JP4754566B2 - 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 - Google Patents
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Description
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、大きく3つに分類されて1.侵害受容性疼痛、2.神経因性疼痛、3.心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛とは、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、一般的にいう急性痛のことである。このような痛みは危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。しかしながら、リウマチなどの痛みは確かに急性疼痛と思われていたが、発症からの期間が長くなり、炎症が慢性化することにより、慢性疼痛となる。
組織損傷後や炎症時には熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏が生じる。熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏の説明として疼痛誘発物質、疼痛誘発刺激に対する受容体の感作が報告されており、炎症局所に出現する炎症性メディエーターやpH低下による痛み受容体の感作、炎症局所の温度上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、更に神経成長因子(NGF)による感作などが挙げられる(参照文献:痛み −基礎・診断・治療− 花岡一雄[編集]朝倉書店 2004年)。具体的な疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性膝関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。慢性リウマチ性関節炎や変形性膝関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症性疼痛に対して、長い間、非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)が使用されてきたが、消化器障害、腎障害による副作用があり使用が制限されていた。更に近年、NSAIDsの副作用を軽減させるために開発されたシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤(COX2阻害剤)は心不全が起きる副作用が懸念されて、社会的問題に発展している。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない炎症性疼痛治療剤が求められている。
術後疼痛は、基本的には組織損傷に伴う炎症性疼痛であり、それに神経損傷に由来する神経原生の疼痛の要素も加味される。術後痛は、大きく体性痛と内臓痛に分けられ、体性痛は更に浅部痛と深部痛に分けられる。これらのうち強い術後痛を放置しておくと神経感作が生じて触る、圧すなど非侵害性刺激に対しても痛みを感じる(アロディニア)。このような痛みが発生した場合には、神経ブロック療法や、NSAIDsや抗てんかん薬やオピオイド作動薬などの薬物投与によりコントロールできない難治な症例も多く、また、使用される各薬物は、例えば、NSAIDsであれば消化器障害・腎障害による副作用;抗癲癇薬において、カルバマゼピン、フェニトインであれば、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性等、ガバペンチンであれば、傾眠やめまい等の副作用;オピオイド作動薬であれば、便秘などのそれぞれ副作用を伴うため、より高い有効性を示して副作用の少ない術後疼痛治療剤が求められている。
神経因性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路(脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など)への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
神経因性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、及び、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。神経因性疼痛の代表であるヘルペス後神経痛では、87%の患者にアロディニアが確認されている。そして、ヘルペス後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアがヘルペス後神経痛の治療対象として注目されている。
糖尿病性疼痛には高血糖を急速に是正したときに発症する急性疼痛と、脱髄、神経再生などの要因で発症する慢性疼痛に大きく分かれる。この糖尿病性疼痛のうち、慢性疼痛は糖尿病による血流の低下により後根神経節の炎症が生じ、引き続き生じる神経線維の再生により、神経の自然発火や易興奮性が起きる神経因性疼痛である。治療法としては非ステロイド性抗炎症薬、抗うつ剤、カプサイシンクリームなどが使用されているが単一薬剤で全ての糖尿病性疼痛を治癒できる完全な糖尿病性疼痛治療薬はない(参照文献:医薬のあゆみ 第211巻・第5号 2004年、特集「痛みシグナルの制御機構と最新治療エビデンス」)。
特許文献15には、筋弛緩剤として、2H−1−ベンゾピラン−4−イリデン骨格あるいは1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリデン骨格を有し、アセトアミド構造のN原子に水素原子、アルキル基、あるいはシクロアルキル基が結合した構造を有する化合物が開示されているが、N原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等が結合した化合物の開示はない。また、特許文献16〜18には、アルギニンバソプレシン拮抗薬もしくはオキシトシン拮抗薬として、4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾジアゼピン骨格を有し、該骨格の1位のN原子にアリールの結合したアリールカルボニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献19には、静電写真トナー用の新規電荷制御剤として、2−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)−イリデン 1,1−ジオキシド)アセトアミド誘導体としてアセトアミドのN原子に置換フェニル基を有する特定の化合物が開示されている。
特許文献20には、カルパイン阻害剤として、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソキノリン−4−イリデンのアミド誘導体として、3位にsec−ブチル基を有する特定の構造の化合物が開示されている。
非特許文献2には、N−methyl−D−aspartate(NMDA)アンタゴニストとして、(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−5H−1,4,−ベンゾジアゼピン−5−イリデン)アセトアミド誘導体としてアセトアミドのN原子にフェニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
非特許文献3には、非ペプチド性アルギニンバソプレシン拮抗薬として、(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾジアゼピン−5−イリデン)アセトアミド誘導体としてアセトアミドのN原子に2−ピリジルメチル基が結合し、当該ベンゾジアゼピン骨格には置換基を有さない特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献15〜20及び非特許文献1〜3に開示のヘテロシクリデン骨格を有する化合物には、TRPV1受容体の拮抗作用については開示も示唆もない。
TRPV1受容体拮抗薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、TRPV1受容体拮抗作用を有する化合物についても、例えば、代謝安定性が低く経口投与が困難であること、不整脈を起こす危険性があるhERG(human ether−a−go−go related gene)チャネルの阻害性を示すこと、あるいは薬物動態が良好ではないなど、有用性や安全性の課題があり、これらの問題を解決し、且つ活性の高い化合物が求められているのである。
加えて、先述した現在神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。
以下本発明の各態様について説明する。なお、本発明化合物に関する説明において、例えば「C1〜6」とは、特に断らない限り、鎖状の基については「構成炭素数1ないし6の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
本発明の式(I)で表される化合物の分子量は特には限定されないが、分子量1000以下であることが好ましい。より好ましくは、分子量700以下である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限定要因として日常的に用いられる。とりわけ薬物の経口吸収性を考慮する場合は、分子量700以下が好ましい。
[1] 本発明の態様1
本発明の第1の態様は、下記式(I)
[1−1]式(I)の化合物において、R1は、ハロゲン原子、置換されていても良い炭化水素基、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いC1〜6アルコキシ基、置換されていても良いC1〜6アルコキシカルボニル基、置換されていても良いC1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いアミノ基、保護されていても良い水酸基、保護されていても良いカルボキシル基、置換されていても良いC1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いカルバモイル基、C1〜6アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、置換されていても良いC1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、シアノ基またはニトロ基であり、好ましくは、置換されていても良い炭化水素基である。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「置換されていても良い脂肪族炭化水素基」において、「脂肪族炭化水素基」の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、C1〜10(より好ましくはC1〜6)のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチル−ヘプチル、n−ノニル等が挙げられる。
「アルケニル基」の例としては、C2〜6のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」の例としては、C2〜6のアルキニル基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル,ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のC3〜9のシクロアルキル基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」の例としては、1−シクロプロペン−1−イル、1−シクロブテン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、1−シクロヘキセン−1−イル等のC3〜6シクロアルケニル基が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」の例としては、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等のC4〜6のシクロアルカンジエニル基が挙げられる。
「アリール基」の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、2−アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等のC6〜14アリール基が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式芳香族複素環基としては、環員数5〜のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル,1,2,5−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。
また、縮環式芳香族複素環基としては、環員数8〜12のものが好ましく、これには上記の5〜6員の芳香環が1ないし複数個(好ましくは1〜2個)の芳香環(例えばベンゼン環等)と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる1価の基などが含まれる。
また、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロナフトピリジニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジニル、イソクロマニル、インドリニル、プテリジニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式芳香族複素環基等も挙げられる。
「置換されていても良いC1〜6アルコキシ基」において、C1〜6アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、2−メチルブトキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、1−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、1−シクロプロピルエチルオキシ基、2−シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、2−シクロブチルエチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基等が挙げられる。
「保護されていても良いカルボキシル基」の保護基としては、メチル基・エチル基・tert−ブチル基・ベンジル基・ジフェニルメチル基・トリチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基・tert−ブチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。
「C1〜6アルカノイル基」の例としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルフィニル基」の例としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec−ブチルスルスルフィニル基、tert−ブチルスルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、tert−ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、2−メチルブチルスルフィニル基、1,2−ジメチルプロピルスルフィニル基、1−エチルプロピルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、1−シクロプロピルエチルスルフィニル基、2−シクロプロピルエチルスルフィニル基、シクロブチルメチルスルフィニル基、2−シクロブチルエチルスルフィニル基、シクロペンチルメチルスルフィニル基等が挙げられる。
(a)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、(b)複素環基、(c)アミノ、(d)イミドイル、アミジノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、(e)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ、ニトロ、(f)カルボキシル、(g)カルバモイル、チオカルバモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフィドおよびアシル等が挙げられる。上記(a)〜(g)のうち、(e)を除く基はさらに置換基を有していてもよい。これらの置換基で1から5個任意に置換されうる。かかる置換基としての(a)〜(g)を以下に具体的に説明する。
これらが更に任意の置換基RI(RIは、C1〜6のアルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1〜6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C1〜6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、C2〜6アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ピリジル、オキソ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す)を含んでいてもよい。
これらが更に任意の置換基RII(RIIは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す)を1ないし3個含んでいてもよい。
(c)「置換されていてもよいアミノ基」とは、置換基RIII(RIIIは、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルケノイル、ベンゾイル、ベンジル、フェニル、C1〜6アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジル、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜6アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す)で1または2個置換されていてもよいアミノ基や、C1〜6アルキル、C7〜10アラルキルもしくはC6〜10アリールから選ばれる基で置換されていてもよい3〜8員の単式環状アミノ基が挙げられる。
従って(d)としては、例えばC1〜6アルキルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基、C1〜6のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1〜6アルカノイルオキシ基、フェノキシ基、C1〜6アルキル・ハロゲン・トリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていても良いピリジルオキシ基ならびにオキソ基等が例示される。
(f)「置換されていてもよいカルボキシル基」とは、カルボキシル基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C7〜12アリールオキシカルボニル基もしくはC5〜10アリール−C1〜4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。これら(f)中のアリール基は、更に、置換基RIVで置換されていてもよい。ここでRIVは、置換基RII’(RII’は、C1〜6アルキル基、C1〜6アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す)で1〜2個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、もしくは1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いアルコキシ基を表す。
態様[1]の医薬組成物に用いられる上記式(I)の化合物において、R1は、好ましくは、ハロゲン原子、及び置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていても良いC1〜6アルコキシ基等が挙げられる。「置換されていてもよい炭化水素基」もしくは「置換されていてもよい複素環基」として、例えば、(1)C1〜10アルキル基、(2)C2〜6アルケニル基、または(3)C2〜6アルキニル基、(4)C3〜9シクロアルキル基、(5)C3〜6のシクロアルケニル基、(6)C4〜6シクロアルカンジエニル基、(7)C6〜14アリール基、(8)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜4個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基、或いは(9)置換されていても良いC1〜6アルコキシ基であり、上記(1)〜(9)のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下に示される(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基で任意に1〜5個置換されていてもよい。
ここで各クラスは、
(b−1):炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜4個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々の複素環基は更に、置換基RI(RIIは、フッ素、塩素、臭素、コウ素等のハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイルもしくはベンゾイルから選ばれる基を表す)で置換されていてもよく、
(d−1):イミドイル基、アミジノ基、ヒドロキシ基、チオール基もしくはオキソ基であり、これらの各々の置換基は更に、上記(c−1)の置換基RIIIから選ばれる基で置換されていてもよい、
(e−1):フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基であり、
(g−1):基−CONRgRg’、−CSNRgRg’、−CO−Rgもしくは−SOy−Rgであり、Rgは、水素原子もしくは置換基RV(RVは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C7〜10アラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜4個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで1〜5置換されていてもよい)を表し、Rg’は、水素原子もしくはC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル基もしくはC7〜10アラルキル基から選ばれる基であり、yは0、1もしくは2である。
[1−1−c] より好ましくは、R1は、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、及びハロゲン原子で1〜5個置換されていても良いC1〜6アルキル基(とりわけC1〜4のアルキル基)もしくはC1〜6アルコキシ基(とりわけC1〜4アルコキシ基)である。
[1−1−d] 更に好ましくは、R1は、ハロゲン原子(とりわけ、フッ素原子、塩素原子が好ましい)、及び、ハロゲン原子で1〜5置換されていてもよいC1〜4のアルキル基またはC1〜4アルコキシ基であり、より具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
[1−1−e] 特に好ましくは、R1は、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシであり、特別に好ましくは、R1はトリフルオロメチルである。
R1の置換位置は、Cycleで示される5〜6員のアリール環もしくはヘテロアリール環の縮合位置以外の全ての位置が許されるが、より好ましくは、
[1−2−1]
Cycleが6員環のとき、R1の少なくとも1つが、下記部分構造図(A1ないしA4は各々CHもしくはNのいずれかである)におけるシクリデンの炭素に近い縮合位置から時計回りに数えて4番目の位置(A2)に結合していることが好ましい。
[1−2−1a]
m=1且つq=0の骨格に属するクロマン環、ピリドクロマン環、2,3−ジヒドロキノリン環等、もしくはm=0且つq=1に属するイソクロマン環等の7位に該当する。或いはまた、
[1−2−1b]
m=2且つq=0の骨格に属する3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン環、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン環、もしくは、m=1且つq=1の骨格に属する3,4−ジヒドロベンゾ[b]イソオキセピン環等の8位に該当する。
[1−2−2]
また、Cycleが5員環のとき、R1の少なくとも1つが、下記部分構造図(B1ないしB3は各々CH,N,O,Sのいずれかである)におけるシクリデンの炭素に近い縮合位置から時計回りに数えて3番目の位置(B2)に結合していることが好ましい。
[1−2−2a]
m=1且つq=0の骨格に属する2,3−ジヒドロ−4H−ピラノ[2,3b]ピロール環、或いは、2,3−ジヒドロ−チエノ[2,3−b]ピラン環の6位に該当する。また、m=1且つq=0の骨格に属する5,6−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピラン環の2位に該当する。
ここで、[1−2]から[1−2−2b]までの全ての態様において、少なくともひとつのR1は、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシのいずれかであることが好ましい。より好ましくは、少なくともA2もしくはB2に結合するR1がフッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシのいずれかであり、とりわけ好ましくはトリフルオロメチルである。
[1−3] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、R2は、ハロゲン原子、置換されていても良いアミノ基、、置換されていても良い炭化水素基、置換されていても良い芳香族複素環基またはオキソ基である。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」とは、置換基RIII(RIIIは、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C2〜6アルケノイル、ベンゾイル、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜6アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す)で1または2個置換されていてもよいアミノ基や、C1〜6アルキル、C7〜10アラルキルもしくはC6〜10アリールから選ばれる基で置換されていてもよい3〜8員の単式環状アミノ基が挙げられる。
これらの置換基中の芳香環は、更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、モノ/ジC1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜6アルコキシカルボニル、N−C1〜6アルキルカルバモイル、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイルおよびC2〜6アルケノイルアミノから選ばれる基で1〜3個置換されていてもよい。
「置換されていても良い炭化水素基」とは、前記態様[1−1]のR1中に説明されるものと同じ意味を表し、「炭化水素基」として、アルキル基(例えば、C1〜10(より好ましくはC1〜6)のアルキル基)、アルケニル基(例えば、C2〜6のアルケニル基)、シクロアルキル基(例えば、C3〜9のシクロアルキル基)、シクロアルケニル基(例えば、C3〜6のシクロアルケニル基)、アリール基などが挙げられる。
「置換されていても良い芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」とは、前記R1中に説明されるものと同じ意味を表す。
これらの置換基としては、前述のR1中の(a−1)〜(g−1)に示される基において、「特に好ましい基」として例示される基と同じである。
[1−3−a] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、R2は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、置換基RIIIで1個置換されていても良いアミノ基、C1〜6アルキル基、フェニル基である。より好ましくは、C1〜6アルキル基(とりわけ、C1〜4アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基)である。メチルであることがさらに好ましい。
[1−4−a] 但し、式(I)で表される化合物において、R2が、C1〜6アルキル基(とりわけ、C1〜4アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)である場合には、pは1または2であることが好ましく、pが2であることがより好ましい。またgeminalもしくはvicinalな2つのR2が一緒になってC2−6アルキレン基を形成し、R2が結合している炭素原子と一緒にシクロ環基を形成していてもよい。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等を形成しうる。このようにクロマン環中の炭素原子がシクロ環を形成する場合として、例えば、2,2−シクロブチルクロマン環が挙げられる
[1−4−b] 但し、式(I)で表される化合物において、R2が、フッ素原子である場合には、pは1または2であることが好ましく、pが2であることがより好ましい。
[1−4−c] また、式(I)で表される化合物において、R2が、置換基RIIIで1個置換されていても良いアミノ基またはオキソ基である場合には、pは1または2であることが好ましく、pが1であることがより好ましい。
[1−5] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、mは0ないし2であるが、mは1または2であることが好ましく、どちらの場合でも、該当する炭素原子にR2が置換しても良い。
R3が、置換されていても良い炭化水素基もしくは置換されていても良い複素環基である場合には、上述の[1−1]で例示された「置換されていても良い炭化水素基」、「置換されていても良い複素環基」として挙げられており、これらの基は、(a)〜(g)に挙げられた「置換基」1ないし3個で置換されていても良い。
R3が、「置換されていてもよいアシル基」である場合には、上述の[1−1]の(g)の−CO−Rg(Rgは、前述と同じ意味を表す)を示す。
[1−6−a] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、好ましくは、X1は、酸素原子または−NR3’−(R3’は、R3中に定義された置換されていても良い炭化水素基、置換されていても良い複素環基もしくは置換されていても良いアシル基である)である。より好ましくは、X1は、酸素原子である。
例えば、
(1)C1〜10アルキル基、(2)C2〜6アルケニル基、または(3)C2〜6アルキニル基、(4)C3〜9シクロアルキル基、(5)C3〜6のシクロアルケニル基、(6)C4〜6シクロアルカンジエニル基、(7)C6〜14アリール基、(8)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜4個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基が挙げられ上記(1)〜(8)のそれぞれの基は、置換されていないかまたは前述の[1−1−a]以下に示される(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基で任意に1〜5個置換されていてもよく、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’(Rg’’は、置換基RV(RVは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、C7〜10アラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜4個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで1〜5置換されていてもよい)である)が挙げられる。
「置換されていても良い炭化水素基」あるいは「置換されていても良い複素環基」として、例えば、
置換基(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基(とりわけそこに「特に好ましい基」として列挙した基)で1個置換されていても良い、(1’)C1〜6アルキル基、(2’)C2〜6アルケニル基、(4’)C3〜6シクロアルキル基、(7’)C6〜14アリール基、または(8’)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜2個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基が挙げられ、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’’(Rg’’’は、置換基RV’(RV’は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜2個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基が挙げられ、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで1〜5置換されていてもよい)である)が挙げられる。
「置換されていても良い炭化水素基」あるいは「置換されていても良い複素環基」として、例えば、
置換基(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基(とりわけそこに「特に好ましい基」として列挙した基)で1個置換されていても良い、(1’’)C1〜6アルキル基、(4’’)C3〜6シクロアルキル基、(7’’)C6〜14アリール基、または(8’’)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基が挙げられ、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’’’(Rg’’’’は、置換基RV’’(RV’’は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基が挙げられ、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで1〜3置換されていてもよい)である)が挙げられる。
「置換されていても良い炭化水素基」あるいは「置換されていても良い複素環基」として、例えば、
ハロゲン原子で置換されていても良い、(1’’’)メチル、エチル、(4’’’)シクロヘキシル、(7’’’)フェニル、ナフチル(例えば、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル等)、または(8’’’)ピリジル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル等)が挙げられ、より具体的には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロヘキシル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル等が挙げられ、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’’’’(Rg’’’’’は、置換基RV’’’(RV’’’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、n−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル等)、2,2−ジメチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1,1−ジメチルブチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、3−フルオロシクロペンチル、1−メチルシクロプロピル、1−メチルシクロブチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、4,4,4−トリフルオロブチル、フェニルメチル、1,1−ジフルオロプロピル、1−フルオロ−1−メチルエチル等が挙げられ、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで置換されていてもよい)である)が挙げられ、
−CO−Rg’’’’’として、より具体的には、アセチル、ペンタノイル、2−エチルブタノイル、シクロヘキサンカルボニル、、4−ピラノイル、ベンゾイル、ニコチノイル、シクロペンタンカルボニル、ペンタノイル、シクロブタンカルボニル、3,3−ジメチルブタノイル、3−メチルブタノイル、4−メチルペンタノイル、3−メチルペンタノイル、2−メチルペンタノイル、2,2−ジメチルペンタノイル、4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル、3−シクロペンタンカルボニル、1−メチルシクロプロパンカルボニル、1−メチルシクロブタンカルボニル、4,4,4−トリフルオロブタノイル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、5,5,5−トリフルオロペンタノイル、1−フェニルアセチル、2,2−ジフルオロブタノイル、2−フルオロ−2−メチルプロパノイル等のハロゲン化されていてもよいアシル基等が挙げられる。
[1−7−a]態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、好ましくは、X2は、メチレン基または−NH−基である。より好ましくは、X2は、メチレン基である。
[1−8] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、Qは、置換されていても良いヘテロアリール基、置換されていても良いヘテロアリールアルキル基(芳香族複素環−C1〜6アルキル基)、置換されても良いアリール基または置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)である。後述の本発明化合物の製造方法で説明するが、このQ部分は、Q−NH2(後述の式(IX)、例えば公知のアミン)とアシル部分(例えば、後述の式(VIII)の化合物)とを反応させ、前記式(I)で表される化合物の分子内の部分構造となる。
「置換されていても良いヘテロアリール基」の芳香族複素環の例としては、前述の[1−1]のR1における「置換されていてもよい複素環基」の複素環基として例示されており、これらの環は、炭素原子以外にN、O、Sから選択される少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくは1〜4個)を含む5〜14員環、好ましくは5〜12員環を有する環が挙げられる。
Qにおける「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式ヘテロアリール基としては、環員数5〜6のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,5−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げられる。
具体的には、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル(−2−イル)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(−2−イル)、イソベンゾチエニル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル(−2−イル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(−2−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル、2H−ベンゾピラニル(−3−イル)、(1H−)ベンズイミダゾリル(−2−イル)、1H−ベンゾトリアゾリル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、(4,5,6,7−)テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル(−2−イル)、(4,5,6,7−)テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、(1,2,3,4−)テトラヒドロイソキノリル(−6−イル)、チアゾロ[5,4−c]ピリジル(−2−イル)、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、クロメニル(2H−クロメニル)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル等が挙げられる(括弧内の記載は好ましい態様を示している)。
「置換されていても良いヘテロアリールアルキル基(芳香族複素環−C1〜6アルキル基)」の芳香族複素環−C1〜6アルキル基の例としては、前記「ヘテロアリール基」が、−CONH−のNHと結合したC1〜6アルキル基に結合した場合が挙げられ、C1〜6アルキル基の例としては前記[1−1]のアルキル基に例示されている。
「置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)」のアリール−C1〜6アルキルの例としては、前記「アリール基」が、−CONH−のNHと結合したC1〜6アルキル基に結合した場合が挙げられ、C1〜6アルキル基の例としては前記[1−1]のアルキル基に例示されている。
Qにおいて、「置換されていても良いヘテロアリール基」、「置換されていても良いヘテロアリールアルキル基(芳香族複素環−C1〜6アルキル基)」、「置換されても良いアリール基」または「置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)」の「置換基」としては、前述[1−1]の(a)〜(g)が挙げられ、(e)を除く基はさらに置換基を有していてもよい。これらの置換基で1から5個任意に置換されうる。
「置換されていても良いヘテロアリール基」として、例えば、
ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,5−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、チアジアジニル;
インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル(−2−イル)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(−2−イル)、イソベンゾチエニル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル(−2−イル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(−2−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル、2H−ベンゾピラニル(−3−イル)、(1H−)ベンズイミダゾリル(−2−イル)、1H−ベンゾトリアゾリル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、(4,5,6,7−)テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル(−2−イル)、(4,5,6,7−)テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、(1,2,3,4−)テトラヒドロイソキノリル(−6−イル)、チアゾロ[5,4−c]ピリジル(−2−イル)、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、クロメニル(2H−クロメニル)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル等(括弧内の記載は好ましい態様を示している)、また、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロナフトピリジニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジニル、イソクロマニル、インドリニル、プテリジニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等も挙げられる。更に、「置換されていても良いヘテロアリール基」として、1H−インドリル、1,1−ジオキソベンゾ[b]チエニル、シンノリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−キノリル、1,2−ジヒドロ−3H−3−オキソ−インダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデニル、3−ジヒドロ−1−メチル−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2−オキソ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾキサジニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−キノリニル、1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、1−メチル−2−キノロン−7−イル、4−メチル−2−キノロン−7−イル、1−メチル−2−キノロン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−エタノキノリン−7−イル、3,3−ジメチルインドリニル、1−メチル−3,3−ジメチルインドリニル、3,3−ジメチル−1−(2−ヒドロキシエチル)インドリニル、3,3−ジメチル−1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドリニル、3,3−ジメチル−1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドリン−6−イル、1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1,1−ジオキソ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1,1−ジオキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1,1−ジオキソ−4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1,1−ジオキソ−4−(2−(4−モルホリノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−メチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、4−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、4−(2−(4−モルホリノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2−(2−(4−モルホリノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、6−ヒドロキシキノリン−4−イル、6−ヒドロキシイソキノリン−4−イル、7−ヒドロキシイソキノリン−1−イル、6−ヒドロキシキナゾリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ1−メチル−3−ヒドロキシ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−ヒドロキシ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−3−ヒドロキシ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−キノリニル、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン−5−イル、1−メチルイソキノリニル、3−メチルイソキノリニル、1,3−ジメチルイソキノリニル、2−メチルキノリニル、インドール−4−イル、1−メチルインドール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−4−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドール−4−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドール−4−イル、インドール−6−イル、1−メチルインドール−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドール−6−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドール−6−イル、インドリン−6−イル、1−メチル−インドリン−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−6−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドリン−6−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドリン−6−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジニル、1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン−8−イル、1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン−8−イル、2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3(4H)−オン−6−イル、2−メチル−(2H)1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−6−イル、3,3−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソインドリン−5−イル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−3−フルオロピリジン−5−イル、3−アセチルピリジン−5−イル、2−(シクロヘキサンカルボニル)ピリジン−4−イル、5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、2,2´−ビピリジン−3−イル、2,2´−ビピリジン−4−イル、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル、2−クロロピリジン−4−イルが挙げられ;
Qは、好ましくは、「置換されていても良いアリール基」として、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、2−アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等のC6〜14アリール基が挙げられ、更に、3−フルオロ−4−メタンスルフォニルアミノベンジル、5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、5−ヒドロキシ−ナフチル、7−ヒドロキシ−ナフチル、2,4−ジブロモ−7−ヒドロキシ−ナフチル、2,4−ジクロロ−7−ヒドロキシ−ナフチル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−7−ナフトール−2−イル、インダン−2−オール−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−7−ナフトール−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−6,7−ジオール−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−8−オール−2−イル、3−アセチルフェニル、3−アセチル−4−メチルフェニル、3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、3−n−ブチニルフェニル、3−シクロヘキシニルフェニル、3−(ピコリニル)フェニル、8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、8−(N,N−ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−(ヒドロキシエチル)フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニルが挙げられ;
Qは、好ましくは、「置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)」として、例えば、前記「アリール基」が、−CONH−のNHと結合したC1〜4アルキル基に結合した場合が挙げられ;
チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、1H−インダゾリル、ベンゾチアゾリル(−2−イル)、(1H−)ベンズイミダゾリル(−2−イル)、キノリル、イソキノリル、キノキザリニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、クロメニル(2H−クロメニル)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジルなどが挙げられ、更に、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インダゾール−4−イル、1H−インダゾール−5−イル、5−ベンゾチアゾリル、1,1−ジオキソベンゾ[b]チエン−6−イル、4−ヒドロキシ−2−キノリニル、3−キノリニル、2−メチルキノリン−6−イル、3−メチルイソキノリン−5−イル、1−メチルイソキノリン−5−イル、2−メチルベンゾチアゾール−5−イル、3−メチル−シンノリニル−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−5−キノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−7−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−7−キノリニル、1,2−ジヒドロ−3H−3−オキソ−インダゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−5−ベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−6−ベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2−オキソ−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−5−ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−6−イル、3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−7−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−7−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−7−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−7−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−キノリン−5−イル;1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、1−メチル−2−キノロン−7−イル、4−メチル−2−キノロン−7−イル、1−メチル−2−キノロン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−エタノキノリン−7−イル、3,3−ジメチルインドリン−6−イル、1−メチル−3,3−ジメチルインドリン−6−イル、3,3−ジメチル−1−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−6−イル、3,3−ジメチル−1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドリン−6−イル、3,3−ジメチル−1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドリン−6−イル、1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、1,1−ジオキソ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、1,1−ジオキソ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、1,1−ジオキソ−4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、1,1−ジオキソ−4−(2−(4−モルホリノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−メチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−(4−モルホリノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2−メチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2−(2−(4−モルホリノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、6−ヒドロキシキノリン−4−イル、6−ヒドロキシイソキノリン−4−イル、7−ヒドロキシイソキノリン−1−イル、6−ヒドロキシキナゾリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール−5−イル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール−5−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール−5−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール−5−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール−5−イル、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン−5−イル、1−メチルイソキノリン−5−イル、3−メチルイソキノリン−5−イル、1,3−ジメチルイソキノリン−5−イル、2−メチルキノリン−7−イル、インドール−4−イル、1−メチルインドール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−4−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドール−4−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドール−4−イル、インドール−6−イル、1−メチルインドール−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドール−6−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドール−6−イル、インドリン−6−イル、1−メチル−インドリン−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−6−イル、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)インドリン−6−イル、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)インドリン−6−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン−8−イル、1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン−8−イル、2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3(4H)−オン−6−イル、2−メチル−(2H)1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−6−イル、3,3−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソインドリン−5−イル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−3−フルオロピリジン−5−イル3−アセチルピリジン−5−イル、2−(シクロヘキサンカルボニル)ピリジン−4−イル、5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、2,2´−ビピリジン−3−イル、2、2´−ビピリジン−4−イル、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル、2−クロロピリジン−4−イル、インダン−5−イル、3−フルオロ−4−メタンスルフォニルアミノベンジル、5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、5−ヒドロキシ−2−ナフタレニル、7−ヒドロキシ−1−ナフチル、2,4−ジブロモ−7−ヒドロキシ−1−ナフチル、2,4−ジクロロ−7−ヒドロキシ−1−ナフチル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;7−ヒドロキシナフタレン−2−イル、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−7−ナフトール−2−イル、インダン−2−ヒドロキシ−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−7−ナフトール−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−6,7−ジオール−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−8−オール−2−イル、3−アセチルフェニル、3−アセチル−4−メチルフェニル、3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、3−n−ブチニルフェニル、3−シクロヘキシニルフェニル、3−(ピコリニル)フェニル、8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、8−(N,N−ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−(ヒドロキシエチル)フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル;2−(2−クロロフェニル)エチルが挙げられる。
「置換されていても良いヘテロアリール基」として、具体的に、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル基、イソキノリン−5−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル基、キノリン−7−イル基、キノキサリン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリン−7−イル基、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、2−モルホリノピリジン−3−イル基、4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル基、6−フェノキシピリジン−2−イル基、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラン−6−イル基、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル基、1H−インダゾール−3−イル基、1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾロ−2−イル基、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル基、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル基、1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾロ−5−イル基、4−フェニルチアゾロ−2−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−メチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル基、2−キノロン−7−イル基、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル基、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル基、1−(1−オキソペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−((1−オキソ−2−アセトキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3−ヒドロキシメチルインドール−4−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル基、3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、(1−(2−ヒドロキシ−1−オキソ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−イル基、2−キノロン−8−イル基、1−メチルインドール−6−イル基、1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、2−ヒドロキシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン−7−イル基、2−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−5−イル基、6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−4−イル基、6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル基、3−ヒドロキシキノリン−5−イル基、6−ヒドロキシキノリン−4−イル基、2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、4−(2−ヒドロキシアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシプロピノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、2−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル基、5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−3−ピリジル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、3−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−ピリジル基、6−ヒドロキシクロマン−4−イル基、1H−インダゾール−4−イル基、1H−インダゾール−7−イル基、3−アミノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル基等が挙げられ;
「置換されていても良いアリール基」として、具体的には、4−tert−ブチルフェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−メトキシフェニル基、7−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル基、4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル基、4−(4−モルホリニルスルフォニル)フェニル基、4−((5−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イロキシ)フェニル基、3−(キノキサリン−2−イル)フェニル基、3−((ピリジン−4−イル)メチル)フェニル基、2−(ヒドロキシエチル)フェニル基、7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−trans−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−cis−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−1−イル基、3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル基、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、5−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、インダン−1−オン−6−イル基、インダン−2−アセトキシ−4−イル基、インダン−2−オール−4−イル基、7−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−イル基、8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル基、7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(Z)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(E)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル基、インダン−1−オール−6−イル基、3−ヒドロキシ−2−カルボキシメチルフェニル基、3−ヒドロキシ−2−カルバモイルメチルフェニル基、,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、3−((3−ヒドロキシメチル)−2−ピリジル)フェニル基、2−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)フェニル基、2−ヒドロキシ−1,1‘−ビフェニル−2’−イル基、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル基、3−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)フェニル基、等が挙げられ;
「置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)」として、具体的に、2−モルホリノフェニルメチル基、4−(1,2,3−チアジアゾロ−4−イル)フェニルメチル基、4−(1H−ピラゾロ−1−イル)フェニルメチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基等が挙げられる。
より好ましくは、Qとしての二環性の基は、下記式(B)
式(B)の具体例として、
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル基、イソキノリン−5−イル基、キノリン−7−イル基、キノキサリン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリン−7−イル基、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル基、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラン−6−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−メチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル基、2−キノロン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル基、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル基、1−(1−オキソペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−((1−オキソ−2−アセトキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3−ヒドロキシメチルインドール−4−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル基、3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、(1−(2−ヒドロキシ−1−オキソ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−イル基、2−キノロン−8−イル基、1−メチルインドール−6−イル基、1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、2−ヒドロキシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン−7−イル基、2−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−5−イル基、6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−4−イル基、6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル基、3−ヒドロキシキノリン−5−イル基、2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、4−(2−ヒドロキシアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシプロパノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、1H−インダゾール−4−イル基、1H−インダゾール−7−イル基;
(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル基、1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル基、(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−3−イル)メチル基、(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル基、(2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル基、(1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル基;7−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル基、7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−trans−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−cis−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−1−イル基、5−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、インダン−1−オン−6−イル基、インダン−2−アセトキシ−4−イル基、インダン−2−オール−4−イル基、7−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−イル基、8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル基、7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(Z)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(E)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル基、インダン−1−オール−6−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基等が挙げられ、より好ましくは、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基等が挙げられる。
前記態様[1−8−c]、[1−8−d]に記載のQにおける具体例の各々の基は、それ以上置換されていないか、または[1−1−a]に示される(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基で、さらにで任意に1〜3個置換されるか、或いは具体例中の置換基と任意に交換されていても良い。ここで、この(a−1)〜(g−1)で示される基において、「特に好ましい基」として、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、モノ/ジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルカノイル、C2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコシキカルボニル−C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、N−C1〜6アルキルカルバモイル−C1〜6アルキル、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイル−C1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イロキシ、キノキサリン−2−イル、(ピリジン−4−イル)メチル、1,2,3−チアジアゾロ−4−イル、1H−ピラゾロ−1−イル、4−クロロフェニル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、モノ/ジC1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜6アルコキシカルボニル、N−C1〜6アルキルカルバモイル、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイルおよびC2〜6アルケノイルアミノで1〜3個置換されていても良い。
[1−9] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、rは0または1の整数である。rが0であることが好ましい。
[1−10] 態様[1]の医薬組成物に用いられる式(I)で表される化合物において、cycle部分は、先述のR1で「アリール基」として説明された環、または「芳香族複素環基」として説明された、炭素原子以外にN、O、Sから選択される少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくは1〜4個)を含む5〜14員環、好ましくは5〜12員環を有する環が例示される。
[1−10−a]より好ましくは、cycle部分が、単環式の環で、員環数5〜6の環が挙げられ、ベンゼン環のほか先述の態様[1−1]のR1における、単環式芳香族複素環基として例示されている基の一部が該当する環である。具体的には、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピロール環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環等が挙げられる。
ここで、単環式芳香族複素環の縮合形式は、少なくとも1つのヘテロ原子が下記式においてA1、A2ないしA3、もしくはB1、B2ないしB3に位置する配置が好ましく、より好ましくは少なくとも1つのヘテロ原子がA1もしくはB1に位置する配置である。
[1−10−c]
nが1である時、R1の置換位置は、例えば、m=1且つq=0の骨格に属するクロマン環、ピリドクロマン環、2,3−ジヒドロキノリン環等、もしくはm=0且つ且つq=1に属するイソクロマン環等の7位に該当する。或いはまた、m=2且つq=0の骨格に属する3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン環、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン環、もしくは、m=1且つq=1の骨格に属する3,4−ジヒドロベンゾ[b]イソオキセピン環等の8位に該当する。ここで、R1の置換位置において、少なくともひとつのR1は、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシのいずれかであることが好ましい。より好ましくは、少なくともA2もしくはB2に結合するR1がフッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシのいずれかであり、とりわけ好ましくはトリフルオロメチルである。
[1−11] 式(I)において、
より好ましくは、R1は、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、及びハロゲン原子で1〜3個置換されていても良いC1〜6アルキル基(とりわけC1〜4のアルキル基)またはC1〜6アルコキシ基(とりわけC1〜4アルコキシ基)であり、
更に好ましくは、R1は、ハロゲン原子(とりわけ、フッ素原子、塩素原子が好ましい)、及び、ハロゲン原子で1〜3置換されていてもよいC1〜4のアルキル基またはC1〜4アルコキシ基であり、より具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシであり、
特に好ましくは、R1は、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシであり、特別に好ましくは、R1はトリフルオロメチルであり、
nは0〜2の整数であるが、好ましくはnは1または2の整数であり、より好ましくは、nは1であり、
R2が、ハロゲン原子、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良い炭化水素基、置換されていても良い芳香族複素環基またはオキソ基であり、
好ましくは、R2は、フッ素原子、塩素原子、置換基RIIIで1個置換されていても良いアミノ基、C1〜6アルキル基、フェニル基であり、より好ましくは、C1〜6アルキル基(とりわけ、C1〜4アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)であり、更に好ましくはメチルであり、
pは0〜2の整数であるが、より好ましくは、pが0もしくは2であり、
但し、式(I)で表される化合物において、R2が、C1〜6アルキル基(とりわけ、C1〜4アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)である場合には、pは1または2であることが好ましく、pが2であることがより好ましく、また、pが2であり、またgeminalもしくはvicinalな2つのR2が一緒になってC2−6のアルキレン基を形成し、R2が結合している炭素原子と一緒にシクロ環基を形成していてもよい。例えば、シクロプロバン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等を形成しうる。このようにクロマン環中の炭素原子がシクロ環を形成する場合として、例えば、2,2−シクロブチルクロマン環が挙げられ;
また、R2が、フッ素原子である場合には、pは1または2であることが好ましく、pが2であることがより好ましく、また、R2が、置換基RIIIで1個置換されていても良いアミノ基またはオキソ基である場合には、pは1または2であることが好ましく、pが1であることがより好ましく、
mは0ないし2であり、mは1または2であることが好ましく、
X1が−NR3’−である場合に、より好ましくは、R3’は、
「置換されていても良い炭化水素基」あるいは「置換されていても良い複素環基」として、例えば、
置換基(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基(とりわけそこに「特に好ましい基」として列挙基)で1個置換されていても良い、(1’)C1〜6アルキル基、(2’)C2〜6アルケニル基、(4’)C3〜6シクロアルキル基、(7’)C6〜14アリール基、または(8’)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜2個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’’(Rg’’’は、置換基RV’(RV’は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1〜2個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、アリールもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで1〜5置換されていてもよい)である)であり、
「置換されていても良い炭化水素基」あるいは「置換されていても良い複素環基」として、例えば、
置換基(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基(とりわけそこに「特に好ましい基」として列挙基)で1個置換されていても良い、(7’’)C6〜14アリール基、または(8’’)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’’’(Rg’’’’は、置換基RV’’(RV’’は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子1個を含むところの(i)5〜6員の単環式芳香族複素環基、(ii)8〜12員の縮環式芳香族複素環基、(iii)3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで1〜3置換されていてもよい)である)であり、
ハロゲン原子で1個置換されていても良い、(7’’’)フェニル、ナフチル(例えば、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル等)、または(8’’’)ピリジル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル等)であり、より具体的には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロヘキシル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル等が挙げられ、
「置換されていてもよいアシル基」として、例えば、
−CO−Rg’’’’’(Rg’’’’’は、置換基RV’’’(RV’’’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、n−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル等)、2,2−ジメチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1,1−ジメチルブチル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、3−フルオロシクロペンチル、1−メチルシクロプロピル、1−メチルシクロブチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、4,4,4−トリフルオロブチル、フェニルメチル、1,1−ジフルオロプロピル、1−フルオロ−1−メチルエチル等が挙げられ、これらの各々のアルキル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環基は、更に上述(f)の置換基RIVで置換されていてもよい)である)であり、
−CO−Rg’’’’’として、より具体的には、アセチル、ペンタノイル、2−エチルブタノイル、シクロヘキサンカルボニル、、4−ピラノイル、ベンゾイル、ニコチノイル、シクロペンタンカルボニル、ペンタノイル、シクロブタンカルボニル、3,3−ジメチルブタノイル、3−メチルブタノイル、4−メチルペンタノイル、3−メチルペンタノイル、2−メチルペンタノイル、2,2−ジメチルペンタノイル、4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル、3−フルオロシクロペンタンカルボニル、1−メチルシクロプロパンカルボニル、1−メチルシクロブタンカルボニル、4,4,4−トリフルオロブタノイル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、5,5,5−トリフルオロペンタノイル、1−フェニルアセチル、2,2−ジフルオロブタノイル、2−フルオロ−2−メチルプロパノイル等のハロゲン化されていてもよいアシル基であり、
X2が、メチレン基または−NH−基であり、より好ましくは、X2は、メチレン基であり、
好ましくは、Qは、
「置換されていても良いヘテロアリール基」として、例えば、
ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,5−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、チアジアジニル;
インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル(−2−イル)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(−2−イル)、イソベンゾチエニル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル(−2−イル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(−2−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル、2H−ベンゾピラニル(−3−イル)、(1H−)ベンズイミダゾリル(−2−イル)、1H−ベンゾトリアゾリル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、(4,5,6,7−)テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジル(−2−イル)、(4,5,6,7−)テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、(1,2,3,4−)テトラヒドロイソキノリル(−6−イル)、チアゾロ[5,4−c]ピリジル(−2−イル)、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル(括弧内の記載は好ましい態様を示している);
「置換されていても良いアリール基」として、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、2−アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル等、或いはインダニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等のC6〜14アリール基であり、更に、3−フルオロ−4−メタンスルフォニルアミノベンジル、5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、5−ヒドロキシ−ナフチル、7−ヒドロキシ−ナフチル、2,4−ジブロモ−7−ヒドロキシ−ナフチル、2,4−ジクロロ−7−ヒドロキシ−ナフチル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−7−ナフトール−2−イル、インダン−2−オール−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−7−ナフトール−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−6,7−ジオール−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−8−オール−2−イル、3−アセチルフェニル、3−アセチル−4−メチルフェニル、3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル、3−n−ブチニルフェニル、3−シクロヘキシニルフェニル、3−(ピコリニル)フェニル、8−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、8−(N,N−ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−(ヒドロキシエチル)フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニルであり、
「置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)」として、例えば、前記「アリール基」が、−CONH−のNHと結合したC1〜4アルキル基に結合した基であり;
Qにおけるこれらの各々の基は、好ましくは、置換されていないかまたは[1−1−a]に示される(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基で任意に1〜3個置換されていてもよく;
「置換されていても良いアリール基」として、具体的には、4−tert−ブチルフェニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−メトキシフェニル基、7−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル基、4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル基、4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル基、4−((5−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イロキシ)フェニル基、3−(キノキサリン−2−イル)フェニル基、3−((ピリジン−4−イル)メチル)フェニル基、2−(ヒドロキシエチル)フェニル基、7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−trans−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−cis−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−1−イル基、3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル基、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル基、5−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、インダン−1−オン−6−イル基、インダン−2−アセトキシ−4−イル基、インダン−2−オール−4−イル基、7−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−イル基、8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル基、7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(Z)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(E)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル基インダン−1−オール−6−イル基、3−ヒドロキシ−2−カルボキシメチルフェニル基、3−ヒドロキシ−2−カルバモイルメチルフェニル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、3−((3−ヒドロキシメチル)−2−ピリジル)フェニル基、2−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)フェニル基、2−ヒドロキシ−1,1‘−ビフェニル−2’−イル基、2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル基、3−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)フェニル基、等が挙げられ;
「置換されていても良いアラルキル基(アリール−C1〜6アルキル基)」として、具体的に、2−モルフォリノフェニルメチル基、4−(1,2,3−チアジアゾロ−4−イル)フェニルメチル基、4−(1H−ピラゾロ−1−イル)フェニルメチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基、等が挙げられ;
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル基、イソキノリン−5−イル基、キノリン−7−イル基、キノキサリン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリン−7−イル基、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル基、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラン−6−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−メチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル基、2−キノロン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル基、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、
1−メチルインドール−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル基、1−(1−オキソペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−((1−オキソ−2−アセトキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3−ヒドロキシメチルインドール−4−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル基、3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、(1−(2−ヒドロキシ−1−オキソ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−イル基、2−キノロン−8−イル基、1−メチルインドール−6−イル基、1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、2−ヒドロキシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン−7−イル基、2−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−5−イル基、6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−4−イル基、6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル基、3−ヒドロキシキノリン−5−イル基、2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、4−(2−ヒドロキシアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシプロピノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、7−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル基、7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、1H−インダゾール−4−イル基、1H−インダゾール−7−イル基;
(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)イル基、1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル基、(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−3−イル)メチル基、(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル基、(2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル基、(1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル基;7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−trans−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−cis−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−1−イル基、5−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、インダン−1−オン−6−イル基、インダン−2−アセトキシ−4−イル基、インダン−2−オール−4−イル基、7−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−イル基、8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル基、7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(Z)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(E)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル基、インダン−1−オール−6−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基等が挙げられ、より好ましくは、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基等が挙げられ;
rが0または1の整数であり、rが0であることが好ましく、
cycle部分が、単環式の環で、員環数5〜6の環が挙げられ、具体的には、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環等が挙げられ、
cycle部分には、前述のR1が0〜2結合することができ、すなわち、nが0〜2の整数を表し、好ましくはnは1または2の整数であり、より好ましくはnは1であり、
nが1である時、R1の置換位置は、例えば、m=1且つq=0の骨格に属するクロマン環、ピリドクロマン環、2,3−ジヒドロキノリン環等、もしくはm=0且つq=1に属するイソクロマン環等の7位に該当し、或いはまた、m=2且つq=0の骨格に属する3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン環、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン環、もしくは、m=1且つq=1の骨格に属する3,4−ジヒドロベンゾ[b]イソオキセピン環等の8位に該当し、ここで、R1の置換位置において、少なくともひとつのR1は、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシのいずれかであることが好ましく、より好ましくは、少なくともA2もしくはB2に結合するR1がフッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシのいずれかであり、とりわけ好ましくはトリフルオロメチルである。
また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
(E)−2−(クロマン−4−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトアミド(実施例1);
(E)−2−(クロマン−4−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例2);
(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)−アセトアミド(実施例3);
(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例4);
(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例5);
(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)−アセトアミド(実施例7);
(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)−アセトアミド(実施例8);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトアミド(実施例9);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例10);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノキサリン−6−イル)アセトアミド(実施例12);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例13);
(E)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例14);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(実施例15);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリン−7−イル)アセトアミド(実施例17);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例18);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル)アセトアミド(実施例19);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−モルフォリノピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例20);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(6−フェノキシピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例22);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル)アセトアミド(実施例23);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラン−6−イル)アセトアミド(実施例24);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル)アセトアミド(実施例25);
(E)−N−(4−(5−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イロキシ)フェニル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例27);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド(実施例28);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−((ピリジン−4−イル)メチル)フェニル)アセトアミド(実施例29);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(フェニル(ピリジン−2−イル)メチル)アセトアミド(実施例31);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)アセトアミド(実施例32);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)アセトアミド(実施例33);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)アセトアミド(実施例34);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−モルホリノフェニル)メチル−アセトアミド(実施例36);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(1,2,3−チアジアゾロ−4−イル)フェニルメチル)アセトアミド(実施例37);
(E)−N−(4−(1H−ピラゾロ−1−イル)フェニルメチル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例38);
(E)−N−((2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例39);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例41);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−インダゾール−3−イル)アセトアミド(実施例42);
(E)−N−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾロ−2−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例43);
(2E)−N−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例44);
(E)−N−(1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾロ−5−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例46);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−フェニルチアゾロ−2−イル)アセトアミド(実施例47);
(E)−2−(1−アセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例48);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド(実施例49);
(E)−2−(1−(2−エチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例51);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロヘキサンカルボニルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例52);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(4−ピラノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例53);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ニコチノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例55);
(E)−2−(1−(4−クロロフェニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−4(1H)−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド(実施例56);
(E)−2−(1−(4−クロロフェニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例57);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(ピリジン−3−イル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例58);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル)アセトアミド(実施例59);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2−ヒドロキシエチル)フェニル−1−イル)アセトアミド(実施例60);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例62);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例63、more polar);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例64、less polar);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(trans−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例65);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(cis−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例66);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例67);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(1−メチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例69);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例70);
(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例73);
(E)−2−(1−ペンタノイル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例74);
(E)−2−(1−シクロブタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例75);
(E)−2−(1−(3,3−ジメチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例76);
(E)−2−(1−(4−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例78);
(E)−2−(1−(3−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例79);
(E)−2−(1−(2−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例80);
(E)−2−(1−(2,2−ジメチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例81);
(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例82);
(E)−2−(1−ペンタノイル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例83);
(E)−2−(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例85);
(E)−2−(1−(4−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例86);
(E)−2−(1−(3−メチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例87);
(E)−2−(1−(3−フルオロシクロペンタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例88);
(E)−2−(1−(1−メチルシクロプロパンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例89);
(E)−2−(1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例90);
(E)−2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例92);
(E)−2−(1−(5,5,5−トリフルオロペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例93);
(E)−2−(1−フェニルアセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例94);
(E)−2−(1−(2,2−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例95);
(E)−2−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロパノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例96);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロヘキシルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例97);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例98);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロプロパンカルボニルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例99);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(3−メトキシプロパノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例100);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(3−(カルボメトキシ)プロパノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例101);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(シクロペンチルアセチル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例102);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロプロパンカルボニルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例105);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例106);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ペンタノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ(1H)キノリン−2−オン−5−イル)アセトアミド(実施例107);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ペンタノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例108);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−((2,2−ジメチルシクロプロパン)カルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例109);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−((4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン)カルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例110);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(2−フランカルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例111);
(E)−2−(1−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例112);
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例113);
(E)−2−(1−ホルミル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例114);
(E)−2−(1−(1−フルオロシクロペンタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例115);
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例116);
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例117);
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロシクロブタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例118);
(E)−N−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド(実施例119);
(E)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド(実施例120);
(E)−N−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド(実施例121);
(E)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド(実施例122);
(E)−N−(3−ヒドロキシ−クロマン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド(実施例125);
(E)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド(実施例126);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド メタンスルホン酸塩(実施例127)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−2−イル)アセトアミド(実施例128);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−メトキシナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例129);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド(実施例130);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル)アセトアミド(実施例133);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−キノロン−7−イル)アセトアミド(実施例134);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(実施例135);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(実施例136);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インドール−6−イル)アセトアミド(実施例137);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インドール−5−イル)アセトアミド(実施例138);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル)アセトアミド(実施例142);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アセトアミド(実施例143);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アセトアミド(実施例144);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチルインドール−5−イル)アセトアミド(実施例149);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例150);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル)アセトアミド(実施例151);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチルインドール−6−イル)アセトアミド(実施例152);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オン−6−イル)アセトアミド(実施例157);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オール−4−イル)アセトアミド(実施例160);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−アセトキシ−4−イル)アセトアミド(実施例161);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−2−オール−4−イル)アセトアミド(実施例163);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル)アセトアミド(実施例164);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アセトアミド(実施例165);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル)アセトアミド(実施例166);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド(実施例167);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[b]オキシレン−3−イル)アセトアミド(実施例169);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル)アセトアミド(実施例174);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オール−6−イル)アセトアミド(実施例175);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル)アセトアミド(実施例176);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド(実施例178);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(実施例179);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−クロマン−5−イル)アセトアミド(実施例183);
(E)−2−(1−(2,2−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例184);
(E)−2−(1−(2,2−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例185);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1−ペンタノイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例190);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例191);
(E)−2−(1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例192);
(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例193);
(E)−2−(1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例194);
(E)−2−(1−アセチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例195);
(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例196);
(E)−2−(1−シクロペンチルメチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例197);
(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例198);
(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例199);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例202);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(2−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例204);
(E)−2−(7−イソプロピル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例206);
(E)−2−(7−イソプロピル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例207);
(E)−2−(7−クロロ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例208);
(E)−2−(7−クロロ−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例209);
(E)−2−(7−トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例210);
(E)−2−(7−トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例211);
(E)−2−(7−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例212);
(E)−2−(7−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例213);
(E)−2−(6−フルオロ−7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例214);
(E)−2−(6−フルオロ−7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例215);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル)アセトアミド(実施例216);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例218、219);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例220);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(実施例221);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−ピリジル)アセトアミド(実施例224);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)アセトアミド(実施例226);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル)アセトアミド(実施例227);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)フェニル)アセトアミド(実施例229);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)アセトアミド(実施例231);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)アセトアミド(実施例233);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−6−イル)アセトアミド(実施例234);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[c]イソオキセピン−5(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例235);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[c]イソオキセピン−5(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例236);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−イソクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例237);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例238);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例239);
(Z)−2−(6−トリフルオロメチル−3,3−ジメチル−4−オキサ−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例240);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例241−A);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例242、243);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例244);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド(実施例245、246);
(Z)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド(実施例247);
(E)−2−(7−フルオロ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例248);
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−シクロブチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(実施例251);
(E)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−シクロブチルクロマン−4−イリデン)アセトアミド(実施例252);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド(実施例253);
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−インダゾール−7−イル)アセトアミド(実施例254);
或いはこれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
ここで、qは0または1の整数であるが、qが0の場合には、式(I−A−1)として、qが1の場合には、式(I−A−2)として表すことができる。
ここで、m’は1または2の整数であるが、m’が1の場合には、式(I−F−1)として、m’が2の場合には、式(I−F−2)として表すことができる。
ここで、式中、R1、R2、X1、X2、m、n、p、q、cycle部分、波線の定義は前記態様[1]と同一の意味を表しており、Q’は、置換されていても良いヘテロアリール基、置換されていても良いヘテロアリールアルキル基、置換されたアリール基または置換されていても良いアラルキル基を表す(但し、m=2、X1=−NR3−、X2=メチレン基であり、R2がフッ素原子、且つpが2である場合;X1=−S(O)r−(rは0〜2の整数)且つr=2及びX2=−NR3−である場合;p=2、R2=オキソ基及びsec−ブチル基であり、且つqが1である場合;R2=オキソ基であり、且つmが0または2である場合;m=2、X1=−NR3−、X2=メチレン基であり、且つn=0である場合;を各々除く)。なお、X1のおよびX2の定義中にはR3の定義を含む
より具体的には、式(I’)において、R1、R2、X1、X2、m、n、p、q、cycle部分、波線の定義は前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかの定義と同じであり、Q’はQから無置換アリール基のみを除く他は、同じく前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかのQの定義と同じである。好ましくは、R1、R2、X1、X2、m、n、p、q、cycle部分、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また、“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。)
[2−1]
本発明の第2−1の態様は、下記式(I’−A)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
より具体的には、式(I’−A)において、R1、R2、X1、X2、m、n、p、q、波線の定義は前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかの定義と同じであり、Q’はQから無置換アリール基のみを除く他は、同じく前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかのQの定義と同じである。好ましくは、R1、R2、X1、X2、m、n、p、q、cycle部分、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また、“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。)
ここで、qは0または1の整数であるが、qが0の場合には、式(I’−A−1)として、qが1の場合には、式(I’−A−2)と呼称する。
より好ましくは、式(I’−A),式(I’−A−1)および式(I’−A−2)のいずれかにおいて、n=1〜2であり、R1の少なくとも一つがA2位に置換しているものである。かかる場合、例えば式(I’−A)は下記式としてあらわされうる。
本発明の第2−2の態様は、前記式(I’−B)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
より具体的には、式(I’−B)において、R1、R2、X1、X2、m、n、p、波線の定義は前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかの定義と同じであり、Q’はQから無置換アリール基のみを除く他は、同じく前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかのQの定義と同じである。
好ましくは、R1、R2、X1、X2、m、n、p、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また、“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。
より好ましくは、A1が−N=または−C=を表し、A2、A3、A4はいずれも−CH=を表すものである。
ここで、m’は1または2の整数であるが、m’が1の場合には、式(I’−B−1)として、m’が2の場合には、式(I’−B−2)と呼称する。
更に好ましくは、式(I’−B),式(I’−B−1)および式(I’−B−2)のいずれかにおいて、n=1〜2であり、R1の少なくとも一つがA2位に置換しているものである。
本発明の第2−3の態様は、前記式(I’−C)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
より具体的には、式(I’−C)において、R1、R2、X1、X2、m、n、p、波線の定義は前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかの定義と同じであり、Q’はQから無置換アリール基のみを除いた定義と同一であり、その他は同じく前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかのQの定義と同じである。好ましくは、R1、R2、X1、X2、m、n、p、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また、“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。
より好ましくは、A1、A2、A3、A4はいずれも−CH=を表すものである。
ここで、m’は1または2の整数であるが、m’が1の場合には、式(I’−C−1)として、m’が2の場合には、式(I’−C−2)と呼称する。
更に好ましくは、式(I’−C),式(I’−C−1)および式(I’−C−2)のいずれかにおいてn=1〜2であり、R1の少なくとも一つがA2位に置換しているものである。
本発明の第2−4の態様は、前記式(I’−D)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
より具体的には、式(I’−D)において、R1、R2、X1、X2、m、n、p、波線の定義は前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかの定義と同じであり、Q’はQから無置換アリール基のみを除く他は、同じく前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかのQの定義と同じである。好ましくは、R1、R2、X1、X2、m、n、p、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また、“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。)
より好ましくは、A1、A2、A3、A4はいずれも−CH=を表すものである。
ここで、m’は1または2の整数であるが、m’が1の場合には、式(I’−D−1)として、m’が2の場合には、式(I’−D−2)と呼称する。
更に好ましくは、式(I’−D),式(I’−D−1)および式(I’−D−2)のいずれかにおいてn=1〜2であり、R1の少なくとも一つがA2位に置換しているものである。
本発明の第2−5の態様は、前記式(I’−E)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
より具体的には、式(I’−E)において、R1、R2、X1、X2、m、n、p、cycle部分、波線の定義は前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかの定義と同じであり、Q’はQから無置換アリール基のみを除いた定義と同一であり、その他は同じく前記態様の[1−1]〜[1−11]のいずれかのQの定義と同じである。好ましくは、R1、R2、X1、X2、m、n、p、q、cycle部分、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また、“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。
より好ましくは、A1、A2、A3、A4はいずれも−CH=を表すものである。
ここで、m’は1または2の整数であるが、m’が1の場合には、式(I’−E−1)として、m’が2の場合には、式(I’−E−2)と呼称する。
更に好ましくは、式(I’−E),式(I’−E−1)および式(I’−E−2)のいずれかにおいてn=1〜2であり、R1の少なくとも一つがA2位に置換しているものである。
本発明の第2−6の態様は、下記式(I’−F)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
好ましくは、R1、R2、X1、m、p、波線の定義ならびにQ’が前記態様[1−11]の定義を受けついだものである。また“CO−NH−Q’”の結合している波線はE体の結合であることが好ましい。
ここで、m’は1または2の整数であるが、m’が1の場合には、式(I’−F−1)として、m’が2の場合には、式(I’−F−2)と呼称する。
本発明の第2−7の態様は、前記態様[1−11]に好ましい化合物として記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
[2−8]
本発明の第2の態様、及び第2−1〜第2−6の態様に記載の各式中のQ’は、より好ましくは、以下の二環性の基として、下記式(B)
以下の、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル基、イソキノリン−5−イル基、キノリン−7−イル基、キノキサリン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリン−7−イル基、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル基、1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラン−6−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−メチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル基、2−キノロン−7−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル基、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル基、1−(1−オキソペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−((1−オキソ−2−アセトキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、3−ヒドロキシメチルインドール−4−イル基、1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル基、3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル基、2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、(1−(2−ヒドロキシ−1−オキソ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−イル基、2−キノロン−8−イル基、1−メチルインドール−6−イル基、1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、2−ヒドロキシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン−7−イル基、2−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル基、3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−5−イル基、6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−(1H)4−ベンゾピラン−4−イル基、6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル基、3−ヒドロキシキノリン−5−イル基、2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル基、4−(2−ヒドロキシアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシプロピノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−べンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル基、1H−インダゾール−4−イル基、1H−インダゾール−7−イル基;(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル基、1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル基、(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−3−イル)メチル基、(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)メチル基、(2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル基、(1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル基;7−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル基、7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−trans−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−cis−6,7−ジヒドロキシナフタレン−1−イル基、6−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、7−ヒドロキシナフタレン−2−イル基、7−メトキシナフタレン−1−イル基、5−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、インダン−1−オン−6−イル基、インダン−2−アセトキシ−4−イル基、インダン−2−オール−4−イル基、7−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−イル基、8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル基、7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(Z)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、(E)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル基、インダン−1−オール−6−イル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル基、2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル基、2−(2−クロロフェニル)エチル基等からなる群より選ぶことができ、より好ましくは、2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル基、7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基、3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基、3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル基等が挙げられる。
[2−9]
前記態様[2−8]に記載のQにおける具体的な各々の基は、それ以上置換されていないか、または[1−1−a]に示される(a−1)〜(g−1)から選択されるクラスの置換基で、さらにで任意に1〜3個置換されるか、或いは具体例中の置換基と任意に交換されいてもよい。ここで、この(a−1)〜(g−1)で示される基において、「特に好ましい基」として、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化C1〜6アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、モノ/ジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルカノイル、C2〜6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコシキカルボニル−C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、N−C1〜6アルキルカルバモイル−C1〜6アルキル、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイル−C1〜6アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イロキシ、キノキサリン−2−イル、(ピリジン−4−イル)メチル、1,2,3−チアジアゾロ−4−イル、1H−ピラゾロ−1−イル、4−クロロフェニル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、モノ/ジC1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルカルバモイル、C1〜6アルコキシカルボニル、N−C1〜6アルキルカルバモイル、N,N−ジC1〜6アルキルカルバモイルおよびC2〜6アルケノイルアミノで1〜3個置換されていても良い。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[3−1]
本発明の第3−1の態様は、前記式(I’−A)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[3−2]
本発明の第3−2の態様は、前記式(I’−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[3−3]
本発明の第3−3の態様は、前記式(I’−C)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[3−4]
本発明の第3−4の態様は、前記式(I’−D)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[3−5]
本発明の第3−5の態様は、前記式(I’−E)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[3−6]
本発明の第3−6の態様は、前記式(I’−F)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[3−7]
本発明の第3−7の態様は、前記態様[1−11]に好ましい化合物として記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つの少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[4−1]
本発明の第4−1の態様は、前記式(I’−A)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
[4−2]
本発明の第4−2の態様は、前記式(I’−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
[4−3]
本発明の第4−3の態様は、前記式(I’−C)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
[4−4]
本発明の第4−4の態様は、前記式(I’−D)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
[4−5]
本発明の第4−5の態様は、前記式(I’−E)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
[4−6]
本発明の第4−6の態様は、前記式(I’−F)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
[4−7]
本発明の第4−7の態様は、前記態様[1−11]に好ましい化合物として記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[5−1]
本発明の第5−1の態様は、前記式(I’−A)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
[5−2]
本発明の第5−2の態様は、前記式(I’−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
[5−3]
本発明の第5−3の態様は、前記式(I’−C)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
[5−4]
本発明の第5−4の態様は、前記式(I’−D)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
[5−5]
本発明の第5−5の態様は、前記式(I’−E)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
[5−6]
本発明の第5−6の態様は、前記式(I’−F)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
[5−7]
本発明の第5−7の態様は、前記態様[1−11]に好ましい化合物として記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つの少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防または治療剤である。
より詳細には、以下の態様が好ましい。
[6−1]
本発明の第6−1の態様は、前記式(I’−A)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
[6−2]
本発明の第6−2の態様は、前記式(I’−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
[6−3]
本発明の第6−3の態様は、前記式(I’−C)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
[6−4]
本発明の第6−4の態様は、前記式(I’−D)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
[6−5]
本発明の第6−5の態様は、前記式(I’−E)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
[6−6]
本発明の第6−6の態様は、前記式(I’−F)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
[6−7]
本発明の第6−7の態様は、前記態様[1−11]に好ましい化合物として記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防または治療剤である。
上記本発明の[1]〜[6]のそれぞれに記載の各態様において、TRPV1受容体拮抗活性(例えば、後述する実験例(2):FDSS−6000を用いたCa流入の測定)であれば、A2値で、1μM以下、好ましくは100nM以下、より好ましくは30nM以下である化合物を用いることが好ましい。
[7]本発明の第7の態様は、下記式(VIII−b)で表される化合物またはその塩、またはそれらの溶媒和物である。
R1Aは、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子で1〜5置換されていてもよいC1〜4のアルキル基もしくはC1〜4アルコキシ基であることが好ましい。R1Aは、より具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ等が挙げられ、より好ましくは、R1Aは、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシである。
R1Bは、より具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ等が挙げられ、より好ましくは、R1Bは、フッ素原子、塩素原子、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエトキシであり、特に好ましくは、R1Bはトリフルオロメチルである。
R2AおよびR2Bは、各々独立に、水素原子またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられ、メチルまたはエチルであることが好ましい。R2AおよびR2Bは、各々が結合している炭素原子とともに環を形成していても良く、シクロブチル環が挙げられる。
R4は、水素原子またはC1〜6アルキル基(とりわけ、C1〜4アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)が挙げられる。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
これらの塩は常法,例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
更に本発明は、本発明の式(I)、式(I−A)、式(I−B)、式(I−C)、式(I−D)、式(I−E)、式(I−F)、式(I’)、式(I’−A)、式(I’−B)、式(I’−C)、式(I’−D)、式(I’−E)、式(I’−F)で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式(I)、式(I−A)、式(I−B)、式(I−C)、式(I−D)、式(I−E)、式(I−F)、式(I’)、式(I’−A)、式(I’−B)、式(I’−C)、式(I’−D)、式(I’−E)、式(I’−F)で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
本発明に用いられる式(I)、式(I−A)、式(I−B)、式(I−C)、式(I−D)、式(I−E)、式(I−F)、式(I’)、式(I’−A)、式(I’−B)、式(I’−C)、式(I’−D)、式(I’−E)、式(I’−F)、式(I’’)、式(I’’’)、式(I’’’’)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(V−a)、式(V−a−1)、式(V−a−2)、式(V−b)、式(VI)、式(VI−a)、式(VIII)あるいは式(IX)で表される化合物ならびに後述する(反応式)もしくは製造方法A〜Jに記載の各式で表される関連化合物の式は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。
製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールおよびエタノール等のアルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、N,N−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、先に記載したものに必ずしも限定されるものではない。
また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
以下、製造法を詳細に説明する。
以下の説明中の式(I)、式(I’’)、式(I’’’)、式(I’’’’)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(V−a)、式(V−a−1)、式(V−a−2)、式(V−b)、式(VI)、式(VI−a)、式(VIII)あるいは式(IX)で表される化合物、及び後述する(反応式)もしくは製造方法A〜Jに記載の各式で表される関連化合物の式中のR1、R2、R3、Q、X1、X1’、X2、m、m’、n、pは、特に断らない限り、式(I)に記載された先の定義と同一である。R4は、水素原子またはC1〜6アルキル基(とりわけ、C1〜4アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)、R6はアルキル基、R6はアリールスルホニル基、アシル基、カルバモイル基(例えば、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基)、p−トルエンスルホニル基等の保護基を示す。Y、Zはハロゲン等の脱離性置換基を示す。MはLi、Na、K等の金属を示す。
<q=0、X2=CH2の場合;X1’=O、N−R3もしくはS>
R4=Hの場合、式(II)の化合物、式(III−a)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、31(1)、230−243頁、1988年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(IV)の化合物を製造することができる。
また、式(III−b)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公開第01/036381号パンフレット、360−361頁に記載の方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(IV)の化合物を製造することができる。
R4=アルキル基(例えば、メチル、エチル基等)の場合、上記R4=Hの場合と同様に反応を行うことで得られるエステルを、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、1−43頁、1992年、丸善)などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(IV)の化合物を製造することができる。
式(IV)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、31(1)、230−243頁、1988年に記載された方法に準じて、ポリリン酸(PPA)、ポリリン酸エチルエステル(PPE)、五酸化二リン(P2O5)、イートンズ試薬(メタンスルホン酸と五酸化二リンの混合物)等の環化脱水試薬中、あるいはそれらの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(V−a)の化合物を製造することができる。また、三塩化アルミニウム、四塩化スズ等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(V−a)の化合物を同様に製造することができる。
式(V−b)の化合物(式中、p’は1または2を表す)は、以下のように製造することができる。式(V−a)の化合物を用い、R2=ハロゲン原子、例えばフッ素原子(F)の場合、文献公知の方法、例えばテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、25(51)、5953−5956頁、1984年に記載された方法に準じて、トリメチルシリルエノールエーテルに変換した後、文献公知の方法、例えばオルガニック・レターズ(Organic Letters)、1(10)、1591−1594頁、1998年に記載された方法に準じて、フッ素化剤にキセノンジフルオライド(XeF2)、フッ素(F2)、1−フルオロ−4−メチル−1、4−ジアザビシクロ[2、2、2]オクタントリフルオロメタンスルホン酸塩、N−フルオロ−O−ベンゼンスルホンイミド、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、ハイポフルオラスアシドトリフルオロメチルエーテル、1−フルオロピリジントリフルオロメタンスルホン酸塩等のフッ素化試薬の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(V−b)の化合物を製造することができる。また、R2=アミノ基の場合、先のトリメチルシリルエノールエーテルを用い、文献公知の方法、例えばテトラヘドロン(Tetrahedron)、51(41)、11075−11086頁、1995年に記載された方法に準じて、ジアンモニウムセリウムヘキサニトレート存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、アジ化ナトリウムを反応させアジド化合物へ誘導を行い、続いて文献公知の方法、例えば(実験化学講座第4版 26、有機合成VIII、不斉合成・還元・糖・標識化合物、251−266頁、1992年、丸善)などに記載された方法に準じて、パラジウム−炭素(Pd−C)、ラネーニッケル(Raney−Ni)、酸化白金(PtO2)などの触媒存在下、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸等の酸溶媒等の反応に関与しない溶媒中、室温から溶媒が還流する温度で水素ガスを添加することにより、式(V−b)の化合物を製造することができる。さらに、R2=オキソ基の場合、先のトリメチルシリルエノールエーテルを用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 26、有機合成V、酸化反応、225−298頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、3−クロロ過安息香酸、過酸化水素水などを反応させエポキシ化合物へ誘導し、続いて文献公知の方法、例えばグリーン(Greene)らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、(米国)、第3版、1999年等の成書に記載の方法によりトリメチルシリル基を除去することにより、式(V−b)の化合物を製造することができる。
式(V−a)の化合物または式(V−b)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 19、有機合成I、炭化水素・ハロゲン化合物、53−298頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−2,2,2−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、1−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド、ホスファゼンベース−P4−tert−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(VI)の化合物を製造することができる。
式(VI)の化合物、式(VII)の化合物を用い、(反応式)<工程1>(R4=アルキル基(例えば、メチル、エチル基等)の場合)と同様の方法で反応を行い、式(VIII−a)の化合物を製造することができる。
(反応式)<工程6>
式(VIII−a)の化合物、式(IX)の化合物(例えば、公知のアミン)を用い、文献公知の方法、例えば式(VIII−a)の化合物がカルボン酸の場合、(実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、191−309頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ベンゾトリアゾール−1−イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I’’)の化合物を製造することができる。また、式(VIII−a)の化合物を酸ハライドに変換した場合、(実験化学講座 第4版 22 有機合成IV酸・アミノ酸・ペプチド、144−146頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I’’)の化合物を同様に製造することができる。
(製造法A)
式(A−I)の化合物、および式(A−II)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、1−82頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、塩酸、硫酸、塩化チオニル、塩化アセチル等の酸性試薬存在下、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(A−III)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(A−III)の化合物、および式(III−a)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(A−IV)の化合物を製造することができる。
<工程3>
式(A−IV)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、オルガニック・リアクションズ(Organic Reactions)、1、274頁、1942年等に記載された方法に準じて、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性試薬存在下メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン等の反応に関与しない溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、その後、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン等の反応に関与しない溶媒と水、あるいは塩酸、酢酸等の酸性水溶液の混合溶媒下、室温から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式(V−a)の化合物を製造することができる。
式(B−I)の化合物、および式(B−II)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(B−III)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(B−III)の化合物、および式(B−IV)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、25(51)、5953−5956頁、1984年等に記載された方法に準じて、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBSOTf)などのシリル化剤、ならびに水素化ナトリウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基存在下、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒などの反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(B−V)の化合物を製造することができる。
式(B−V)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラヘドロン(Tetrahedron)、60(13)、3017−3035頁、2004年等に記載された方法に準じて、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンルテニウムジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン−1,3−ビス−2,4,6−トリメチルフェニル−4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イリデンベンジリデンルテニウムジクロリド、ルテニウム−1,3−ビス−2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニルイリデンジクロロ−2−1−メチルエトキシフェニルメチレン等のルテニウム触媒存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(V−a)の化合物を製造することができる。
式(C−I)の化合物、および式(C−II)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(C−III)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(C−III)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、28(44)、5291−5294頁、1987年等に記載された方法に準じて、ジ酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(VI−a)の化合物(前記式(VI)中、p=0である場合)を製造することができる。
式(D−I)の化合物、および式(D−II)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(D−III)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(D−III)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット(Synlett)、No.6、848−850頁、2001年等に記載された方法に準じて、ジ酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸銀などの塩基存在下、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(VI−a)の化合物(前記式(VI)中、p=0である場合)を製造することができる。
また中間体である(D−III)を以下の方法に従い、製造することができる。
<工程3>
式(D−I)の化合物、および式(D−IV)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(D−V)の化合物を製造することができる。
<工程4>
式(D−V)の化合物、および式(D−VI)の化合物を用い、(製造法B)<工程3>と同様の方法により、式(D−III)の化合物を製造することができる。
<工程5>
式(D−I)の化合物、および式(D−VII)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(D−VIII)の化合物を製造することができる。
<工程6>
式(D−VIII)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 26 有機合成VIII 不斉合成・還元・糖・標識化合物、159−266頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、水素化ジイソプロピルアルミニウム(DIBAH)、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、ソジウムビス−2−メトキシエトキシアルミニウムヒドリド、ラネーニッケル(Raney−Ni)−蟻酸等の還元剤と、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(D−IX)の化合物を製造することができる。
<工程7>
式(D−IX)の化合物を用い、(反応式)<工程4>と同様の方法により、式(D−III)の化合物を製造することができる。
(製造法E)
式(E−I)の化合物、および式(E−II)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、280−372頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−III)の化合物を製造することができる。
式(E−III)の化合物を用い、(反応式)<工程2>と同様の方法により、式(V−a−1)の化合物(前記式(V−a)の化合物中、X1=N−R3;R3=H;m’=1で表される化合物)を製造することができる。
<工程3>
式(V−a−1)の化合物、および式(E−V)の化合物(例えば、所望のアルキルハライド、アシルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライド等;R3’は、R3中に定義された、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいアシル基である)を用い、式(V−a−2)の化合物(前記式(V−a)の化合物中、X=N−R3’;R3’は、R3中に定義された、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいアシル基;m’=1で表される化合物)を製造することができる。例えば、R3’=アルキルの場合、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、280−372頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(V−a−2)の化合物を製造することができる。R3’=アシルの場合(反応式)<工程6>と同様の方法により、式(V−a−2)の化合物を製造することができる。また、R3’=アリールもしくは複素環の場合、文献公知の方法、(実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、187−243頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(V−a−2)の化合物を製造することができる。
式(V)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、(実験化学講座 第4版 20、有機合成II、アルコール、82−94頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、亜鉛存在下、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸−tert−ブチルなどのα−ハロ酢酸エステルから調製したReformatsky試薬(式(XII)の化合物)との反応、あるいはトリメチルシリル酢酸エチル等のシリル酢酸エステルとホスファゼンベース−P4−tert−ブチルなどの塩基存在下の反応を、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(X)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(X)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、(実験化学講座第4版 19、有機合成I、炭化水素、194−236頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、硫酸水素カリウム、濃硫酸等の無機酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の脱水剤存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(VI)の化合物を製造することができる。
<工程3>
式(VI)の化合物、式(VII)の化合物を用い、(反応式)<工程5>(R6=アルキル基(例えば、メチル、エチル基など)の場合)と同様の方法で反応を行い、式(VIII)の化合物を製造することができる。また、R5=tert−ブチル基の場合、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応を行い、式(VIII−a)の化合物を製造することができる。
<工程4>
式(X)の化合物、式(VII)の化合物を用い、(反応式)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(XI)の化合物を製造することができる。
<工程5>
式(XI)の化合物を用い、製造法F<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(VIII−a)の化合物を製造することができる。
(製造法G)
式(V−a−1)の化合物を用い、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−トルエンスルホニル基等の保護基を、文献公知の方法、例えばグリーン(Greene)らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、(米国)、第3版、1999年等の成書に記載の方法により導入し、式(G−I)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(G−I)の化合物を用い、製造法F<工程1>の方法に従い、式(G−II)の化合物を製造することができる。
<工程3>
式(G−II)の化合物と式(VII)の化合物を用い、製造法F<工程3>の方法に従い、式(G−III)の化合物を製造することができる。
<工程4>
式(G−III)の化合物、式(IX)の化合物を用い、(反応式)<工程6>の方法に従い、式(G−IV)の化合物を製造することができる。
<工程5>
式(G−IV)の化合物を用い、製造法F<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(G−V)の化合物を製造することができる。
<工程6>
式(G−V)の化合物を用い、導入された保護基を、文献公知の方法、例えばグリーン(Greene)らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、(米国)、第3版、1999年等の成書に記載の方法により除去し、式(I)−e−1の化合物を製造することができる。
<工程7>
式(I)−e−1の化合物を用い、製造法E<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−e−2の化合物を製造することができる。
<工程8>
式(G−III)の化合物を用い、製造法G<工程5>と同様に反応を行い、式(G−VI)の化合物を製造することができる。
<工程9>
式(G−VI)の化合物を用い、製造法G<工程4>と同様に反応を行い、式(I)−e−1の化合物を製造することができる。
(製造法H)
式(H−I)の化合物、および式(C−II)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(H−II)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(H−II)の化合物を用い、(製造法C)<工程2>と同様の方法により、式(H−III)の化合物を製造することができる。
式(H−I)の化合物、および式(D−II)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(H−IV)の化合物を製造することができる。
<工程4>
式(H−IV)の化合物を用い、(製造法D)<工程2>と同様の方法により、式(H−III)の化合物を製造することができる。
さらに、中間体である(H−IV)は、以下の方法に従い製造することができる。
<工程5>
式(H−I)の化合物、および式(H−V)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(H−VI)の化合物を製造することができる。
<工程6>
式(H−VI)の化合物、および式(H−VII)の化合物を用い、(製造法B)<工程3>と同様の方法により、式(H−IV)の化合物を製造することができる。
<工程7>
式(H−I)の化合物、および式(H−VIII)の化合物を用い、(反応式)<工程1>と同様の方法により、式(H−IX)の化合物を製造することができる。
<工程8>
式(H−IX)の化合物を用い、(製造法D)<工程6>と同様の方法により、式(H−X)の化合物を製造することができる。
<工程9>
式(H−X)の化合物を用い、(反応式)<工程4>と同様の方法により、式(H−IV)の化合物を製造することができる。
<前記式(I)において、X1=O、N−R3もしくはSの場合(X1’と表記)で、X2=CH2、q=0、m=1、R2=alkyl、p=2の場合>
式(I−I)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、46(13)、2683−2696頁、2003年に記載された方法に準じて、メチルリチウム(MeLi)の存在下、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I−II)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(I−II)の化合物および式(I−III)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry)、32、1393−1395頁、1995年に記載された方法に準じて、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I−IV)の化合物を製造することができる。式中R2’、R2’’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のアルキル基であり、R2’、R2’’は同一もしくは、各々独立したものでも良い。また、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環を形成していても良く、当該環中には、S、O、N等のヘテロ原子を含んでいても良い。
式(I−IV)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 25、有機合成VII、有機金属試薬による合成、59−72頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、ビニルマグネシウムクロリド、もしくはビニルマグネシウムブロミドの存在下、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I−V)の化合物を製造することができる。
<工程4>
式(I−V)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、30(9)、1033−1036頁、1989年に記載された方法に準じて、ピリジニウムジクロメート(PDC)、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、酸化クロム(CrO3)等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I−VI)の化合物を製造することができる。
<工程5>
式(I−VI)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座 第4版 23、有機合成V、酸化反応、472−513頁、1992年、丸善)等に記載された方法に準じて、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(I−VII)の化合物を製造することができる。
<工程6>
式(I−VII)の化合物と式(IX)の化合物を用い、(反応式)<工程6>と同様の方法により、式(I’’’)の化合物を製造することができる。
また、中間体である式(I−VII)は以下の方法に従い合成することも可能である。
<工程7>
式(I−IV)の化合物を用い、(製造法F)<工程1>に準じる方法により、式(I−IX)の化合物を製造することができる。
<工程8>
式(I−IX)の化合物を用い、(製造法F)<工程4>と同様の方法により、式(I−X)の化合物を製造することができる。
<工程9>
式(I−X)の化合物を用い、(製造法F)<工程2>と同様の方法により、式(I−VII)の化合物を製造することができる。
<前記式(I)において、X1=O、N−R3もしくはSの場合(X1’と表記)、X2=NH、m=1、R2=alkyl、p=2の場合>
式(J−I)の化合物を用い、(反応式)<工程6>に準じる方法により、式(J−II)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(J−II)の化合物および式(J−III)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン(Greene)らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、(米国)、第3版、1999年等の成書に記載の方法により導入し、式(J−IV)の化合物を製造することができる。式中R2’、R2’’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のアルキル基であり、R2’、R2’’は同一もしくは、各々独立したものでも良い。また、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の環を形成していても良く、当該環中には、S、O、N等のヘテロ原子を含んでいても良い。
<工程3>
式(J−IV)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばブリテン・デス・ソサエテス・キミクエス・ベルギー(Bulletin des Societes Chimiques Belges)、87、229頁、1978年に記載された方法に準じて、ローソン試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン− 2,4−ジスルフィド)存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(J−V)の化合物を製造することができる。
式(J−V)の化合物および式(J−VI)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット(Synlett)、No.11、1117−1118頁、1996年などに記載された方法に準じて、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(J−VII)の化合物を製造することができる。
<工程5>
式(J−VII)の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット(Synlett)、No.11、1117−1118頁、1996年などに記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン系試薬、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト等のホスファイト系試薬、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I’’’’)の化合物を製造することができる。
<工程6>
式(J−V)の化合物および式(J−IX)の化合物を用い、(製造法J)<工程4>と同様の方法により、式(J−X)の化合物を製造することができる。
<工程7>
式(J−X)の化合物を用い、(製造法J)<工程5>と同様の方法により、式(J−XI)の化合物を製造することができる。
<工程8>
式(J−XI)の化合物を用い、(反応式)<工程5>と同様の方法により、式(J−XII)の化合物を製造することができる。
<工程9>
式(J−XII)の化合物と式(IX)の化合物を用い、(反応式)<工程6>と同様の方法により、式(J−VIII)の化合物を製造することができる。
本発明に用いられる式(I)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記(反応式)及び製造方法A〜Jに記載の方法、またはそれに準ずる方法で製造することができることは、前記の通りである。
下記式において、Meはメチル基、Etはエチル基、Phはフェニル基を示す。
式(2)のカルボン酸は、α−(2−オキソ−3(2H)−ベンゾフラニリデン)−ベンゼン酢酸(レジストリー番号(RN)=374919−95−6)として、商用データベース、STN internationalのCHEMCATSファイルに収載されている。
式(3)のカルボン酸は、2−(3−クロロ−5−エトキシ−2,5−ジヒドロ−1H−2,4−ベンゾジアゼピン−1−イリデン)−プロパン酸(レジストリー番号(RN)=300695−65−2)として、商用データベース、STN internationalのCHEMCATSファイルに収載されている。
式(4)のカルボン酸は、3,4−ジヒドロ−1−ベンゾチエピン−△5(2H)−α−酢酸(レジストリー番号(RN)=14861−92−8)として、商用データベース、STN internationalのCHEMCATSファイルに収載されている。
式(5)のカルボン酸は、(1,2−ジヒドロ−3H−インドール−−3−イリデン)ハイドロキシ酢酸(レジストリー番号(RN)=5818−74−6)として、商用データベース、STN internationalのCHEMCATSファイルに収載されている。
式(6)のカルボン酸は、1,3−ベンゾジオキサン−△4,α−酢酸(レジストリー番号(RN)=4442−50−6)として、商用データベース、STNinternationalのCHEMCATSファイルに収載されている。
式(7)のカルボン酸は、[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−メチル−2−フェニルベンゾ[b]チエン−3(2H)−イリデン]酢酸(レジストリー番号(RN)=869593−14−6)として、抗腫瘍薬としてのジヒドロベンゾチオフェンを開示した国際公開第06/108355号パンフレットの第26頁、117の化合物として記載されている。
式(9)のカルボン酸は、4(E)−4−(カルボキシメチレン)−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリンカルボン酸 2−エチルエステル(レジストリー番号(RN)=294626−49−6)として、グリシンアンタゴニストに関する文献(カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Canadian Journal of Chemistry)、78(6)、809−815頁、2000年)に原料として記載されている。
式(10)のカルボン酸は、(1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)−イリデン)酢酸(レジストリー番号(RN)=34981−46−9)として、静電写真トナー用の新規電荷制御剤を開示したUS5849450号公報に記載されている。
式(11)のカルボン酸は、(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−4H−1−ベンゾチオピラン−4−イリデン)酢酸(レジストリー番号(RN)=134997−72−1)として、レニンインヒビターとしての特開平3−41090号公報の製造例D5(c)に記載されている。
例(13)のカルボン酸誘導体(エステル)は、(2−フェニル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−イリデン)酢酸 メチルエステル(レジストリー番号(RN)=68510−67−2)として、ベンゾオキサジン誘導体、キサゾリン−2−オン誘導体、およびキノリン−4−オンの合成に関する文献(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、69(7)、2469−2477頁、2004年)に記載されている。
例(14)のカルボン酸は、(6−ブロモ−2,3−ジメチル−4(3H)−キナゾリニリデン)−酢酸(レジストリー番号(RN)=221198−87−4)として、新規スピロキナゾリン誘導体の合成に関する文献(ブリチン・オブ・ザ・ポリッシュ・アカデミー・オブ・サイエンス,ケミストリー(Bulletin of the Polish Academy of Science, Chemistry)、46(4),353−359、1998年)に原料として記載されている。
例(15)の化合物は、2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(レジストリー番号(RN)=122262−34−4)として、ピリドニルアザクロメン誘導体に関する特開平1−102080号公報に記載されている。
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
[ヒトTRPV1形質転換CHO細胞株におけるカプサイシン誘発性Ca流入の測定]
(1)ヒトTRPV1形質転換CHO細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体1(hTRPV1)cDNAをヒト脳からクローニングした。クローニングしたhTRPV1 cDNAをpCAGGSベクターに組み入れ、これをCHO−K1細胞株に遺伝子導入して、形質転換を行った。限界希釈により得られたクローンをカプサイシンで刺激し、Ca濃度増加を指標として高応答のクローンを選択した。選択されたクローンを実験に使用した。
ヒトTRPV1形質転換CHO細胞を96ウェルプレート(黒壁、透明底/Greiner社製)に1ウェルあたり4万細胞の密度で播種した。1晩、37℃、5%CO2条件下で培養した後、2.5mmol/Lプロベネシドを添加したFLIPR Calcium 3 assay kit(Molecular Devices社製)のloading solutionを各ウェルに培地と同量添加し、細胞を37℃で60分間、培養した。カプサイシン(1nmol/L−1μmol/L)刺激後3分間、FDSS−6000(λex:480nm,λem:540nm,浜松ホトニクス)を用いて細胞内Ca濃度の変化を測定した。本発明の化合物処置群および媒体群のそれぞれで細胞内Ca濃度増加率の積分値を算出し、カプサイシンの濃度反応曲線を作成した。媒体群処置時のカプサイシンの濃度反応曲線を右方に2倍移動させる本発明の化合物の濃度(A2値)を算出し、この値を指標として試験化合物の阻害効果を比較した。
また、本発明の化合物が作動薬である場合、カプサイシン刺激前に本発明の化合物を処置した際にCa流入が認められる。なお、A2値が100nM未満の本発明の化合物をAとして、また、A2値が100nM以上の化合物をBとして表1に示した。本発明の化合物は、上記の方法によりA2値を測定すると、1μM以下の強度を示す。
CFA誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばPomonis JD等の法で作成する(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,306巻:387−393)。具体的には、ラット足裏に100μLのCFAを投与して炎症を惹起する。
本発明の化合物をCFA投与1日後、あるいは1週間後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
(4)神経因性疼痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物をChungモデルラット、Seltzerモデルラット、STZ誘発糖尿病性疼痛モデルラットのいずれかに経口投与することにより、疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
(5)安全性試験
本発明の化合物を100mg/kgの用量でラットに2週間経口投与しても死亡例は認められないことから本発明の安全性が示される。
更に、本発明の化合物は、hERGチャネル阻害作用を示さない。また、代謝安定性が高く、薬物動態も良好である。
従って、本発明の化合物は、TRPV1受容体拮抗剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛もしくは神経因性疼痛の予防または治療剤として期待される。
例えば、鎮痛薬としては、モルヒネを代表とするオピオイド作動薬、またはガバペンチンの他、プレガバリン、デュロキセチン、或いはアミトリプチリンなどの抗うつ薬;カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬;メキシレチンなどの抗不整脈薬等の神経因性疼痛に転用し、処方されているものやジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンを代表とするNSAIDs、セレブレックスを代表とするCOX−2阻害薬などの抗炎症薬が挙げられる。好ましくは、モルヒネ、ガバペンチンまたはプレガバリン、ジクロフェナク、セレブレックスである。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。具体的には針治療、レーザー治療、神経ブロックなどが挙げられる。
疼痛以外のTRPV1が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。例えば慢性リウマチ性関節炎などでは一般的に使用されているNSAIDs、DMARDsや抗TNFα抗体、可溶性TNFα受容体、ステロイド、免疫抑制剤などとの併用が可能である。また、COPDやアレルギー疾患ではβ2受容体作用薬やステロイドなどの一般的な治療薬との併用が可能である。また更に過活動性膀胱や尿失禁では、抗コリン薬との併用が可能である。
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)、式(I−A)、式(I−B)、式(I−C)、式(I−D)、式(I−E)、式(I−F)、式(I’)、式(I’−A)、式(I’−B)、式(I’−C)、式(I’−D)、式(I’−E)、式(I’−F)、式(I’’)、式(I’’’)、または式(I’’’’)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例;乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA))、滑沢剤(例;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例;デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD)、可塑剤(例;クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例;酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例;塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例;グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例;糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例;アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例;パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例;バニリン、1−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例;グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
全量を1回あるいは2−6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、ジェオルJNM−LA300(JEOL JNM−LA300)FT−NMR(日本電子(株)製)またはジェオルJNM−EX270(JEOL JNM−EX270)FT−NMR(日本電子(株)製)を用いた。LC MassはWaters FractionLynx MSシステム(Waters製)を用い、カラムにはWaters製、SunFireカラム(4.6mm×5cm、5μm)を、移動相にはアセトニトリル、0.05%酢酸水溶液を用いて、(A法)アセトニトリル:0.05%酢酸水溶液=1:9(0分)〜1:1(6分)〜9:1(9分)〜9:1(9.5分)のグラジエントまたは(B法)アセトニトリル:0.05%酢酸水溶液=1:9(0分)〜9:1(5分)〜9:1(9.5分)のグラジエントまたは(C法)アセトニトリル:0.05%酢酸水溶液=1:9(0分)〜9:1(5分)〜9:1(7分)のグラジエント条件を用いて分析した。(測定法A法、B法は実施例番号右肩に記載、C法は無記載)
(E)−2−(クロマン−4−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトアミドの合成
<工程1>(E)−クロマン−4−イリデン酢酸エチルの合成
60%水素化ナトリウム(1.2g)のテトラヒドロフラン(40mL)懸濁液にトリエチルホスホノアセテート(5.9mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を内温20℃以下で加えた後、室温で1時間撹拌した。氷冷下にて4−クロマノン(2.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた後、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、標記化合物(1.24g)を無色結晶として得た。
<工程2>クロマン−4−イリデン酢酸の合成
<工程1>で得られた化合物(1.2g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に水(6mL)、水酸化リチウム(0.35g)を加え、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて固化し、標記化合物(0.55g)を白色固体として得た。
<工程3>(E)−2−(クロマン−4−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトアミドの合成
<工程2>で得られた化合物(50mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下、1,4−ベンゾジオキサン−6−アミン(40mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(53mg)を加え、室温で終夜撹拌した、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて固化し、ジエチルエーテルにて洗浄後、標記化合物(47mg)を茶白色結晶として得た。
(E)−2−(クロマン−4−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例1<工程2>で得られた化合物(50mg)から標記化合物(21mg)を淡黄白色結晶として得た。
(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミドの合成
<工程1>(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)酢酸エチルの合成
実施例1<工程1>と同様の方法で、7−tert−ブチル−クロマン−4−オン(1.5g)から標記化合物(0.56g)を無色オイルとして得た。
<工程2>(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実験例3<工程1>で得られた化合物(0.56g)から標記化合物(0.22g)を無色結晶として得た。
<工程3>(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実験例3<工程2>で得られた化合物(50mg)から標記化合物(35mg)を淡黄色結晶として得た。
(実施例4)
(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例5)
(E)−2−(7−tert−ブチル−クロマン−4−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミドの合成
<工程1−A法>3−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピオン酸の合成
3−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(25g)の2規定水酸化ナトリウム水溶液(120mL)に3−クロロプロピオン酸(25g)を滴下した。5規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=10以上を保ちながら、1時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、反応溶液をジエチルエーテルにて洗浄した。1規定塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にn−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物(6.1g)を無色結晶として得た。
<工程1−B法>3−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピオン酸の合成
3−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(550mg)を加え、室温で1時間撹拌した。β−プロピオラクトン(1.0mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。水を加え、2規定塩酸を用いてpH=2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にn−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物(2.2g)を無色結晶として得た。
<工程2>7−トリフルオロメチルクロマン−4−オンの合成
実施例6<工程1>で得られた化合物(4.7g)をポリリン酸(100g)に溶解し、外温100〜120℃で1時間撹拌した。反応溶液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、標記化合物(4.2g)を無色結晶として得た。
実施例1<工程1>と同様の方法で、実施例6<工程2>で得られた化合物(4.2g)から標記化合物(1.36g)を無色結晶として得た。
<工程4>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例6<工程3>で得られた化合物(1.0g)から標記化合物(0.35g)を無色結晶として得た。
<工程5>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例6<工程4>で得られた化合物(100mg)から標記化合物(108mg)を無色結晶として得た。
(実施例7)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例8)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトアミドの合成
<工程1>4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルの合成
氷冷下、メタノール(200mL)に塩化チオニル(11mL)を滴下した。滴下後、4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−安息香酸(10g)を加え、8時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下反応溶液を留去した後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、標記化合物(9.4g)を無色液体として得た。
<工程2>2−(3−(メトキシカルボニル)プロパンオキシ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルの合成
実施例9<工程1>で得られた化合物(9.4g)のアセトン(300mL)溶液に、炭酸カリウム(7.7g)、ヨウ化カリウム(0.7g)、4−ブロモブタン酸メチル(9.25g)を加え、12時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下反応溶液を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、標記化合物(13.1g)を無色液体として得た。
実施例9<工程2>で得られた化合物(2.0g)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液を、60%水素化ナトリウム(260mg)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液に、氷冷下1時間かけて滴下した。同温で2時間撹拌し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を再度ジメチルスルホキシド(5mL)、水(1mL)に溶解し、150℃にて10時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄をした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、標記化合物(0.4g)を無色オイルとして得た。
<工程4>(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸エチルおよび(Z)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸エチルの合成
実施例1<工程1>と同様の方法で、実施例9<工程3>で得られた化合物(2.8g)から(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸エチル(170mg)を無色結晶として、(Z)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸エチル(3.2g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程5>(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例9<工程4>で得られた(E)体の化合物(160mg)から標記化合物(120mg)を淡黄白色結晶として得た。
<工程6>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例9<工程5>で得られた化合物(100mg)から標記化合物(101mg)を淡黄白色結晶として得た。
<工程1>2−ヨード−5−トリフルオロメチルフェノールの合成
水素化ナトリウム(7.1g)のトルエン(300.0mL)の懸濁液に、氷冷下、3−トリフルオロメチルフェノール(16.6g)のトルエン(200.0mL)溶液を滴下した。同温で30分間撹拌後、ヨウ素(26.0g)を加えた。室温で12時間撹拌後、3規定塩酸を加えpH=2とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物(30.8g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>3−(5−メトキシカルボニル−4−ペンテン)オキシ−4−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法A<工程1>で得られた化合物(100.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)溶液に、炭酸カリウム(52.8mg)、6−ブロモ−2−ヘキセノイックアシド メチルエステル(57.5mg)、18−クラウンエーテル(触媒量)を加え、室温で12時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物(66.0mg)を無色オイルとして得た。
<工程3>(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸メチルの合成
実施例9−別法A<工程2>で得られた化合物(65.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、酢酸パラジウム(3.7mg)、トリフェニルホスフィン(8.6mg)、炭酸銀(45.0mg)を加え、窒素気流下、8時間加熱還流をした。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(47.0mg)を無色結晶として得た。
<工程4>(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例9−別法A<工程3>で得られた化合物(47.0mg)から標記化合物(7.0mg)を無色結晶として得た。
<工程1>3−(3−シアノプロパン)オキシ−4−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法A<工程2>と同様の方法で、実施例9−別法A<工程1>で得られた化合物(60.0g)と4−ブロモブチロニトリル(31.5g)から、標記粗化合物(72.4g)を淡黄色結晶として得た。
<工程2>3−(5−エトキシカルボニル−4−ペンテン)オキシ−4−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法B<工程1>で得られた化合物(100.0g)のトルエン(600.0mL)溶液に、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン溶液、341mL)を滴下し、同温で30分、室温で1時間攪拌した。0.5規定硫酸(1.4L)を加え、ヘキサンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、中間体(アルデヒド)を淡黄色液体として得た。得られたアルデヒドのテトラヒドロフラン(1.0L)溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチル(25.8g)を加え、氷冷下、水酸化カリウム(7.9g)のテトラヒドロフラン(200.0mL)懸濁液を加え、室温にて8時間攪拌した。水を加え、ヘキサンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物(111.6g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程1>3−(4−ペンテン)オキシ−4−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法A<工程2>と同様の方法で、実施例9−別法A<工程1>で得られた化合物(5.0g)、5−ブロモ−1−ペンテン(2.5mL)とから、標記化合物(3.1g)を無色オイルとして得た。
<工程2>3−(5−メトキシカルボニル−4−ペンテン)オキシ−4−ヨード−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法C<工程1>で得られた化合物(1.5g)とメチルアクリレート(7.6mL)の塩化メチレン(10.0mL)溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン−1,3−ビス−2,4,6−トリメチルフェニル−4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イリデンベンジリデンルテニウムジクロリド(0.18g)を加え、12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、標記化合物(1.15g)を無色結晶として得た。
(実施例10)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例11)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(イソキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例12)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノキサリン−6−イル)アセトアミド
(実施例13)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例14)
(E)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例15)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド
(実施例17)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例18)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例19)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル)アセトアミド
(実施例20)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)アセトアミド
(実施例21)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(6−フェノキシピリジン−3−イル)アセトアミド
(実施例23)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル)アセトアミド
(実施例24)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,3−ジヒドロ−1−オキソイソベンゾフラン−6−イル)アセトアミド
(実施例25)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル)アセトアミド
(実施例26)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル)アセトアミド
(実施例27)
(E)−N−(4−(5−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イロキシ)フェニル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド
(実施例29)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−((ピリジン−4−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
(実施例30)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド
(実施例31)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(フェニル(ピリジン−2−イル)メチル)アセトアミド
(実施例32)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)アセトアミド
(実施例33)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチル)アセトアミド
(実施例35)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)アセトアミド
(実施例36)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−モルホリノフェニル)メチル−アセトアミド
(実施例37)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(1,2,3−チアジアゾロ−4−イル)フェニルメチル)アセトアミド
(実施例38)
(E)−N−(4−(1H−ピラゾロ−1−イル)フェニルメチル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例39)
(E)−N−((2−(4−クロロフェニル)−4−メチルチアゾール−5−イル)メチル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(E)−N−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例41)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アセトアミド
(実施例42)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−インダゾール−3−イル)アセトアミド
(実施例43)
(E)−N−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾロ−2−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例44)
(E)−N−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例45)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)アセトアミド
(実施例46)
(E)−N−(1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾロ−5−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例47)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−フェニルチアゾロ−2−イル)アセトアミド
(E)−2−(1−アセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
<工程1>3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロピオン酸の合成
3−アミノベンゾトリフルオリド(75g)に水(150mL)およびアクリル酸(48g)を加えた。100℃で1時間加熱撹拌を行った。室温まで冷却後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=10とし、ジエチルエーテルで洗浄した後、1規定塩酸を用いpH=3とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(82g)を白色固体として得た。
<工程2>7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンの合成
実施例6<工程2>と同様の方法で、実施例48<工程1>で得られた化合物(70g)から標記化合物(29g)を黄色結晶として得た。
<工程3>1−アセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンの合成
実施例48<工程2>で得られた化合物(1.0g)の塩化メチレン(20mL)溶液に氷冷下ピリジン(0.6mL)および、塩化アセチル(0.4mL)を加えた。室温にて1時間撹拌を行った。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を1規定塩酸、水、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、n−ヘキサンを加え固化させ標記化合物(1.2g)を黄色固体として得た。
実施例48<工程3>で得られた化合物(1.1g)およびトリメチルシリル酢酸エチル(1.6mL)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に−78℃にてホスファゼンベース−P4−tert−ブチル ヘキサン溶液(0.4mL)を加えた。室温にて3時間撹拌を行った。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(530mg)を黄色固体として得た。
<工程5>1−アセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4−ヒドロキシ−4−酢酸の合成
実施例48<工程4>で得られた化合物(0.7g)のエタノール(7mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。エタノールを減圧下留去後、反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にn−ヘキサンを加えて固化し、標記化合物(0.5g)を白色固体として得た。
<工程6>(E)−2−(1−アセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)酢酸の合成
実施例48<工程5>で得られた化合物(0.5g)のトルエン(40mL)溶液に濃硫酸(1滴)を加え、60℃で30分間加熱撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、標記化合物(70mg)を白色固体として得た。
<工程7>(E)−2−(1−アセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例48<工程6>で得られた化合物(50mg)と7−アミノキノリンから標記化合物(29mg)を淡黄白色結晶として得た。
(実施例49)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例50)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ペンタノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例51)
(E)−2−(1−(2−エチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例52)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロヘキサンカルボニルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例53)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(4−ピラノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例54)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ニコチノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例56)
(E)−2−(1−(4−クロロフェニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−4(1H)−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例57)
(E)−2−(1−(4−クロロフェニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例58)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(ピリジン−3−イル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル)アセトアミドの合成
実施例9<工程5>で得られた化合物(50mg)と2−ヒドロキシメチル−5−アミノ−1,3−ベンゾチアゾールから、実施例9に準ずる方法で標記化合物(27mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例60)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−((2−ヒドロキシエチル)フェニル−1−イル)アセトアミドの合成
実施例9<工程5>で得られた化合物(70mg)と2−(2−アミノフェニル)エチルアルコールから、実施例9に準ずる方法で標記化合物(48mg)を白色固体として得た。
(実施例61)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
国際公開第05/40100号パンフレットに記載の方法に従い合成した8−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(50.6mg)と実施例9<工程5>で得られた化合物(110mg)から、実施例9に準ずる方法で反応を行い、標記化合物(102.1mg)を淡褐色固体として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例61より得られた化合物(50mg)のメタノール溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(2.5mg)を加え1時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサンで固化させ、標記化合物(43.6mg)を灰色固体として得た。
(実施例63、64)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの光学分割
実施例62で得られた化合物(140mg)を分取クロマトグラフィー(カラム(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H、溶媒 EtOH:Et2NH=100:0.1)を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画(62mg、白色固体、99.9%ee、リテンションタイム8.9分:実施例63)、および第二分画(51mg、白色固体、99.4%ee、リテンションタイム14.5分:実施例64)として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(trans−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
<工程1>1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−アミンの合成
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、(1989)、32(6)、1217−1230頁に記載の方法に従い合成したN−(1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−イル)トリフルオロアセトアミドをメタノール中で炭酸カリウムと反応させ標記化合物を得た。
<工程2>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[2,3−b]オキシレン−3−イル)アセトアミドの合成
実施例9<工程5>で得られた化合物と実施例65<工程1>で得られた化合物とから、実施例9に準ずる方法で標記化合物を得た。
<工程3>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(trans−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例65<工程2>で得られた化合物(50mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、水(3.0mL)、濃硫酸(1滴)を加え、室温で8時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜30:70)で精製し、さらにジエチルエーテルを加えて固化し、標記化合物(44mg)を無色結晶として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(cis−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例9<工程5>で得られた化合物(50mg)と1−アミノ−cis−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンから標記化合物(54mg)を得た。
(実施例67)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミドの合成
国際公開第05/044802号パンフレットに記載の方法に従い合成した5−アミノ−3−ヒドロキシ−3、4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(25.2mg)と実施例9<工程5>で得られた化合物(50mg)から、実施例1<工程3>と同様の方法で反応を行い、標記化合物(25.8mg)を白色固体として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミドの合成
国際公開第05/044802号パンフレットに記載の方法に従い合成した5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール(9.05mg)と実施例9<工程5>で得られた化合物(10mg)から、実施例1<工程3>と同様の方法で、標記化合物(13.9mg)を淡黄色固体として得た。
(実施例69)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(1−メチル−3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミドの合成
実施例68で得られた化合物(30mg)のジクロロエタン(1mL)溶液に、氷冷下、36%ホルムアルデヒド水溶液(32μL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(22.8mg)を加え、氷冷下で1時間、室温で30分撹拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2〜1:1)で精製し、標記化合物(13.7mg)を淡黄色固体として得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
(実施例70−A法)
<工程1>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
国際公開第05/040100号パンフレットに記載の方法に従い合成した8−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(59.2mg)と実施例6<工程4>で得られた化合物(100mg)から、実施例9に準ずる方法で反応を行い、標記化合物(52.0mg)を灰色固体として得た。
<工程2>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例70−A法<工程1>で得られた化合物(40mg)から、実施例62と同様の方法で反応を行い、標記化合物(30.3mg)を灰色固体として得た。
<工程1>7−トリフルオロメチルクロマン−4−オンの合成
メタンスルホン酸(18.0g)に五酸化二リン(2.0g)を少しずつ加え、室温で2.5時間攪拌した。外温70〜80℃で、実施例6<工程1>で得られた化合物(2.0g)を10分かけて加えた。同温で30分攪拌後、放冷し、氷水(100mL)に注いだ。酢酸エチル(100mL、20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(15mL)、半飽和重曹水(15mL)、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、標記化合物(1.7g)を黄色固体として得た。
<工程2>7−トリフルオロメチル−クロマン−4−ヒドロキシ−4−酢酸エチルの合成
亜鉛(300mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁し、外温70℃で、実施例70<工程1>で得られた化合物(500mg)、ブロモ酢酸エチル(590mg)のトルエン(8mL)溶液を滴下した。30分間加熱還流し、亜鉛(300mg)、ブロモ酢酸エチル(590mg)を加えた。30分間加熱還流し、放冷後、反応液に1規定塩酸を加えた。分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(700mg)を茶色オイルとして得た。
<工程3>7−トリフルオロメチル−クロマン−4−ヒドロキシ−4−酢酸の合成
実施例48<工程5>と同様の方法で、実施例70<工程2>で得られた化合物(700mg)から、標記化合物(590mg)を濃橙色アモルファスとして得た。
<工程4>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)酸の合成
実施例70<工程3>で得られた化合物(120mg)をトルエン(1mL)に懸濁し、濃硫酸(1滴)を加え、室温で30分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジエチルエーテル/n−ヘキサンで固化後、ろ取し、標記化合物(22mg)を淡黄色粉末として得た。
国際公開第05/040100号パンフレットに記載の方法に従い合成した8−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(59.2mg)と実施例70−B法<工程4>で得られた化合物(100mg)から、実施例9に準ずる方法で反応を行い、標記化合物(52.0mg)を灰色固体として得た。
<工程6>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例70−B法<工程5>で得られた化合物(40mg)から、実施例62と同様の方法で反応を行い、標記化合物(30.3mg)を灰色固体として得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの光学分割
実施例70で得られた化合物(160mg)を分取クロマトグラフィー(カラム (株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H、溶媒溶媒 EtOH:Et2NH=100:0.1)を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画(69mg、白色固体、99.9%ee、リテンションタイム9.9分:実施例71)、および第二分画(71mg、白色固体、99.3%ee、リテンションタイム17.3分:実施例72)として得た。
(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
<工程1>1−(tert−ブトキシカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4−(1H)−オンの合成
実施例48<工程2>で得られた化合物(7.00g)のアセトニトリル(253mL)溶液に、二炭酸−ジ−tert−ブチル(9.23g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.20g)を加え、外温40℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(8.73g)を白色固体として得た。
<工程2>1−(tert−ブトキシカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4−トリメチルシリルオキシ−4−酢酸エチルの合成
実施例48<工程4>と同様の方法で、実施例73<工程1>で得られた化合物(8.37g)から標記化合物(10.00g)を淡黄色液体として得た。
<工程3>1−(tert−ブトキシカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4−ヒドロキシ−4−酢酸の合成
実施例48<工程5>と同様の方法で、実施例73<工程2>で得られた化合物(10.00g)から標記化合物(7.95g)を黄色アモルファスとして得た。
<工程4>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例73<工程3>で得られた化合物(2.00g)を用い縮合体(1.6g)を得た。さらに、実施例48<工程4>と同様の方法で反応を行い、標記化合物(647mg)を黄色粉末として得た。
<工程5>(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例73<工程4>で得られた化合物(20mg)をピリジン(1.2mL)に溶かし、N,N−ジメチルアミノピリジンを触媒量加えた。外温80℃加熱下、塩化シクロペンタンカルボニル(28μL)を加え、同温で1時間攪拌した。反応液に、水(1mL)、飽和重曹水(1mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(16.6mg)を淡黄色粉末として得た。
(実施例74)
(E)−2−(1−ペンタノイル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例75)
(E)−2−(1−シクロブタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例76)
(E)−2−(1−(3,3−ジメチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例77)
(E)−2−(1−(3−メチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例78)
(E)−2−(1−(4−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(1−(3−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例80)
(E)−2−(1−(2−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例81)
(E)−2−(1−(2,2−ジメチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例82)
(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例83)
(E)−2−(1−ペンタノイル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例84)
(E)−2−(1−シクロブタンカルボニル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(E)−2−(1−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例86)
(E)−2−(1−(4−メチルペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例87)
(E)−2−(1−(3−メチルブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例88)
(E)−2−(1−(3−フルオロシクロペンタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例89)
(E)−2−(1−(1−メチルシクロプロパンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例90)
(E)−2−(1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(E)−2−(1−(4,4,4−トリフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例92)
(E)−2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例93)
(E)−2−(1−(5,5,5−トリフルオロペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例94)
(E)−2−(1−フェニルアセチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例95)
(E)−2−(1−(2,2−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例96)
(E)−2−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロパノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例97)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロヘキシルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例98)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例99)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロプロパンカルボニルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例100)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(3−メトキシプロパノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例101)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(3−(カルボメトキシ)プロパノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(シクロペンチルアセチル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例103)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(4−(N,N−ジメチルアミノ)ブタノイル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例104)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(3−ピロリジンカルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例105)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−シクロプロパンカルボニルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例106)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例107)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ペンタノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ(1H)キノリン−2−オン−5−イル)アセトアミド
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−ペンタノイルキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例109)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−((2,2−ジメチルシクロプロパン)カルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例110)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−((4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン)カルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例111)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1−(2−フランカルボニル)キノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例112)
(E)−2−(1−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例113)
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(E)−2−(1−ホルミル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例115)
(E)−2−(1−(1−フルオロシクロペンタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例116)
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例117)
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロペンタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例118)
(E)−2−(1−(3,3−ジフルオロシクロブタンカルボニル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例119)
(E)−N−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(E)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例121)
(E)−N−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例122)
(E)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例123)
(E)−N−((Z)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例124)
(E)−N−((E)−7−ヒドロキシイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例125)
(E)−N−(3−ヒドロキシ−クロマン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(E)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)アセトアミド
(実施例127)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド メタンスルホン酸塩
(実施例128)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−2−イル)アセトアミド
(実施例129)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−メトキシナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例130)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−(4−モルホリノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例132)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例133)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル)アセトアミド
(実施例134)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−キノロン−7−イル)アセトアミド
(実施例135)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
(実施例136)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インドール−6−イル)アセトアミド
(実施例138)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インドール−5−イル)アセトアミド
(実施例139)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−メタンスルホニルフェニル)アセトアミド
(実施例140)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−メタンスルホニルフェニル)アセトアミド
(実施例141)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(実施例142)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]ジオキセピン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アセトアミド
(実施例144)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アセトアミド
(実施例145)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−オキソインドリン−6−イル)アセトアミド
(実施例146)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3(4H)−オン−6−イル)アセトアミド
(実施例147)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(2−クロロフェニル)エチル)アセトアミド
(実施例148)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチルインドール−5−イル)アセトアミド
(実施例150)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例151)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル)アセトアミド
(実施例152)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチルインドール−6−イル)アセトアミド
(実施例153)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(1−オキソペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例154)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−((1−オキソ−2−アセトキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例156)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−(ヒドロキシメチル)インドール−4−イル)アセトアミド
(実施例157)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オン−6−イル)アセトアミド
(実施例158)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オン−4−イル)アセトアミド
(実施例159)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−6−イル)アセトアミド
(実施例160)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オール−4−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−アセトキシ−4−イル)アセトアミド
(実施例162)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−2−アセトキシ−4−イル)アセトアミド
(実施例163)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−2−オール−4−イル)アセトアミド
(実施例164)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル)アセトアミド
(実施例165)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アセトアミド
(実施例166)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例168)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(実施例169)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[b]オキシレン−3−イル)アセトアミド
(実施例170)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テロラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例171)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−キノロン−8−イル)アセトアミド
(実施例172)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例174)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル)アセトアミド
(実施例175)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(インダン−1−オール−6−イル)アセトアミド
(実施例176)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン−6−イル)アセトアミド
(実施例177)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−オン−7−イル)アセトアミド
(実施例178)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド
(実施例180)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(6−ヒドロキシキノリン−4−イル)アセトアミド
(実施例181)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例182)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ))−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例183)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−クロマン−5−イル)アセトアミド
(実施例184)
(E)−2−(1−(2,2−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(E)−2−(1−(2,2−ジフルオロブタノイル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例186)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
(実施例187)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
(実施例188)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−2−カルボキシメチルフェニル−1−イル)アセトアミド
(実施例189)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−2−カルバモイルメチルフェニル−1−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1−ペンタノイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸(25.0g)のメタノール(150mL)溶液に塩化チオニル(19mL)を加え、27時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで標記化合物(24.6g)を無色オイルとして得た。
<工程2>2−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
実施例190<工程1>で得られた化合物(24.6g)のメタノール(490mL)溶液に、10%Pd−C(2.5g)を加え、水素雰囲気下室温で20時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去することで標記化合物(21.3g)を灰白色結晶として得た。
<工程3>4−メチル−N−(2−メトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホニルアミドの合成
実施例190<工程2>で得られた化合物(13.0g)のピリジン(40mL)溶液にトシル酸クロリド(12.4g)を加え、室温で2時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にn−ヘキサンを加え固化させ、標記化合物(18.9g)を淡黄合結晶として得た。
<工程4>4−メチル−N,N’−(3−メトキシカルボニルプロピル)−(2−メトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホニルアミドの合成
水素化ナトリウム(15.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.2L)懸濁液に、実施例190<工程3>で得られた化合物(132g)を氷冷下加え、室温で30分、40℃で10分間撹拌した後、メチル−4−ブロモブチレート(75g)を加え、90℃で2時間撹拌した。水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にn−ヘキサンを加え固化させ、標記化合物(99.0g)を無色結晶として得た。
<工程5>1−(トルエン−4−スルホニル)−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−5−オンの合成
tert−ブトキシカリウム(42.0g)のトルエン(1.0L)懸濁液に、実施例190<工程4>で得られた化合物(89.0g)のトルエン(500mL)溶液を3時間かけて滴下後10分間撹拌した。氷冷下、1規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し残渣を得た。得られた残渣にジメチルスルホキシド(1.0L)、水(35mL)を加え、アルゴン雰囲気下、150℃で90分間撹拌した。飽和食塩水(2.5L)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)で精製し、標記化合物(50.0g)を茶白色結晶として得た。
実施例190<工程5>で得られた化合物(5.9g)にポリリン酸(60g)を加え、80℃で30分間撹拌した。反応溶液を水(2.5L)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(3.0g)を緑白色結晶として得た。
<工程7>1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−5−オンの合成
実施例190<工程6>で得られた化合物(200mg)とバレロイルクロリド(0.12mL)から実施例48<工程3>と同様の方法にて、標記化合物(280mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程8>(E)−2−(1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)酢酸エチルの合成
実施例190<工程7>で得られた化合物(280mg)とエチルジフェニルホスホノアセテート(570mg)から実施例9<工程4>と同様の方法にて、標記化合物(47mg)を無色オイルとして得た。
<工程9>(E)−2−(1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例190<工程8>で得られた化合物(134mg)と水酸化リチウム(22mg)から実施例9<工程5>と同様の方法にて、標記化合物(74mg)を無色結晶として得た。
<工程10>(E)−2−(1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例190<工程9>で得られた化合物(37.3mg)と7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン(17.5mg)から実施例1<工程3>に準ずる方法で標記化合物(20.0mg)を無色結晶として得た。
<工程11>(E)−2−(1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例62と同様の方法にて、実施例190<工程10>で得られた化合物(20.0mg)と水素化ホウ素ナトリウム(1.0mg)から標記化合物(8.0mg)を無色アモルファスとして得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
<工程1>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)酢酸エチルの合成
実施例190<工程6>で得られた化合物(4.0g)とエチルジフェニルホスホノアセテート(5.9g)から実施例9<工程4>と同様の方法にて、標記化合物(1.0g)を無色結晶として得た。
<工程2>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例191<工程1>で得られた化合物(1.0g)と水酸化リチウム(210mg)から実施例9<工程5>と同様の方法にて、標記化合物(820mg)を無色結晶として得た。
<工程3>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>に準ずる方法で、実施例191<工程2>で得られた化合物(220mg)と7−アミノキノリン(130mg)から標記化合物(200mg)を黄白色結晶として得た。
(E)−2−(1−ペンタノイル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
実施例48<工程3>と同様の方法にて、実施例191<工程3>で得られた化合物(20.0mg)とバレロイルクロリド(7.2μL)から標記化合物(3.8mg)を淡黄色結晶として得た。
(実施例193)
(E)−2−(1−シクロペンタンカルボニル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
実施例48<工程3>と同様の方法にて、実施例191<工程3>で得られた化合物(20.0mg)とシクロペンタンカルボニルクロリド(7.3μL)から標記化合物(12.3mg)を淡黄色結晶として得た。
(実施例194)
(E)−2−(1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
実施例48<工程3>と同様の方法にて、実施例191<工程3>で得られた化合物(20.0mg)とトシル酸クロリド(11.5mg)から標記化合物(7.6mg)を無色結晶として得た。
(実施例195)
(E)−2−(1−アセチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
実施例48<工程3>と同様の方法にて、実施例191<工程3>で得られた化合物(20.0mg)とアセチルクロリド(18μL)から標記化合物(8.5mg)を無色結晶として得た。
(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
37%ホルマリン水溶液(8.1mg)に水(0.4mL)を加えた水溶液に、濃硫酸(123.0mg)を氷冷下にて加えた。同温で、実施例191<工程3>で得られた化合物(20.0mg)と水素化ホウ素ナトリウム(9.6mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を滴下した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサンを加え固化させ標記化合物(13.3mg)を黄色結晶として得た。
(実施例197)
(E)−2−(1−シクロペンチルメチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
実施例196と同様の方法にて、実施例191<工程3>で得られた化合物(30.0mg)とシクロペンタンカルバルデヒド(14.8mg)から、標記化合物(25.0mg)を黄白色結晶として得た。
(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例196と同様の方法にて、(E)−2−(8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−べンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)酢酸(400mg)と37%ホルマリン水溶液(88.5mg)から、標記化合物(360.0mg)を黄色結晶として得た。
<工程2>(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>に準じた方法で、実施例198<工程1>で得られた化合物(100mg)と、7−ヒドロキシ−1−ナフチルアミン(95.0mg)から標記化合物(57.0mg)を黄白色結晶として得た。
(実施例199)
(E)−2−(1−メチル−8−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
実施例1<工程3>に準じた方法で、実施例198<工程1>で得られた化合物(100mg)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(56.0mg)から標記化合物(40.0mg)を黄白色結晶として得た。
(E)−2−(1−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>2,3−ジクロロ−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ピリジンの合成
2,3−ジクロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン(1.5g)のクロロホルム溶液に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.1mL)、塩化スズ二水和物(0.38g)を加え、室温で63時間撹拌した。反応溶液をろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(1.7g)を無色オイルとして得た。
<工程2>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例106の化合物(850mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(17.0mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(800.0mg)、イミダゾール(360.0mg)、N,N−ジメチルアミノピリジン(25.8mg)を加え、室温で1時間撹拌をした。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(700.0mg)を黄色アモルファスとして得た。
<工程3>(E)−2−(1−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例200<工程2>で得られた化合物(100.0mg)のトルエン(2.0mL)溶液に、実施例247<工程1>で得られた化合物(55.8mg)、酢酸パラジウム(8.7mg)、炭酸セシウム(130.0mg)、バイナップ(BINAP)(36.2mg)を加え、2時間加熱還流をした。反応溶液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(69.0mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
<工程4>(E)−2−(1−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例200<工程3>で得られた化合物(60.0mg)の酢酸エチル(3.0mL)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1.0mL)を加え、室温で撹拌した。メタノール(0.5mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、標記化合物(33.0mg)を淡黄色結晶として得た。
(実施例201)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(2−ヒドロキシエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)アセトアミド
(実施例202)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例203)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−(3−ヒドロキシメチル)−ピリジン−2−イル)フェニル)アセトアミド
(実施例204)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(2−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド
(実施例205)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−ピリジン−3−イル)アセトアミド
(実施例206)
(E)−2−(7−イソプロピル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例207)
(E)−2−(7−イソプロピル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例208)
(E)−2−(7−クロロ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(E)−2−(7−クロロ−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例210)
(E)−2−(7−トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例211)
(E)−2−(7−トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例212)
(E)−2−(7−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例213)
(E)−2−(7−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例214)
(E)−2−(6−フルオロ−7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例215)
(E)−2−(6−フルオロ−7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
(実施例216)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾロ−5−イル)アセトアミド
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,3−ジフルオロクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>7−トリフルオロメチル−3,3−ジフルオロクロマン−4−オンの合成
ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド(69.0mL、0.5Mトルエン溶液)に−78℃にて臭化マンガン(9.9g)を加え、同温で15分間撹拌した。実施例6<工程2>で得られた化合物(2.49g)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液を滴下し、さらに同温で30分間撹拌した。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(14.5g)を加え、0℃まで4時間かけて昇温させた後、1規定塩酸で中和した。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(1.0g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,3−ジフルオロクロマン−4−イリデン)酢酸エチルの合成
実施例1<工程1>と同様の方法で、実施例217<工程1>で得られた化合物(1.0g)とトリエチルホスホノアセテート(1.7mL)から、標記化合物(348mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程3>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,3−ジフルオロクロマン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例217<工程2>で得られた化合物(330mg)から、標記化合物(174mg)を淡黄色結晶として得た。
<工程4>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,3−ジフルオロクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例217<工程3>で得られた化合物(30.0mg)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(41.6mg)から標記化合物(67.7mg)を無色結晶として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミドの光学分割
実施例68で得られた化合物(200.0mg)を分取クロマトグラフィー(カラム(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H、溶媒 EtOH)を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画(88mg、淡黄色固体、99.9%ee、リテンションタイム8.1分、実施例218)、および第二分画(94mg、淡黄色固体、99.2%ee、リテンションタイム15.0分:実施例219)として得た。
(実施例220)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例221)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド
(実施例222)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(6−ヒドロキシクロマン−4−イル)アセトアミド
(実施例223)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)フェニル)アセトアミド
(実施例224)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−ピリジル)アセトアミド
(実施例225)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−2’−イル)アセトアミド
(実施例226)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)アセトアミド
(実施例227)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル)アセトアミド
(実施例229)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(3−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)フェニル)アセトアミド
(実施例230)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)アセトアミド
(実施例231)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシアセチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)アセトアミド
(実施例232)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシプロパノイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)アセトアミド
(実施例233)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)アセトアミド
(実施例234)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−6−イル)アセトアミド
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[c]イソオキセピン−5(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
<工程1>4−トリフルオロメチル−tert−ブチルフェニルカルバメートの合成
4−トリフルオロメチルアニリン(10mL)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にジ−tert−ブチルジカルバメート(30mL)を加えた後、10時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、水で固化させた後ヘキサンで洗浄することで、標記化合物(18.7g)を無色結晶として得た。
<工程2>4−トリフルオロメチル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸の合成
実施例235<工程1>で得られた化合物(18.5g)のテトラヒドロフラン(190mL)溶液に、−78℃にてテトラメチルエチレンジアミン(32mL)、n−ブチルリチウム(131mL)を加た。−30℃に昇温し同温で5時間撹拌した後、再度−78℃とし、ドライアイス(32g)を加えた。室温まで昇温し12時間撹拌した。1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(18.7g)を白色固体として得た。
<工程3>4−トリフルオロメチルアンスラニル酸の合成
実施例235<工程2>で得られた化合物(26.0g)のエタノール(230mL)溶液に、1規定塩酸(60mL)を加え、3時間加熱還流した。1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(13.2g)を黄色結晶として得た。
<工程4>2−ヨード−5−トリフルオロメテル安息香酸の合成
実施例235<工程3>で得られた化合物(13.0g)の濃塩酸(15mL)、水(80mL)の懸濁液に水(12mL)に溶解した次亜塩素酸ナトリウム(5.25g)を氷冷下滴下した。同温で30分間撹拌後、水(30mL)、濃硫酸(5mL)に溶解したヨウ化カリウム(21g)水溶液に加え、100℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(19.1g)を黄色結晶として得た。
実施例235<工程4>で得られた化合物(17.2g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にボラン−テトラヒドロフラン溶液(120mL)を氷冷下加えた後、室温で3時間撹拌した。水(200mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(16.0g)を黄色結晶として得た。
<工程6>2−ブロモメチル−1−ヨード−4−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例235<工程5>で得られた化合物(16.0g)のジエチルエーテル(130mL)溶液に三臭化リン(5mL)を氷冷下加えた後、室温で12時間撹拌した。水(200mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(16.0g)を黄色結晶として得た。
<工程7>2−(3−ブテンオキシ)メチル−1−ヨード−4−トリフルオロメチルベンゼンの合成
3−ブテン−1−オール(5.2mL)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に水素化ナトリウム(2.3g)を氷冷下加えた後、同温で30分間撹拌した。実施例235<工程6>で得られた化合物(14.8g)とテトラ−n−ブチルアンモニウムアイオダイド(1.5g)を加え、室温で12時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(13.9g)を黄色オイルとして得た。
<工程8>2−(4−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)−3−ブテンオキシ)メチル−1−ヨード−4−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法C<工程2>と同様の方法で、実施例235<工程7>で得られた化合物(12.8g)とtert−ブチルアクリレート(53mL)から、標記化合物(11.9g)を黄色オイルとして得た。
<工程9>(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]イソオキセピン−5−イリデン)酢酸tert−ブチルエステルの合成
実施例235<工程8>で得られた化合物(11.8g)のテトラヒドロフラン(130mL)溶液に、酢酸パラジウム(1.74g)、トリフェニルホスフィン(4.1g)、炭酸銀(7.1g)を加え、60℃で4時間加熱撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(7.6g)を黄色オイルとして得た。
<工程10>(E)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]イソオキセピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例235<工程9>で得られた化合物(7.5g)を蟻酸(100mL)に溶解し、2時間撹拌した。反応溶液に水(300mL)を加え、沈殿物をろ過後、減圧乾燥することで標記化合物(5.5g)を無色結晶として得た。
<工程11>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[c]イソオキセピン−5(1H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>に準じた方法で、実施例235<工程10>で得られた化合物(3.0g)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(1.8g)から標記化合物(3.0g)を淡桃色結晶として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[c]イソオキセピン−5(1H)−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
実施例1<工程3>に準じた方法で、実施例235<工程10>で得られた化合物(100mg)と、5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール(60mg)から標記化合物(41mg)を無色結晶として得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−イソクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>2−(3−プロペンオキシ)メチル−1−ヨード−4−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例235<工程6>で得られた化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(20.0mL)溶液に水素化ナトリウム(100mg)を加えた後、室温で30分間撹拌した。アリルブロマイド(0.2mL)、テトラ−n−ブチルアンモニウムアイオダイド(62mg)を加え40℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(430mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>2−(4−メトキシカルボニル−3−プロペンオキシ)メチル−1−ヨード−4−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例9−別法C<工程2>と同様の方法で、実施例237<工程1>で得られた化合物(350mg)とメチルアクリレート(1.9mL)より、標記化合物(280mg)を無色オイルとして得た。
<工程3>2−(4−ヒドロキシカルボニル−3−プロペンオキシ)メチル−1−ヨード−4−トリフルオロメチルベンゼンの合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例237<工程2>で得られた化合物(280mg)から標記化合物(253mg)を無色結晶として得た。
<工程4>(E)−(7−トリフルオロメチル−イソクロマン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例235<工程9>と同様の方法で、実施例237<工程3>で得られた化合物(240mg)から標記粗化合物(270mg)を緑色固体として得た。
<工程5>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−イソクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例237<工程4>で得られた粗化合物(120mg)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(77.6mg)から標記化合物(35mg)を無色結晶として得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>2−クロロ−3−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジンの合成
2,2,6,6−テトラメチルピロリジン(0.93mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にn−ブチルリチウム(3.8mL)ヘキサン容液を−78℃で加えた。同温で30分間撹拌後、2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン(1.0g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、さらに−78℃で30分間撹拌した。ヨウ素(1.54g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温まで昇温した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(750mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>2−(3−ブテンオキシ)−3−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジンの合成
実施例235<工程7>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、実施例238<工程1>で得られた化合物(300mg)と3−ブテン−1−オール(0.13mL)から標記化合物(220mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程3>2−(4−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)−3−ブテンオキシ)−3−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジンの合成
実施例9−別法C<工程2>と同様の方法で、実施例238<工程2>で得られた化合物(220mg)とtert−ブチルアクリレート(1.9mL)から標記化合物(390mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程4>5−(3−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−オキシ−2−ペンテノイクアシドの合成
実施例235<工程10>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、実施例238<工程3>で得られた化合物(280mg)から標記化合物(110mg)を無色結晶として得た。
<工程5>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例235<工程9>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、実施例238<工程4>で得られた化合物(110mg)から標記化合物(7mg)を無色結晶として得た。
<工程6>((E)−2−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、実施例238<工程5>で得られた化合物(7mg)と8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(7mg)から標記化合物(6mg)を無色結晶として得た。
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
<工程1>2−(4−ペンテンオキシ)−3−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジンの合成
実施例235<工程7>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、実施例238<工程1>で得られた化合物(1.2g)と4−ペンテン−1−オール(0.5g)から標記化合物(700mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>2−((1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル)−3−ブテンオキシ)−3−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジンの合成
実施例9−別法C<工程2>と同様の方法で、実施例239<工程1>で得られた化合物(700mg)とメチルアクリレート(3.5mL)から標記化合物(680mg)を無色オイルとして得た。
<工程3>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)酢酸メチルの合成
実施例235<工程9>と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、実施例239<工程2>で得られた化合物(100mg)から標記化合物(37mg)を淡黄色結晶として得た。
<工程4>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例239<工程3>で得られた化合物(35.0mg)から標記化合物(30.0mg)を淡黄色結晶として得た。
<工程5>(E)−2−(8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロオキセピノ[2,3−b]ピリジン−5−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例239<工程4>で得られた化合物(30.0mg)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトールから標記化合物(23.0mg)を淡褐色結晶として得た。
(Z)−2−(6−トリフルオロメチル−3,3−ジメチル−4−オキサ−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
4−トリフルオロメチルサリチル酸(5.0g)のトルエン(50.0mL)溶液に塩化チオニル(2.7mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を加え、30分間加熱還流をした。反応溶液を放冷後、氷冷下、アンモニア水(50.0mL)に滴下し、同温で10分間撹拌した。濃塩酸でpH=3にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(1.84g)を肌色結晶として得た。
<工程2>2,2−ジメチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの合成
実施例240<工程1>で得られた化合物(1.78g)のクロロホルム(20.0mL)溶液に、2,2−ジメトキシプロパン(4.3mL)、濃硫酸(0.4mL)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(1.12g)を淡黄色結晶として得た。
<工程3>2,2−ジメチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−チオンの合成
実施例240<工程2>で得られた化合物(1.15g)のトルエン(58.0mL)溶液に、ローソン試薬(1.17g)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜88:12)で精製し、標記化合物(1.42g)を黄色結晶として得た。
<工程4>2−ブロモ−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(500mg)と、ブロモ酢酸(470mg)から標記化合物(590mg)を淡紫色結晶として得た。
実施例240<工程3>で得られた化合物(150mg)と実施例240<工程4>で得られた化合物(240mg)の1,4−ジオキサン(10.0mL)の溶液を室温で15時間撹拌後、3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33〜0:100)で精製し、標記化合物(37.0mg)を紫色アモルファスとして得た。
<工程6>(Z)−2−(6−トリフルオロメチル−3,3−ジメチル−4−オキサ−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例240<工程5>で得られた化合物(34.0mg)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL)、トリフェニルホスフィン(96.0mg)を加え、20時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を分取クロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、標記化合物(1.1mg)を無色アモルファスとして得た。
<工程7>2,2−ジメチル−7−トリフルオロメチル−4−(エトキシカルボニルメチルチオ)−2H−1,3−ベンゾオキサジンの合成
実施例240<工程3>で得られた化合物(500.0mg)とブロモ酢酸エチル(0.64mL)のトルエン(10.0mL)の溶液を室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(540.0mg)を黄色オイルとして得た。
<工程8>(Z)−2−(6−トリフルオロメチル−3,3−ジメチル−4−オキサ−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)酢酸エチルの合成
実施例240<工程7>で得られた化合物(360.0mg)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL)、トリフェニルホスフィン(1.36g)を加え、3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を分取クロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=88:12)で精製し、標記化合物(190.0mg)を肌色固体として得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
<工程1>2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−アセトフェノンの合成
4−トリフルオロメチルサリチル酸(6.0g)のテトラヒドロフラン(60.0mL)溶液にメチルリチウム(1.0Mジエチルエーテル溶液、98.0mL)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷冷下、トリメチルシリルクロリド(37.0mL)、1規定塩酸(100mL)を加えた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(5.86g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−オンの合成
実施例241−A<工程1>で得られた化合物(5.71g)のメタノール(140.0mL)溶液に、アセトン(3.3mL)、ピロリジン(3.7mL)を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、10%クエン酸水溶液(50.0mL)、水(50.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記粗化合物(6.27g)を橙色オイルとして得た。
<工程3>4−ヒドロキシ−4−ビニル−7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマンの合成
実施例241−A<工程2>で得られた粗化合物(6.14g)のテトラヒドロフラン(120.0mL)溶液にビニルマグネシウムクロリド(38.0mL)を氷冷下加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(2.35g)を黄色オイルとして得た。
<工程4>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)アルデヒドの合成
実施例241−A<工程3>で得られた化合物(1.89g)およびモレキュラーシーブス4A(10.0g)のジクロロメタン(35.0mL)溶液にピリジニウムジクロメート(5.22g)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた後、セライトろ過をした。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(440mg)を黄色オイルとして得た。
<工程5>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例241−A<工程4>で得られた化合物(400mg)のtert−ブタノール(8.0mL)溶液にリン酸水素ナトリウム(180mg)、2−メチル−2−ブテン(0.63mL)、水(2.0mL)を加え、氷冷下、次亜塩素酸ナトリウム(400mg)加え、同温で2時間撹拌した。1規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記粗化合物(477mg)を無色結晶として得た。
<工程6>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例241−A<工程5>で得られた化合物(100.0mg)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(57.0mg)から標記化合物(42.0mg)を無色結晶として得た。
<工程1>7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−ヒドロキシ−4−酢酸エチルの合成
実施例70<工程2>と同様の方法で、実施例241−A<工程2>で得られた化合物(200.0mg)から標記化合物(180.0mg)を黄色オイルとして得た。
<工程2>7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−ヒドロキシ−4−酢酸の合成
実施例48<工程5>と同様の方法で、実施例241−B法<工程1>で得られた化合物(180.0mg)から、標記化合物(154.5mg)を淡黄色結晶として得た。
<工程3>(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)酢酸の合成
実施例70<工程4>と同様の方法で、実施例241−B法<工程2>で得られた化合物(140.0mg)から、標記化合物(115.0mg)を淡黄色結晶として得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの光学分割
実施例241で得られた化合物(32.0mg)を分取クロマトグラフィー(カラム(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H、溶媒 n−ヘキサン:EtOH=75:25)を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画(12.3mg、白色固体、>99%ee、リテンションタイム10.9分:実施例242)、および第二分画(15.4mg、白色固体、>99%ee、リテンションタイム16.1分:実施例243)として得た。
(実施例244)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミド
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例241<工程5>で得られた化合物(100.0mg)と、5−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−オール(57.0mg)から標記化合物(47.9mg)を黄色アモルファスとして得た。
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)アセトアミドの光学分割
実施例244で得られた化合物(37.0mg)を分取クロマトグラフィー(カラム(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H、溶媒 n−ヘキサン:EtOH=75:25)を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画(15.3mg、黄色固体、>99%ee、リテンションタイム13.5分:実施例245)、および第二分画(15.7mg、黄色固体、>99%ee、リテンションタイム19.4分:実施例246)として得た。
(実施例247)
(Z)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミド
<工程1>(Z)−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸の合成
実施例1<工程2>と同様の方法で、実施例9<工程4>で得られた(Z)体の化合物(100.0mg)から標記化合物(83.5mg)を肌色結晶として得た。
<工程2>(Z)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(キノリン−7−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例247<工程1>で得られた化合物(114mg)から標記化合物(30.0mg)を無色結晶として得た。
(実施例248)
(E)−2−(7−フルオロ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例1<工程3>と同様の方法で、実施例9に準じて、得られた(E)−(7−フルオロ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−イリデン)酢酸(100.0mg)と、8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトール(56.2mg)から標記化合物(96.8mg)を無色結晶として得た。
(実施例249)
(E)−2−(6−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例250)
(E)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(6−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例251)
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−シクロブチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
(実施例252)
(E)−N−(3−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−シクロブチルクロマン−4−イリデン)アセトアミド
(実施例253)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド
(実施例254)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−インダゾール−7−イル)アセトアミド
(実施例255)
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド
上記の実施例1から実施例255で合成した化合物の構造を表2に示す。また、これら実施例のLC Massデータを表3に示す。代表化合物のNMRデータを表4(300MHz:無印、270MHz:*印)に示す。中間体化合物の構造を表5に、これらのNMRデータを表6(300MHz:無印、270MHz:*印)に示す。
Claims (24)
- 下記式(I−D):
R1は、ハロゲン原子、
置換されていても良いC1〜6のアルキル基、
置換されていても良いC2〜6のアルケニル基、
置換されていても良いC2〜6のアルキニル基、
置換されていても良いC3〜9のシクロアルキル基、
置換されていても良いC3〜6のシクロアルケニル基、
置換されていても良いC4〜6のシクロアルカンジエニル基、
置換されていても良いC6〜14アリール基、
置換されていても良い複素環基、当該複素環は、炭素原子以外にN、O、Sから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜14員環を有する環であり、
置換されていても良いC1〜6アルコキシ基、
置換されていても良いC1〜6アルコキシカルボニル基、
置換されていても良いC1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いアミノ基、
保護されていても良い水酸基、
保護されていても良いカルボキシル基、
置換されていても良いC1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いカルバモイル基、
C1〜6アルカノイル基、C1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、
置換されていても良いC1〜6アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、
シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる基を表し、
R2 は、ハロゲン原子または置換されていても良いC1〜6アルキル基を表すか、geminalもしくはvicinalな2つのR2が一緒になってC2-6のアルキレン基を形成し、R2が結合している炭素原子と一緒にシクロ環基を形成していてもよく、
Q'は、下記式(B)
芳香環部分とRing部分が縮合しており、
yは0、1、2、もしくは3を表し、
当該式(B)は、それ以上置換されていないか、またはC 1 〜 6 アルキル、C 2 〜 6 アルケニル、C 2 〜 6 アルキニル、ハロゲン原子、ハロゲン化C 1 〜 6 アルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、C 1 〜 6 アルコキシ、C 2 〜 6 アルケニルオキシ、C 2 〜 6 アルキニルオキシ、C 1 〜 6 アルキルチオ、C 1 〜 6 アルキルスルフィニル、C 1 〜 6 アルキルスルホニル、モノ/ジC 1 〜 6 アルキルアミノ、C 1 〜 6 アルコキシカルボニル、C 2 〜 6 アルカノイル、C 2 〜 6 アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−C 1 〜 6 アルキル、C 1 〜 6 アルコキシ−C 1 〜 6 アルキル、カルボキシ−C 1 〜 6 アルキル、C 1 〜 6 アルコシキカルボニル−C 1 〜 6 アルキル、カルバモイル−C 1 〜 6 アルキル、N−C 1 〜 6 アルキルカルバモイル−C 1 〜 6 アルキル、N,N−ジC 1 〜 6 アルキルカルバモイル−C 1 〜 6 アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、モルホリノ、オキソ、モルホリニルカルボニル、モルホリニルスルホニル、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イロキシ、キノキサリン−2−イル、(ピリジン−4−イル)メチル、1,2,3−チアジアゾロ−4−イル、1H−ピラゾロ−1−イル及び4−クロロフェニルからなる置換基群から任意に選ばれる基で1〜5置換されていても良く、
置換基中の芳香環は更にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、C 1 〜 6 アルキル、C 1 〜 6 アルコキシ、モノ/ジC 1 〜 6 アルキルアミノ、ジ−C 1 〜 6 アルキルカルバモイル、C 1 〜 6 アルコキシカルボニル、N−C 1 〜 6 アルキルカルバモイル、N,N−ジC 1 〜 6 アルキルカルバモイル及びC 2 〜 6 アルケノイルアミノからなる群から選ばれる基で1〜3個置換されていても良い。)で表される基を表し、
式(I−D)における波線は、E体またはZ体を示す。)
で表される化合物、またはその塩。 - 請求項1に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩の少なくともひとつを有
効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、Transient Receptor Potential vanilloid Type I(TRPV1)受容体拮抗剤。
- R 1 が、ハロゲン原子、及び1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC 1 〜 6 アルキル基、もしくは1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC 1 〜 6 アルコキシ基であり、nが1または2の整数であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- R 2 が、C 1 〜 6 アルキル基であり、pが0または2の整数であるか、geminalな2つのR 2 が一緒になってC 2-6 のアルキレン基を形成し、2つのR 2 が結合している炭素原子と一緒になってシクロ環基を形成していてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- Q'が、置換されていても良いインダニル基または置換されていても良いテトラヒドロナフチル基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 以下に記載の、
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソナフタレン−7−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(トランス−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(シス−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−N−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−1−オン−6−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−1−オール−4−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−1−アセトキシ−4−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−2−オール−4−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(1a,2,7,7a−テトラヒドロナフト[b]オキシレン−3−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−1−オール−6−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(8−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−イソプロピル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−クロロ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(6−フルオロ−7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)アセトアミド;
(E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)−N−(2−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロピル)アセトアミド;
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
(E)−2−(7−フルオロ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;及び
(E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−シクロブチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド
からなる群から選ばれる化合物、その光学異性体、またはその塩。 - (E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(7−トリフルオロメチル−クロマン−4−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−1−オール−4−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−2−オール−4−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−イリデン)− N−(インダン−1−オール−6−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(7−クロロ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(7−トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−ジメチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(7−フルオロ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5−(2H)−イリデン)− N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- (E)−2−(7−トリフルオロメチル−2,2−シクロブチルクロマン−4−イリデン)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、またはその光学異性体、またはそれらの塩。
- 波線がE体を示す請求項4記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I−D)で示される化合物、または製薬学的に許容されるその塩の少なくともひとつを有効成分として含有し、かつ他の薬物の少なくともひとつを含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 他の薬物の少なくともひとつが、オピオイド作動薬、ガバペンチン、プレガバリン、抗うつ薬、抗癲癇薬、抗不整脈薬、NSAIDs、抗炎症薬、及びCOX−2阻害薬からなる群から選ばれる薬物である請求項20記載の医薬組成物。
- 他の薬物の少なくともひとつが、慢性リウマチ性関節炎、COPD、アレルギー疾患、過活動性膀胱及び尿失禁からなる群から選ばれる領域で使用される薬物である請求項20記載の医薬組成物。
- R1が、ハロゲン原子、1ないし5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1〜6のアルキル基、または1ないし5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1〜6アルコキシ基を表し、nが1または2である請求項7に記載の化合物、またはその塩。
- R2 が、C1〜6アルキル基であり、pが0または2の整数であるか、またはgeminalな2つのR2が一緒になってC2-6のアルキレン基を形成し、geminalな2つのR2が結合している炭素原子と一緒になってシクロ環基を形成することを特徴とする、請求項7に記載の化合物、またはその塩。
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