＪＤ等の法で作成する（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０６巻：３８７−３９３）。具体的には、ラット足裏に１００％ＣＦＡ ５０μＬを投与して炎症を惹起する。
本発明の化合物をＣＦＡ投与２日後、あるいは１週間後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（３）神経因性疼痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物をＣｈｕｎｇモデルラット、Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラット、ＳＴＺ誘発糖尿病性疼痛モデルラットのいずれかに経口投与することにより、疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（４）マウスＰＱライジングに対する化合物の効果
マウスＰＱ（Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ）ライジングはＭｕｓｔａｆａ ＡＡ等の方法で作製する（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３巻：１１７７−１１８２）。具体的には、マウス腹腔内に生理食塩水で希釈したＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅを投与した後に、マウスが体を伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数を一定時間記録する。
本発明の化合物をＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与前にマウスに投与することにより、Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与後の伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数が減少して有効性が示される。

（５）安全性試験
本発明の化合物を３０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。
（６）パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ；モレキュラーデバイス）を用いて測定する。細胞のｈＥＲＧ Ｉ_Kr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、灌流液に被験物質を添加する。被験物質のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、−５０ｍＶ、０．２秒間および２０ｍＶ、５秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１２秒に１回の頻度で行った。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、被験物質適用前の最大テール電流に対する適用５分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。

（７）ファーマコキネティクス
例えば、５から６週齢の雄性ＳＤラットを用いて、本発明の化合物を経口単回投与した後の血漿中濃度推移を検討することにより、バイオアベイラビリティは良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Cmax）及びＡＵＣはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していることが証明される。また、ヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用を測定することにより、それに対する影響が証明される。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソームを用いて、代謝を受けにくいか否かが証明され、肝代謝による初回通過効果を受けにくいか否かが証明される。

（８）直腸温に対する影響
試験化合物を１ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回尾静脈内投与して、１５分後、３０分後、６０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察し、その結果を表１Ａに示した。
試験化合物を１０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回経口投与して、３０分後、６０分後、１２０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察し、その結果を表２に示
した。
また、当該直腸温に対する影響は、ラット以外に適宜様々な動物を用いて観察することが可能である。例えば、げっ歯目（例えば、ハムスター、マウス、モルモット等）、食虫目（例えば、スンクス等）、重歯目（例えば、ウサギ等）、食肉目（例えば、イヌ、フェレット、ミンク、ネコ等）、奇蹄目（例えば、ウマ等）、偶蹄目（例えば、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ等）、霊長目（例えば、種々のサル、チンパンジー等）が挙げられる。また、ヒトでの体温への影響を観察することも可能である。
化合物Ａ：４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−トリ
フルオロメチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド
化合物Ｂ：（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド
化合物Ｃ：Ｎ−（４−「６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−
４−イルオキシ]−ベンゾチアゾール−２−イル」アセトアミド (*)
(*)：NEUROSCIENCE 2007
Program#/Poster# : 400.9/OO22
Title:The capsaicin receptor TRPV1: Is it a pain transducer or a regulator of body temperature ?
Location: San Diego Convention Center: Halls B-H
Presentation Start/End Time :Monday, Nov 05, 2007, 8:00 AM - 9:00 AM
Authors : N. R. GAVVA;

化合物Ｄ ： ＷＯ２００７／０１０３８３号公報に記載の実施例６８の化合物／（Ｅ）−２−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）− Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド

各測定時点で試験化合物投与群と媒体投与群の平均値の差を計算し，差の絶対値の最大値から，ラット直腸温変化を以下のように３段階に分類した。
−： 最大値が摂氏０．５度未満
＋： 最大値が摂氏０．５度以上１度未満
＋＋：最大値が摂氏１度以上

以上の結果より、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体に拮抗作用を有することが示された。また、ｉｎ ｖｉｖｏの炎症性疼痛モデル、神経因性疼痛モデルでの鎮痛効果を示し、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。
更に、本発明の好ましい化合物は、代謝安定性が高く、薬物動態も良好である。また、溶解性に優れ、薬効発現の用量で体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化が少ない）。
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛、線維筋痛症もしくは神経因性疼痛の予防または治療剤として期待される。

本発明化合物は、これら各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療のために使用できる。神経因性疼痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。

[製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。製剤例１ 錠剤
実施例１の化合物 １００ｇ
乳糖 １３７ｇ
結晶セルロース ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２ フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９ｇ
マクロゴール６０００ １ｇ
酸化チタン ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。

製剤例３ カプセル剤
実施例３の化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４ カプセル剤
実施例６の化合物 １００ｇ
乳糖 ６３ｇ
トウモロコシデンプン ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
タルク ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例６の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，プ
セル剤とする。

製剤例５ 散剤
実施例１０の化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。製剤例６ 顆粒剤、細粒剤
実施例１１の化合物 １００ｇ
乳糖 ２００ｇ
結晶セルロース １００ｇ
部分α化デンプン ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例１１の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７ クリーム剤
実施例１の化合物 ０．５ｇ
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１ｇ
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５ｇ
ステアリン酸 ３ｇ
高級アルコール １ｇ
スクワラン １０ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ
トリメチルグリシン ７ｇ
防腐剤 適量
けん化剤 適量
上記成分を秤量した後、実施例１の化合物を混和して溶解する。精製水を適量加えて５０ｇにして、クリーム製剤とする。

次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。 核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ ＭａｓｓはＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムにはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を、移動相にはアセトニトリル、０．０５％酢酸水溶液を用いて、アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液＝１：９（０分）〜９：１（５分）〜９：１（６分）のグラジエント条件を用いて分析した。マイクロウエーブ反応装置は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｓ−ｃｌａｓｓ マイクロ波合成装置（ＳＥＭ(株)製）を用いた。

（参考例１）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェノールの合成
水素化ナトリウム（７．１ｇ）のトルエン（３００．０ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、３−トリフルオロメチルフェノール（１６．６ｇ）のトルエン（２００．０ｍＬ）溶液を滴
下した。同温で３０分間撹拌後、ヨウ素（２６．０ｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、３規定塩酸水溶液を加えｐＨ＝２とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（３０．８ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞３−（３−シアノプロピルオキシ）−４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例１）＜工程１＞で得られた化合物（６０．０ｇ）のアセトン（２５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１．７ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（３１．５ｇ）、ヨウ化カリウム（３．５ｇ）加え、４時間加熱還流をした。放冷後、不溶物を濾別後、アセトン洗浄した。濾液と洗液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（７２．４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。

＜工程３＞３−（５−エトキシカルボニル−４−ペンテン）オキシ−４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例１）＜工程２＞で得られた化合物（１００．０ｇ）のトルエン（６００．０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン溶液、３４１．０ｍＬ）を滴下し、同温で３０分、室温で１時間攪拌した。０．５規定硫酸水溶液（１．４Ｌ）を加え、ヘキサンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、中間体（アルデヒド）を淡黄色液体として得た。得られたアルデヒドのテトラヒドロフラン (１．０Ｌ）溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチル (２５．８ｇ)を加え、氷冷下、水酸化カリウム（７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて８時間攪拌した。水を加え、ヘキサンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１１１．６ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの合成
（参考例１）＜工程３＞で得られた化合物（４８．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．９ｇ）、炭酸銀（３１．２ｇ）を加え、窒素気流下、１５時間加熱還流をした。反応溶液をセライト濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１５．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
（参考例１）＜工程４＞で得られた化合物（１０．２ｇ）のメタノール（５６．０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２８．０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、反応液を１規定塩酸水溶液で中和し、得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物（８．２ｇ）を白色固体として得た。

（参考例２）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートの合成
４−トリフルオロメチルアニリン（１０．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（３０．０ｍＬ）を加えた後、１０時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、水で固化させた後ヘキサンで洗浄することで、標記化合物（１８．７ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程２＞２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
（参考例２）＜工程１＞で得られた化合物（１８．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１９
０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてテトラメチルエチレンジアミン（３２ｍＬ）、ｎ−ブチルリチウム（１３１．０ｍＬ）を加えた。−３０℃に昇温し同温で５時間撹拌した後、再度−７８℃とし、ドライアイス（３２．０ｇ）を加えた。室温まで昇温し１２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標記化合物（１８．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞５−トリフルオロメチルアンスラニル酸の合成 （参考例２）＜工程２＞で得られた化合物（２６．０ｇ）のエタノール（２３０．０ｍＬ）溶液に、１規定塩酸水溶液（６０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１３．２ｇ）を黄色結晶として得た。
＜工程４＞２−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成 （参考例２）＜工程３＞で得られた化合物（１３．０ｇ）の濃塩酸（１５．０ｍＬ）、水（８０．０ｍＬ）の懸濁液に水（１２．０ｍＬ）に溶解した次亜塩素酸ナトリウム（５．３ｇ）を氷冷下滴下した。同温で３０分間撹拌後、水（３０．０ｍＬ）、濃硫酸（５．０ｍＬ）に溶解したヨウ化カリウム（２１．０ｇ）水溶液に加え、１００℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１９．１ｇ）を黄色結晶として得た。

＜工程５＞２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェニルメタノールの合成
（参考例２）＜工程４＞で得られた化合物（１７．２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン溶液（１２０．０ｍＬ）を氷冷下加えた後、室温で３時間撹拌した。水（２００．０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１６．０ｇ）を黄色結晶として得た。
＜工程６＞２−ブロモメチル−１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例２）＜工程５＞で得られた化合物（１６．０ｇ）のジエチルエーテル（１３０．０ｍＬ）溶液に三臭化リン（５．０ｍＬ）を氷冷下加えた後、室温で１２時間撹拌した。水（２００．０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１６．０ｇ）を黄色結晶として得た。
＜工程７＞２−（３−ブテニルオキシ）メチル−１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンの合成
３−ブテン−１−オール（５．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．３ｇ）を氷冷下加えた後、同温で３０分間撹拌した。（参考例２）＜工程６＞で得られた化合物（１４．８ｇ）とｎ−テトラブチルアンモニウムアイオダイド（１．５ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５）で精製し、標記化合物（１３．９ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程８＞２−［４−［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］−３−ブテンオキシ］メチル−１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例２）＜工程７＞で得られた化合物（１２．８ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（５２．７ｍＬ）のジクロロメタン（１８０．０ｍＬ）溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデンベンジリデンルテニウムジクロリド（Ｇｒｕｂｂｓ試薬第２世代）（１．５ｇ）を加え、４０℃で、４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９８：２）で精製し、標記化合物（１１．９ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程９＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（参考例１）＜工程４＞と同様の方法で、（参考例２）＜工程８＞で得られた化合物（１１．８ｇ）と、酢酸パラジウム（１．７ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．１ｇ）、炭酸銀（７．１ｇ）から、標記化合物（７．６ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程１０＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
（参考例２）＜工程９＞で得られた化合物（７．５ｇ）を蟻酸（１００．０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応溶液に水（３００．０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過後、減圧乾燥することで標記化合物（５．５ｇ）を無色結晶として得た。

（参考例３）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１−Ａ＞３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸の合成
３−トリフルオロメチルフェノール（２５．０ｇ）の２規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０．０ｍＬ）に３−クロロプロピオン酸（２５．０ｇ）を滴下した。５規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝１０以上を保ちながら、１時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、反応溶液をジエチルエーテルにて洗浄した。１規定塩酸水溶液を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物（６．１ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程１−Ｂ＞３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸の合成
３−トリフルオロメチルフェノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。β−プロピオラクトン（１．０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。水を加え、２規定塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物（２．２ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程２＞７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成 メタンスルホン酸（１８．０ｇ）に五酸化二リン（２．０ｇ）を少しずつ加え、室温で２．５時間攪拌した。外温７０〜８０℃で、（参考例３）＜工程１−Ａ、Ｂ＞で得られた化合物（２．０ｇ）を１０分かけて加えた。同温で３０分攪拌後、放冷し、氷水（１００．０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を黄色固体として得た。

＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
亜鉛（０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に懸濁し、外温７０℃で、（参考例３）＜工程２＞で得られた化合物（０．５ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間加熱還流し、亜鉛（０．３ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６ｇ）を加えた。３０分間加熱還流し、放冷後、反応液に１規定塩酸水溶液を加えた。分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（０．７ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程４＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例１）＜工程５＞と同様の方法で、（参考例３）＜工程３＞で得られた化合物（０．７ｇ）から、標記化合物（０．６ｇ）を濃橙色アモルファスとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例３）＜工程４＞で得られた化合物（１２０．０ｍｇ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１滴）を加え、室温で３０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。

（参考例４）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成
４−トリフルオロメチルサリチル酸（８０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７８０．０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液、８００．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ込んだ。氷冷下、濃塩酸（１３５．０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記化合物（６８．０ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例４）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｇ）のメタノール（９００．０ｍＬ）溶液に、アセトン（２８．８ｍＬ）、ピロリジン（３２．７ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、１０％クエン酸水溶液（４２０．０ｍＬ）、水（４２０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記粗化合物（５０．４ｇ）を茶色オイルとして得た。

＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６００．０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）（２００．０ｍＬ）を外温−７８℃で３０分かけて滴下した。同温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（３１．５ｍＬ）を滴下し、さらに３０分間撹拌した。さらに、（参考例４）＜工程２＞で得られた化合物（４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を水（１．０Ｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（４９．０ｇ）を橙色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸エチルの合成
（参考例４）＜工程３＞で得られた化合物（９０．０ｇ）のジクロロメタン（１．４Ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０１．０ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９９：１〜５０：５０）で精製し、標記化合物（４６．５ｇ）を淡黄色オイルとして得た。

＜工程５＞（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例４）＜工程４＞で得られた化合物（４６．２ｇ）のエタノール（５９０．０ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２９３．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝１とした後
、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサンより再結晶することで、標記化合物（２２．１ｇ）を無色結晶として得た。

（参考例５）（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例４）＜工程１＞で得られた化合物（４４．５ｇ）と、３−ペンタノン（３６．６ｍＬ）から、（参考例４）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（２５．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞２−（２，２−ジエチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例５）＜工程１＞で得られた化合物（２９．２ｇ）から、（参考例４）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（３６．３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２−（２，２−ジエチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例５）＜工程２＞で得られた化合物（３６．０ｇ）から、（参考例４）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（３１．１ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例５）＜工程３＞で得られた化合物（３１．１ｇ）から、（参考例４）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（９．１ｇ）を白色固体として得た。

（参考例６）（Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成＜工程１＞２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例４）＜工程１＞で得られた化合物（１５．７ｇ）と、１，３−ジメトキシアセトン（１０．０ｇ）から、（参考例４）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（２４．２ｇ）を黒色オイルとして得た。
＜工程２＞２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例６）＜工程１＞で得られた化合物（２３．４ｇ）から、（参考例４）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（２７．５ｇ）を黒色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例６）＜工程２＞で得られた化合物（２７．５ｇ）から、（参考例４）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（３０．０ｇ）を黒色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例６）＜工程３＞で得られた化合物（２５．５ｇ）から、（参考例４）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（７．０ｇ）を白色固体として得た。

（参考例７）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞７−トリフルオロメチル−スピロ（クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン）−４（３Ｈ）−オンの合成
（参考例４）＜工程１＞で得られた化合物（１５．０ｇ）と、テトラヒドロ−４−ピラン−４−オン（８．１ｇ）から、（参考例４）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（２０．０ｇ）を黒色オイルとして得た。
＜工程２＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４
’−テトラヒドロピラン］−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例７）＜工程１＞で得られた化合物（１２．０ｇ）から、（参考例４）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（１６．１ｇ）を赤色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イル）酢酸の合成
（参考例７）＜工程２＞で得られた化合物（１６．０ｇ）から、（参考例４）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（１３．４ｇ）を赤色固体として得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例７）＜工程３＞で得られた化合物（１３．４ｇ）から、（参考例４）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（５．５ｇ）を白色固体として得た。

（参考例８）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
＜工程１＞２−メチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリル の合成 ２,６−ジニトロベンゾニトリル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社）（１０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液にメチルアミン（４０％水溶液）（１７．４ｍＬ）を加え、５０℃で４０分間攪拌した。反応溶液を氷水へ注ぎ、析出物を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで順次洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（９．４ｇ）を茶褐色固体として得た。
＜工程２＞２−メチルアミノ−６−ニトロベンジルアミン の合成
水素化ホウ素ナトリウム（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ）を０℃で滴下した。この溶液に、（参考例８）＜工程１＞で得られた化合物（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）懸濁液を、２０分間かけて滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンにて洗浄した。水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し、２規定水酸化ナトリウム水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（６．５ｇ）を茶褐色オイルとして得た。

＜工程３＞３，４−ジヒドロ−１−メチル−５−ニトロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（参考例８）＜工程２＞で得られた粗化合物（６．５ｇ）のジクロロメタン（１６０．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（８．７ｍＬ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１１．６ｇ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（４．６ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程４＞５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（参考例８）＜工程３＞で得られた化合物（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２９．８ｇ）を加え、７．５時間加熱還流した。放冷後、反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、セライト濾過をした。濾液を酢酸エチルで抽出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜７０：３０）で精製し、標記化合物（１．８ｇ）を淡黄色固体として得た。

（参考例９）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成（別法）
＜工程１＞２−アミノ−６−ニトロベンゾニトリルの合成
２，６−ジニトロベンゾニトリル（２５．８ｇ）のメタノール（４５０．０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２８０．０ｍＬ）溶液に、加熱還流下にて塩酸(１００．０ｍＬ)、鉄（２２．０ｇ）を順次加え、同温で１．５時間攪拌した。室温で、２規定塩酸水溶液を加えた後セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（１０．４ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞２−アミノ−６−ニトロベンジルアミンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（７０．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷で、トリフルオロ酢酸（２２．０ｍＬ）、（参考例９）＜工程１＞で得られた化合物（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０．０ｍＬ）溶液を順次加え、室温で１２時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）に反応液を注ぎ、酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を加え１．５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（９．２ｇ）を暗紫色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−（２−アミノ−６−ニトロベンジル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
（参考例９）＜工程２＞で得られた化合物（０．５ｇ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．７ｇ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで固化させ、標記粗化合物（０．８ｇ）を黄色固体として得た。

＜工程４＞Ｎ−（２−アミノ−６−ニトロベンジル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
（参考例９）＜工程３＞で得られた化合物（２．０ｇ）、ベラトリルアルコール（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で、トリフェニルホスフィン（３．０ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（５．３ｍＬ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン溶液：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（２．６ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロベンジルアミンの合成
（参考例９）＜工程４＞で得られた化合物（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４ｇ）、チオグリコール酸（０．３ｍＬ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物（０．７ｇ）を黄色固体として得た。

＜工程６＞３−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５−ニトロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（参考例９）＜工程５＞で得られた化合物（１．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（０．６ｇ）を淡赤色固体として得た。
＜工程７＞５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（参考例９）＜工程６＞で得られた化合物（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（８．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．８ｇ）、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ）を加え、４０℃で６時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）（３０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）で精製し、標記化合物（６０．０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

（参考例１０）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（参考例８）に準じる方法で、２,６−ジニトロベンゾニトリル（１３．０ｇ）より標記化合物（２．７ｇ）を茶色固体として得た。

（参考例１１）５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成（別法）
（参考例９）＜工程７＞に準じる方法で、（参考例９）＜工程６＞で得られた化合物（０．３ｇ）より、標記粗化合物（１６．８ｍｇ）を茶色固体として得た。

（実施例１）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミドの合成
（参考例１）＜工程５＞で得られたカルボン酸（７５．０ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に二塩化オキサリル（５０．０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、（参考例８）＜工程４＞で得られたアミン（４０．０ｍｇ）、ピリジン（０．１ｍＬ）溶液に氷冷下滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、ジクロロメタンを加え固化し、標記化合物（６２．０ｍｇ）を白色固体として得た。

（参考例１）＜工程５＞、（参考例２）＜工程１０＞、（参考例３）＜工程５＞、（参考例４）＜工程５＞、（参考例５）＜工程４＞、（参考例６）＜工程４＞、（参考例７）＜工程４＞で得られたカルボン酸、および（参考例８）＜工程４＞、（参考例１０）で得られたアミンより、（実施例１）と同様の方法で下記化合物を得た。

（実施例２）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例３）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例４）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例５）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例６）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオ
キセピン−５（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例７）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例８）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例９）（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例１０）（Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
（実施例１１）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド

（実施例１２）
（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミドの合成
＜工程１＞２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルベンズアミドの合成
４−トリフルオロメチルサリチル酸（５．０ｇ）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流をした。反応溶液を放冷後、氷冷下、アンモニア水（５０．０ｍＬ）に滴下し、同温で１０分間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝３にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１．８ｇ）を肌色結晶として得た。
＜工程２＞２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
実施例１２＜工程１＞で得られた化合物（１．８ｇ）のクロロホルム（２０．０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（４．３ｍＬ）、濃硫酸（０．４ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１．１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
＜工程３＞２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−チオンの合成
実施例１２＜工程２＞で得られた化合物（１．１ｇ）のトルエン（５８．０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８８：１２）で精製し、標記化合物（１．４ｇ）を黄色結晶として得た。

＜工程４＞２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミドの合成
（参考例８）＜工程４＞で得られたアミン（０．２ｇ）とブロモ酢酸（０．２ｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（０．４ｇ）を加え、室
温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄後、エタノール共沸した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁した後、濾取し、標記化合物（０．３ｇ）を淡桃色固体として得た。
＜工程５＞２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミドの合成
実施例１２＜工程３＞で得られた化合物（０．３ｇ）と実施例１２＜工程４＞で得られた化合物（０．３ｇ）の１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄後、エタノール共沸した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁した後、濾取し、標記化合物（０．４ｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミドの合成
実施例１２＜工程５＞で得られた化合物（０．３ｇ）のクロロベンゼン(１．２ｍＬ)懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用いて１８０℃で１時間加熱封管した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）および薄層分取クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（７．１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

上記の（実施例１）から（実施例１２）で合成した化合物の構造を［化合物一覧表 １］、（参考例１）から（参考例１０）で合成した中間体の構造を［化合物一覧表 ２］
に示す。また、（実施例１）から（実施例１２）のＩＣ_５０値を表１に示し、ＬＣ Ｍａｓｓデータを表３に示す。実施例および参考例のＮＭＲデータを表４及び表５に示す。表３、表４中の無印、＊、＊＊印は、（４００ＭＨz：無印、３００ＭＨz：＊印、２７０ＭＨz：＊＊印）を示す。

［化合物一覧表 １］

［化合物一覧表 ２］

Claims (4)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   （式中、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ¹ はＣ₁〜_２アルキル基を表し、Ｒ² 及びＲ^３
   は、各々独立に、水素原子または水酸基もしくはＣ₁〜_２アルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁〜_４アルキル基を表すか、Ｒ² 及びＲ^３ は各々が結合している炭素原子と一緒に４〜６員のシクロ環を形成していてもよく、当該シクロ環は酸素原子が１つ含まれていてもよく、Ｚ は、メチレン基、エチレン基または−ＮＨ−を表す。但し、以下の化合物、
   （Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；である場合を除く）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
2. （Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−２−ベンゾオキセピン−５（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノ
   ン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（２，２−ビス（メトキシメチル）−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド；
   （Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，４’−テトラヒドロピラン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−エチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド、及び
   （Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イリデン）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド
   から選ばれる請求項１に記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
3. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
4. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ Ｔｙｐｅ Ｉ）受容体拮抗剤。