BRPI0613771B1 - Composto derivado de heterociclideno acetamida, composição farmacêutica e antagonista de receptor de tipo i vaniloide com potencial de receptor transitório (trpv1) - Google Patents

Composto derivado de heterociclideno acetamida, composição farmacêutica e antagonista de receptor de tipo i vaniloide com potencial de receptor transitório (trpv1) Download PDF

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Hideharu Uchida
Naoto Kosuga
Tsutomu Satoh
Daido Hotta
Tomoyuki Kamino
Yoshitaka Maeda
Ken-ichi Amano
Yasushige Akada
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

derivado de heterociclideno acetamida. um composto representado pela fórmula (i') : (em que m, n, e p cada um representa o a 2; q representa o ou 1; r¹ representa halogênio, um grupo hidrocarboneto, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxi, um grupo alcoxicarbonil, um grupo sulfamoil, um grupo cn, um grupo no2, ou outros; r² representa halogênio, amino, um grupo hidrocarboneto, um grupo heterocíclico aromático, ou um grupo oxo; x1 representa o, -nr³-, ou -s(o)r-; x2 representa um grupo metileno, o, -nr³-, ou -s(o)r-; q' representa um grupo heteroaril, um grupo heteroarilalquil, um grupo aril substituído, ou um grupo aralquil; porção de ciclo representa um anel aril ou um anel heteroaril; e a linha ondulada representa um e-isômero ou um z-isômero), um sal do composto, ou um solvato do composto ou o sal. uma composição farmacêutica e um antagonista de receptor tipo i potencial de receptor transitório (trpv1) cada um contendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um do composto, um sal do composto e um solvato do composto ou o sal.

Description

Campo técnico
A presente invenção relaciona-se a um medicamento, em particular, um composto, que tem um antagonismo de receptor de tipo I com potencial para receptor transitório (aqui referido como “receptor TRPV1”), em particular, a um derivado de acetamida que tem um esqueleto deheterociclideno, um antagonista de receptor TRPV1 que compreende o derivado como um ingrediente ativo, e um agente para a prevenção ou tratamento de doenças que causam dor e em que o receptor TRPV1 é envolvido, o agente de prevenção ou tratamento compreendendo o derivado como um ingrediente ativo. Técnica de fundamento
Em um estudo relacionado ao mecanismo produtor de dor, um receptor de capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida), que é um componente de sabor principal ardido da pimenta malagueta (receptor TRPV1), foi clonado em 1997 (Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, e Julius D., Nature, Vol. 389, pp. 816-824, 1997). O receptor TRPV1, que é um receptor que reconhece a capsaicina, freqüentemente expresso em neurônios sensoriais primários envolvido na sensação de dor, e fibras aferentes sensórias que contêm terminações nervosas de fibra C. Assim, vários receptores da família TRP foram clonados.
As estruturas dos receptores da família TRP são similares umas às outras. Os receptores da família TRP, cada um, têm um domínio de seis transmembranas, e o N- terminal e o C-terminal da molécula são dispostos em uma célula. Em resposta ao estímulo da capsaicina, a um ácido (pH 6,0 ou menos), ou ao calor (43°C ou mais), o receptor TRPV1 permite que cátions como um íon de cálcio e um íon de sódio fluam em uma célula. Portanto, considerando-se os sítios de expressão do receptor TRPV1 e a ação da capsaicina, uma contribuição marcante do receptor TRPV1 para a excitação do nervo foi presumida. Além disso, contribuições do receptor TRPV1 para organismos vivos foram elucidadas a partir de informação revelada em vários relatos prévios. Em particular, em um camundongo em que o receptor TRPV1 foi deletado (camundongo atímico TRPV1), a intensificação da sensibilidade ao calor devido a dor neuropática não é observada, o desenvolvimento de edema é suprimido em um modelo de dor inflamatória induzida por Adjuvante Completo de Freund (CFA) (Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, e Szolcsanyi J, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 314, pp. 111-119, 2005), ação de dessensibilização por um agonista de receptor TRPV1 revelado em um relato prévio exibe um efeito analgésico em um modelo de dor neuropática e um modelo de dor inflamatória, e, assim, um envolvimento do receptor TRPV1 na dor foi sugerido (Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, e Ueda H, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 304, pp. 940-948, 2003).
A aplicação de capsaicina causa uma dor aguda temporária, mas então induz a dessensibilização gerando um efeito analgésico. Com base nessa característica, vários agonistas de receptor TRPV1, como um creme de capsaicina, estão em desenvolvimento como medicamentos analgésicos (Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, e Bernstein JE, Archives of Neurology, Vol. 59, pp. 990-994, 2002).
Recentemente, foi relatado que, em células ganglionares de raiz dorsal de um modelo de dor diabética em rato induzida por administração de estreptozotocina, a despolarização devido ao estímulo de capsaicina é acelerada, ou seja, a sensibilidade do receptor TRPV1 é aumentada. Portanto, foi sugerido um envolvimento do receptor TRPV1 na dor diabética (Hong S e Wiley JW, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 280, pp. 618-627, 2005). Em adição, foi relatado que a ação de dessensibilização da capsaicina, que é um agonista de receptor TRPV1, é eficaz para melhorar a função da bexiga, e, assim, uma contribuição ao sistema urinário foi também sugerida (Masayuki Takeda e Isao Araki, Nippon Yakurigaku zasshi (Folia Pharmacologica Japonica), Vol. 121, pp. 325330, 2003). Além disso, a contração dos brônquios causada por estímulo de capsaicina, um efeito de inibição de um antagonista de receptor TRPV1 para essa ação, e outros, também foram relatados, e, portanto, também foi sugerido um envolvimento nos órgãos respiratórios. Foi explicado que o receptor TRPV1 está envolvido em várias doenças. A partir da informação acima descrita, reguladores de receptor TRPV1 que modulam a função do receptor TRPV1 são úteis.
Entre tais reguladores de TRPV1, espera-se que agonistas que estimulam o receptor TRPV1 para induzir a dessensibilização e antagonistas sejam úteis no tratamento de várias doenças. Entre esses agonistas e antagonistas, uma vez que os agonistas causam dor que envolve estímulo agudo temporário e assim por diante, os antagonistas de receptor TRPV1 que não induzem tal excitação devido ao estímulo têm chamado atenção. Atualmente, compostos que têm um antagonismo de receptor TRPV1 devem ser amplamente úteis para, por exemplo, medicamentos analgésicos, medicamentos terapêuticos para incontinência urinária e medicamentos terapêuticos para doenças respiratórias.
Dor é definida como “uma experiência desagradável, sensorial e emocional que é causada por uma lesão substancial ou latente de um tecido, e uma experiência sensorial e emocional que é descrita com o uso de tal expressão”. A dor pode ser dividida aproximadamente em três categorias: 1. dor nociceptiva, 2. dor neuropática e 3. dor psicogênica.
A dor nociceptiva é dor fisiológica causada por estímulo mecânico, estímulo térmico, ou estímulo químico. Em geral, a dor nociceptiva é uma dor aguda e serve como um biossensor baseado em experiências sensoriais desagradáveis para proteger o corpo do perigo. Acredita-se que a dor como a dor do reumatismo seja certamente dor aguda. No entanto, um período prolongado do surgimento desta e a cronicidade da inflamação levam à dor crônica.
Hiperalgesia a estímulo térmico ou estímulo mecânico surge após dano tecidual ou durante inflamação. A sensibilização de receptores a um material que induz à dor e a estímulo que induz à dor é relatada na explicação da hiperalgesia ao estímulo térmico ou estímulo mecânico. Exemplos destes incluem a sensibilização de receptores da dor devido a mediadores inflamatórios que ocorrem em inflamação local e uma diminuição no pH nestes, um aumento na reatividade a bradiquinina e histamina devido a um aumento na temperatura da inflamação local, e sensibilização devido ao fator de crescimento de nervos (NGF) (referência: Kazuo Hanaoka, Itami -Kiso, Shindan, Chiryo- (Pain -Base, Diagnosis, and Therapy-), Asakura Shoten, 2004). Exemplos específicos destes incluem reumatismo crônico e osteoartrite do joelho, que são exemplos típicos. Medicamentos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) têm sido usados para o tratamento de dor inflamatória devido a dor do reumatismo crônico e osteoartrite do joelho por um longo período de tempo. Entretanto, o uso destes é restrito por causa de efeitos colaterais devido a um distúrbio do aparelho digestivo e distúrbio renal. Além disso, embora inibidores seletivos para ciclooxigenase-2 (inibidores da COX2) tenham sido desenvolvidos para a redução de efeitos colaterais de NSAIDs, há preocupação sobre efeitos colaterais que possam levar à insuficiência cardíaca, que se tornou um problema social. Conseqüentemente, é necessário um agente terapêutico para dor inflamatória que tenha maior eficácia com administração oral e que tenha menos efeitos colaterais.
A dor pós-operatória é basicamente dor inflamatória cujo dano tecidual acompanha, e inclui, fatores de dor neurogênica derivados de dano ao nervo. A dor pós- operatória é amplamente dividida em dor somática e dor visceral. Dor somática é também dividida em dor superficial e dor profunda. Entre essas, quando a dor pós-operatória severa é deixada sem tratamento, ocorre a sensibilização do nervo; portanto, a dor é também incitada por estímulo inócuo, como um toque e uma pressão (alodinia). Quando tal dor ocorre, há vários casos não tratáveis que não podem ser controlados por terapia de bloqueio do nervo e a administração de medicamentos, como NSAIDs, medicamentos anti-epilepsia, e agonistas de opióide. Além disso, esses medicamentos usados têm efeitos colaterais. Por exemplo, os NSAIDs têm efeitos colaterais devido a distúrbio dos órgãos do aparelho digestivo e distúrbio renal. Nos medicamentos anti-epilepsia, carbamazepina e Fenitoína têm efeitos colaterais como titubeação, erupção, sintomas digestivos, e cardiotoxicidade; e Gabapentina tem efeitos colaterais como sonolência e vertigem. Os agonistas de opióides têm efeitos colaterais como constipação. Portanto, é necessário um agente terapêutico para dor pós-operatória que tenha maior eficácia e que tenha menos efeitos colaterais.
A dor neuropática é dor causada por dano primário de uma certa porção em um sistema de neurotransmissão que varia de uma periferia ao centro ou causada por uma má- função desta (Kenjiro Dan, Zusetsu Saishin Masuikagaku sirizu 4, Itami no rinsho (Textbook of anesthesiology 4, totalmente ilustrado) capítulo 1, 1998, Medical View Co., Ltd.).
Danos ao nervo que causam dor neuropática são tipicamente danos externos ou lesões em um nervo periférico, um plexo nervoso, ou tecido mole perineural. No entanto, a dor neuropática é também causada por lesões nas vias somato-sensoriais centrais (por exemplo, vias somato- sensoriais ascendentes na medula espinhal, tronco cerebral, o nível talâmico ou do córtex e outros). Por exemplo, dor neuropática é possivelmente causada por qualquer uma das doenças neurodegenerativas, doença osteolítica, distúrbio metabólico, câncer, infecção, inflamação, após cirurgia, danos externos, radioterapia, tratamento que usa agentes anticâncer e outros. No entanto, o mecanismo fisiopatológico, ou, em particular, o mecanismo molecular do surgimento, ainda não foi completamente elucidado.
Alodinia é conhecida como um exemplo de uma reação cutânea anormal que caracteriza a dor neuropática. Alodinia é um estado em que uma pessoa sente dor mesmo com estímulo que não resultaria em sensação de dor em pessoa normal. Em alodinia, a dor é incitada por estímulo tátil. Ou seja, características fundamentais de alodinia são mudanças qualitativas em respostas sensoriais e um limiar baixo à dor. Em neuralgia pós-herpética, que é representativa de dor neuropática, foi confirmado que 87% de pacientes têm alodinia. Alega-se que a intensidade da dor em neuralgia pós-herpética é proporcional ao grau de alodinia. Alodinia, que é um sintoma que restringe bastante a liberdade do pacientes, chama atenção como um alvo terapêutico de neuralgia pós-herpética.Herpes é uma doença na qual basta um neurônio infectado por herpes vírus para desencadear a doença, e 70% dos pacientes com herpes tem dor severa. Essa dor desaparece à medida que a doença é tratada. No entanto, cerca de 10% dos pacientes sofrem da chamada neuralgia pós- herpética, em que a dor permanece por vários anos mesmo depois de a doença ter sido curada. Sobre o mecanismo patogênico, diz-se que o herpes vírus prolifera novamente a partir de um gânglio nervoso, e lesões nervosas geradas durante essa proliferação aceleram a reorganização de sinapses, assim causando alodinia, que é dor neuropática. Em ambientes clínicos, pessoas idosas têm maior probabilidade de desenvolver a neuralgia pós-herpética, e 70% ou mais dos casos de neuralgia pós-herpética ocorrem em pacientes com 60 anos ou mais. Exemplos de um agente terapêutico usado incluem agentes anticonvulsivantes, agentes antiinflamatórios não esteróides, esteróides e outros, mas não existe terapia completa (referência: Kazuo Hanaoka, Itami -Kiso, Shindan, Chiryo- (Pain -Base, Diagnosis, and Therapy-), Asakura Shoten, 2004).
A dor diabética é amplamente categorizada em dor aguda que ocorre quando a hiperglicemia é rapidamente curada e a dor crônica que ocorre devido a fatores como desmielinização ou degeneração nervosa. Entre esses tipos de dor diabética, a dor crônica é dor neuropática devido à inflamação do gânglio de raiz dorsal causada por uma diminuição na corrente sangüínea pelo diabetes, e queima espontânea de neurônios e excitabilidade causada pela subseqüente regeneração de fibras nervosas. Agentes antiinflamatórios não esteróides, agentes antidepressivos, cremes de capsaicina e outros são usados para terapia. No entanto, não há agente terapêutico perfeito para o tratamento de dor diabética que possa curar todos os tipos de dor diabética com o uso de um agente único (Referência: Iyaku no ayumi (Progress in Medicine)(Journal of Clinical and Experimental Medicine), Vol. 211, No. 5, 2004, Special feature “Itami shigunaru no seigyo kiko to saishin chiryo ebidensu” (“Control mechanisms of Pain Signal and Latest Evidence-based Therapy”)).
Em dor neuropática, tratamento analgésico para pacientes que se queixam de um sintoma de dor crônica que interfere com sua rotina diária melhora diretamente a qualidade de vida. No entanto, acredita-se que agentes analgésicos centrais representados por morfina, agentes analgésicos antiinflamatórios não esteróides e esteróides não são eficazes contra dor neuropática. Em farmacoterapia prática, agentes antidepressivos como amitriptilina; medicamentos anti-epilepsia como Gabapentina, Pregabalina, carbamazepina, e fenitoína; e agentes anti-arrítmicos como mexiletina também são usados e prescritos para o tratamento de dor neuropática. Entretanto, foi constatado que esses medicamentos têm os seguintes efeitos colaterais: amitriptilina causa efeitos colaterais como boca seca, sonolência, sedação, constipação e disúria. Carbamazepina e fenitoína causam efeitos colaterais como delírio, erupção, sintomas do aparelho digestivo e cardiotoxicidade. Gabapentina causa efeitos colaterais como sonolência e vertigem. Mexiletina causa efeitos colaterais como vertigem e sintomas do aparelho digestivo. Esses medicamentos, que não são agentes terapêuticos específicos para dor neuropática, têm pouca dissociação entre eficácia medicamentosa e efeito colateral, assim resultando em pouca satisfação de tratamento. Conseqüentemente, é necessário um agente terapêutico para dor neuropática que exiba uma maior eficácia em administração oral e que tenha menos efeitos colaterais.
Recentemente, compostos que têm um antagonismo de receptor TRPV1 foram estudados. Compostos heterocíclicos conhecidos tendo uma ligação de amida são revelados em, por exemplo, Publicação PCT No. 03/049702 folheto (Documento de Patente 1), Publicação PCT No. 04/056774 folheto (Documento de Patente 2), Publicação PCT No. 04/069792 folheto (Documento de Patente 3), Publicação PCT No. 04/100865 folheto (Documento de Patente 4), Publicação PCT No. 04/110986 folheto (Documento de Patente 5), Publicação PCT No. 05/016922 folheto (Documento de Patente 6), Publicação PCT No. 05/030766 folheto (Documento de Patente 7), Publicação PCT No. 05/040121 folheto (Documento de Patente 8), Publicação PCT No. 05/046683 folheto (Documento de Patente 9), Publicação PCT No. 05/070885 folheto (Documento de Patente 10), Publicação PCT No. 05/095329 folheto (Documento de Patente 11), Publicação PCT No. 06/006741 folheto (Documento de Patente 12), Publicação PCT No. 06/038871 folheto (Documento de Patente 13), e Publicação PCT No. 06/058338 folheto (Documento de Patente 14). Entretanto, esses documentos de patente não revelam derivados de heterociclideno acetamida.
Exemplos da técnica relacionada que revelam um composto que tem um esqueleto de heterociclideno incluem Publicação PCT No. 94/26692 folheto (Documento de Patente 15), Publicação PCT No. 95/06035 folheto (Documento de Patente 16), Publicação PCT No. 98/39325 folheto (Documento de Patente 17), Publicação PCT No. 03/042181 folheto (Documento de Patente 18), Pedido de Patente Japonesa No. 2001-213870 (Documento de Patente 19), Publicação PCT No. 06/064075 folheto (Documento de Patente 20), Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, No. 6, pp. 1.511-18, 1985 (Documento que não é Patente 1), Tetrahedron Letters, Vol. 42, No. 18, pp. 3227-3230, 2001 (Documento que não é Patente 2) e Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 47, No. 3, pp. 329-339, 1999 (Documento que não é Patente 3).
Documento de Patente 15 revela, como um relaxante muscular, um composto com uma estrutura que tem um esqueleto de 2H-1-benzopiran-4-ilideno ou um esqueleto de 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolideno e em que um átomo de hidrogênio, um grupo alquil, ou um grupo cicloalquil é ligado ao átomo de N da estrutura de acetamida. Entretanto, um composto em que um grupo aril substituído, grupo heteroaril, ou outro é ligado ao átomo de N não é revelado. Os Documentos de Patente 16 a 18 revelam, como um antagonista de arginina vasopressina ou um antagonista de oxitocina, um composto com uma estrutura especifica que tem um esqueleto de 4,4-diflúor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzodiazepina e em que um grupo aril carbonil substituído é ligado ao átomo de N da posição 1 do esqueleto.
Documento de Patente 19 revela, como um derivado de 2- (1,2-benzisotiazol-3(2H)-ilideno 1,1-dióxido) acetamida usado como um novo agente de controle de carga para um toner para eletrostatografia, um composto específico em que o átomo de N da acetamida tem um grupo fenil substituído.
Documento de Patente 20 revela, como um derivado de amida de um 2,3-dihidro-1-oxo-1H-isoquinolin-4-ilideno usado como um inibidor de calpaína, um composto com uma estrutura específica que tem um grupo sec-butil na posição 3.
Em um relato relacionado à síntese de um derivado de oxiindol, Documento que não é Patente 1 revela 2-(1,2- dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno)-N,N-dimetil-acetamida. Entretanto, um grupo aril substituído ou grupo heteroaril, ou outro, não é ligado ao átomo de N.
Documento que não é Patente 2 revela, como um derivado de (1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-5H-1,4,-benzodiazepin-5- ilideno)acetamida usado para um antagonista de N-metil-D- aspartato (NMDA), um composto com uma estrutura específica em que um grupo fenil é ligado ao átomo de N da acetamida.
Documento que não é Patente 3 revela, como um derivado de (2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzodiazepin-5- ilideno)acetamida usado como um antagonista de arginina vasopressina não peptídico, um composto com uma estrutura específica em que um grupo 2-piridilmetil é ligado ao átomo de N da acetamida, e o esqueleto de benzodiazepina não tem um substituinte.
Documentos de Patente 15 a 20 e Documentos não Patente 1 a 3 revelam compostos que têm um esqueleto de heterociclideno; porém o antagonismo do receptor TRPV1 não é revelado ou sugerido.
No desenvolvimento de fármacos, é necessário satisfazer critérios estritos não apenas para a atividade farmacológica de alvo mas também absorção, distribuição, metabolismo, excreção e outros. Com relação a interações medicamentosas, a dessensibilização ou tolerância, absorção digestiva em administração oral, a taxa de transferência ao intestino delgado, a taxa de absorção e efeito de primeira passagem, uma barreira de órgão, ligação de proteína, indução de uma enzima que metaboliza o medicamento, uma via de excreção e depuração corporal, um método de administração (um local de aplicação, um método, e objetivo), e outros, vários projetos são necessários. No entanto, um medicamento que satisfaça essas necessidades é raramente descoberto.
Esses problemas abrangentes no desenvolvimento de medicamentos também existem para antagonistas de receptor TRPV1, e os antagonistas de receptor TRPV1 ainda não foram lançados no mercado. Mais especificamente, os compostos que têm um antagonismo de receptor TRPV1 também incluem problemas em termos de utilidade e segurança. Por exemplo, esses compostos têm baixa estabilidade metabólica e a administração oral desses compostos é difícil; esses compostos exibem atividade inibidora do canal de gene humano éter-a-go-go (hERG), que pode causar arritmia, e a farmacocinética desses compostos não é satisfatória. Portanto, é desejável um composto em que esses problemas são resolvidos e que tem alta atividade.
Além disso, um composto que cause menos efeitos colaterais acima mencionados que os dos medicamentos conhecidos atualmente usados no tratamento de dor, que incluem os tipos acima descritos de dor neuropática, são desejáveis. Revelação da invenção Problemas a serem solucionados pela invenção
Sob as circunstancias acima descritas, um antagonista de receptor TRPV1 que pode ser administrado por via oral, que tem alta segurança, e que tem excelente eficácia, um agente para a prevenção ou tratamento de doenças em que o receptor TRPV1 é envolvido, e, em particular, um agente para a prevenção ou tratamento de dor, é desejável. Na técnica relacionada, amitriptilina causa efeitos colaterais como boca seca, sonolência, sedação, constipação e disúria; carbamazepina e fenitoína causam efeitos colaterais como erupção, sintomas do aparelho digestivo e cardiotoxicidade; gabapentina causa efeitos colaterais como sonolência e vertigem; mexiletina causa efeitos colaterais como vertigem e sintomas no aparelho digestivo; medicamentos antiinflamatórios não esteróides causam efeitos colaterais como dano gastrointestinal; e inibidores da COX2 causam um efeito colateral de insuficiência cardíaca. Portanto, em particular, um agente para a prevenção ou tratamento de dor que pode ser administrado por via oral a mamíferos incluindo humanos, em particular, que possa ser facilmente usado na clínica, e em que pelo menos um dos problemas acima descritos da técnica relacionada seja superado, por exemplo, um que cause menos efeitos colaterais acima mencionados que os dos medicamentos conhecidos, um que não tenha uma ação inibidora de um hERG atual, um que tenha estabilidade metabólica satisfatória, um que possa ser administrado por via oral, ou um que tenha farmacocinética satisfatória, é altamente desejável.
Meios para a resolução dos problemas
A presente invenção fornece um composto que tem um antagonismo de receptor TRPV1, em particular, um derivado de heterociclideno acetamida representado pela fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um solvato destes; um antagonista de receptor TRPV1, e um agente para a prevenção ou tratamento de dor, em particular, um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática, e um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que contenha o derivado como um ingrediente ativo. Vantagens da invenção
Para solucionar os problemas acima e para obter um composto que tem um antagonismo de receptor TRPV1 que tenha alta segurança e excelente eficácia, os presentes inventores conduziram estudos intensos e descobriram que derivados de acetamida que têm um esqueleto de heterociclideno e representados pela fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes têm um excelente antagonismo de receptor TRPV1. O grupo desses compostos não tem uma ação inibidora de um canal de hERG e tem alta segurança, alta estabilidade metabólica e excelente absorção oral. Portanto, uma composição farmacêutica que compreende um dos compostos como um ingrediente ativo é promissora como um agente para a prevenção ou tratamento de dor que pode ser administrado por via oral, em particular, como um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática, ou um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória.
Melhor forma de conduzir a invenção
A presente invenção fornece um antagonista de receptor TRPV1, e um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende um composto representado pela fórmula (I) descrito nas modalidades abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste como um ingrediente ativo; um derivado de heterociclideno acetamida representado pela fórmula (I’), um sal deste, uma composição farmacêutica que compreende o derivado ou um sal deste; e o uso farmacêutico do derivado ou um sal deste.
Modalidades da presente invenção agora serão descritas. Na descrição relacionada aos compostos da presente invenção, por exemplo, a expressão “C1-6” significa, a menos que determinado de outra forma, “uma cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono” para um grupo linear, e “o número de átomos de carbono que constitui um anel” para um grupo cíclico.
O peso molecular de um composto representado pela fórmula (I) da presente invenção não é particularmente limitado. No entanto, o peso molecular é preferivelmente de 1.000 ou menos, e mais preferivelmente de 700 ou menos. Quando a estrutura de um composto é especificada em desenho de medicamento recente, em adição ao esqueleto básico que tem uma característica farmacológica, uma limitação como aquela do peso molecular é normalmente usada com um outro fator significativamente limitante. Em particular, quando a absorção oral do medicamento é considerada, o peso molecular é preferivelmente de 700 ou menos.
Modalidades da presente invenção
1- Primeira modalidade da presente invençãoUma primeira modalidade da presente invenção fornece um antagonista de receptor TRPV1 que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I): [Ch. 1]
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(em que m, n e p representam, cada um, independentemente um número inteiro de 0 a 2; q representa um número inteiro de 0 ou 1; R1 representa um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcoxi substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcoxicarbonil substituído ou não substituído, um grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo hidroxil protegido ou não protegido, um grupo carboxil protegido ou não protegido, um grupo carbamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcanoil, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6 alquilsulfinil, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo sulfamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo ciano, e um grupo nitro; R2 representa um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, e um grupo oxo, ou dois R2 geminais ou vicinais podem se ligar um ao outro para formar um grupo C2-6 alquileno, e formam um grupo de anel cíclico junto com o átomo de carbono ao qual os dois R2 são ligados; X1 representa um átomo de oxigênio, -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído), ou -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2); X2 representa um grupo metileno, um átomo de oxigênio, -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído) ou -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2); Q representa um grupo heteroaril substituído ou não substituído, um grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído, um grupo aril substituído ou não substituído, ou um grupo aralquil substituído ou não substituído; porção de ciclo representa um anel aril ou anel heteroaril de cinco ou seis membros; a linha quebrada representa uma condensação de dois anéis; e a linha ondulada representa um E-isômero ou um Z-isômero), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.
Cada um dos grupos na fórmula (I) usados na composição farmacêutica da modalidade [1] acima será agora descrito especificamente. Na descrição a seguir, a expressão “C1-6” significa que o número de átomos de carbono está na faixa de 1 a 6. Por exemplo, um grupo C1-6 alquil representa um grupo alquil que tem 1 a 6 átomos de carbono.[1-1] Nos compostos representados pela fórmula (I), R1 é um átomo de halogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcoxi substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcoxicarbonil substituído ou não substituído, um grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo hidroxil protegido ou não protegido, um grupo carboxil protegido ou não protegido, um grupo carbamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcanoil, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6 alquilsulfinil, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo 19/337 sulfamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo ciano, ou um grupo nitro. Entre esses, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído é preferido.
Exemplos do “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
Os “grupos de hidrocarboneto” dos “grupos de hidrocarboneto substituído ou não substituído” incluem grupos de hidrocarboneto alifático, grupos dehidrocarboneto alicíclico, e grupos aril. Entre esses, grupos de hidrocarboneto alifático são preferidos.Exemplos dos “grupos de hidrocarboneto alifático” nos “grupos de hidrocarboneto alifático substituído ou não substituído” incluem grupos de hidrocarboneto linear ou ramificado como grupos alquil, grupos alquenil e grupos alquinil.Exemplos dos “grupos alquil” incluem grupos C1-10 (mais preferivelmente C1-6) alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, terc-pentil, 1-metilbutil, 2- metilbutil, 1,2-dimetilpropil, hexil, isohexil, 1- metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,3- dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1- etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2- trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, n-hexil, 1-metil-heptil e n-nonil.Exemplos dos “grupos alquenil” incluem grupos C2-6 alquenil como vinil, alil, isopropenil, 2-metilalil, butenil, pentenil e hexenil.Exemplos dos “grupos alquinil” incluem grupos C2-6 alquinil como etinil, 1-propinil, 2-propinil, butinil, pentinil e hexinil.Exemplos dos “grupos de hidrocarboneto alicíclico” incluem grupos de hidrocarboneto alicíclico saturado e insaturado como grupos cicloalquil, grupos cicloalquenil e grupos cicloalcanodienil.Exemplos dos “grupos cicloalquil” incluem grupos C3-9 cicloalquil como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e ciclononil.Exemplos dos “grupos cicloalquenil” incluem grupos C3-6 cicloalquenil como 1-ciclopropen-1-il, 1-ciclobuten-1-il, 1-ciclopenten-1-il, 2-ciclopenten-1-il, 3-ciclopenten-1-il e 1-ciclohexen-1-il.Exemplos dos “grupos cicloalcanodienil” incluem grupos C4-6 cicloalcanodienil como 2,4-ciclopentadien-1-il e 2,5- ciclohexadien-1-il.Exemplos dos “grupos aril” incluem grupos C6-14 aril como fenil, naftil, bifenilil, 2-antril, fenantril, acenaftil, e 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil; e aril fundido parcialmente hidrogenado como indanil e tetrahidronaftil.Exemplos dos grupos heterocíclico dos “grupos heterocíclicos substituídos ou não substituídos” em R1 incluem grupos heterocíclicos aromáticos e grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados. Exemplos dos anéis incluem anéis de cinco a quatorze membros, preferivelmente anéis de cinco a doze membros, contendo pelo menos um heteroátomo (preferivelmente, 1 a 4 heteroátomos) selecionado de N, O, e S além dos átomos de carbono.
Os “grupos heterocíclicos aromáticos” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos e grupos heterocíclicos aromáticos fundidos. Preferivelmente, os grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos têm um anel de cinco ou seis membros. Exemplos destes incluem pirrolil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4- tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,5- triazinil, 1,3,5-triazinil e tiadiazinil.
Preferivelmente, os grupos heterocíclicos aromáticos fundidos têm um anel de oito a doze membros. Esses grupos incluem, por exemplo, grupos monovalentes obtidos por remoção de qualquer átomo de hidrogênio de um anel formado por condensação do anel aromático de cinco ou seis membros acima mencionado com um ou vários (preferivelmente 1 a 2) anéis aromáticos (como anéis benzeno).
Exemplos específicos destes incluem indolil, isoindolil, 1H-indazolil, benzofuranil (-2-il), isobenzofuranil, benzotienil (-2-il), isobenzotienil, benzindazolil, benzoxazolil (-2-il), 1,2-benzisoxazolil, benzotiazolil (-2-il), 1,2-benzisotiazolil, 2H- benzopiranil (-3-il), (1H-)benzimidazolil (-2-il), 1H- benzotriazolil, 4H-1,4-benzoxazinil, 4H-1,4-benzotiazinil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, naftilizinil, purinil, pteridinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, fenoxazinil, fenotiazinil, fenazinil, fenoxatinil, tiantrenil, fenantridinil, fenantrolinil, indolizinil, (4,5,6,7- )tetrahidrotiazol[5,4-c]piridil (-2-il), (4,5,6,7- )tetrahidrotieno[3,2-c]piridil, (1,2,3,4-) tetrahidroisoquinolil (-6-il), tiazol[5,4-c]piridil (-2- il), pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2-a]piridil, imidazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2- b]piridazinil, imidazo[l,5-a]pirimidinil, [1,2,4] triazol[4,3-a]piridil, 1,2,4-triazol[4,3-b]piridazinil, cromenil (2H-cromenil), 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, e [1,2,4] triazol[1,5a]pirimidinil (modalidades preferidas são indicadas nos parênteses “( )”).
Exemplos destes também incluem grupos heterocíclicos aromáticos fundidos parcialmente hidrogenados e outros, como tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidrobenzoxazepinil, tetrahidrobenzoazepinil, tetrahidronaftpiridinil, tetrahidroquinoxalinil, cromanil, dihidrobenzoxazinil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinil, dihidrobenzotiazolil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil, isocromanil, indolinil, pteridinil, 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1- metilquinolinil, 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuranil, e 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridil.
Exemplos dos “grupos heterocíclicos não aromáticos” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros como azetidinil, oxiranil, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tiolanil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidil, tetrahidropiranil, piperadinil, morfolinil, oxazolinil, tiazolinil, tiomorfolinil, e quinuclidinil.
No “grupo C1-6 alcoxi substituído ou não substituído”, exemplos dos Grupos C1-6 alcoxi incluem um grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, grupo isopentiloxi, grupo 3-pentiloxi, grupo terc-pentiloxi, grupo neopentiloxi, grupo 2-metilbutoxi, grupo 1,2-dimetilpropoxi, grupo 1-etilpropoxi, grupo hexiloxi, grupo ciclopropiloxi, grupo ciclobutiloxi, grupo ciclopentiloxi, grupo ciclohexiloxi, grupo ciclopropilmetiloxi, grupo 1-ciclopropiletiloxi, grupo 2- ciclopropiletiloxi, grupo ciclobutilmetiloxi, grupo 2- ciclobutiletiloxi e grupo ciclopentilmetiloxi.
No “grupo C1-6 alcoxicarbonil substituído ou não substituído”, exemplos dos Grupos C1-6 alcoxicarbonil incluem um grupo metoxicarbonil, grupo etoxicarbonil, grupo propoxicarbonil, grupo isopropoxicarbonil, grupo butoxicarbonil, grupo isobutoxicarbonil, grupo sec- butoxicarbonil, grupo terc-butoxicarbonil, grupo pentiloxicarbonil, grupo isopentiloxicarbonil, grupo neopentiloxicarbonil, grupo terc-pentiloxicarbonil, grupo hexiloxicarbonil, grupo ciclopropiloxicarbonil, grupo ciclobutiloxicarbonil, grupo ciclopentiloxicarbonil, grupo ciclohexiloxicarbonil, grupo ciclopropilmetiloxicarbonil, grupo 1-ciclopropiletiloxicarbonil, grupo 2- ciclopropiletiloxicarbonil, grupo ciclobutilmetil- oxicarbonil, grupo 2-ciclobutiletiloxicarbonil e grupo ciclopentilmetiloxicarbonil.
No “grupo amino” que é opcionalmente mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído”, o grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil significa um grupo amino em que um ou dois átomos de hidrogênio do grupo amino podem ser substituídos com o “grupo C1-6 alquil” acima mencionado. Exemplos específicos destes incluem um grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo hexilamino, grupo isohexilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo dipentilamino, grupo etilmetilamino, grupo metilpropilamino, grupo etilpropilamino, grupo butilmetilamino, grupo butiletilamino, e grupo butilpropilamino.
Exemplos dos grupos de proteção para o “grupo hidroxil protegido ou não protegido” incluem grupos de proteção de alquil como um grupo metil, grupo terc-butil, grupo benzil, grupo tritil, e grupo metoximetil; grupos de proteção de silil como um grupo trimetilsilil e grupo terc- butildimetilsilil; grupos de proteção de acil como um grupo formil, grupo acetil, e grupo benzoil; e grupos de proteção de carbonato como um grupo metoxicarbonil e grupo benziloxicarbonil.
Exemplos do grupo de proteção para o “grupo carboxil protegido ou não protegido” incluem grupos de proteção de alquiléster como um grupo metil, grupo etil, grupo terc- butil, grupo benzil, grupo difenilmetil, e grupo tritil; e grupos de proteção de silil éster como um grupo trimetilsilil e grupo terc-butildimetilsilil.
No “grupo carbamoil que é opcionalmente mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído”, o grupo carbamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil significa um grupo carbamoil em que um ou dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio do grupo carbamoil podem ser substituídos com o “grupo C1-6 alquil” acima mencionado. Exemplos específicos destes incluem um grupo carbamoil, grupo metilcarbamoil, grupo etilcarbamoil, grupo propilcarbamoil, grupo isopropilcarbamoil, grupo ciclopropilcarbamoil, grupo butilcarbamoil, grupo isobutilcarbamoil, grupo pentilcarbamoil, grupo isopentilcarbamoil, grupo hexilcarbamoil, grupo isohexilcarbamoil, grupo dimetilcarbamoil, grupo dietilcarbamoil, grupo dipropilcarbamoil, grupo diisopropilcarbamoil, grupo dibutilcarbamoil, grupo dipentilcarbamoil, grupo etilmetilcarbamoil, grupo metilpropilcarbamoil, grupo etilpropilcarbamoil, grupo butilmetilcarbamoil, grupo butiletilcarbamoil e grupo butilpropilcarbamoil.
Exemplos dos “grupos C1-6 alcanoil” incluem um grupo formil, grupo acetil, grupo propionil, grupo butiril, grupo isobutiril, grupo valeril, grupo isovaleril, grupo pivaloil e grupo hexanoil.
Exemplos dos “grupos C1-6 alquiltio” incluem um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo butiltio, grupo isobutiltio, grupo sec- butiltio, grupo terc-butiltio, grupo pentiltio, grupo isopentiltio, grupo terc-pentiltio, grupo neopentiltio, grupo 2-metilbutiltio, grupo 1,2-dimetilpropiltio, grupo 1- etilpropiltio, grupo hexiltio, grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopentiltio, grupo ciclohexiltio, grupo ciclopropilmetiltio, grupo 1-ciclopropiletiltio, grupo 2-ciclopropiletiltio, grupo ciclobutilmetiltio, grupo 2-ciclobutiletiltio e grupo ciclopentilmetiltio.
Exemplos dos “grupos C1-6 alquilsulfinil” incluem um grupo metilsulfinil, grupo etilsulfinil, grupo propilsulfinil, grupo isopropilsulfinil, grupo butilsulfinil, grupo isobutilsulfinil, grupo sec- butilsulfinil, grupo terc-butilsulfinil, grupo pentilsulfinil, grupo isopentilsulfinil, grupo terc- pentilsulfinil, grupo neopentilsulfinil, grupo 2- metilbutilsulfinil, grupo 1,2-dimetilpropilsulfinil, grupo 1-etilpropilsulfinil, grupo hexilsulfinil, grupo ciclopropilsulfinil, grupo ciclobutilsulfinil, grupo ciclopentilsulfinil, grupo ciclohexilsulfinil, grupo ciclopropilmetilsulfinil, grupo 1-ciclopropiletilsulfinil, grupo 2-ciclopropiletilsulfinil, grupo ciclobutilmetilsulfinil, grupo 2-ciclobutiletilsulfinil e grupo ciclopentilmetilsulfinil.
Exemplos dos “grupos C1-6 alquilsulfonil” incluem um grupo metilsulfonil, grupo etilsulfonil, grupo propilsulfonil, grupo isopropilsulfonil, grupo butilsulfonil, grupo isobutilsulfonil, grupo sec- butilsulfonil, grupo terc-butilsulfonil, grupo pentilsulfonil, grupo isopentilsulfonil, grupo terc- pentilsulfonil, grupo neopentilsulfonil, grupo 2- metilbutilsulfonil, grupo 1,2-dimetilpropilsulfonil, grupo 1-etilpropilsulfonil, grupo hexilsulfonil, grupo ciclopropilsulfonil, grupo ciclobutilsulfonil, grupo ciclopentilsulfonil, grupo ciclohexilsulfonil, grupociclopropilmetilsulfonil, grupo 1-ciclopropiletilsulfonil, grupo 2-ciclopropiletilsulfonil, grupo ciclobutilmetilsulfonil, grupo 2-ciclobutiletilsulfonil e grupo ciclopentilmetilsulfonil.
No “grupo sulfamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído”, o grupo sulfamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil significa um grupo sulfamoil em que um ou dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio do grupo sulfamoil podem ser substituídos com o “grupo C1-6 alquil” acima mencionado. Exemplos específicos destes incluem um grupo sulfamoil, grupo metilsulfamoil, grupo etilsulfamoil, grupo propilsulfamoil, grupo isopropilsulfamoil, grupo ciclopropilsulfamoil, grupo butilsulfamoil, grupo isobutilsulfamoil, grupo pentilsulfamoil, grupo isopentilsulfamoil, grupo hexilsulfamoil, grupo isohexilsulfamoil, grupo dimetilsulfamoil, grupo dietilsulfamoil, grupo dipropilsulfamoil, grupo diisopropilsulfamoil, grupo dibutilsulfamoil, grupo dipentilsulfamoil, grupo etilmetilsulfamoil, grupo metilpropilsulfamoil, grupo etilpropilsulfamoil, grupo butilmetilsulfamoil, grupo butiletilsulfamoil e grupo butilpropilsulfamoil.
Exemplos dos “substituintes” do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído”, o “grupo heterocíclico substituído ou não substituído”, o “grupo C1-6 alcoxi substituído ou não substituído”, o “grupo C1-6 alcoxicarbonil substituído ou não substituído”, o “grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído”, o “grupo carbamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído”, ou o “grupo sulfamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído” em R1 incluem (a) alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, e cicloalquenil; (b) grupos heterocíclicos; (c) amino; (d) imidoil, amidino, hidroxil, tiol, e oxo; (e) átomos de halogênio como flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, e nitro; (f) carboxil; e (g) carbamoil, tiocarbamoil, sulfonil, sulfinil, sulfeto e acil. Entre (a) e (g) acima mencionados, os grupos exceto para (e) também podem ter um substituinte. Os grupos acima em R1 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 de tais substituintes. Exemplos dos substituintes (a) a (g) serão agora especificamente descritos.(a) Os grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, cicloalquil, e cicloalquenil podem ser qualquer um dos “grupos alquil”, “grupos alquenil”, “grupos alquinil”, “grupos aril”, “grupos cicloalquil” e “grupos cicloalquenil” mencionados como exemplos dos “grupos hidrocarboneto” para R1. Os grupos preferidos são grupos C16 alquil, grupos C2-6 alquenil, grupos C2-6 alquinil, grupos C6-14 aril, grupos C3-7 cicloalquil, e grupos C3-6 cicloalquenil.
Esses grupos também podem incluir um substituinte opcional RI (em que RI representa um grupo selecionado de C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonil, carboxil, carbamoil que pode ser mono ou dissubstituído com C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil halogenado, amino que pode ser monoou dissubstituído com C1-6 alquil, C2-6 alquenoilamino, nitro, hidroxil, fenil, fenoxi, benzil, piridil, oxo, ciano, e amidino).(b) O grupo heterocíclico pode ser qualquer um dos “grupos heterocíclicos aromáticos” e “grupos heterocíclicos não aromáticos” mencionados como exemplos do “grupo heterocíclico” para R1. Mais preferivelmente, os grupos heterocíclicos incluem (i) “grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros”, (ii) “grupos heterocíclicos aromáticos, fundidos de oito a doze membros”, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros” que contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre além de átomos de carbono.
Esses grupos também podem incluir 1 a 3 substituintes opcionais RII (em que RII representa um átomo de halogênio como flúor, cloro, bromo, ou iodo; um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcanoil, ou um grupo benzoil).(c) O “grupo amino substituído ou não substituído” pode ser, por exemplo, um grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um substituinte RIII (em que RIII representa um grupo selecionado de C1-6 alquil, C1-6 alcanoil, C2-6 alquenoil, benzoil, benzil, fenil, piridil que pode ser substituído com um grupo selecionado de C1-6 alquil, halogênio, e trifluormetil, e C1-6 alcoxicarbonil que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio), ou grupo amino monocíclico de três a oito membros que pode ser substituído com um grupo selecionado de C1-6 alquil, C7-10 aralquil, e C6-10 aril.(d) Exemplos dos substituintes no “grupo imidoil substituído ou não substituído, o grupo amidino substituído ou não substituído, o grupo hidroxil substituído ou não substituído, e o grupo tiol substituído ou não substituído” incluem RIII (em que RIII representa um grupo selecionado de C1-6 alquil, C1-6 alcanoil, C2-6 alquenoil, benzoil, benzil, fenil, piridil que é opcionalmente substituído com um grupo selecionado de C1-6 alquil, halogênio, e trifluormetil, e C1-6 alcoxicarbonil que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio) descritos em (c) acima descrito.
Portanto, os exemplos de (d) incluem grupos C1-6 alquilimidoil, um grupo formimidoil, um grupo amidino, grupos C1-6 alcoxi, um grupo benziloxi, grupos C1-6 alcanoiloxi, um grupo fenoxi, grupos piridiloxi que podem ser substituídos com um grupo selecionado de C1-6 alquil, halogênio, e trifluormetil, e um grupo oxo.
Exemplos de (e) incluem átomos de halogênio como flúor, cloro, bromo, e iodo; um grupo ciano; e um grupo nitro.(f) Os “grupos carboxil substituídos ou não substituídos” incluem um grupo carboxil, grupos C1-6 alcoxicarbonil, grupos C7-12 ariloxicarbonil, e grupos C6-10 aril-C1-4 alcoxicarbonil. O grupo aril em (f) pode ser também substituído com um substituinte RIV. RIV representa um grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um substituinte RII’ (em que RII’ representa um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcanoil, ou um grupo benzoil); um átomo de halogênio; um grupo hidroxil; um grupo nitro; um grupo ciano; um grupo C1-6 alquil que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio; ou um grupo alcoxi que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio. (g) Exemplos do “grupo carbamoil substituído ou nãosubstituído, o grupo tiocarbamoil substituído ou nãosubstituído, o grupo sulfonil substituído ou nãosubstituído, o grupo sulfinil substituído ou nãosubstituído, o grupo sulfeto substituído ou nãosubstituído, e o grupo acil substituído ou não substituído” incluem grupos representados por -CONRgRg’, -CSNRgRg’, - SOy-Rg, ou -CO-Rg, em que Rg representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte RV (em que RV representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, C7-10 aralquil, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e o grupo alquil, o cicloalquil, o aril, o aralquil, ou o heterocíclico pode ser também substituído com 1 a 5 substituintes RIV de (f) acima descritos); Rg’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado de grupos C1-6 alquil, grupos C3-6 cicloalquil, e grupos C7-10 aralquil; e y é 0, 1, ou 2.[1-1-a]
Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], exemplos de R1 preferivelmente incluem átomos de halogênio, grupos de hidrocarboneto substituído ou não substituído, grupos heterocíclicos substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcoxi substituídos ou não substituídos. Exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” e do “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” incluem (1) grupos C1-10 alquil; (2) grupos C2-6 alquenil; (3) grupos C2-6 alquinil; (4) grupos C3-9cicloalquil; (5) grupos C3-6 cicloalquenil; (6) grupos C4-6 cicloalcanodienil; (7) grupos C6-14 aril; (8) gruposheterocíclicos cada um contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono, os grupos heterocíclicos sendo selecionados de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros; e (9) grupo C1-6 alcoxi substituído ou não substituídos. Cada um dos grupos em (1) a (9) pode ser não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) como descrito abaixo. As classes são como se segue.(a-1): Substituintes incluem grupos C1-6 alquil, grupos C2-6 alquenil, grupos C2-6 alquinil, grupos C6-14 aril, grupos C3-7 cicloalquil, e grupos C3-6 cicloalquenil. Esses substituintes podem ser também substituídos com um substituinte RI (em que RI representa um grupo selecionado de C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonil, carboxil, carbamoil que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil halogenado, amino que é opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-6 alquil, C2-6 alquenoilamino, nitro, hidroxil, piridil, oxo, ciano, e amidino).(b-1): Substituintes são qualquer um dos grupos heterocíclicos de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros que contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono. Esses grupos heterocíclicos podem ser também substituídos com um substituinte RII (em que RII representa um grupo selecionado de átomos de halogênio como flúor, cloro, bromo, e iodo; C1-6 alquil, C1-6 alcanoil, e benzoil).(c-1): Substituintes em (c-1) incluem um grupo amino que pode ser substituído com um substituinte RIII (em que RIII representa um grupo selecionado de C1-6 alquil, C1-6 alcanoil, C2-6 alquenoil, benzoil, benzil, fenil, piridil que pode ser substituído com um grupo selecionado de C1-6 alquil, halogênio, e trifluormetil, e C1-6 alcoxicarbonil que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio), ou um grupo amino monocíclico de três a oito membros que pode ser substituído com um grupo selecionado de C1-6 alquil, C710 aralquil, e C6-10 aril.(d-1): Substituintes em (d-1) incluem um grupo imidoil, um grupo amidino, um grupo hidroxil, um grupo tiol, e um grupo oxo. Esses substituintes podem ser substituídos com grupos selecionados dos substituintes RIII descritos em (c-1) acima descritos.(e-1): Substituintes em (e-1) incluem átomos de halogênio como flúor, cloro, bromo, e iodo, um grupo ciano, e um grupo nitro.(f-1): Substituintes em (f-1) incluem um grupo carboxil, grupos C1-6 alcoxicarbonil, grupos C7-12 ariloxicarbonil, e grupos C6-10 aril-C1-4 alcoxicarbonil. Os grupos aril em (f-1) podem ser também substituídos com um substituinte RIV’ (em que RIV’ representa amino que pode ser mono- ou dissubstituído com grupos selecionados de RIII descritos em (c-1) acima descritos; C1-6 alquil ou C1-6 alcoxi que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio; átomos de halogênio; hidroxil; nitro; e ciano).(g-1): Substituintes em (g-1) incluem gruposrepresentados por -CONRgRg’, -CSNRgRg’, -CO-Rg, e -SOy-Rg em que Rg representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte RV (em que RV representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, C7-10 aralquil, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e o grupo alquil, cicloalquil, aril, aralquil, ou heterocíclico pode ser também substituído com 1 a 5 substituintes RIV de (f) acima descritos); Rg’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado de grupos C1-6 alquil, grupos C3-6 cicloalquil, e grupos C7-10 aralquil; e y é 0, 1, ou 2.
Nos grupos listados em (a-1) a (g-1) acima descritos, “grupos particularmente preferidos” incluem substituintes como C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, átomos de halogênio, C1-6 alquil halogenado, ciano, amino, hidroxil, carbamoil, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinil, C1-6 alquilsulfonil, mono/di C1-6 alquilamino, C1-6 alcoxicarbonil, C2-6 alcanoil, C2-6 alcanoilamino, hidroxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, carboxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquil, carbamoil-C1-6 alquil, N-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinil, fenilsulfonil, benzil, benzoil, morfolino, oxo, morfolinilcarbonil, morfolinilsulfonil, 5- trifluormetilpiridin-2-iloxi, quinoxalin-2-il, (piridin-4- il)metil, 1,2,3-tiadiazolo-4-il, 1H-pirazolo-1-il, e 4- clorofenil. Os anéis aromáticos nesses substituintes podem ser também substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados de átomos de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil, e C2-6 alquenoilamino.[1-1-b] Preferivelmente, R1 é um átomo de halogênio, e (1) um grupo C1-6 alquil, (2) um grupo C2-6 alquenil, (7) um grupo C6-14 aril, e (9) um grupo C1-6 alcoxi. Cada grupo em (1), (2), (7), e (9) é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) em [1-1] acima descritos (em particular, os substituintes listados como “grupos particularmente preferidos”).[1-1-c] Mais preferivelmente, R1 é um átomo de halogênio (um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo), e um grupo C1-6 alquil (em particular, grupos C1-4 alquil) ou grupo C1-6 alcoxi (em particular, grupo C1-4 alcoxi) que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio.[1-1-d] Também preferivelmente, R1 é um átomo de halogênio (Particularmente de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro), e um grupo C1-4 alquil ou grupo C1-4 alcoxi que é opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio. Mais especificamente, exemplos destes incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, trifluormetil, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, trifluormetoxi, e tetrafluoretoxi.[1-1-e] Particularmente de preferência, R1 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi. Ainda mais preferivelmente, R1 é trifluormetil.[1-2] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], n é um número inteiro de 0 a 2. Preferivelmente, n é 1 ou 2, e mais preferivelmente, n é 1.
A posição da substituição de R1 pode ser qualquer posição exceto pela posição de condensação do anel aril ou anel heteroaril de cinco ou seis membros representados por “Ciclo” na fórmula (I).[1-2-1]
Mais preferivelmente, quando o “ciclo” é um anel de seis membros, pelo menos um de R1 é preferivelmente ligado à quarta posição (A2) na direção horária da posição de condensação próxima ao átomo de carbono do ciclideno na fórmula estrutural parcial (em que cada um de A1 a A4 é CH ou N) abaixo.[Ch. 1a]
Figure img0002
[1-2-1a] R1
Por exemplo, essa posição corresponde à 7a posição de um anel croman, um anel piridocroman, um anel 2,3- dihidroquinolina, ou outros, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 0, ou um anel isocroman ou outro, que pertence a um esqueleto em que m = 0 e q = 1. [1-2-1b]
Essa posição corresponde à 8a posição de um anel 3,4- dihidrobenzo[b]oxepina ou um anel 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepina, que pertence a um esqueleto em que m = 2 e q = 0, ou um anel 3,4-dihidrobenzo[b]isooxepina ou outro, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 1. [1-2-2]
Quando o “ciclo” é um anel de cinco membros, pelo menos um de R1 é preferivelmente ligado à 3a posição (B2) na direção horária da posição de condensação próxima ao átomo de carbono do ciclideno na fórmula estrutural parcial (em que cada um de B1 a B3 é qualquer um de CH, N, O, e S) abaixo.[Ch. 1b]
Figure img0003
[1-2-2a]
Por exemplo, essa posição corresponde à 6a posição do anel 2,3-dihidro-4H-pirano[2,3b]pirrol ou um anel 2,3- dihidro-tieno[2,3-b]pirano, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 0. Essa posição corresponde à 2a posição do anel 5,6-dihidro-furo[2,3-b]pirano, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 0.
Em todas as modalidades [1-2] a [1-2-2b], pelo menos um de R1 é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi. Mais preferivelmente, pelo menos R1 ligado a A2 ou B2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi, e particularmente de preferência, trifluormetil.[1-3] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], R2 é um átomo de halogênio, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, ou um grupo oxo.
Exemplos do “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo.
Exemplos do “grupo amino substituído ou não substituído” incluem grupos amino que podem ser mono ou dissubstituído com um substituinte RIII (em que RIII representa um grupo selecionado de C1-6 alquil, C1-6 alcanoil, C2-6 alquenoil, benzoil, e C1-6 alcoxicarbonil que é opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio), ou grupo amino monocíclico de três a oito membros que pode ser substituído com um grupo selecionado de C1-6 alquil, C710 aralquil, e C6-10 aril.
Anéis aromáticos desses substituintes podem também incluir 1 a 3 substituintes opcionais selecionados de átomos de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil e C2-6 alquenoilamino.
O “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” representa o mesmo significado como descrito em R1 da modalidade [1-1] acima descrita. Exemplos do “grupo hidrocarboneto” incluem grupos alquil (por exemplo, grupos C1-10 (mais preferivelmente C1-6) alquil), grupos alquenil (por exemplo, grupos C2-6 alquenil), grupos cicloalquil (por exemplo, grupos C3-9 cicloalquil), grupos cicloalquenil (por exemplo, grupos C3-6 cicloalquenil), e grupos aril.
O “grupo heterocíclico aromático” do “grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído” representa o mesmo significado como descrito em R1 acima descrito.
Substituintes desses grupos são os mesmos grupos como aqueles listados como “grupos particularmente preferíveis” nos grupos descritos em (a-1) a (g-1) em R1 acima descrito.[1-3-a] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], R2 é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo amino que é opcionalmente mono-substituído com um substituinte RIII, um grupo C1-6 alquil, ou um grupo fenil. Mais preferivelmente, R2 é um grupo C1-6 alquil (em particular, um grupo C1-4 alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ou terc-butil). Também preferivelmente, R2 é metil.[1-4] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], p é um número inteiro de 0 a 2. Preferivelmente, p é 0 ou 2.[1-4-a] No entanto, nos compostos representados pela fórmula (I), quando R2 é um grupo C1-6 alquil (em particular, um grupo C1-4 alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ou terc-butil), p é preferivelmente 1 ou 2, e mais preferivelmente 2. Alternativamente, dois R2 geminais ou vicinais podem se ligar um ao outro para formar um grupo C2-6 alquileno, e formar um grupo de anel cíclico junto com o átomo de carbono ao qual os dois R2 são ligados. Por exemplo, um anel de ciclopropano, um anel de ciclobutano, um anel de ciclopentano, ou um anel de ciclohexano pode ser formado. Um exemplo do caso em que um átomo de carbono de um anel de cromano forma tal anel cíclico é um anel de 2,2-ciclobutil cromano.[1-4-b] Entretanto, nos compostos representados pela fórmula (I), quando R2 é um átomo de flúor, p é preferivelmente 1 ou 2, e mais preferivelmente 2.[1-4-c] Nos compostos representados pela fórmula (I), quando R2 é um grupo amino que pode ser mono-substituído com um substituinte RIII ou um grupo oxo, p é preferivelmente 1 ou 2, e mais preferivelmente 1. [1-5] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], m é 0 a 2, e preferivelmente 1 ou 2. Em cada caso, o átomo de carbono ou átomos localizados na posição que corresponde a m podem ser substituídos com R2.[1-6] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], X1 representa um átomo de oxigênio, -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído), ou -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2).
Quando R3 é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, exemplos do grupo hidrocarboneto ou do grupo heterocíclico incluem aqueles listados nos “grupos de hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou os “grupos heterocíclicos substituídos ou não substituídos”, respectivamente, em [1-1] acima mencionado. Esses grupos podem ser substituídos com 1 a 3 “substituintes” listados em (a) a (g).
Quando R3 é um “grupo acil substituído ou não substituído”, R3 é um grupo representado por -CO-Rg (em que Rg é o mesmo como acima) em (g) de [1-1] acima descrito.[1-6-a] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], preferivelmente, X1 é um átomo de oxigênio ou -NR3’- (em que R3' é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído, todos esses definidos em R3). Mais preferivelmente, X1 é um átomo de oxigênio.[1-6-b] Quando X1 é -NR3’-, exemplos de “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou do “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3' preferivelmente incluem (1) grupos C1-10 alquil; (2) grupos C2-6 alquenil; (3) grupos C2-6 alquinil; (4) grupos C3-9 cicloalquil; (5) grupos C3-6 cicloalquenil; (6) grupos C4-6 cicloalcanodienil; (7) grupos C6-14 aril; e (8) grupos heterocíclicos cada um contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono, os grupos heterocíclicos sendo selecionados de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros, e cada um dos grupos em (1) a (8) pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) descritos em [1-1-a] acima.
Quando X1 é -NR3’-, exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ preferivelmente incluem grupos representados por -CO-Rg’’ (em que Rg’’ representa um substituinte RV (em que RV representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, C7-10 aralquil, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e os grupos alquil, cicloalquil, aril, aralquil, ou heterocíclico podem ser também substituídos com 1 a 5 substituintes RIV de (f) acima descritos)).[1-6-c] Mais preferivelmente, quando X1 é -NR3’-, exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou do “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3’ incluem (1’) grupos C1-6 alquil; (2’) grupos C2-6 alquenil; (4’) grupos C3-6 cicloalquil; (7’) grupos C6-14 aril; e (8’) grupos heterocíclicos cada um contendo 1 heteroátomo ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono, os grupos heterocíclicos sendo selecionados de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros, e cada um dos grupos em (1’), (2’), (4’), (7’), e (8’) pode ser mono-substituído com um substituinte em uma classe selecionada dos substituintes (a-1) a (g-1) (em particular, os substituintes listados como “grupos particularmente preferíveis” em (a-1) a (g-1)).
Mais preferivelmente, quando X1 é -NR3’-, exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ incluem grupos representados por -CO-Rg’’’ (em que Rg’’’ representa um substituinte RV’ (em que RV’ representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm 1 heteroátomo ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e os grupos alquil, cicloalquil, aril, ou o grupo heterocíclico podem ser também substituídos com 1 a 5 substituintes RIV de (f) acima descritos)).[1-6-d] Além disso, preferivelmente, quando X1 é -NR3’, exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou do “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3' incluem (1’’) grupos C1-6 alquil; (4’’) grupos C3-6 cicloalquil; (7’’) grupos C6-14 aril; e (8’’) grupos heterocíclicos cada um contendo um heteroátomo selecionado de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono, os grupos heterocíclicos sendo selecionados de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros, e cada um dos grupos em (1’’), (4’’), (7’’), e(8’’) pode ser mono-substituído com um substituinte em uma classe selecionada dos substituintes (a-1) a (g-1) (em particular, os substituintes listados como “grupos particularmente preferíveis” em (a-1) a (g-1)).
Também preferivelmente, quando X1 é -NR3’-, exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ incluem grupos representados por -CO-Rg’’’’ (em que Rg’’’’ representa um substituinte RV’’ (em que RV’’ representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm um heteroátomo selecionado de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e os grupos alquil, cicloalquil, aril, ou o grupo heterocíclico podem ser também substituídos com 1 a 3 substituintes RIV de (f) acima descritos)).[1-6-e] Particularmente de preferência, quando X1 é - NR3’-, exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou do “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3’ incluem (1’’’) metil e (1’’’) etil, (4’’’) ciclohexil, (7’’’) fenil e (7’’’) naftil (por exemplo, naftalen-1-il e naftalen-2-il), e (8’’’) piridil (por exemplo, piridin-2-il, piridin-3-il, e piridin-4-il) que pode ser substituído com um átomo de halogênio. Mais especificamente, exemplos destes incluem metil, trifluormetil, etil, ciclohexil, 2-clorofenil, 3- clorofenil, 4-clorofenil, naftalen-1-il, naftalen-2-il, e 3-cloro-piridin-2-il.
Particularmente de preferência, quando X1 é -NR3’-, exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ incluem grupos representados por -CO-Rg’’’’’ (em que Rg’’’’’ representa um substituinte RV’’’ (em que RV’’’ representa metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, terc- pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1,2-dimetilpropil, hexil, isohexil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3- dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2- trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etilpropil, 1-etil- 1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, n-hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, naftil, tetrahidropiran-4-il, piridil (por exemplo, piridin-2-il, piridin-3-il, e piridin-4-il), 2,2-dimetilpropil, 2- metilpropil, 3-metilbutil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1,1- dimetilbutil, 4,4-difluorciclohexil, 3-fluorciclo pentil, 1-metilciclopropil, 1-metilciclobutil, 3,3,3- trifluorpropil, 2,2,2-trifluoretil, 4,4,4-trifluorbutil, fenilmetil, 1,1-difluorpropil, e 1-flúor-1-metiletil; e os grupos alquil, cicloalquil, aril, ou o grupo heterocíclico podem ser também substituídos com um substituinte RIV de (f) acima descritos).
Mais especificamente, exemplos dos grupos representados por -CO-Rg’’’’’ incluem grupos acil que podem ser halogenados, como acetil, pentanoil, 2-etilbutanoil, ciclohexanocarbonil, 4-piranoil, benzoil, nicotinoil, ciclopentanocarbonil, pentanoil, ciclobutanocarbonil, 3,3- dimetilbutanoil, 3-metilbutanoil, 4-metilpentanoil, 3- metilpentanoil, 2-metilpentanoil, 2,2-dimetilpentanoil, 4,4-difluorciclohexanocarbonil, 3-ciclopentanocarbonil, 1- metilciclopropanocarbonil, 1-metilciclobutanocarbonil, 4,4,4-trifluorbutanoil, 3,3,3-trifluorpropanoil, 5,5,5- trifluorpentanoil, 1-fenilacetil, 2,2-difluorbutanoil, e 2- flúor-2-metilpropanoil.[1-7] X2 representa um grupo metileno, um átomo de oxigênio, -NR4- (em que R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquil (em particular, um grupo C1-4 alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ou terc-butil), ou -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2).[1-7-a] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], X2 é preferivelmente um grupo metileno ou um grupo - NH-. Mais preferivelmente, X2 é um grupo metileno.[1-8] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], Q é um grupo heteroaril substituído ou não substituído, um grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático), um grupo aril substituído ou não substituído, ou um grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil). Como descrito em um método de produção de um composto da presente invenção abaixo, essa porção q é produzida por reação de Q-NH2 (fórmula (IX) abaixo descrita, por exemplo, uma amina conhecida) com uma porção acil (por exemplo, um composto representado pela fórmula (VIII) abaixo descrito) e forma uma estrutura parcial na molécula dos compostos representados pela fórmula (I).
Exemplos dos grupos heterocíclicos aromáticos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” incluem os grupos heterocíclicos listados nos “grupos heterocíclicos substituídos ou não substituídos” em R1 de [1-1] acima descritos. Exemplos dos anéis incluem anéis de cinco a quatorze membros, preferivelmente anéis de cinco a doze membros, contendo pelo menos um heteroátomo (preferivelmente, 1 a 4 heteroátomos) selecionados de N, O, e S além dos átomos de carbono.
Os “grupos heteroaril” em Q incluem grupos heteroaril monocíclicos e grupos heteroaril fundidos. Preferivelmente, os grupos heteroaril monocíclicos têm um anel de cinco ou seis membros. Exemplos destes incluem pirrolil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4- tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,5- triazinil, 1,3,5-triazinil, e tiadiazinil.
Preferivelmente, os grupos heteroaril fundidos têm um anel de oito a doze membros. Esses grupos incluem, por exemplo, grupos monovalentes obtidos por remoção opcional do átomo de hidrogênio de um anel formado por condensação do anel aromático de cinco ou seis membros acima mencionado com um ou vários (preferivelmente 1 ou 2) anéis aromáticos (como anéis benzênicos).
Exemplos específicos destes incluem indolil, isoindolil, 1H-indazolil, benzofuranil (-2-il), isobenzofuranil, benzotienil (-2-il), isobenzotienil, benzindazolil, benzoxazolil (-2-il), 1,2-benzisoxazolil, benzotiazolil (-2-il), 1,2-benzisotiazolil, 2H-benzopiranil (-3-il), (1H-)benzimidazolil (-2-il), 1H-benzotriazolil, 4H-1,4-benzoxazinil, 4H-1,4-benzotiazinil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, naftilizinil, purinil, pteridinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, fenoxazinil, fenotiazinil, fenazinil, fenoxatinil, tiantrenil, fenantridinil, fenantrolinil, indolizinil, (4,5,6,7-)tetrahidrotiazol[5,4- c]piridil (-2-il), (4,5,6,7-)tetrahidrotieno[3,2-c]piridil, (1,2,3,4-)tetrahidroisoquinolil (-6-il), tiazol[5,4- c]piridil (-2-il), pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazo[1,5- a]piridil, imidazo[1,2-a]piridil, imidazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[l,5-a]pirimidinil, [1,2,4] triazol[4,3-a]piridil, 1,2,4-triazol[4,3- b]piridazinil, cromenil (2H-cromenil), 1H-pirazolo[3,4- b]piridil, e [1,2,4] triazol[1,5-a]pirimidinil (modalidades preferidas são indicadas nos parênteses “( )”).
Exemplos destes também incluem grupos heteroaril fundidos parcialmente hidrogenados e outros, por exemplo, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidro benzoxazepinil, tetrahidrobenzoazepinil, tetrahidro naftpiridinil, tetrahidroquinoxalinil, cromanil, dihidrobenzoxazinil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinil, dihidrobenzotiazolil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil, isocromanil, indolinil, pteridinil, 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1- metilquinolinil, 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuranil, e 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridil. Aqui, os grupos heteroaril fundidos parcialmente hidrogenados e outros são preferivelmente grupos que têm o anel de oito a doze membros acima mencionado. Esses grupos significam grupos monovalentes obtidos por remoção opcional do átomo de hidrogênio de tal anel produzida por hidrogenação parcial de um anel formado por condensação de um anel aromático de cinco ou seis membros com um ou vários (preferivelmente 1 ou 2) anéis aromáticos (como anéis benzênicos). Cada um dos átomos de hidrogênio da porção aromática ou o átomo de hidrogênio da porção hidrogenada pode ser removido. Por exemplo, no caso de grupos tetrahidroquinolinil, um grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolil, um grupo 1,2,3,4- tetrahidroquinolil, e outros são incluídos. Por exemplo, no caso de um grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolil, exemplos do grupo monovalente incluem um grupo 5,6,7,8- tetrahidroquinolin-7-il e um grupo 5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-il de acordo com a posição em que um átomo de hidrogênio é removido. De modo similar, no caso de um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolil, exemplos do grupo monovalente incluem um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7- il e um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il.
Exemplos do grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático no “grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático)” incluem grupos em que o “grupo heteroaril” acima mencionado é ligado a um grupo C1-6 alquil ligado ao NH de -CONH-. Exemplos do grupo C1-6 alquil incluem os grupos alquil listados em [1-1] acima descritos.
Exemplos do grupo aril do “grupo aril substituído ou não substituído” incluem grupos C6-14 aril como fenil, naftil, bifenilil, 2-antril, fenantril, acenaftil, e 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil; e aril fundido parcialmente hidrogenado como indanil e tetrahidronaftil. Neste pedido, os grupos aril parcialmente hidrogenados significam grupos monovalentes obtidos por remoção opcional do átomo de hidrogênio de um anel parcialmente hidrogenado. O átomo de hidrogênio da porção aromática ou o átomo de hidrogênio da porção hidrogenada pode ser removido. Por exemplo, no caso de grupos tetrahidronaftil, grupos 5,6,7,8- tetrahidronaftalen(-1-il, -2-il, -3-il, e -4-il), grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftalen(-1-il, -2-il, -3-il, e -4-il) e outros são incluídos. Mais especificamente, exemplos de tais grupos monovalentes incluem um grupo 7-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, um grupo 7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, e um grupo 7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il.
Exemplos de aril-C1-6 alquil no “grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil)” incluem grupos em que o “grupo aril” acima mencionado é ligado a um grupo C1-6 alquil ligado ao NH de -CONH-. Exemplos do grupo C1-6 alquil incluem os grupos alquil listados em [1-1] acima descritos.Em Q, exemplos de “substituintes” do “grupo heteroaril substituído ou não substituído”, do “grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático)”, do “grupo aril substituído ou não substituído”, ou do “grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil)” incluem (a) a (g) em [1-1] acima descritos. Os grupos exceto por (e) também podem ter um substituinte. Os grupos acima em Q podem ser substituídos com 1 a 5 de tais substituintes.[1-8-a] Nos compostos representados pela fórmula (I), exemplos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” em Q preferivelmente incluem pirrolil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4- oxadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,5-triazinil, 1,3,5-triazinil, e tiadiazinil; indolil, isoindolil, 1H-indazolil, benzofuranil (-2-il), isobenzofuranil, benzotienil (-2-il), isobenzotienil, benzindazolil, benzoxazolil (-2-il), 1,2- benzisoxazolil, benzotiazolil (-2-il), 1,2- benzisotiazolil, 2H-benzopiranil (-3-il), (1H- )benzimidazolil (-2-il), 1H-benzotriazolil, 4H-1,4- benzoxazinil, 4H-1,4-benzotiazinil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, naftilizinil, purinil, pteridinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, fenoxazinil, fenotiazinil, fenazinil, fenoxatinil, tiantrenil, fenantridinil, fenantrolinil, indolizinil, (4,5,6,7-) tetrahidrotiazol[5,4-c]piridil (-2- il), (4,5,6,7-) tetrahidrotieno[3,2-c]piridil, (1,2,3,4-) tetrahidroisoquinolil (-6-il), tiazol[5,4-c]piridil (-2- il), pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2-a]piridil, imidazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2- b]piridazinil, imidazo[l,5-a]pirimidinil, 1,2,4- triazol[4,3-a]piridil, 1,2,4-triazol[4,3-b]piridazinil, cromenil (2H-cromenil), 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, e 1,2,4- triazol[1,5-a]pirimidinil (Modalidades preferidas são indicadas nos parênteses “( )”). Exemplos destes também incluem grupos heteroaril fundidos parcialmente hidrogenados e outros, por exemplo, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidrobenzoxazepinil, tetra- hidrobenzoazepinil, tetrahidronaftpiridinil, tetrahidro- quinoxalinil, cromanil, dihidrobenzoxazinil, 3,4-dihidro- 2H-1,4-benzotiazinil, dihidrobenzotiazolil, 3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazinil, isocromanil, indolinil, pteridinil, 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil- quinolinil, 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuranil, e 6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridil. Além disso, exemplos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” em Q incluem 1H-indolil, 1,1-dioxobenzo[b]tienil, cinolinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 2-dihidro-2-oxo-quinolil, 1,2- dihidro-1-metil-2-oxo-quinolil, 1,2-dihidro-3H-3-oxo- indazolil, 2,3-dihidro-1H-indenil, 2,3-dihidro-3-hidroxi- 1H-indenil, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolil, 2,3-dihidro-3- oxo-1H-indenil, 2,3-dihidro-1-oxo-1H-indenil, 3-dihidro-1- metil-1H-indolil, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolil, 2,3- dihidro-1-metil-2-oxo-1H-indolil, 2,3-dihidro-1,3,3- trimetil-2-oxo-1H-indolil, 2,3-dihidro-3-metil-2-oxo- benzotiazolil, 2,3-dihidro-2-oxo-4-(trifluormetil)-1H- indolil, 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazinil, 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzoxazinil, 3,4-dihidro-3-oxo-2H- 1,4-benzotiazinil, 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzo tiazinil, 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazinil, 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazinil, 1,2,3,4- tetrahidro-2-oxo-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2- oxo-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxo-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-3-hidroxi-1-metil-quinolinil, 1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, 1-metil-2-quinolon-7-il, 4-metil-2-quinolon-7-il, 1-metil-2-quinolon-5-il, 3,4-dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7-il, 3,3-dimetilindolinil, 1-metil-3,3-dimetilindolinil, 3,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)indolinil, 3,3-dimetil-1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indolinil, 3,3-dimetil-1-(2-(4-morfolino)etil)indolin- 6-il, 1,1-dioxo-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1- dioxo-4-metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1-dioxo- 4-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1- dioxo-4-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1-dioxo-4-(2-(4-morfolino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(4- morfolino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-metil-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroquinolinil, 1-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)- 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(4-morfolino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil,2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-(2-(4-morfolino)etil)-2,3- dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2-(2-(N,N-dimetil-amino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2- (2-(4-morfolino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolinil, 6-hidroxiquinolin-4-il, 6-hidroxi- isoquinolin-4-il, 7-hidroxiisoquinolin-1-il, 6-hidroxi- quinazolin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-1-(2-hidroxietil)-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-3-hidroxi- quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-(4-morfolino)etil)- quinolinil, 3-hidroxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinon-5-il, 1-metilisoquinolinil, 3-metilisoquinolinil, 1,3-dimetilisoquinolinil, 2-metilquinolinil, indol-4-il, 1- metilindol-4-il, 1-(2-hidroxietil)indol-4-il, 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)indol-4-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol-4-il, indol-6-il, 1-metilindol-6-il, 1-(2- hidroxietil)indol-6-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indol- 6-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol-6-il, indolin-6-il, 1-metil-indolin-6-il, 1-(2-hidroxietil)indolin-6-il, 1-(2- (N,N-dimetilamino)etil)indolin-6-il, 1-(2-(4-morfolino) etil) indolin-6-il, 5-trifluormetil-piridinil, 1,3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-2-on-8-il, 1-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-on-8-il, 2H-benzo[1,4]oxazin- 3(4H)-on-6-il, 2-metil-(2H)1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-il, 3,3-diflúor-1-metil-2-oxoindolin-5-il, 2-(N,N-dimetilamino)-3-fluorpiridin-5-il, 3-acetilpiridin-5-il, 2- (ciclohexanocarbonil)piridin-4-il, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il, 2,2’-bipiridin-3-il, 2,2’- bipiridin-4-il, 2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, 1,3- benzodioxol-5-il, 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, 3,4- dihidro-2H-1,5-benzo[b]dioxepin-7-il, e 2-cloropiridin-4- il.
Exemplos do “grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático)” em Q preferivelmente incluem grupos em que o “grupo heteroaril” acima mencionado é ligado a um grupo C1-4 alquil ligado ao NH de -CONH-.
Exemplos do “grupo aril substituído ou não substituído” em Q preferivelmente incluem grupos C6-14 aril como fenil, naftil, bifenilil, 2-antril, fenantril, acenaftil, e 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil; e aril fundido parcialmente hidrogenado como indanil e tetrahidronaftil. Além disso, exemplos do grupo aril incluem 3-flúor-4- metanossulfonilaminobenzil, 5-hidroxi-1,2,3,4-tetra hidronaftil, 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-indenil, 5- hidroxi-naftil, 7-hidroxi-naftil, 2,4-dibromo-7-hidroxi- naftil, 2,4-dicloro-7-hidroxi-naftil, 4-cloro-3- (trifluormetil)fenil, 7-hidroxinaftalen-2-il, 6- hidroxinaftalen-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-2-il, indan-2-ol-5-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-1-il, 5,6,7,8- tetrahidronaftaleno-6,7-diol-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-8-ol-2-il, 3-acetilfenil, 3-acetil-4-metilfenil, 3-(4-morfolinilcarbonil)fenil, 3-n-butinilfenil, 3- ciclohexinilfenil, 3-(picolinil)fenil, 8-metoxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, 8-(N,N-dimetilamino)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, 3-metoxi-5-trifluormetilfenil, 4- cloro-3-trifluormetilfenil, 4-metanossulfonilfenil, 3- trifluormetilfenil, 3-metanossulfonilfenil, 4- trifluormetoxifenil, 4-isopropilfenil, 2-(hidroxietil) fenil, 3-(N,N-dimetilamino)fenil e 4-(N,N- dietilamino)fenil.
Exemplos do “grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil)” em Q preferivelmente incluem grupos em que o “grupo aril” acima mencionado é ligado a um grupo C1-4 alquil ligado ao NH de -CONH-.
Preferivelmente, cada um dos grupos em Q pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) descritos em [1-1-a] acima. Nos grupos listados em (a-1) a (g-1) acima, “grupos particularmente preferíveis” incluem substituintes como C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, átomos de halogênio, C1-6 alquil halogenado, ciano, amino, hidroxil, carbamoil, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinil, C1-6 alquilsulfonil, mono/di C1-6 alquilamino, C1-6 alcoxicarbonil, C2-6 alcanoil, C2-6 alcanoilamino, hidroxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, carboxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquil, carbamoil-C1-6 alquil, N-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, N,N-di-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinil, fenilsulfonil, benzil, benzoil, morfolino, oxo, morfolinilcarbonil, morfolinilsulfonil, 5- trifluormetilpiridin-2-iloxi, quinoxalin-2-il, (piridin-4- il)metil, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1H-pirazol-1-il, e 4- clorofenil. Os anéis aromáticos nesses substituintes podem ser também substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil, e C2-6 alquenoilamino.[1-8-b] Mais preferivelmente, exemplos de Q incluem tiazolil, pirazolil, piridil, 1H-indazolil, benzotiazolil (-2-il), (1H-)benzimidazolil (-2-il), quinolil, isoquinolil, quinoxalinil, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridil, cromenil (2H-cromenil), 1H-pirazol[3,4-b]piridil, [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidinil, tetrahidroquinolinil,2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metilquinolinil, 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuranil, e6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridil. Exemplos de Q também incluem 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1H-indazol-4-il, 1H-indazol-5-il, 5-benzotiazolil, 1,1-dioxobenzo[b]tien-6-il, 4-hidroxi-2-quinolinil, 3-quinolinil, 2-metilquinolin-6-il, 3-metilisoquinolin-5-il, 1-metilisoquinolin-5-il, 2-metilbenzotiazol-5-il, 3-metil-cinolinil-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-7-il, 1,2- dihidro-2-oxo-5-quinolinil, 1,2-dihidro-2-oxo-7-quinolinil, 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-7-quinolinil, 1,2-dihidro-3H-3- oxo-indazol-6-il, 2,3-dihidro-1H-inden-5-il, 2,3-dihidro-3- hidroxi-1H-inden-5-il, 2,3-dihidro-2-oxo-5-benzoxazolil, 2,3-dihidro-2-oxo-6-benzoxazolil, 2,3-dihidro-3-oxo-1H- inden-5-il, 2,3-dihidro-1-oxo-1H-inden-4-il, 2,3-dihidro-1- metil-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-6-il, 2,3- dihidro-1-metil-2-oxo-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-1,3,3- trimetil-2-oxo-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-5- benzotiazolil, 2,3-dihidro-2-oxo-4-(trifluormetil)-1H- indol-6-il, 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6- il, 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzoxazin-6-il, 3,4-dihidro-3- oxo-2H-1,4-benzotiazin-6-il, 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H- 1,4-benzotiazin-6-il, 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-6-il, 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-2H-1,4- benzoxazin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-7-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxo-7-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-1-metil-7-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1- metil-2-oxo-7-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-1- metil-quinolin-5-il; 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on- 7-il, 1-metil-2-quinolon-7-il, 4-metil-2-quinolon-7-il, 1- metil-2-quinolon-5-il, 3,4-dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7- il, 3,3-dimetilindolin-6-il, 1-metil-3,3-dimetilindolin-6- il, 3,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)indolin-6-il, 3,3-dimetil- 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indolin-6-il, 3,3-dimetil-1-(2- (4-morfolino)etil)indolin-6-il, 1,1-dioxo-2,3-dihidro-4H- benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-metil-2,3-dihidro-4H- benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-(2-hidroxietil)-2,3- dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-(2-(N,N- dimetilamino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-(2-(4-morfolino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4] tiazin-6-il, 1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-metil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 7-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6- il, 4-metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6-il, 4-(2- hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6-il, 4-(2- (N,N-dimetilamino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6- il, 4-(2-(4-morfolino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4] oxazin-6-il, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il, 2-metil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il, 2-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin -7-il, 2-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il, 2-(2-(4-morfolino)etil)-4,4- dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il, 6-hidroxi- quinolin-4-il, 6-hidroxiisoquinolin-4-il, 7-hidroxi- isoquinolin-1-il, 6-hidroxiquinazolin-4-il, 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-ol-5-il, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-3-ol-5-il, 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-3-ol-5-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-ol-5-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ol-5-il, 3-hidroxi-3,4-dihidro -2(1H)-quinolinon-5-il, 1-metilisoquinolin-5-il, 3- metilisoquinolin-5-il, 1,3-dimetilisoquinolin-5-il, 2- metilquinolin-7-il, indol-4-il, 1-metilindol-4-il, 1-(2- hidroxietil)indol-4-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indol- 4-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol-4-il, indol-6-il, 1- metilindol-6-il, 1-(2-hidroxietil)indol-6-il, 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)indol-6-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol- 6-il, indolin-6-il, 1-metil-indolin-6-il, 1-(2- hidroxietil)indolin-6-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino) etil)indolin-6-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indolin-6-il, 5- trifluormetil-piridin-2-il, 1,3,4,5-tetrahidrobenzo [b]azepin-2-on-8-il, 1-metil-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] azepin-2-on-8-il, 2H-benzo[1,4]oxazin-3(4H)-on-6-il, 2- metil-(2H)1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-il, 3,3-diflúor-1- metil-2-oxoindolin-5-il, 2-(N,N-dimetilamino)-3- fluorpiridin-5-il, 3-acetilpiridin-5-il, 2-(ciclo hexanocarbonil)piridin-4-il, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-3-il, 2,2’-bipiridin-3-il, 2,2’-bipiridin-4-il, 2- hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, 1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, 3,4-dihidro-2H-1,5- benzo[b]dioxepin-7-il, 2-cloropiridin-4-il, indan-5-il, 3- flúor-4-metanossulfonilaminobenzil, 5-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il, 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il, 5-hidroxi-2-naftalenil, 7-hidroxi-1-naftil, 2,4- dibromo-7-hidroxi-1-naftil, 2,4-dicloro-7-hidroxi-1-naftil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil; 7-hidroxinaftalen-2-il, 6- hidroxinaftalen-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-2-il, indan-2-hidroxi-5-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-1-il, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-6,7-diol-1-il, 5,6,7,8- tetrahidronaftalen-8-ol-2-il, 3-acetilfenil, 3-acetil-4- metilfenil, 3-(4-morfolinilcarbonil)fenil, 3-n- butinilfenil, 3-ciclohexinilfenil, 3-(picolinil)fenil, 8- metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il, 8-(N,N- dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il, 3-metoxi-5- trifluormetilfenil, 4-cloro-3-trifluormetilfenil, 4- metanossulfonilfenil, 3-trifluormetilfenil, 3-metanos- sulfonilfenil, 4-trifluormetoxifenil, 4-isopropilfenil, 2- (hidroxietil)fenil, 3-(N,N-dimetilamino)fenil, 4-(N,N- dietilamino)fenil; e 2-(2-clorofenil)etil.[1-8-c] Mais especificamente, exemplos também preferíveis de Q são como se segue. Exemplos específicos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” incluem um grupo 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il, isoquinolin- 5-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il, grupo quinolin-7-il, grupo quinoxalin-6-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidro-1-metilquinolin-7-il, grupo 2-metil-1,3- benzotiazolo-5-il, grupo 2-morfolinopiridin-3-il, grupo 4- metil-2-oxo-2H-cromen-7-il, grupo 6-fenoxipiridin-2-il, grupo 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuran-6-il, grupo 1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il, grupo 1H-indazol-3-il, grupo 1-etil-1H-benzo[d]imidazolo-2-il, grupo [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7-il, grupo 6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-8-il, grupo 1-terc- butil-3-metil-1H-pirazolo-5-il, grupo 4-feniltiazolo-2-il, grupo 2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, grupo 3-hidroxi- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, grupo 3-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-metil-3-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(4- morfolino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1- (2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, grupo 2-quinolon- 7-il, grupo 5-trifluormetil-piridin-2-il, grupo 3,4- dihidro-2H-1,5-benzo[b]dioxepin-7-il, grupo 2,2-diflúor- 1,3-benzodioxol-5-il, grupo 1-metilindol-5-il, grupo 1-(2- hidroxietil)indol-6-il, grupo 1-(1-oxopentil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-((1-oxo-2-acetoxi)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-trifluoracetil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo fluoracetil-3- hidroximetilindol-4-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-5-il, grupo 3-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il, grupo 2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo (1-(2-hidroxi-1-oxo)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1a,2,7,7a- tetrahidronafto[2,3-b]oxireno-3-il, grupo 2-quinolon-8-il, grupo 1-metilindol-6-il, grupo 1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 2-hidroxietil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-on-7-il, grupo 2-hidroxietil-2,3-dihidro- isoindol-1-on-6-il, grupo 3-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4- benzopiran-5-il, grupo 6-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4-benzopiran-4-il, grupo 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il, grupo 3-hidroxiquinolin-5-il, grupo 6-hidroxiquinolin-4-il, grupo 2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 4- (2-hidroxiacetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxipropinoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 2-metiltieno[2,3-c]piridin- 3-il, grupo 5-(2-hidroximetilfenil)-3-piridil, grupo 2- hidroximetil-1,3-benzotiazolo-5-il, grupo 3-cloro-5-hidroximetil-2-piridil, grupo 6-hidroxicroman-4-il, grupo 1H-indazol-4-il, grupo 1H-indazol-7-il, e grupo 3-amino-1H- pirrol[2,3-c]piridin-3-il.
Exemplos específicos do “grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático)” incluem um grupo 1-(piridin-2- il)etil, grupo fenil(piridin-2-il)metil, grupo (2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil, grupo 1-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil, grupo (2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-3-il)metil, grupo (2,3-dihidro- benzofuran-6-il)metil, grupo (2-(4-clorofenil)-4-metil- tiazol-5-il)metil e grupo (1,2,4-triazol[4,3-a]piridin-3- il)metil.
Exemplos específicos do “grupo aril substituído ou não substituído” incluem um grupo 4-terc-butilfenil, grupo 4- (trifluormetil)fenil, grupo 3-metoxifenil, grupo 7- hidroxinaftalen-1-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1- oxonaftalen-7-il, grupo 4-(4-morfolinilcarbonil)fenil, grupo 4-(4-morfolinilsulfonil)fenil, grupo 4-((5- trifluormetil)piridin-2-iloxi)fenil, grupo 3-(quinoxalin-2- il)fenil, grupo 3-((piridin-4-il)metil)fenil, grupo 2- (hidroxietil)fenil, grupo 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-trans-6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-cis-6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 6-hidroxinaftalen-1-il, grupo 7-hidroxinaftalen-2-il, grupo 7-metoxinaftalen-1-il, grupo 3-metoxi-5- trifluormetilfenil, grupo 4-cloro-3-trifluormetilfenil, grupo 5-hidroxinaftalen-1-il, grupo indan-1-on-6-il, grupo indan-2-acetoxi-4-il, grupo indan-2-ol-4-il, grupo 7- dimetilamino-naftalen-1-il, grupo 8-hidroximetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, grupo 7-hidroxi-7-metil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (Z)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (E)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 1-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-8-il, grupo indan-1-ol-6-il, grupo 3- hidroxi-2-carboximetilfenil, grupo 3-hidroxi-2- carbamoilmetilfenil, grupo 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 3-((3-hidroximetil)-2-piridil)fenil, grupo 2-(3- hidroxi-2-piridil)fenil, grupo 2-hidroxi-1,1’-bifenil-2’- il, grupo 2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil, e grupo 3-(2- hidroximetilpirrolidin-1-il)fenil.
Exemplos específicos do “grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil)” incluem um grupo 2-morfolinofenilmetil, grupo 4-(1,2,3-tiadiazolo-4- il)fenilmetil, grupo 4-(1H-pirazolo-1-il)fenilmetil, grupo 2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil, grupo 2- (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propil, e grupo 2-(2-clorofenil)etil.[1-8-d] No grupo heteroaril substituído ou não substituído, o grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído, o grupo aril substituído, ou o grupo aralquil substituído ou não substituído listados em [1-8-c] acima, mais preferivelmente Q é um grupo bicíclico ou um grupo que tem um grupo bicíclico e um grupo C1-6 alquileno localizado entre o grupo bicíclico e o NH (por exemplo, um grupo heteroarilalquil bicíclico (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático) ou um grupo aralquil bicíclico (grupo aril-C1-6 alquil). Exemplos preferíveis do grupo heteroaril bicíclico substituído ou não substituído descrito em [1-8] incluem grupos heteroaril fundidos (com relação aos grupos heteroaril fundidos, grupos heteroaril fundidos de oito a doze membros são preferidos). Exemplos destes incluem grupos monovalentes obtidos por remoção opcional do átomo de hidrogênio de um anel formado por condensação do anel aromático de cinco ou seis membros acima mencionado com um anel aromático (como um anel benzênico, um anel de piridina, um anel de tiofeno, ou um anel de furano). Exemplos dos grupos heteroaril bicíclicos substituídos ou não substituídos também incluem grupos heteroaril fundidos parcialmente hidrogenados. Em cada um dos grupos monovalentes, o átomo de hidrogênio da porção aromática ou o átomo de hidrogênio da porção hidrogenada pode ser removido. Exemplos dos grupos aril no “grupo aril bicíclico substituído” incluem grupos C aril como naftil e 10-125,6,7,8-tetrahidronaftalenil, e aril fundido parcialmente hidrogenado como indanil e tetrahidronaftil. Aqui, os grupos aril parcialmente hidrogenados significam grupos monovalentes obtidos por remoção opcional do átomo de hidrogênio de um anel parcialmente hidrogenado. O átomo de hidrogênio da porção aromática ou o átomo de hidrogênio da porção hidrogenada pode ser removido. Por exemplo, no caso de grupos tetrahidronaftil, grupos 5,6,7,8- tetrahidronaftalen(-1-il, -2-il, -3-il, e -4-il), grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftalen(-1-il, -2-il, -3-il, e -4-il), e outros são incluídos. Mais especificamente, exemplos de tais grupos monovalentes incluem um grupo 7-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, um grupo 7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, e um grupo 7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il. O grupo heteroaril ou grupo aril que serve como Q pode ser ligado a um grupo C1-6 alquil ligado ao NH de -CONH-. Exemplos do grupo C1-6 alquil incluem os grupos alquil listados em [1-1] acima.O grupo bicíclico que serve como Q é representado pela
Figure img0004
(em que Aromático representa um anel heteroaril aromático monocíclico ou um anel benzênico, Anel representa um anel de hidrocarboneto alicíclico, ou um heterociclo monocíclico que é opcionalmente hidrogenado, Porção aromática e porção anel são condensadas, e y representa um número inteiro de 0 a 6), e (CH2)y pode ser ligado à porção aromática ou à porção de anel. Fórmula (A) pode ser substituída com Q na fórmula (I). Exemplos específicos destes são descritos na modalidade [1-8-c].
Mais preferivelmente, o grupo bicíclico que serve comoQ é representado pela fórmula (B):
Figure img0005
(em que anel e y representam o mesmo como acima).Preferivelmente, y está na faixa de 0 a 4, e, mais preferivelmente, y é 0, 1, 2, ou 3.
Exemplos específicos de fórmula (B) incluem um grupo 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il, grupo isoquinolin-5-il grupo, quinolin-7-il, grupo quinoxalin-6-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidro-1-metilquinolin-7-il, grupo 2-metil-1,3- benzotiazolo-5-il, grupo 4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il, grupo 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuran-6-il, grupo 2- hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, grupo 3-hidroxi-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, grupo 3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-metil-3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, grupo 2-quinolon-7-il, grupo 3,4-dihidro-2H-1,5-benzo[b]dioxepin-7-il, grupo 2,2- diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, grupo 1-metilindol-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-6-il, grupo 1-(1-oxopentil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-((1-oxo-2- acetoxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1- trifluoracetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3- hidroximetilindol-4-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-5-il, grupo 3-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il, grupo 2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo (1-(2-hidroxi-1-oxo)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1a,2,7,7a- tetrahidronafto[2,3-b]oxireno-3-il, grupo 2-quinolon-8-il, grupo 1-metilindol-6-il, grupo 1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il, grupo 2-hidroxietil-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il, grupo 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-on-7- il, grupo 2-hidroxietil-2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 3-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4-benzopiran-5-il, grupo 6- hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4-benzopiran-4-il, grupo 6-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il, grupo 2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-8-il, grupo 3-hidroxiquinolin-5-il, grupo 2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 4- (2-hidroxiacetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxipropanoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4] oxazin-6-il, grupo 2-hidroximetil-1,3- benzotiazolo-5-il, grupo 1H-indazol-4-il, grupo 1H-indazol- 7-il; grupo (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil, grupo 1-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil, grupo (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-3-il)metil, grupo (2,3- dihidrobenzofuran-6-il)metil, grupo (2-(4-clorofenil)-4- metiltiazol-5-il)metil, grupo (1,2,4-triazol[4,3-a]piridin- 3-il)metil; grupo 7-hidroxinaftalen-1-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il, grupo 7-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il grupo, 5,6,7,8-tetrahidro-trans- 6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-cis- 6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 6-hidroxinaftalen-1-il, grupo 7-hidroxinaftalen-2-il, grupo 7-metoxinaftalen-1-il, grupo 5-hidroxinaftalen-1-il, grupo indan-1-on-6-il, grupo indan-2-acetoxi-4-il, grupo indan-2-ol-4-il, grupo 7- dimetilamino-naftalen-1-il, grupo 8-hidroximetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, grupo 7-hidroxi-7-metil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (Z)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (E)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 1-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-8-il, grupo indan-1-ol-6-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 2-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil, grupo 2-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propil e grupo 2-(2- clorofenil)etil. Mais preferivelmente, exemplos destes incluem um grupo 2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 3-hidroxi- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il e grupo 3-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il.[1-8-e]
Cada um dos grupos dos exemplos específicos de Q descritos em modalidades [1-8-c] e [1-8-d] pode não ter substituintes adicionais, ou pode ser também substituído com 1 a 3 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) descritos em [1-1-a], ou pode ser trocado por quaisquer substituintes nos exemplos específicos. Nos grupos listados em (a-1) a (g-1) acima descritos, “grupos particularmente preferíveis” incluem substituintes como C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, átomos de halogênio, C1-6 alquil halogenado, ciano, amino, hidroxil, carbamoil, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinil, C1-6 alquilsulfonil, mono/di C1-6 alquilamino, C1-6 alcoxicarbonil, C2-6 alcanoil, C2-6 alcanoilamino, hidroxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, carboxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquil, carbamoil-C1-6 alquil, N-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinil, fenilsulfonil, benzil, benzoil, morfolino, oxo, morfolinilcarbonil, morfolinilsulfonil, 5- trifluormetilpiridin-2-iloxi, quinoxalin-2-il, (piridin-4- il)metil, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1H-pirazol-1-il, e 4- clorofenil. Os anéis aromáticos nesses substituintes podem ser também substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil, e C2-6 alquenoilamino.[1-9] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], R é um número inteiro de 0 ou 1. Preferivelmente, R é 0.[1-10] Nos compostos representados pela fórmula (I) que é usada para a composição farmacêutica da modalidade [1], exemplos da porção de ciclo incluem os anéis descritos como “grupos aril” em R1 e os anéis de cinco a quatorze membros, preferivelmente anéis de cinco a doze membros, contendo pelo menos um heteroátomo (preferivelmente, 1 a 4 heteroátomos) selecionado de N, O, e S além dos átomos de carbono, que são descritos como “grupos heterocíclicos aromáticos”.[1-10-a] Mais preferivelmente, exemplos da porção de ciclo incluem anel monocíclico de cinco ou seis membros. Um anel benzênico e alguns dos grupos descritos como exemplos dos grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos em R1 da modalidade [1-1] acima correspondem a tais anéis. Exemplos específicos destes incluem um anel benzênico, um anel de piridina, um anel de pirimidina, um anel de piridazina, um anel de pirrol, um anel de tiofeno, um anel de furano, um anel de imidazol, um anel de tiazol, e um anel de isotiazol.
Em relação à forma de condensação dos grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos, pelo menos um heteroátomo é preferivelmente localizado nas posições selecionadas de A1, A2, e A3, ou B1, B2, e B3 nas fórmulas a seguir. Mais preferivelmente, pelo menos um heteroátomo é localizado na posição de A1 ou B1.[Ch. 3a]
Figure img0006
[1-10-b] Zero a dois R1 ligados à porção de ciclo. representa um número inteiro de um número inteiro de 1 ou 2, e, 1.[1-10-c]
Quando n é 1, a posição de substituição de R1 corresponde à 7 a posição de um anel de croman, um anel de 5 piridocroman, um anel de 2,3-dihidroquinolina, ou outros, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 0, ou um anel de isocroman ou outro, que pertence a um esqueleto em que m = 0 e q = 1. Essa posição também corresponde à 8a posição de um anel de 3,4-dihidrobenzo[b]oxepina ou um anel10 de 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepina, que pertence a um esqueleto em que m = 2 e q = 0, ou um anel de 3,4- dihidrobenzo[b]isooxepina ou outro, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 1. Nas posições de substituição de R1, pelo menos um de R1 é preferivelmente15 um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi. Mais preferivelmente, pelo menos R1 ligado a A2 ou B2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi, e particularmente de preferência, 20 trifluormetil.
Nos compostos representados pela fórmula (I), compostos preferíveis podem ser determinados por combinações opcionais de [1-1] a [1-10] acima descritos. Exemplos dos compostos que têm combinações específicas são 25 descritos em [1-11].[1-11] Na fórmula (I) [Ch. 4]
Figure img0007
R1 é um átomo de halogênio, (1) um grupo C1-6 alquil, (2) um grupo C2-6 alquenil, (7) um grupo C6-14 aril, ou (9) um grupo C1-6 alcoxi, em que cada grupo em (1), (2), (7), e (9) é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) em [1-1] acima (em particular, os substituintes listados como “grupos particularmente preferíveis” em (a-1) a (g-1)).
Mais preferivelmente, R1 é um átomo de halogênio (um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo), um grupo C1-6 alquil (em particular, grupo C1-4 alquil) e grupo C1-6 alcoxi (em particular, grupo C1-4 alcoxi) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
Também preferivelmente, R1 é um átomo de halogênio (particularmente de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro), um grupo C1-4 alquil e grupo C1-4 alcoxi que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Mais especificamente, exemplos destes incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, trifluormetil, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, trifluormetoxi, e tetrafluoretoxi.
Particularmente de preferência, R1 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi. Ainda mais preferivelmente, R1 é trifluormetil.
Na fórmula (I), n é um número inteiro de 0 a 2, preferivelmente, n é um número inteiro de 1 ou 2, e mais preferivelmente n é 1.R2 é um átomo de halogênio, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, ou um grupo oxo.Preferivelmente, R2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo amino que pode ser mono-substituído com um substituinte RIII, um grupo C1-6 alquil, ou um grupo fenil, mais preferivelmente R2 é um grupo C1-6 alquil (em particular, um grupo C1-4 alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ou terc-butil), e também preferivelmente, R2 é metil.Na fórmula (I), p é um número inteiro de 0 a 2, preferivelmente, p é 0 ou 2.
No entanto, nos compostos representados pela fórmula (I), quando R2 é um grupo C1-6 alquil (em particular, um grupo C1-4 alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ou terc-butil), p é preferivelmente 1 ou 2, e mais preferivelmente 2. Alternativamente, quando p é 2, dois R2 geminais ou vicinais podem se ligar um ao outro para formar um grupo C2-6 alquileno, e formar um grupo de anel cíclico junto com o átomo de carbono ou átomos ao qual os dois R2 são ligados. Por exemplo, um anel de ciclopropano, um anel de ciclobutano, um anel de ciclopentano, ou um anel de ciclohexano podem ser formados. Um exemplo do caso em que um átomo de carbono de um anel croman forma tal anel cíclico é um anel 2,2-ciclobutil croman.
Quando R2 é um átomo de flúor, p é preferivelmente 1 ou 2, e mais preferivelmente 2. Quando R2 é um grupo amino que é opcionalmente mono-substituído com um substituinte RIII ou um grupo oxo, p é preferivelmente 1 ou 2, e mais preferivelmente 1.Na fórmula (I), m é 0 a 2, e preferivelmente 1 ou 2.X1 é um átomo de oxigênio ou -NR3’- (em que R3’ é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído, todos sendo definidos em R3), e mais preferivelmente, X1 é um átomo de oxigênio.
Quando X1 é -NR3’-, mais preferivelmente, exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou o “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3’ incluem (1’) grupos C1-6 alquil; (2’) grupos C2-6 alquenil; (4’) Grupos C3-6 cicloalquil; (7’) grupos C6-14 aril; e (8’) grupos heterocíclicos cada um contendo 1 heteroátomo ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono, os grupos heterocíclicos sendo selecionados de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) “grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros, e cada um dos grupos em (1’), (2’), (4’), (7’), e (8’) pode ser mono-substituído com um substituinte em uma classe selecionada dos substituintes (a-1) a (g-1) (em particular, os substituintes listados como “grupos particularmente preferíveis” em (a-1) a (g- 1)). Exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ incluem grupos representados por -CO- Rg’’’ (em que Rg’’’ representa um substituinte RV’ (em que RV’ representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm 1 heteroátomo ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e o grupo alquil, aril, ou o grupo heterocíclico é opcionalmente também substituído com 1 a 5 substituintes RIV de (f) acima descritos).
Quando X1 é -NR3’-, também preferivelmente, exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou o “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3’ incluem (7’’) grupos C6-14 aril e (8’’) grupos heterocíclicos cada um contendo um heteroátomo selecionado de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono, os grupos heterocíclicos sendo selecionados de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos, saturados ou insaturados de três a oito membros, e cada um dos grupos em (7’’) e (8’’) pode ser mono-substituído com um substituinte em uma classe selecionada dos substituintes (a-1) a (g-1) (em particular, os substituintes listados como “grupos particularmente preferíveis” em (a-1) a (g-1)).Exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ incluem grupos representados por -CO- Rg’’’’ (em que Rg’’’’ representa um substituinte RV’’ (em que RV’’ representa C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C6-10 aril, ou um grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico é qualquer um de (i) grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de cinco ou seis membros, (ii) grupos heterocíclicos aromáticos fundidos de oito a doze membros, e (iii) grupos heterocíclicos não aromáticos saturados e insaturados de três a oito membros que contêm um heteroátomo selecionado de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio além dos átomos de carbono; e o grupo alquil, cicloalquil, aril, ou o grupo heterocíclico pode ser também substituído com 1 a 3 substituintes RIV de (f) acima).
Quando X1 é -NR3’-, particularmente de preferência, exemplos do “grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído” ou o “grupo heterocíclico substituído ou não substituído” de R3’ incluem (7’’’) fenil e naftil (por exemplo, naftalen-1-il e naftalen-2-il) e (8’’’) piridil (por exemplo, piridin-2-il, piridin-3-il, e piridin-4-il) que pode ser mono-substituído com um átomo de halogênio, mais especificamente, exemplos destes incluem metil, trifluormetil, etil, ciclohexil, 2-clorofenil, 3- clorofenil, 4-clorofenil, naftalen-1-il, naftalen-2-il, e 3-cloro-piridin-2-il.
Exemplos do “grupo acil substituído ou não substituído” de R3’ incluem grupos representados por -CO- Rg’’’’’ (em que Rg’’’’’ representa um substituinte RV’’’ (em que RV’’’ representa metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, isopentil, neopentil, terc-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1,2- dimetilpropil, hexil, isohexil, 1-metilpentil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2- dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1- metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, n-hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, naftil, piridil (por exemplo, piridin-2-il, piridin-3-il, e piridin-4-il), 2,2-dimetilpropil, 2-metilpropil, 3-metilbutil, 2- metilbutil, 1-metilbutil, 1,1-dimetilbutil, 4,4- difluorciclohexil, 3-fluorciclopentil, 1-metilciclopropil, 1-metilciclobutil, 3,3,3-trifluorpropil, 2,2,2- trifluoretil, 4,4,4-trifluorbutil, fenilmetil, 1,1- difluorpropil, e 1-flúor-1-metiletil; e o grupo alquil, cicloalquil, aril, ou o grupo heterocíclico pode ser também substituído com um substituinte RIV de (f) acima).
Exemplos específicos dos grupos representados por -CO- Rg’’’’’ incluem grupos acil que são opcionalmente halogenados, como acetil, pentanoil, 2-etilbutanoil, ciclohexanocarbonil, 4-piranoil, benzoil, nicotinoil, ciclopentanocarbonil, pentanoil, ciclobutanocarbonil, 3,3- dimetilbutanoil, 3-metilbutanoil, 4-metilpentanoil, 3- metilpentanoil, 2-metilpentanoil, 2,2-dimetilpentanoil, 4,4-difluorciclohexanocarbonil, 3-fluorciclopentano- carbonil, 1-metilciclopropanocarbonil, 1-metilciclobutano- carbonil, 4,4,4-trifluorbutanoil, 3,3,3-trifluorpropanoil, 5,5,5-trifluorpentanoil, 1-fenilacetil, 2,2- difluorbutanoil, e 2-flúor-2-metilpropanoil.X2 é um grupo metileno ou um grupo -NH-, e, mais preferivelmente, X2 é um grupo metileno.Q é um grupo heteroaril substituído ou não substituído, um grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático), um grupo aril substituído ou não substituído, ou um grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil).
Exemplos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” em Q preferivelmente incluem pirrolil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4- oxadiazolil, furazanil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,5-triazinil, 1,3,5-triazinil, e tiadiazinil, indolil, isoindolil, 1H-indazolil, benzofuranil (-2-il), isobenzofuranil, benzotienil (-2-il), isobenzotienil, benzindazolil, benzoxazolil (-2-il), 1,2- benzisoxazolil, benzotiazolil (-2-il), 1,2-benzisotiazolil, 2H-benzopiranil (-3-il), (1H-)benzimidazolil (-2-il), 1H- benzotriazolil, 4H-1,4-benzoxazinil, 4H-1,4-benzotiazinil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, naftilizinil, purinil, pteridinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, fenoxazinil, fenotiazinil, fenazinil, fenoxatiinil, tiantrenil, fenantridinil, fenantrolinil, indolizinil, (4,5,6,7-) tetrahidrotiazol[5,4-c]piridil (-2-il), (4,5,6,7-) tetrahidrotieno[3,2-c]piridil, (1,2,3,4-) tetrahidro- isoquinolil (-6-il), tiazol[5,4-c]piridil (-2-il), pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazo[1,5-a]piridil, imidazo [1,2-a]piridil, imidazo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2- b]piridazinil, imidazo[l,5-a]pirimidinil, [1,2,4]triazol [4,3-a]piridil, e [1,2,4]-triazol[4,3-b]piridazinil (modalidades preferidas são indicadas nos parênteses “( )”).
Exemplos destes também incluem grupos heteroaril fundidos parcialmente hidrogenados e outros, por exemplo, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidrobenzoxazepinil, tetrahidrobenzoazepinil, tetrahidronaftpiridinil, tetrahidroquinoxalinil, cromanil, dihidrobenzoxazinil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinil, dihidrobenzotiazolil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil, isocromanil, indolinil, e pteridinil. Além disso, exemplos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” include 1H-indolil, 1,1-dioxobenzo[b]tienil, cinolinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 2-dihidro-2-oxo-quinolil, 1,2- dihidro-1-metil-2-oxo-quinolil, 1,2-dihidro-3H-3-oxo- indazolil, 2,3-dihidro-1H-indenil, 2,3-dihidro-3-hidroxi- 1H-indenil, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolil, 2,3-dihidro-3- oxo-1H-indenil, 2,3-dihidro-1-oxo-1H-indenil, 3-dihidro-1- metil-1H-indolil, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolil, 2,3- dihidro-1-metil-2-oxo-1H-indolil, 2,3-dihidro-1,3,3- trimetil-2-oxo-1H-indolil, 2,3-dihidro-3-metil-2-oxo- benzotiazolil, 2,3-dihidro-2-oxo-4-(trifluormetil)-1H- indolil, 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazinil, 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzoxazinil, 3,4-dihidro-3-oxo-2H- 1,4-benzotiazinil, 3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4- benzotiazinil, 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazinil, 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-1-metil-2-oxo-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1- metil-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxo-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-1-metil-quinolinil, 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, 1- metil-2-quinolon-7-il, 4-metil-2-quinolon-7-il, 1-metil-2- quinolon-5-il, 3,4-dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7-il, 3,3- dimetilindolinil, 1-metil-3,3-dimetilindolinil, 3,3- dimetil-1-(2-hidroxietil)indolinil, 3,3-dimetil-1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)indolinil, 3,3-dimetil-1-(2-(4-morfolino)etil)indolin-6-il, 1,1-dioxo-2,3-dihidro-4H- benzo[1,4]tiazinil, 1,1-dioxo-4-metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1-dioxo-4-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1-dioxo-4-(2-(N,N-dimetil amino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,1-dioxo-4- (2-(4-morfolino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazinil, 1- acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro- quinolinil, 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(4-morfolino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 4,4- dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-metil-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolinil, 1-(2-(4-morfolino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroquinolinil, 2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4- metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-(2-hidroxietil)- 2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-(2-(N,N-dimetilamino) etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4-(2-(4-morfolino) etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazinil, 4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinil, 2-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2-(2-(N,N-dimetilamino) etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 2-(2-(4- morfolino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinil, 6-hidroxiquinolin-4-il, 6-hidroxi- isoquinolin-4-il, 7-hidroxiisoquinolin-1-il, 6-hidroxi- quinazolin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-1-(2-hidroxietil)-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-3-hidroxi-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-(2-(4-morfolino)etil)- quinolinil, 3-hidroxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinon-5-il, 1-metilisoquinolinil, 3-metilisoquinolinil, 1,3- dimetilisoquinolinil, 2-metilquinolinil, indol-4-il, 1- metilindol-4-il, 1-(2-hidroxietil)indol-4-il, 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)indol-4-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol- 4-il, indol-6-il, 1-metilindol-6-il, 1-(2- hidroxietil)indol-6-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indol- 6-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol-6-il, indolin-6-il, 1- metil-indolin-6-il, 1-(2-hidroxietil)indolin-6-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indolin-6-il, 1-(2-(4-morfolino) etil) indolin-6-il, 5-trifluormetil-piridinil, 1,3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-2-on-8-il, 1-metil-1,3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-2-on-8-il, 2H-benzo[1,4]oxazin- 3(4H)-on-6-il, 2-metil-(2H)1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-il, 3,3-diflúor-1-metil-2-oxoindolin-5-il, 2-(N,N-dimetilamino) -3-fluorpiridin-5-il, 3-acetilpiridin-5-il, 2- (ciclohexanocarbonil)piridin-4-il, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro quinolin-3-il, 2,2’-bipiridin-3-il, 2,2’-bipiridin-4-il, 2- hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, 1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, 3,4-dihidro-2H-1,5- benzo[b]dioxepin-7-il, e 2-cloropiridin-4-il.
Exemplos do “grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático)” incluem grupos em que o “grupo heteroaril” acima mencionado é ligado a um grupo C1-4 alquil ligado ao NH de -CONH-.
Exemplos do “grupo aril substituído ou não substituído” incluem grupos C6-14 aril como fenil, naftil, bifenilil, 2-antril, fenantril, acenaftil, e 5,6,7,8- tetrahidronaftalenil; e aril fundido parcialmente hidrogenado como indanil e tetrahidronaftil. Além disso, exemplos dos grupos aril incluem 3-flúor-4- metanossulfonilaminobenzil, 5-hidroxi-1,2,3,4-tetra- hidronaftil, 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-indenil, 5- hidroxi-naftil, 7-hidroxi-naftil, 2,4-dibromo-7-hidroxi- naftil, 2,4-dicloro-7-hidroxi-naftil, 4-cloro-3- (trifluormetil)fenil, 7-hidroxinaftalen-2-il, 6- hidroxinaftalen-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-2-il, indan-2-ol-5-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-1-il, 5,6,7,8- tetrahidronaftalen-6,7-diol-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro naftalen-8-ol-2-il, 3-acetilfenil, 3-acetil-4-metilfenil, 3-(4-morfolinilcarbonil)fenil, 3-n-butinilfenil, 3- ciclohexinilfenil, 3-(picolinil)fenil, 8-metoxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, 8-(N,N-dimetilamino)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, 3-metoxi-5-trifluormetilfenil, 4- cloro-3-trifluormetilfenil, 4-metanossulfonilfenil, 3- trifluormetilfenil, 3-metanossulfonilfenil, 4-trifluor metoxifenil, 4-isopropilfenil, 2-(hidroxietil) fenil, 3- (N,N-dimetilamino)fenil, e 4-(N,N-dietilamino)fenil.
Exemplos do “grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil)” incluem grupos em que o “grupo aril” acima mencionado é ligado a um grupo C1-4 alquil ligado ao NH de -CONH-.Preferivelmente, cada um dos grupos em Q pode ser não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) descritos em [1-1-a] acima.
Substituintes particularmente preferidos incluem C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, átomos de halogênio, C1-6 alquil halogenado, ciano, amino, hidroxil, carbamoil, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinil, C1-6 alquilsulfonil, mono/di C1-6 alquilamino, C1-6 alcoxicarbonil, C2-6 alcanoil, C2-6 alcanoilamino, hidroxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, carboxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquil, carbamoil-C1-6 alquil, N-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinil, fenilsulfonil, benzil, benzoil, morfolino, oxo, morfolinilcarbonil, morfolinilsulfonil, 5- trifluormetilpiridin-2-iloxi, quinoxalin-2-il, (piridin-4- il)metil, 1,2,3-tiadiazolo-4-il, 1H-pirazol-1-il, e 4- clorofenil. Os anéis aromáticos nesses substituintes podem ser substituídos com um átomo de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil, ou C2-6 alquenoilamino.
Mais preferivelmente, exemplos de Q incluem tiazolil, pirazolil, piridil, 1H-indazolil, benzotiazolil (-2-il), (1H-)benzimidazolil (-2-il), quinolil, isoquinolil, quinoxalinil, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridil, cromenil (2H- cromenil), 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, [1,2,4]triazol[1,5- a]pirimidinil, tetrahidroquinolinil, 2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metilquinolinil, 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuranil, e 6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridil. Exemplos de Q também incluem 1H- indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1H-indazol-4-il, 1H-indazol-5- il, 5-benzotiazolil, 1,1-dioxobenzo[b]tien-6-il, 4-hidroxi- 2-quinolinil, 3-quinolinil, 2-metilquinolin-6-il, 3- metilisoquinolin-5-il, 1-metilisoquinolin-5-il, 2- metilbenzotiazol-5-il, 3-metil-cinolinil-5-il, imidazo[1,2- a]piridin-7-il, 1,2-dihidro-2-oxo-5-quinolinil, 1,2- dihidro-2-oxo-7-quinolinil, 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-7- quinolinil, 1,2-dihidro-3H-3-oxo-indazol-6-il, 2,3-dihidro- 1H-inden-5-il, 2,3-dihidro-3-hidroxi-1H-inden-5-il, 2,3- dihidro-2-oxo-5-benzoxazolil, 2,3-dihidro-2-oxo-6-benzo xazolil, 2,3-dihidro-3-oxo-1H-inden-5-il, 2,3-dihidro-1- oxo-1H-inden-4-il, 2,3-dihidro-1-metil-1H-indol-6-il, 2,3- dihidro-2-oxo-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-1H- indol-6-il, 2,3-dihidro-1,3,3-trimetil-2-oxo-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-5-benzotiazolil, 2,3-dihidro-2- oxo-4-(trifluormetil)-1H-indol-6-il, 3,4-dihidro-4-metil-3- oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il, 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzoxa zin-6-il, 3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzotiazin-6-il, 3,4- dihidro-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzotiazin-6-il, 3,4-dihidro- 2-metil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il, 3,4-dihidro-2,2- dimetil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidro-2- oxo-7-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxo-7-quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-7-quinolinil,1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-oxo-7-quinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-3-hidroxi-1-metil-quinolin-5-il; 1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, 1-metil-2-quinolon-7-il, 4- metil-2-quinolon-7-il, 1-metil-2-quinolon-5-il, 3,4- dihidro-2H-1,4-etanoquinolin-7-il, 3,3-dimetilindolin-6-il, 1-metil-3,3-dimetilindolin-6-il, 3,3-dimetil-1-(2-hidroxi etil)indolin-6-il, 3,3-dimetil-1-(2-(N,N-dimetilamino) etil)indolin-6-il, 3,3-dimetil-1-(2-(4-morfolino)etil) indolin-6-il, 1,1-dioxo-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6- il, 1,1-dioxo-4-metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-2,3- dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 1,1-dioxo-4-(2-(4-morfolino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 1- acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1,2,3,4-tetrahidro quinolin-7-il, 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin -7-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-7-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-7-il, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-metil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, 1-(2- hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il,1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-7-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, 2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6- il, 4-metil-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6-il, 4-(2- hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6-il, 4-(2- (N,N-dimetilamino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4]oxazin-6- il, 4-(2-(4-morfolino)etil)-2,3-dihidro-4H-benzo[1,4] oxazin-6-il, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il, 2-metil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il, 2-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin -7-il, 2-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il, 2-(2-(4-morfolino)etil)-4,4- dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il, 6-hidroxi quinolin-4-il, 6-hidroxiisoquinolin-4-il, 7- hidroxiisoquinolin-1-il, 6-hidroxiquinazolin-4-il, 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-ol-5-il, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-3-ol-5-il, 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-3-ol-5-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-ol-5-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ol-5-il, 3-hidroxi-3,4-dihidro -2(1H)-quinolinon-5-il, 1-metilisoquinolin-5-il, 3- metilisoquinolin-5-il, 1,3-dimetilisoquinolin-5-il, 2- metilquinolin-7-il, indol-4-il, 1-metilindol-4-il, 1-(2- hidroxietil)indol-4-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indol- 4-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol-4-il, indol-6-il, 1- metilindol-6-il, 1-(2-hidroxietil)indol-6-il, 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)indol-6-il, 1-(2-(4-morfolino)etil)indol- 6-il, indolin-6-il, 1-metil-indolin-6-il, 1-(2-hidroxietil) indolin-6-il, 1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)indolin-6-il, 1- (2-(4-morfolino)etil)indolin-6-il, 5-trifluormetil-piridin- 2-il, 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-on-8-il, 1-metil- 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-on-8-il, 2H-benzo[1,4] oxazin-3(4H)-on-6-il, 2-metil-(2H)1,4-benzoxazin-3(4H)-on- 6-il, 3,3-diflúor-1-metil-2-oxoindolin-5-il, 2-(N,N- dimetilamino)-3-fluorpiridin-5-il, 3-acetilpiridin-5-il, 2- (ciclohexanocarbonil)piridin-4-il, 5-oxo-5,6,7,8-tetra hidroquinolin-3-il, 2,2’-bipiridin-3-il, 2,2’-bipiridin-4- il, 2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, 1,3-benzodioxol-5- il, 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, 3,4-dihidro-2H-1,5- benzo[b]dioxepin-7-il, 2-cloropiridin-4-il, indan-5-il, 3- flúor-4-metanossulfonilaminobenzil, 5-hidroxi-1,2,3,4-tetra hidronaftalen-1-il, 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il, 5-hidroxi-2-naftalenil, 7-hidroxi-1-naftil, 2,4-dibromo-7- hidroxi-1-naftil, 2,4-dicloro-7-hidroxi-1-naftil, 4-cloro- 3-(trifluormetil)fenil; 7-hidroxinaftalen-2-il, 6-hidroxi naftalen-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-2-il, indan-2- hidroxi-5-il, 5,6,7,8-tetrahidro-7-naftol-1-il, 5,6,7,8- tetrahidronaftalen-6,7-diol-1-il, 5,6,7,8-tetrahidro naftalen-8-ol-2-il, 3-acetilfenil, 3-acetil-4-metilfenil, 3-(4-morfolinilcarbonil)fenil, 3-n-butinilfenil, 3- ciclohexinilfenil, 3-(picolinil)fenil, 8-metoxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, 8-(N,N-dimetilamino)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, 3-metoxi-5-trifluormetilfenil, 4- cloro-3-trifluormetilfenil, 4-metanossulfonilfenil, 3- trifluormetilfenil, 3-metanossulfonilfenil, 4-trifluor metoxifenil, 4-isopropilfenil, 2-(hidroxietil)fenil, 3- (N,N-dimetilamino)fenil, 4-(N,N-dietilamino)fenil; e 2-(2- clorofenil)etil.Mais preferivelmente, exemplos específicos do “grupo heteroaril substituído ou não substituído” incluem um grupo 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il, grupo isoquinolin-5-il grupo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il, grupo quinolin-7-il grupo, quinoxalin-6-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1- metilquinolin-7-il, grupo 2-metil-1,3-benzotiazolo-5-il, grupo 2-morfolinopiridin-3-il, grupo 4-metil-2-oxo-2H- cromen-7-il, grupo 6-fenoxipiridin-2-il, grupo 1,3-dihidro- 1-oxoisobenzofuran-6-il, grupo 1-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il, grupo 1H-indazol-3-il, grupo 1-etil-1H- benzo[d]imidazolo-2-il, grupo [1,2,4]triazol[1,5-a] pirimidin-7-il, grupo 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b]piridin-8-il, grupo 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5- il, grupo 4-feniltiazolo-2-il, grupo 2-hidroximetil-1,3- benzotiazol-5-il, grupo 3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-5-il, grupo 1-metil-3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, grupo 2-quinolon-7-il grupo, 5-trifluormetil-piridin-2-il, grupo 3,4-dihidro-2H- 1,5-benzo[b]dioxepin-7-il, grupo 2,2-diflúor-1,3- benzodioxol-5-il, grupo 1-metilindol-5-il, grupo 1-(2- hidroxietil)indol-6-il, grupo 1-(1-oxopentil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-((1-oxo-2-acetoxi)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-trifluoracetil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3-hidroximetilindol- 4-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-5-il, grupo 3- hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il, grupo 2,3- dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro quinolin-7-il, grupo (1-(2-hidroxi-1-oxo)etil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1a,2,7,7a-tetrahidro nafto[2,3-b]oxireno-3-il, grupo 2-quinolon-8-il, grupo 1- metilindol-6-il, grupo 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro quinolin-7-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 2-hidroxietil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-on-7-il, grupo 2- hidroxietil-2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 3- hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4-benzopiran-5-il, grupo 6-hidroxi- 2,3-dihidro-(1H)4-benzopiran-4-il, grupo 6-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il, grupo 3-hidroxiquinolin-5-il, grupo 6-hidroxiquinolin-4-il, grupo 2-acetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 4-(2-hidroxiacetil)-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxi propinoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 2-metiltieno[2,3-c]piridin-3-il, grupo 5-(2- hidroximetilfenil)-3-piridil, grupo 2-hidroximetil-1,3- benzotiazolo-5-il, grupo 3-cloro-5-hidroximetil-2-piridil, grupo 6-hidroxicroman-4-il, grupo 1H-indazol-4-il, grupo 1H-indazol-7-il, e grupo 3-amino-1H-pirrol[2,3-c]piridin-3- il.
Exemplos específicos do “grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído (grupo C1-6 alquil heterocíclico aromático)” incluem um grupo 1-(piridin-4- il)etil, grupo 1-(piridin-2-il)etil, grupo fenil(piridin-2- il)metil, grupo (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil, grupo 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil, grupo (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-3-il)metil, grupo (2,3- dihidrobenzofuran-6-il)metil, grupo (2-(4-clorofenil)-4- metiltiazol-5-il)metil, e grupo [1,2,4] triazol[4,3- a]piridin-3-il)metil.
Exemplos específicos do “grupo aril substituído ou não substituído” incluem um grupo 4-terc-butilfenil, grupo 4- (trifluormetil)fenil, grupo 3-metoxifenil, grupo 7- hidroxinaftalen-1-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1- oxonaftalen-7-il, grupo 4-(4-morfolinilcarbonil)fenil, grupo 4-(4-morfolinilsulfonil)fenil, grupo 4-((5- trifluormetil)piridin-2-iloxi)fenil, grupo 3-(quinoxalin-2- il)fenil, grupo 3-((piridin-4-il)metil)fenil, grupo 2- (hidroxietil)fenil, grupo 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-trans-6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-cis-6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 6-hidroxinaftalen-1-il, grupo 7-hidroxinaftalen-2-il, grupo 7-metoxinaftalen-1-il, grupo 3-metoxi-5- trifluormetilfenil, grupo 4-cloro-3-trifluormetilfenil, grupo 5-hidroxinaftalen-1-il, grupo indan-1-on-6-il, grupo indan-2-acetoxi-4-il, grupo indan-2-ol-4-il, grupo 7- dimetilamino-naftalen-1-il, grupo 8-hidroximetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, grupo 7-hidroxi-7-metil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (Z)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (E)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 1-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-8-il, grupo indan-1-ol-6-il, grupo 3- hidroxi-2-carboximetilfenil, grupo 3-hidroxi-2- carbamoilmetilfenil, grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 3-((3-hidroximetil)-2-piridil)fenil, grupo 2-(3- hidroxi-2-piridil)fenil, grupo 2-hidroxi-1,1’-bifenil-2’- il, grupo 2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil, e grupo 3-(2- hidroximetilpirrolidin-1-il)fenil.
Exemplos específicos do “grupo aralquil substituído ou não substituído (grupo aril-C1-6 alquil)” incluem um grupo 2-morfolinofenilmetil, grupo 4-(1,2,3-tiadiazolo-4- il)fenilmetil, grupo 4-(1H-pirazol-1-il)fenilmetil, grupo 2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil, grupo 2- (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propil, e grupo 2-(2-clorofenil)etil.Q também preferível é também representado como um grupo bicíclico pela fórmula (B): [Ch. 5](B)
Figure img0008
(em que anel e y representam o mesmo como descrito acima).Preferivelmente, y está na faixa de 0 a 4, e, mais preferivelmente, y é 0, 1, 2, ou 3.
Exemplos específicos de fórmula (B) incluem um grupo 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il, grupo isoquinolin-5-il grupo, quinolin-7-il, grupo quinoxalin-6-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidro-1-metilquinolin-7-il, grupo 2-metil-1,3- benzotiazolo-5-il, grupo 4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il, grupo 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuran-6-il, grupo 2- hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, grupo 3-hidroxi-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, grupo 3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-metil-3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, grupo 2-quinolon-7-il, grupo 3,4-dihidro-2H-1,5-benzo[b]dioxepin-7-il, grupo 2,2- diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, grupo 1-metilindol-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-6-il, grupo 1-(1-oxopentil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-((1-oxo-2- acetoxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1- trifluoracetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3- hidroximetilindol-4-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-5-il, grupo 3-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il, grupo 2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo (1-(2-hidroxi-1-oxo)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1a,2,7,7a- tetrahidronafto[2,3-b]oxireno-3-il, grupo 2-quinolon-8-il, grupo 1-metilindol-6-il, grupo 1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro quinolin-7-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-8-il, grupo 2-hidroxietil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-on-7-il, grupo 2-hidroxietil-2,3-dihidro- isoindol-1-on-6-il, grupo 3-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4- benzopiran-5-il, grupo 6-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4-benzopiran-4-il, grupo 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il, grupo 3-hidroxiquinolin-5-il, grupo 2-acetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 4-(2-hidroxiacetil)-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxipropinoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 2-hidroximetil-1,3-benzotiazolo-5-il, grupo 7-hidroxinaftalen-1-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1- oxonaftalen-7-il, grupo 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il, grupo 1H-indazol-4-il, grupo 1H-indazol-7-il; grupo (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil, grupo 1-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil, grupo (2,3-dihidro benzo[b][1,4]dioxin-3-il)metil, grupo (2,3-dihidrobenzo furan-6-il)metil, grupo (2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5- il)metil, grupo (1,2,4-triazol[4,3-a]piridin-3-il)metil; grupo 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-trans-6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-cis-6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 6- hidroxinaftalen-1-il, grupo 7-hidroxinaftalen-2-il, grupo 7-metoxinaftalen-1-il, grupo 5-hidroxinaftalen-1-il, grupo indan-1-on-6-il, grupo indan-2-acetoxi-4-il, grupo indan-2- ol-4-il, grupo 7-dimetilamino-naftalen-1-il, grupo 8- hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il, grupo 7- hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo (Z)- 7-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo (E)- 7-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 1- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-8-il, grupo indan-1-ol- 6-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 2-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil, grupo 2-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propil, e grupo 2- (2-clorofenil)etil grupo. Mais preferivelmente, exemplos destes incluem um grupo 2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5- il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, e grupo 3- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il.Cada um dos grupos específicos de Q descritos nessa modalidade [1-11] pode não ter substituintes adicionais, pode ser opcionalmente também substituído com 1 a 3 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) descritos em [1-1-a], ou pode ser opcionalmente trocado por quaisquer substituintes nos exemplos específicos. Nos grupos listados em (a-1) a (g-1) acima descritos, “grupos particularmente preferíveis” incluem substituintes como C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, átomos de halogênio, C1-6 alquil halogenado, ciano, amino, hidroxil, carbamoil, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinil, C1-6 alquilsulfonil, mono/di C1-6 alquilamino, C1-6 alcoxicarbonil, C2-6 alcanoil, C2-6 alcanoilamino, hidroxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, carboxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquil, carbamoil-C1-6 alquil, N-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinil, fenilsulfonil, benzil, benzoil, morfolino, oxo, morfolinilcarbonil, morfolinilsulfonil, 5- trifluormetilpiridin-2-iloxi, quinoxalin-2-il, (piridin-4- il)metil, 1,2,3-tiadiazolo-4-il, 1H-pirazol-1-il, e 4- clorofenil. Os anéis aromáticos nesses substituintes podem ser também substituídos com 1 a 3 substituintes selecionado de átomos de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil, e C2-6 alquenoilamino.Na fórmula (I), R é um número inteiro de 0 ou 1, e, preferivelmente, R é 0.
Exemplos da porção de ciclo incluem anel monocíclico de cinco ou seis membros. Exemplos específicos destes incluem um anel benzênico, um anel de piridina, e um anel de tiofeno.Zero a dois R1 acima descritos podem ser ligados à porção de ciclo. Mais especificamente, n representa um número inteiro de 0 a 2. Preferivelmente, n é um número inteiro de 1 ou 2, e, mais preferivelmente, n é 1.Quando n é 1, a posição de substituição de R1 corresponde à 7a posição de um anel croman, um anel piridocroman, um anel de 2,3-dihidroquinolina, ou outros, que pertencem a um esqueleto em que m = 1 e q = 0, ou um anel isocroman ou outro, que pertence a um esqueleto em que m = 0 e q = 1. Essa posição também corresponde à 8a posição de um anel de 3,4-dihidrobenzo[b]oxepina ou anel de 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepina que pertence a um esqueleto em que m = 2 e q = 0, ou um anel de 3,4- dihidrobenzo[b]isooxepina ou outros, que pertence a um esqueleto em que m = 1 e q = 1. Na posição de substituição de R1, pelo menos um de R1 é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi. Mais preferivelmente, pelo menos R1 ligado a A2 ou B2 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi, e particularmente de preferência, trifluormetil.A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” na fórmula (I) da presente invenção é ligado representa uma ligação de um E- isômero (anti-isômero ou trans-isômero) ou um Z-isômero (syn-isômero ou cis-isômero). Isso significa que os compostos representados pela fórmula (I) incluem E-isômeros e Z-isômeros. Os compostos representados pela fórmula (I) são preferivelmente E-isômeros. Neste pedido, linhas onduladas nas fórmulas em sua descrição representam o mesmo significado.
Exemplos de compostos preferíveis incluem: (E)-2-(croman-4-ilideno)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida (Exemplo 1);(E)-2-(croman-4-ilideno)-N-(isoquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 2);(E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)-N-(5,6,7,8- tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 3);(E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)-N-(isoquinolin- 5-il)acetamida (Exemplo 4);(E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 5);(E)-2-(7-(trifluormetil)croman-4-ilideno)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-7-il)-acetamida (Exemplo 6);(E)-2-(7-(trifluormetil)croman-4-ilideno)-N-(isoquinolin-5-il)-acetamida (Exemplo 7);(E)-2-(7-(trifluormetil)croman-4-ilideno)-N-(quinolin- 7-il)-acetamida (Exemplo 8);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)acetamida (Exemplo 9);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 10);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(isoquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 11);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(quinoxalin-6-il)acetamida (Exemplo 12);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 13);(E)-N-(4-terc-butilfenil)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)acetamida (Exemplo 14);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4-(trifluormetil)fenil)acetamida (Exemplo 15); (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-metoxifenil)acetamida (Exemplo 16);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-metilquinolin-7-il) acetamida (Exemplo 17);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 18);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)acetamida (Exemplo 19);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-morfolinopiridin-3-il)acetamida (Exemplo 20);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)acetamida (Exemplo 21);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(6-fenoxipiridin-3-il)acetamida (Exemplo 22);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7- il)acetamida (Exemplo 23);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuran-6- il)acetamida (Exemplo 24);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)acetamida (Exemplo 25);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4-(4-morfolinilsulfonil)fenil)acetamida (Exemplo 26);(E)-N-(4-(5-trifluormetil)piridin-2-iloxi)fenil)-2-(8- trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 27);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(3-(quinoxalin-2-il)fenil)acetamida (Exemplo 28);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-((piridin-4-il)metil)fenil)acetamida (Exemplo 29);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida (Exemplo 30);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(fenil(piridin-2-il)metil)acetamida (Exemplo 31);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)metil)acetamida (Exemplo 32);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)acetamida (Exemplo 33);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2- il)metil)acetamida (Exemplo 34);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-5- il)metil)acetamida (Exemplo 35);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(2-morfolinofenil)metil-acetamida (Exemplo 36);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenilmetil)acetamida (Exemplo 37);(E)-N-(4-(1H-pirazol-1-il)fenilmetil)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 38);(E)-N-((2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il)metil)-2- (8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 39);(2E)-N-([1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-il)metil)-2-(8- trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 40);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3- il)acetamida (Exemplo 41);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1H-indazol-3-il)acetamida (Exemplo 42);(E)-N-(1-etil-1H-benzo[d]imidazolo-2-il)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 43);(2E)-N-([1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7-il)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 44);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-8-il)acetamida (Exemplo 45);(E)-N-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 46);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida (Exemplo 47);(E)-2-(1-acetil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 48);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 49);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-pentanoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 50);(E)-2-(1-(2-etilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 51);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-ciclohexanocarbonilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 52);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(4-piranoil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 53);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-benzoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 54);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-nicotinoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 55);(E)-2-(1-(4-clorofenil)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-4(1H)-ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 56);(E)-2-(1-(4-clorofenil)-7-trifluormetil-2,3-dihidro- 4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 57);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(piridin-3- il)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 58);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5- il)acetamida (Exemplo 59);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-((2-hidroxietil)fenil-1-il)acetamida (Exemplo 60);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 61);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5- (2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 62);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5- (2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 63, mais polar);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5- (2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 64, menos polar);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5- (2H)-ilideno)-N-(trans-6,7-dihidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 65);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5- (2H)-ilideno)-N-(cis-6,7-dihidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 66);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 67);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- il)acetamida (Exemplo 68);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metil-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 69);(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 70);(E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 73);(E)-2-(1-pentanoil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 74);(E)-2-(1-ciclobutanocarbonil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 75);(E)-2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 76);(E)-2-(1-(3-metilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 77);(E)-2-(1-(4-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 78);(E)-2-(1-(3-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 79); (E)-2-(1-(2-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 80);(E)-2-(1-(2,2-dimetilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 81);(E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 82);(E)-2-(1-pentanoil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 83);(E)-2-(1-ciclobutanocarbonil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 84);(E)-2-(1-(4,4-difluorciclohexanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 85);(E)-2-(1-(4-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 86);(E)-2-(1-(3-metilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 87);(E)-2-(1-(3-fluorciclopentanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 88);(E)-2-(1-(1-metilciclopropanocarbonil)-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 89);(E)-2-(1-(1-metilciclobutanocarbonil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 90);(E)-2-(1-(4,4,4-trifluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 91);(E)-2-(1-(3,3,3-trifluorpropanoil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 92);(E)-2-(1-(5,5,5-trifluorpentanoil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 93);(E)-2-(1-fenilacetil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 94);(E)-2-(1-(2,2-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 95);(E)-2-(1-(2-flúor-2-metilpropanoil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 96);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-ciclohexilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 97);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(4-metilbenzenos- sulfonil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 98); (E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-ciclopropano- carbonil-quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 99);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(3-metoxipropanoil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 100);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(3-(carbometoxi) propanoil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 101);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(ciclopentilacetil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 102);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-ciclopropano carbonilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 105);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 106);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-pentanoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-3-hidroxi(1H)quinolin-2-on-5-il)acetamida (Exemplo 107);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-pentanoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 108);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-((2,2-dimetilciclopropano)carbonil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 109);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-((4-(trifluormetil)ciclohexano)carbonil)quinolin-4(1H)- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 110);(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(2-furancarbonil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 111);(E)-2-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 112);(E)-2-(1-(3,3-difluorazetidine-1-carbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 113);(E)-2-(1-formil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin- 4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 114);(E)-2-(1-(1-fluorciclopentanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 115);(E)-2-(1-(3,3-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 116);(E)-2-(1-(3,3-difluorpentanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 117);(E)-2-(1-(3,3-difluorciclobutanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 118); (E)-N-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(7- trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 119);(E)-N-(7-hidroxinaftalen-1-il)-2-(7-trifluormetil- croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 120);(E)-N-(3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 121);(E)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2- (7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 122);(E)-N-(3-hidroxi-croman-5-il)-2-(7-trifluormetil- croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 125);(E)-N-(6-hidroxinaftalen-1-il)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)acetamida (Exemplo 126);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida metanossulfonato (Exemplo 127);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-2-il)acetamida (Exemplo 128);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(7-metoxinaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 129);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-metoxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 130);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7- il)acetamida (Exemplo 133);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(2-quinolon-7-il)acetamida (Exemplo 134); (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-metoxi-5-(trifluormetil)fenil)acetamida (Exemplo 135);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)acetamida (Exemplo 136);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indol-6-il)acetamida (Exemplo 137);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indol-5-il)acetamida (Exemplo 138);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]dioxepin-7- il)acetamida (Exemplo 142);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)acetamida (Exemplo 143);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,3-benzodioxol-5-il)acetamida (Exemplo 144);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metilindol-5-il)acetamida (Exemplo 149);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(5-hidroxinaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 150);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-hidroxietil)indol-6-il)acetamida (Exemplo 151);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(1-metilindol-6-il)acetamida (Exemplo 152);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-on-6-il)acetamida (Exemplo 157); (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-ol-4-il)acetamida (Exemplo 160); (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-acetoxi-4-il)acetamida (Exemplo 161);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-2-ol-4-il)acetamida (Exemplo 163); (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-hidroxietil)indol-5-il)acetamida (Exemplo 164);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-6-il)acetamida (Exemplo 165);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il)acetamida (Exemplo 166);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 167);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1a,2,7,7a-tetrahidronafto[b]oxireno-3- il)acetamida (Exemplo 169);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-8- il)acetamida (Exemplo 174);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-ol-6-il)acetamida (Exemplo 175); (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-hidroxietil-2,3-dihidro-isoindol-1-on- 6-il)acetamida (Exemplo 176);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 7-il)acetamida (Exemplo 178);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(8-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (Exemplo 179);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-croman-5-il)acetamida (Exemplo 183);(E)-2-(1-(2,2-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 184);(E)-2-(1-(2,2-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 185);(E)-2-(8-trifluormetil-1-pentanoil-1,2,3,4-tetrahidro- 5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 190);(E)-2-(8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 191);(E)-2-(1-pentanoil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro- 5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 192);(E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 193);(E)-2-(1-(4-metilbenzenossulfonil)-8-trifluormetil- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N- (quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 194);(E)-2-(1-acetil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 195);(E)-2-(1-metil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 196);(E)-2-(1-ciclopentilmetil-8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 197);(E)-2-(1-metil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 198);(E)-2-(1-metil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 199);(E)-2-(1-(3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il)-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 200);(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 202);(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(2- metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)acetamida (Exemplo 204);(E)-2-(7-isopropil-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 206);(E)-2-(7-isopropil-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 207);(E)-2-(7-cloro-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 208);(E)-2-(7-cloro-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 209);(E)-2-(7-trifluormetoxi-croman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 210);(E)-2-(7-trifluormetoxi-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 211);(E)-2-(7-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-croman-4-ilideno)- N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 212);(E)-2-(7-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-croman-4-ilideno)- N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 213);(E)-2-(6-flúor-7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 214);(E)-2-(6-flúor-7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(3- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 215);(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il)acetamida (Exemplo 216);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- il)acetamida (Exemplo 218 e Exemplo 219);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-7-metil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 220);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)acetamida (Exemplo 221);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-cloro-5-hidroximetil-2- piridil)acetamida (Exemplo 224);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il)etil)acetamida (Exemplo 226);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il)propil)acetamida (Exemplo 227);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno-N-(3-(2-hidroximetilpirrolidin-1- il)fenil)acetamida (Exemplo 229);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno-N-(4-(2-hidroxiacetil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)acetamida (Exemplo 231);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno-N-(4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)acetamida (Exemplo 233);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4-(2-hidroxietil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-on-6-il)acetamida (Exemplo 234);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[c]isooxepin- 5(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 235);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[c]isooxepin- 5(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- il)acetamida (Exemplo 236);(E)-2-(7-trifluormetil-isocroman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 237);(E)-2-(7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 238);(E)-2-(8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrooxepino[2,3- b]piridin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 239);(Z)-2-(6-trifluormetil-3,3-dimetil-4-oxa-3,4-dihidro- (2H)-isoquinolin-1-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 240);(E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4-ilideno)-N- (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 241-A);(E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4-ilideno)-N- (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 242 e Exemplo 243);(E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4-ilideno)-N- (3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 244);(E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4-ilideno)-N- (3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 245 e Exemplo 246);(Z)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 247);(E)-2-(7-flúor-8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 248); (E)-2-(7-trifluormetil-2,2-ciclobutilcroman-4- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 251);(E)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2- (7-trifluormetil-2,2-ciclobutilcroman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 252);(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(1H-indazol-4-il)acetamida (Exemplo 253); e(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(1H-indazol-7-il)acetamida (Exemplo 254).Exemplos dos compostos preferidos também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvato destes.[1-12] Nos compostos representados pela fórmula (I) na modalidade [1], exemplos de compostos mais preferidos incluem compostos representados pela fórmula (I-A).[Ch. 6]
Figure img0009
(I-A)
Na fórmula (I-A), A1, A2, A3, e A4 representam, cada um, independentemente -N= ou -CH=, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, e Q sendo as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11], e, preferivelmente, as mesmas que as definições na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.
Neste pedido, q é um número inteiro de 0 ou 1. Quando q é 0, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-A-1). Quando q é 1, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-A-2).[1-13] Nos compostos representados pela fórmula (I) na modalidade [1], exemplos de compostos mais preferidos representados pela fórmula (I-A) incluem compostos representados pela fórmula (I-B).[Ch. 7]
Figure img0010
Na fórmula (I-B), A1 representa -N= ou -CH=, m’representa um número inteiro de 1 ou 2, as definições de R1, R2, X1, X2, n, p, e Q são as mesmas que aquelasdescritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11], e, preferivelmente, as mesmas que as definições na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero. Aqui, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-B-1). Quando m’ é 2, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-B-2).[1-14] Nos compostos representados pela fórmula (I) na modalidade [1], exemplos de compostos mais preferidos representado pela fórmula (I-B) incluem compostos representados pela fórmula (I-C).[Ch. 8]
Figure img0011
Na fórmula (I-C), m’ representa um número inteiro de 1 ou 2, as definições de R1, R2, X1, n, p, e Q são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [111], e, preferivelmente, as mesmas que as definições na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero. Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos podem ser representados pela fórmula (I- C-1). Quando m’ é 2, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-C-2).[1-15] Nos compostos representados pela fórmula (I) na modalidade [1], exemplos de compostos mais preferidos representado pela fórmula (I-C) incluem compostos representados pela fórmula (I-D).[Ch. 9]
Figure img0012
Na fórmula (I-D), m’ representa um número inteiro de 1 ou 2, as definições de R1, R2, n, p, Q e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11], e, preferivelmente, as mesmas que as definições na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E- isômero. Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-D-1). Quando m’ é 2, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-D-2).[1-16] Nos compostos representados pela fórmula (I) na modalidade [1], exemplos de compostos mais preferidosrepresentado pela fórmula (I-C) incluem compostosrepresentados pela fórmula (I-E).[Ch. 10]
Figure img0013
ou 2, as definições de R1, R2, R3, n, p, Q e a linha que as definições na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero. Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-E-1). Quando m’ é 2, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-E-2).[1-17] Nos compostos representados pela fórmula (I) na modalidade [1], exemplos de compostos mais preferidos representado pela fórmula (I-C) incluem compostos representados pela fórmula (I-F).
Figure img0014
Na fórmula (I-F), R1A é um átomo de hidrogênio ou é definido como R1, as definições de R1, R2, X1, m, p, e Q são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [11] a [1-11], e, preferivelmente, as mesmas que as definições na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E- isômero. Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-F-1). Quando m’ é 2, os compostos podem ser representados pela fórmula (I-F-2).
Nesta descrição, em particular, na primeira modalidade da presente invenção, o “antagonista de receptor TRPV1” é uma modalidade de um “regulador de receptor TRPV1”. O termo “regulador de receptor TRPV1” significa um agente que compreende um composto que modula a função do receptor TRPV1. Mais especificamente, o termo “regulador de receptor TRPV1” significa um agente que compreende um composto que suprime a ativação do receptor TRPV1. O composto pode ser um composto (antagonista de receptor TRPV1) que é combinado com o receptor TRPV1 e que antagoniza um ligante endógeno, dessa forma suprimindo a ativação do receptor TRPV1, ou um composto (agonista de receptor TRPV1) que continuamente ativa o receptor TRPV1 e que dessensibiliza os nervos em que o receptor é presente, dessa forma suprimindo a ativação do receptor logo depois. Portanto, o termo “regulador de receptor TRPV1” é um nome genérico para os antagonistas de receptor TRPV1 e os agonistas de receptor TRPV1. O regulador de receptor TRPV1 da presente invenção é preferivelmente um antagonista de receptor TRPV1. Espera-se que o antagonista de TRPV1 da presente invenção tenha um efeito promissor de prevenção ou cura de várias doenças e condições. Exemplos destas incluem dor aguda; dor crônica; dor neuropática; neuralgia pós-herpética; neuralgia do trigêmio; dor lombar inferior; dor após dano à medula espinhal; dor nas pernas; causalgia; neuralgia diabética;5 dor causada por edema, queimaduras, entorses, fraturas ósseas, e outras; dor pós-cirúrgica; periartrite escapulo- umeral; osteoartrite; artrite; dor de artrite reumática; dor inflamatória; dor de câncer; enxaquecas; cefaléias; dor de dente; neuralgia; dor muscular; hiperalgesia; dor10 causada por angina pectoris, menstruação, e outras; neuropatia; dano nervoso; neurodegeneração; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); asma; hipersensibilidade das vias aéreas; estridor; tosse; rinite; inflamação da mucosa como olhos; dermatite nervosa; queixas cutâneas15 inflamatórias como psoríase e eczema; edema; doenças alérgicas; úlcera gastroduodenal; colite ulcerativa;síndrome do cólon irritável; doença de Crohn; incontinência urinária; incontinência urinária; bexiga superativa;cistite; nefrite; pancreatite; uveíte; esplancnopatia;20 isquemia; apoplexia; distonia; obesidade; septicemia; e prurido. Em particular, um efeito promissor para dor neuropática, dor inflamatória, e incontinência urinária pode ser esperado.uma segunda modalidade da presente invençãofornece compostos representados pela fórmula (I’), sais destes e solvatos destes.
Figure img0015
(em que m, n, e p representam, cada um, independentemente um número inteiro de 0 a 2; q representa um número inteiro de 0 ou 1; R1 representa um grupo opcionalmente selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcoxi substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcoxicarbonil substituído ou não substituído, um grupo amino que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo hidroxil protegido ou não protegido, um grupo carboxil protegido ou não protegido, um grupo carbamoil que é opcionalmente mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo C1-6 alcanoil, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6 alquilsulfinil, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo sulfamoil que pode ser mono ou dissubstituído com um grupo C1-6 alquil substituído ou não substituído, um grupo ciano, e um grupo nitro; R2 representa um grupo opcionalmente selecionado de um átomo de halogênio, um grupo amino substituído ou não substituído, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, e um grupo oxo, ou dois R2 geminais ou vicinais podem se ligar um ao outro para formar um grupo C2-6 alquileno, e formar um grupo de anel cíclico junto com o átomo de carbono ao qual os dois R2 são ligados; X1 representa um átomo de oxigênio, -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído), ou -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2); X2 representa um grupo metileno, um átomo de oxigênio, -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído) ou -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2); Q’ representa um grupo heteroaril substituído ou não substituído, um grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído, um grupo aril substituído, ou um grupo aralquil substituído ou não substituído; Porção de ciclo representa um anel aril ou anel heteroaril de cinco ou seis membros; a linha quebrada representa uma condensação de dois anéis; e a linha ondulada representa um E-isômero ou um Z-isômero; no entanto, o caso em que m é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, R2 é um átomo de flúor, e p é 2; o caso em que X1 é -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2), R é 2, e X2 é -NR3-; o caso em que p é 2, R2 são um grupo oxo e um grupo sec-butil, e q é 1; o caso em que R2 é um grupo oxo e m é 0 ou 2; e o caso em que m é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, e n é 0; são eliminados.)
Na fórmula, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, a porção de ciclo, e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em modalidade [1], e Q’ representa um grupo heteroaril substituído ou não substituído, um grupo heteroarilalquil substituído ou não substituído, um grupo aril substituído, ou um grupo aralquil substituído ou não substituído (no entanto, o caso em que m é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, R2 é um átomo de flúor, e p é 2; o caso em que X1 é -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2), R é 2, e X2 é -NR3-; o caso em que p é 2, R2 são umgrupo oxo e um grupo sec-butil, e q é 1; o caso em que R2 éum grupo oxo e m é 0 ou 2; e o caso em que m é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, e n é 0 são eliminados). Adefinição de R3 é incluída nas definições de X1 e X2.
Mais especificamente, na fórmula (I’), as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, a porção de ciclo, e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11], exceto por apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q. Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, a porção de ciclo, e a linha ondulada, e Q’ seguem as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.
Mais especificamente, as seguintes modalidades são preferidas.[2-1]Uma modalidade 2-1 da presente invenção fornece solvatos destes.
Figure img0016
(em que A1, A2, A3, e A4 representam, cada um, independentemente -N= ou -CH=, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, Q’, e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em modalidade [2] acima (no entanto, o caso em que m é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, R2 é um átomo de flúor, e p é 2; o caso em que X1 é -S(O)r- (em que r é um número inteiro de 0 a 2), R é 2, e X2 é -NR3-; o caso em que p é 2, R2 são um grupo oxo e um grupo sec- butil, e q é 1; o caso em que R2 é um grupo oxo e m é 0 ou 2; e o caso em que m é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, e n é 0; são eliminados)).
Mais especificamente, na fórmula (I’-A), as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11] exceto por apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q. Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, a porção de ciclo, e a linha ondulada, e Q’ seguem as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.
Nesta especificação, q é um número inteiro de 0 ou 1. Quando q é 0, os compostos são referidos como fórmula (I’- A-1). Quando q é 1, os compostos são referidos como fórmula (I’-A-2).
Em qualquer uma das fórmulas (I’-A), (I’-A-1), e (I’- A-2), os compostos em que n é 1 ou 2 e pelo menos um R1 está localizado na posição A2 são mais preferidos. Em tal caso, por exemplo, fórmula (I’-A) pode ser representada pela seguinte formula.[Ch. 14]
Figure img0017
Uma modalidade 2-2 da presente invenção fornece compostos representados pela fórmula (I’-B), sais destes, e solvatos destes.[Ch. 15]
Figure img0018
(em que A1, A2, A3, e A4 representam, cada um, independentemente -N= ou -CH=, m’ representa um número inteiro de 1 ou 2, as definições de R1, R2, X1, X2, n, p, e Q’ são as mesmas que aquelas descritas em modalidade [2] acima (no entanto, o caso em que m’ é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, R2 é um átomo de flúor, e p é 2; o caso em que R2 é um grupo oxo e m’ é 2; e o caso em que m’ é 2, X1 é -NR3-, X2 é um grupo metileno, e n é 0; são eliminados)).
Mais especificamente, na fórmula (I’-B), as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [111]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11] exceto por apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q.Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, e a linha ondulada, e Q’ seguem as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.Mais preferivelmente, A1 representa -N= ou -C=, e cada um de A2, A3, e A4 representa -CH=.
Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos são referidos como fórmula (I’- B-1). Quando m’ é 2, os compostos são referidos como fórmula (I’-B-2).
Em qualquer uma das fórmulas (I’-B), (I’-B-1), e (I’- B-2), compostos em que n é 1 ou 2 e pelo menos um R1 está localizado na posição A2 são também preferidos.[2-3]
Uma modalidade 2-3 da presente invenção fornece compostos representados pela fórmula (I’-C), sais destes, esolvatos destes.
Figure img0019
independentemente -N= ou -CH=, m’ representa um número inteiro de 1 ou 2, e R1, R2, X1, n, p, e Q’ são os mesmos que aqueles acima descritos (no entanto, o caso em que m’ é2, X1 é -NR3-, R2 é um átomo de flúor, e p é 2; e o caso em que m’ é 2, X1 é -NR3-, e n é 0 são eliminados)).
Mais especificamente, na fórmula (I’-C), as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [111]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11] exceto por apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q. Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, e a linha ondulada, e Q’ seguem as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.
Mais preferivelmente, cada um de A1, A2, A3, e A4 representa -CH=.Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos são referidos como fórmula (I’- C-1). Quando m’ é 2, os compostos são referidos como fórmula (I’-C-2).
Em qualquer uma das fórmulas (I’-C), (I’-C-1), e (I’- C-2), compostos em que n é 1 ou 2 e pelo menos um R1 está localizado na posição A2 são também preferidos.[2-4]
Uma modalidade 2-4 da presente invenção fornece compostos representados pela fórmula (I’-D), sais destes, e solvatos destes. (I’-D)[Ch. 17]
Figure img0020
(em que A1, A2, A3, e A4 representam, cada um, independentemente -N= ou -CH=, m’ representa um número inteiro de 1 ou 2, e R1, R2, n, p, e Q’ são os mesmos que aqueles acima descritos).5 Mais especificamente, na fórmula (I’-D), as definiçõesde R1, R2, X1, X2, m, n, p e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [111]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11] exceto por10 apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q. Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, e a linha ondulada, e Q’ seguem as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.15 Mais preferivelmente, cada um de A1, A2, A3, e A4representa -CH=.
Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos são referidos como fórmula (I’- D-1). Quando m’ é 2, os compostos são referidos como 20 fórmula (I’-D-2).
Em qualquer uma das fórmulas (I’-D), (I’-D-1), e (I’- D-2), compostos em que n é 1 ou 2 e pelo menos um R1 está localizado na posição A2 são também preferidos.[2-5]25 Uma modalidade 2-5 da presente invenção fornececompostos representados pela fórmula (I’-E), sais destes, e solvatos destes.[Ch. 18]
Figure img0021
(em que A1, A2, A3, e A4 representam, cada um, independentemente -N= ou -CH=, m’ representa um número inteiro de 1 ou 2, e as definições de R1, R2, R3,n, p, e Q’ são as mesmas que aquelas descritas em modalidade [1] acima (no entanto, o caso em que m’ é 2, R2 é um átomo de flúor, e p é 2; e o caso em que m’ é 2 e n é 0 são eliminados)).
Mais especificamente, na fórmula (I’-E), as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, a porção de ciclo, e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11] exceto por apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q. Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, X2, m, n, p, q, a porção de ciclo, e a linha ondulada; e Q’ substitui as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH- Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.
Mais preferivelmente, cada um de A1, A2, A3, e A4 representa -CH=.Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos são referidos como fórmula (I’- E-1). Quando m’ é 2, os compostos são referidos como fórmula (I’-E-2).
Em qualquer uma das fórmulas (I’-E), (I’-E-1), e (I’- E-2), compostos em que n é 1 ou 2 e pelo menos um R1 está localizado na posição A2 são também preferidos. [2-6]
Uma modalidade 2-6 da presente invenção fornececompostos representados pela fórmula (I’-F), sais destes, e solvatos destes. (I’-F)[Ch. 19]
Figure img0022
(em que R1A é um átomo de hidrogênio ou definido como R1 representa um número inteiro de 1 ou 2, e R1, R2, p, e Q’ são os mesmos que aqueles acima descritos (no entanto, o caso em que m’ é 2, X1 é -NR3-, R2 é um átomo de flúor, e p é 2 é eliminado)).
Mais especificamente, na fórmula (I’-F), as definições de R1, R2, X1, m, p, e a linha ondulada são as mesmas que aquelas descritas em uma das modalidades [1-1] a [1-11]. A definição de Q’ é também a mesma que a definição de Q descrita em uma das modalidades [1-1] a [1-11] exceto por apenas um grupo aril não substituído ser eliminado de Q.
Preferivelmente, as definições de R1, R2, X1, m, p, e a linha ondulada; e Q’ substitui as definições dadas na modalidade [1-11]. A linha ondulada à qual “CO-NH-Q’” é ligado é preferivelmente uma ligação de um E-isômero.
Nesta especificação, m’ é um número inteiro de 1 ou 2. Quando m’ é 1, os compostos são referidos como fórmula (I’- F-1). Quando m’ é 2, os compostos são referidos como fórmula (I’-F-2).[2-7]Uma modalidade 2-7 da presente invenção fornece o compostos descritos como os compostos preferíveis na modalidade [1-11], sais destes, e solvatos destes.[2-8]
Mais preferivelmente, Q’ nas fórmulas descritas na segunda modalidade e modalidades 2-1 a 2-6 da presente invenção é representado como o grupo bicíclico a seguir pela fórmula (B):
Figure img0023
(em que anel e y são os mesmos que aqueles acima descritos). Preferivelmente, y está na faixa de 0 a 4, e mais preferivelmente na faixa de 0 a 3. Exemplos específicos de fórmula (B) podem ser selecionados dos dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il, grupo isoquinolin-5-il, grupo quinolin-7-il, grupo quinoxalin-6-il, grupo 1,2,3,4- benzotiazolo-5-il, grupo 4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il, grupo 1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuran-6-il, grupo 2- hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, grupo 3-hidroxi-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, grupo 3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-metil-3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(4-morfolino)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-(2-(N,N- dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-il, grupo 2-quinolon-7-il, grupo 3,4-dihidro-2H-1,5-benzo[b]dioxepin-7-il, grupo 2,2- diflúor-1,3-benzodioxol-5-il, grupo 1-metilindol-5-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-6-il, grupo 1-(1-oxopentil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1-((1-oxo-2- acetoxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1- trifluoracetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 3- hidroximetilindol-4-il, grupo 1-(2-hidroxietil)indol-5-il, grupo 3-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il, grupo 2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo (1-(2-hidroxi-1-oxo)etil)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1a,2,7,7a- tetrahidronafto[2,3-b]oxireno-3-il, grupo 2-quinolon-8-il, grupo 1-metilindol-6-il, grupo 1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il, grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 2-hidroxietil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-on-7-il, grupo 2-hidroxietil-2,3-dihidro- isoindol-1-on-6-il, grupo 3-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4- benzopiran-5-il, grupo 6-hidroxi-2,3-dihidro-(1H)4- benzopiran-4-il, grupo 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-4-il, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il, grupo 3-hidroxiquinolin-5-il, grupo 2-acetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-il, grupo 4-(2-hidroxiacetil)-3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxipropinoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il, grupo 2-hidroximetil-1,3-benzotiazolo-5-il, grupo 1H-indazol-4-il, grupo 1H-indazol-7-il; grupo (2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil, grupo 1-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil, grupo (2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-3-il)metil, grupo (2,3- dihidrobenzofuran-6-il)metil, grupo (2-(4-clorofenil)-4- metiltiazol-5-il)metil, grupo (1,2,4-triazol[4,3-a]piridin- 3-il)metil; grupo 7-hidroxinaftalen-1-il, grupo 1,2,3,4- tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il, grupo 7-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-trans- 6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-cis- 6,7-dihidroxinaftalen-1-il, grupo 6-hidroxinaftalen-1-il, grupo 7-hidroxinaftalen-2-il, grupo 7-metoxinaftalen-1-il, grupo 5-hidroxinaftalen-1-il, grupo indan-1-on-6-il, grupo indan-2-acetox-4-il, grupo indan-2-ol-4-il, grupo 7- dimetilamino-naftalen-1-il, grupo 8-hidroximetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il, grupo 7-hidroxi-7-metil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (Z)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo (E)-7-hidroxiimino-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il, grupo 1-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-8-il, grupo indan-1-ol-6-il, grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 2-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil, grupo 2-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propil, e grupo 2-(2- clorofenil)etil. Mais preferivelmente, exemplos de fórmula (B) incluem um grupo 2-hidroximetil-1,3-benzotiazol-5-il, grupo 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il, grupo 3- hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il, e grupo 3- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il.[2-9]Cada um dos grupos específicos de Q descritos na modalidade [2-8] pode não ter substituintes adicionais, pode ser opcionalmente também substituído com 1 a 3 substituintes em uma classe selecionada de (a-1) a (g-1) descritos em [1-1-a], ou pode ser opcionalmente trocado com quaisquer substituintes nos exemplos específicos. Nos grupos listados em (a-1) a (g-1), “grupos particularmente preferíveis” incluem substituintes como C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, átomos de halogênio, C1-6 alquil halogenado, ciano, amino, hidroxil, carbamoil, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinil, C1-6 alquilsulfonil, mono/di C1-6 alquilamino, C1-6 alcoxicarbonil, C2-6 alcanoil, C2-6 alcanoilamino, hidroxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, carboxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxicarbonil-C1-6 alquil, carbamoil-C1-6 alquil, N-C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil-C1-6 alquil, fenil, fenoxi, feniltio, fenilsulfinil, fenilsulfonil, benzil, benzoil, morfolino, oxo, morfolinilcarbonil, morfolinilsulfonil, 5- trifluormetilpiridin-2-iloxi, quinoxalin-2-il, (piridin-4- il)metil, 1,2,3-tiadiazolo-4-il, 1H-pirazol-1-il, e 4- clorofenil. Os anéis aromáticos nesses substituintes podem ser opcionalmente também opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de átomos de halogênio, trifluormetil, ciano, hidroxil, amino, nitro, carboxil, carbamoil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, mono/di C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilcarbamoil, C1-6 alcoxicarbonil, N-C1-6 alquilcarbamoil, N,N-di C1-6 alquilcarbamoil, e C2-6 alquenoilamino.[3] Uma terceira modalidade da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende os compostos representados pela fórmula (I’), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ou solvatos destes como um ingrediente ativo. Mais especificamente, as seguintes modalidades são preferidas.[3-1]
Uma modalidade 3-1 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-A), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [3-2]
Uma modalidade 3-2 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-B), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [3-3]
Uma modalidade 3-3 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-C), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [3-4]
Uma modalidade 3-4 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-D), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [3-5]
Uma modalidade 3-5 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-E), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[3-6]
Uma modalidade 3-6 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-F), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[3-7]
Uma modalidade 3-7 da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos descritos como os compostos preferíveis na modalidade [1-11], sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4] Uma quarta modalidade da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.Mais especificamente, as seguintes modalidades são preferidas.[4-1]
Uma modalidade 4-1 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’- A), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4-2]
Uma modalidade 4-2 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’- B), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4-3]
Uma modalidade 4-3 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’- C), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4-4]
Uma modalidade 4-4 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’D), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4-5]
Uma modalidade 4-5 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’- E), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4-6]
Uma modalidade 4-6 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’- F), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[4-7]
Uma modalidade 4-7 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor que compreende pelo menos um do compostos descritos como os compostos preferíveis na modalidade [1-11], sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[5] Uma quinta modalidade da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.Mais especificamente, as seguintes modalidades são preferidas. [5-1]
Uma modalidade 5-1 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-A), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [5-2]
Uma modalidade 5-2 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-B), sais farmaceuticamente aceitáveis desses, e solvatos desses como um ingrediente ativo. [5-3]
Uma modalidade 5-3 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-C), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [5-4]
Uma modalidade 5-4 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-D), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [5-5]
Uma modalidade 5-5 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-E), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [5-6]
Uma modalidade 5-6 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-F), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. [5-7]
Uma modalidade 5-7 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor neuropática que compreende pelo menos um dos compostos descritos como os compostos preferíveis na modalidade [1-11], sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6] Uma sexta modalidade da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo. Mais especificamente, as seguintes modalidades são preferidas.[6-1]
Uma modalidade 6-1 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-A), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6-2]
Uma modalidade 6-2 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-B), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6-3]
Uma modalidade 6-3 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-C), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6-4]
Uma modalidade 6-4 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-D), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6-5]
Uma modalidade 6-5 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-E), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6-6]
Uma modalidade 6-6 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos representados pela fórmula (I’-F), sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.[6-7]
Uma modalidade 6-7 da presente invenção fornece um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória que compreende pelo menos um dos compostos descritos como os compostos preferíveis na modalidade [1-11], sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e solvatos destes como um ingrediente ativo.
Em qualquer uma das modalidades da segunda modalidade à sexta modalidade, e modalidades preferidas destas, nos compostos representados pelas fórmulas (I’), (I’-A), (I’- B), (I’-C), (I’-D), (I’-E), e (I’-F), substituintes preferidos e combinações destes são descritos na primeira modalidade.
Nas modalidades descritas em [1] a [6] da presente invenção, compostos que têm atividade antagonista de receptor TRPV1 (determinada, por exemplo, pelo exemplo experimental (2) abaixo descrito: uma medida de influxo de Ca que usa FDSS-6000) de 1 μM ou menos, preferivelmente 100 nM ou menos, e mais preferivelmente 30 nM ou menos em termos de um valor de A2, são preferivelmente usados.[7] Uma sétima modalidade da presente invenção fornece compostos representados pela fórmula (VIII-b), sais destes, e solvatos destes.[Ch. 20]
Figure img0024
(VIII-b)(em que m’ representa um número inteiro de 1 ou 2; R1A é umátomo de hidrogênio ou definido como o mesmo de acima; R1B representa um átomo de halogênio, ou um grupo C1-4 alquil ou grupo C1-4 alcoxi que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio; R2A e R2B representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquil, R2A e R2B podem formar um anel junto com o átomo de carbono ao qual R2A e R2B são ligados; e R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquil.)R1A é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-4 alquil ou grupo C1-4 alcoxi que pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio. Mais especificamente, exemplos de R1A incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, trifluormetil, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, trifluormetoxi, e tetrafluoretoxi. Mais preferivelmente, R1A é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi.
Exemplos específicos de R1B incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, trifluormetil, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, trifluormetoxi, e tetrafluoretoxi. Mais preferivelmente, R1B é um átomo de flúor, um átomo de cloro, isobutil, terc-butil, trifluormetil, ou tetrafluoretoxi. Particularmente de preferência, R1B é trifluormetil.Cada um de R2A e R2B é independentemente um átomo de hidrogênio ou metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, ou outros. Cada um de R2A e R2B é preferivelmente metil ou etil. R2A e R2B podem formar um anel junto com o átomo de carbono ao qual R2A e R2B são ligados. Um exemplo de tal anel é um anel de ciclobutil.Exemplos de R4 incluem um átomo de hidrogênio ou grupos C1-6 alquil (em particular, C1-4 alquil grupos como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, e terc-butil).Em todas as modalidades acima, quando o termo composto é usado, o termo também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Os compostos da presente invenção podem ter um átomo de carbono assimétrico. Portanto, os compostos da presente invenção incluem misturas de vários estereoisômeros, como isômeros geométricos, tautômeros, e isômeros óticos e isômeros isolados. A isolação e a purificação de tais estereoisômeros podem ser realizadas por pessoa habilitada na técnica com uma técnica conhecida como resolução ótica que usa cristalização preferencial ou cromatografia em coluna ou síntese assimétrica.Os compostos representados pelas fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I’), (I’-A), (I’-B), (I’-C), (I’-D), (I’-E), e (I’-F) da presente invenção podem formar sais de adição ácida. Alternativamente, esses compostos podem formar sais com uma base de acordo com o tipo de substituinte. Esses sais não são particularmente limitados desde que os sais sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos específicos dos sais incluem sais de adição ácida com um ácido mineral como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ou ácido fosfórico; um ácido carboxílico orgânico como um ácido monocarboxílico alifático, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido enantico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido lático, ácido sórbico, ou ácido mandélico, um ácido monocarboxílico aromático, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, um ácido dicarboxílico alifático, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ou ácido tartárico, e um ácido tricarboxílico alifático, por exemplo, ácido cítrico; um ácido sulfônico orgânico como um ácido sulfônico alifático, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ou ácido 2- hidroxietanossulfônico, ou um ácido sulfônico aromático, por exemplo, ácido benzenossulfônico ou ácido p- toluenossulfônico; ou um aminoácido ácido, por exemplo, ácido aspártico ou ácido glutâmico; sais com um metal como um metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, ou um metal alcalino terroso, por exemplo, magnésio ou cálcio; sais com uma base orgânica como metilamina, etilamina, etanolamina, piridina, lisina, arginina, ou ornitina; e sais de amônio. Esses sais podem ser obtidos por um método conhecido, por exemplo, por mistura de um composto da presente invenção com uma quantidade equivalente e uma solução que compreende um ácido, base, ou outros desejados, e então coleta do sal desejado por filtração do sal ou destilação do solvente. Os compostos da presente invenção e sais destes podem formar solvatos com um solvente como água, etanol, ou glicerol.
Os sais de um composto da presente invenção incluem mono-sais e di-sais. Os compostos da presente invenção podem formar um sal de adição ácida e um sal com uma base ao mesmo tempo de acordo com o tipo de substituinte da cadeia lateral.Além disso, a presente invenção inclui hidratos, vários solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e polimorfismo em cristal dos compostos representados pelas fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F),(I’), (I’-A), (I’-B), (I’-C), (I’-D), (I’-E), e (I’-F) da presente invenção. A presente invenção não é limitada aos compostos descritos nos exemplos abaixo e inclui todos os compostos representados pelas fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I’), (I’-A), (I’-B), (I’-C), (I’-D), (I’-E), e (I’-F) da presente invenção e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.
Processo de produção dos compostos da presente invenção
Compostos representados pelas fórmulas (I), (I-A), (IB), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I’), (I’-A), (I’-B), (I’- C), (I’-D), (I’-E), (I’-F), (I’’), (I’’’), (I’’’’), (II), (IV), (V), (V-a), (V-a-1), (V-a-2), (V-b), (VI), (VI-a), (VIII), e (IX), que são usados na presente invenção, e compostos relacionados representados pelas fórmulas (esquemas de reação) ou processos de produção A a J abaixo, podem ser obtidos por processos de produção abaixo descritos. Cada uma das etapas de reação será agora descrita.
A menos que determinado de outra forma, as condições de reação empregadas nos processos de produção são como abaixo descrito. A temperatura de reação está na faixa de - 78°C à temperatura de solvente-refluxo, e o tempo de reação é o tempo suficiente para o progresso necessário da reação. Exemplos de solventes que são inativos para a reação incluem solventes de hidrocarboneto aromático como tolueno, xileno, e benzeno; solventes polares como álcoois, por exemplo, metanol e etanol, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila, e água; solventes básicos como trietilamina e piridina; solventes de ácido orgânico como ácido acético; solventes halogenados como clorofórmio, diclorometano, e 1,2-dicloroetano; solventes de éter como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, e dimetoxietano; e solventes mistos destes, e o solvente usado pode ser adequadamente selecionado de acordo com as condições de reação. Exemplos de bases incluem bases inorgânicas como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e hidrogeniocarbonato de sódio; e bases orgânicas como trietilamina, dietilamina, piridina, N,N- dialquilanilinas, diisopropilamida de lítio, e bis(trimetilsilil)amida de lítio. Exemplos de ácidos incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, e ácido p- toluenossulfônico. Os solventes, as bases, e os ácidos não são necessariamente limitados àqueles acima mencionados.
Os compostos representados pela fórmula (I) e sais destes, que são os compostos da presente invenção, podem ser facilmente produzidos a partir de compostos conhecidos ou compostos comercialmente disponíveis, por exemplo, por processes conhecidos descritos em documentos publicados, e produzidos por processos de produção abaixo descritos.
A presente invenção não é limitada aos processos de produção abaixo descritos.Os processos de produção serão agora descritos em detalhe.Na descrição abaixo, a menos que determinado de outra forma, as definições de R1, R2, R3, Q, X1, X1’, X2, m, m’, n, e p nas fórmulas dos compostos representados pela fórmula (I), (I’’), (I’’’), (I’’’’), (II), (IV), (V), (Va), (V-a-1), (V-a-2), (V-b), (VI), (VI-a), (VIII), ou (IX), e compostos relacionados representados pelas fórmulas em (Esquema de Reação) ou Processos de produção A a J abaixo são o mesmo que aqueles na fórmula (I). R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquil (em particular, um grupo C1-4 alquil como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, ou terc-butil); R5 representa um grupo alquil, R6 representa um grupo de proteção como um grupo arilsulfonil, um grupo acil, um grupo carbamoil (por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonil ou um grupo benziloxicarbonil), ou um grupo p-toluenossulfonil; Y e Z cada um representa um grupo de partida como halogênio; e M representa um metal como Li, Na, ou K.Um composto representadopela fórmula (I)pode serobtido por uma reaçãodecondensação deum ácidocarboxílico representadopelafórmula (VIII) euma amina(Q-NH2) representado pela[Ch. 21]
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(Esquema de reação)<O caso em que q é 0 e X2 é CH2, e X1’ é O, N-R3, ou S.>[Ch. 22]
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(Esquema de reação) <Etapa 1>Quando R4 é H (um átomo de hidrogênio), um compostorepresentado pela fórmula (IV) pode ser produzido aopermitir que um composto representado pela fórmula (II)reaja com um composto representado pela fórmula (III-a) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 31(1), pp. 230-243, 1988, na presença de uma base como hidreto de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio usando um solvente que é inativo à reação, como metanol, etanol, acetona, N,N- dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, ou água, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente.
Alternativamente, o composto representado pela fórmula (IV) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso de um composto representado pela fórmula (III-b) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Publicação PCT No. 01/036381 folheto, pp. 360-361, na presença de uma base como hidreto de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio com um solvente que é inativo à reação, como metanol, etanol, acetona, N,N- dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, ou água, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente.
Quando R4 é um grupo alquil (por exemplo, um grupo metil ou um grupo etil), o composto representado pela fórmula (IV) pode ser produzido a partir de um éster produzido pela mesma reação que aquela conduzida no caso em que R4 é H por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 22, Organic synthesis IV, Acids, amino acids, and peptides, pp. 1-43, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de uma base como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio usando um solvente que é inativo à reação, como água, metanol, etanol, 2-propanol, N,N- dimetilformamida, dioxano, ou tetrahidrofurano, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente.(Esquema de reação) <Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (V-a) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (IV) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 31(1), pp. 230-243, 1988, em um agente de ciclização-desidratação como ácido polifosfórico (PPA), etil éster de ácido polifosfórico (PPE), pentaóxido difósforo (P2O5), ou reagente de Eaton (uma mistura de ácido metanossulfônico e pentóxido de fósforo) ou na presença de tal agente de ciclização- desidratação, e em um solvente que não faria parte da reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente. Alternativamente, o composto representado pela fórmula (V-a) pode ser produzido de forma similar por condução da reação na presença de um ácido de Lewis como tricloreto de alumínio ou tetracloreto de estanho em um solvente que não faria parte da reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente.(Esquema de reação) <Etapa 3>
Um composto representado pela fórmula (V-b) (em que p’ representa 1 ou 2) pode ser produzido como se segue. Quando R2 é um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de flúor (F), o composto representado pela fórmula (V-a) é convertido a um trimetilsilil enol éter por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Tetrahedron Letters, 25(51), pp. 5953-5956, 1984. O composto resultante é então tratado por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Organic Letters, 1(10), pp. 1591-1594, 1998, na presença de um reagente de fluoração como difluoreto de xenônio (XeF2), flúor (F2), 1-flúor-4-metil-1,4- diazabiciclo[2, 2, 2]octano trifluormetanossulfonato, N- flúor-O-benzenossulfonimida, N-fluorbenzenossulfonimida, trifluormetil éter de ácido hipofluoroso, ou trifluormetanossulfonato de 1-fluorpiridina em um solvente que não faz parte da reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente, dessa forma produzindo o composto representado pela fórmula (V-b). Quando R2 é um grupo amino, o trimetilsilil enol éter acima mencionado reage com sódio azida por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Tetrahedron, 51(41), pp. 11075-11086, 1995, na presença de hexanitrato de diamônio cério em um solvente que não faz parte da reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, um solvente polar, por exemplo, acetonitrila, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno para produzir um composto de azida. Subseqüentemente, gás hidrogênio é adicionado ao composto de azida por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 26, Organic synthesis VIII, Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and labeled compound, pp. 251266, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um catalisador como paládio-carbono (Pd-C), Raney-Ni, ou óxido de platina (PtO2) em um solvente que não faz parte da reação, como um solvente de álcool, por exemplo, metanol, etanol, ou 2- propanol, um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, um solvente polar, por exemplo, acetato de etila ou acetonitrila, um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno, ou um solvente ácido, por exemplo, ácido acético em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente, desse modo produzindo o composto representado pela fórmula (V-b). Quando R2 é um grupo oxo, o trimetilsilil enol éter acima mencionado reage com ácido 3-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogênio aquoso, ou outros por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 26, Organic synthesis V, Oxidative reaction, pp. 225-298, 1992, Maruzen Co., Ltd., em um solvente que não faz parte da reação, como água, um solvente de álcool, por exemplo, metanol, etanol, ou 2-propanol, um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno para produzir um composto de epóxi. Subseqüentemente, o grupo trimetilsilil é removido por um processo descrito em livros-texto publicados, por exemplo, Greene e cols., Protective Groups in Organic Synthesis, (the United States), 3a edição, 1999, desse modo produzindo o composto representado pela fórmula (V-b).(Esquema de reação) <Etapa 4>
Um composto representado pela fórmula (VI) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (V-a) ou (V-b) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 19, Organic synthesis I, Hidrocarbons and halogenated compounds, pp. 53-298, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um reagente de Wittig ou um reagente de Horner-Emmons, como cloreto de (etoxicarbonilmetil) trifenilfosfônio, brometo de (etoxicarbonilmetil) trifenilfosfônio, acetato de etil trifenilfosforanilideno, acetato de bis-2,2,2-trifluoretoxi fosfinil, di-orto- tolilfosfonoacetato de etila, dimetilfosfonoacetato de etila, dietilfosfonoacetato de etila, ou 1-trimetilsilil acetato de etila, e uma base como hidreto de sódio, butilítio, piperazina, morfolina, trietilamina, lítio diisopropilamida, lítio bis(trimetilsilil)amida, sódio bis(trimetilsilil)amida, potássio bis(trimetilsilil)amida, ou fosfazeno base-P4-terc-butil, usando um solvente que é inativo à reação, como metanol, etanol, N,N- dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, ou xileno, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente. (Esquema de reação) <Etapa 5>
Um composto representado pela fórmula (VIII-a) pode ser produzido por condução de uma reação pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) (no caso em que R4 é um grupo alquil (por exemplo, um grupo metil ou um grupo etil)) com o uso do composto representado pela fórmula (VI) e um composto representado pela fórmula (VII).(Esquema de reação) <Etapa 6>
Um composto representado pela fórmula (I’’) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (VIII-a) e um composto representado pela fórmula (IX) (por exemplo, uma amina conhecida) como se segue. Quando o composto representado pela fórmula (VIII-a) é um ácido carboxílico, o composto representado pela fórmula (I’’) pode ser produzido ao permitir que o composto representado pela fórmula (VIII-a) reaja com o composto representado pela fórmula (IX) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 22, Organic synthesis IV, Acids, amino acids, and peptides, pp. 191-309, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um agente de condensação como 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3’- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCl), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi tris(dimetilamino)fosfônio (reagente BOP), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl), 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio hexafluorfosfato (CIP), ou cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, em um solvente que não faz parte da reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno, um solvente polar, por exemplo, N,N-dimetilformamida, ou um solvente de álcool, por exemplo, metanol, etanol, ou 2- propanol, na presença ou ausência de uma base como trietilamina ou piridina em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente. Quando o composto representado pela fórmula (VIII-a) é convertido a um haleto ácido, o composto representado pela fórmula (I’’) pode ser produzido de modo similar por condução de uma reação por um processo similar àquele descrito em, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 22, Organic synthesis IV, Acids, amino acids, and peptides, pp. 144-146, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de uma base como trietilamina ou piridina em um solvente que não faz parte da reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, éter dietílico ou tetrahidrofurano, um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno ou benzeno, ou um solvente polar, por exemplo, N,N-dimetilformamida em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente.
O composto representado pela fórmula (V-a) ou um composto representado pela fórmula (VI-a) (um composto em que p é 0 na fórmula (VI)), que é um intermediário no esquema de reação acima, também pode ser produzido por Processos de produção A a D abaixo descritos. Nas fórmulas, X1’ é O, N-R3, ou S. (Processo de produção A) [Ch. 23]
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Um composto representado pela fórmula (A-III) pode ser produzido ao permitir que um composto representado pela fórmula (A-I) reaja com um composto representado pela fórmula (A-II) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 22, Organicsynthesis IV, Acids, amino acids, and peptides, pp. 1-82, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um reagente ácido como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, cloreto de tionila, ou cloreto de acetila, usando um solvente como metanol, etanol, ou 2-propanol em uma temperatura na faixa de 0°C àtemperatura de refluxo de solvente. <Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (A-IV) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela5 fórmula (A-III) e um composto representado pela fórmula (III-a).<Etapa 3>
O composto representado pela fórmula (V-a) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto10 representado pela fórmula (A-IV) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Organic Reactions, 1, p. 274, 1942, na presença de um reagente básico como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de15 sódio, ou hidróxido de potássio com um solvente que pode não fazer parte da reação, como metanol, etanol, dimetil sulfóxido, benzeno, tolueno, ou xileno em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente, seguido por uma reação em um solvente misto que contém um20 solvente que não faz parte da reação, como dimetil sulfóxido, benzeno, tolueno, ou xileno, e água ou uma solução aquosa ácida como uma solução aquosa de ácido clorídrico ou uma solução aquosa de ácido acético em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura25 de refluxo de solvente.(Processo de produção B)
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<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (B-III) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa um composto representado pela fórmula (B-I) e um composto representado pela fórmula (B-II).<Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (B-V) pode ser produzido ao permitir que o composto representado pela fórmula (B-III) reaja com um composto representado pela fórmula (B-IV) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Tetrahedron Letters, 25(51), pp. 5953-5956, 1984, na presença de um agente de sililação como cloreto de terc-butildimetilsilil (TBSCl) ou terc-butildimetilsilil trifluormetanossulfonato (TBSOTf) e uma base como hidreto de sódio, piperazina, morfolina, trietilamina, lítio diisopropilamida, lítiobis(trimetilsilil)amida, sódio bis(trimetilsilil)amida, ou potássio bis(trimetilsilil)amida usando um solvente que é inativo à reação, como um solvente que contém halogênio, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, um solvente de éter, por exemplo, dioxano ou tetrahidrofurano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, ou xileno, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 3>
O composto representado pela fórmula (V-a) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (B-V) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Tetrahedron, 60(13), pp. 3017-3035, 2004, na presença de um catalisador de rutênio como dicloreto de benzilidenobistriciclohexilfosfinorutênio, dicloreto detriciclohexilfosfino-1,3-bis-2,4,6-trimetilfenil-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno benzilidenorutênio, ou rutênio-1,3-bis-2,4,6-trimetilfenil-2-imidazolidinililidenodicloro-2-1-metiletoxi fenil metileno com um solvente que é inativo à reação, como um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, um solvente de éter, porexemplo, dioxano ou tetrahidrofurano, ou um solvente dehidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, ou15 xileno, ou um solvente misto destes em uma temperatura nafaixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo desolvente.(Processo de produção C)[Ch. 25]
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<Etapa 1>Um composto representado pela fórmula (C-III) pode serproduzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1>do (Esquema de reação) que usa um composto representado30 pela fórmula (C-I) e um composto representado pela fórmula(C-II).<Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (VI-a) (um composto em que p é 0 na fórmula (VI)) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (C-III) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Tetrahedron Letters, 28(44), pp. 5291-5294, 1987, napresença de um catalisador de paládio como paládio diacetato, tetracis trifenilfosfino paládio, ou tris dibenzilidenoacetona di paládio com um solvente que é inativo à reação, como acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dimetil sulfóxido, ou N,N-dimetilformamida, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente. (Processo de produção D) [Ch. 26]
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<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (D-III) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa um composto representado pela fórmula (D-I) e um composto representado pela fórmula (D-II).<Etapa 2>
O composto representado pela fórmula (VI-a) (o composto em que p é 0 na fórmula (VI)) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (D-III) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Synlett, No. 6, pp. 848-850, 2001, na presença de um catalisador de paládio como diacetato de paládio, tetracis trifenilfosfino paládio, ou tris dibenzilidenoacetona dipaládio, e uma base como carbonato de prata com um solvente que é inativo à reação, como acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dimetil sulfóxido, ou N,N-dimetilformamida, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente.
Alternativamente, o composto representado pela fórmula (D-III), que é um intermediário, pode ser produzido pelo seguinte processo. <Etapa 3>
Um composto representado pela fórmula (D-V) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (D-I) e um composto representado pela fórmula (DIV). <Etapa 4>
O composto representado pela fórmula (D-III) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do (Processo de produção B) que usa o composto representado pela fórmula (D-V) e um composto representado pela fórmula (D-VI).<Etapa 5>
Um composto representado pela fórmula (D-VIII) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (D-I) e um composto representado pela fórmula (D-VII).<Etapa 6>
Um composto representado pela fórmula (D-IX) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (D-VIII) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4aedição, 26, Organic synthesis VIII, Asymmetric synthesis, reduction, sugar, and labeled compound, pp. 159-266, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um agente redutor como hidreto de diisopropilalumínio (DIBAH), hidreto de lítio trietoxialumínio, hidreto de sódio bis-2-metoxietoxi alumínio, ou ácido de Raney-Ni-fórmico, com um solvente que é inativo à reação, como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, ou tolueno, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente. <Etapa 7>
O composto representado pela fórmula (D-III) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (D-IX).
Um composto representado pela fórmula (V-a-1), em que m’ é 1 e X1’ é NH no composto representado pela fórmula (Va), ou um composto representado pela fórmula (V-a-2), em que m’ é 1 e X1’ é N-R3’ (em que R3’ é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído que é definido em R3) no composto representado pela fórmula (V-a) também pode ser produzido (Processo [Ch. 27]
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<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (E-III) pode ser produzido ao permitir que um composto representado pela fórmula (E-I) reaja com um composto representado pela fórmula (E-II) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 20, Organicsynthesis II, Alcohols and amines, pp. 280-372, 1992,
Maruzen Co., Ltd., usando um solvente que é inativo à reação, como acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida, ou água, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 2>
O composto representado pela fórmula (V-a-1) (o composto em que X1 é N-R3, R3 é H, e m’ é 1 no composto representado pela fórmula (V-a)) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do (Esquema de reação ) que usa o composto representado pela fórmula (E- III).<Etapa 3>
O composto representado pela fórmula (V-a-2) (composto em que X é N-R3’, R3’ é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído que é definido em R3, e m’ é 1 no composto representado pela fórmula (V-a)) pode ser produzido com o uso do composto representado pela fórmula (V-a-1) e um composto representado pela fórmula (E-V) (por exemplo, um alquil haleto desejado, acil haleto, aril haleto, ou heteroaril haleto, em que R3’ é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um grupo acil substituído ou não substituído que é definido em R3). Por exemplo, quando R3' é alquil, o composto representado pela fórmula (V-a-2) pode ser produzido por condução de uma reação por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 20, Organicsynthesis II, Alcohols and amines, pp. 280-372, 1992,
Maruzen Co., Ltd., usando um solvente que é inativo à reação, como acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dimetil sulfóxido, ou N,N- dimetilformamida, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente. Quando R3’ é acil, o composto representado pela fórmula (V-a-2) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 6> do (Esquema de reação). Quando R3’ é aril ou um heterociclo, o composto representado pela fórmula (V-a-2) pode ser produzido por condução de uma reação por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 20, Organic synthesis II, Alcohols and amines, pp. 187-243, 1992, Maruzen Co., Ltd., usando um solvente que é inativo à reação, como acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dimetil sulfóxido, ou N,N- dimetilformamida, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente.
No esquema de reação acima, o composto representado pela fórmula (VIII-a) também pode ser produzido a partir de um composto representado pela fórmula (V) (que inclui os compostos representados pelas fórmulas (V-a) e (V-b) no esquema de reação) por Processo de produção F abaixo. (Processo de produção F) [Ch. 28]
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produzido por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza(Experimental Chemistry Series), 4a edição, 20, Organic synthesis II, Alcohols, pp. 82-94, 1992, Maruzen Co., Ltd., ao permitir que o composto representado pela fórmula (V) reaja com um reagente de Reformatsky (um composto representado pela fórmula (XII)), que é preparados a partir de um a-haloacetato como bromoacetato de etila ou bromoacetato de terc-butila na presença de zinco, ou ao permitir que o composto representado pela fórmula (V) reaja com um silil acetato como etil (trimetilsilil)acetato na presença de uma base como fosfazeno base-P4-terc-butil usando um solvente que é inativo à reação, como um solvente de éter, por exemplo, dioxano ou tetrahidrofurano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, ou xileno, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 2>
O composto representado pela fórmula (VI) pode ser produzido por realização da reação com o uso do composto representado pela fórmula (X) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4aedição, 19, Organic synthesis I, Hidrocarbons, pp. 194-236, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um agente de desidratação como hidrogêniossulfato de potássio; um ácido inorgânico, por exemplo, ácido sulfúrico concentrado; um ácido orgânico, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido trifluoracético; cloreto de tionila; ou oxicloreto de fósforo usando um solvente que é inativo à reação, como um solvente de éter, por exemplo, dioxano ou tetrahidrofurano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, ou xileno, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 3>
O composto representado pela fórmula (VIII) pode ser produzido por condução de uma reação pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do (Esquema de reação) (no caso em que R5 é um grupo alquil (por exemplo, um grupo metil ou um grupo etil)) com o uso do composto representado pela fórmula (VI) e o composto representado pela fórmula (VII). Quando R5 é um grupo terc-butil, o composto representado pela fórmula (VIII-a) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso de um ácido como ácido clorídrico ou ácido trifluoracético.<Etapa 4>
Um composto representado pela fórmula (XI) pode ser produzido por condução de uma reação pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (X) e o composto representado pela fórmula (VII).<Etapa 5>5 O composto representado pela fórmula (VIII-a) pode serproduzido por condução de uma reação pelo mesmo processoque aquele usado na <Etapa 2> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (XI).
Um composto representado pela fórmula (I)-e-1, em que10 X1’ é N-R3, R3 é H, e m’ é 1 no composto representado pelafórmula (I’’) no esquema de reação, e um composto representado pela fórmula (I)-e-2, em que X1’ é N-R3’, R3’ é um grupo hidrocarboneto substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, ou um15 grupo acil substituído ou não substituído que é definido em R3, e m’ é 1 no composto representado pela fórmula (I’’), também pode ser produzido pelo Processo de produção G abaixo.
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<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (G-I) pode ser produzido por introdução de um grupo de proteção como um grupo terc-butoxicarbonil, um grupo benziloxicarbonil, ou um grupo p-toluenosulfonil no composto representado pela fórmula (V-a-1) por um processo descrito em livros-texto publicados, por exemplo, Greene e cols., Protective Groups in Organic Synthesis, (the United States), 3rd edição, 1999.<Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (G-II) pode ser produzido de acordo com um processo descrito na <Etapa 1> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (G-I).<Etapa 3>
Um composto representado pela fórmula (G-III) pode ser produzido de acordo com um processo descrito na <Etapa 3> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (G-II) e o composto representado pela fórmula (VII).<Etapa 4>
Um composto representado pela fórmula (G-IV) pode ser produzido de acordo com um processo descrito na <Etapa 6> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (G-III) e o composto representado pela fórmula (IX).<Etapa 5>
Um composto representado pela fórmula (G-V) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (G-IV).<Etapa 6>
O composto representado pela fórmula (I)-e-1 pode serproduzido por remoção do grupo de proteção introduzido do composto representado pela fórmula (G-V) por um processo descrito em livros-texto publicados, por exemplo, Greene e cols., Protective Groups in Organic Synthesis, (the United 10 States), 3rd edição, 1999.<Etapa 7>
O composto representado pela fórmula (I)-e-2 pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do (Processo de produção E) com o uso do composto 15 representado pela fórmula (I)-e-1.<Etapa 8>
Um composto representado pela fórmula (G-VI) pode ser produzido por condução de uma reação como na <Etapa 5> do (Processo de produção G) com o uso do composto representado 20 pela fórmula (G-III).<Etapa 9>
O composto representado pela fórmula (I)-e-1 pode ser produzido por condução de uma reação como na <Etapa 4> do (Processo de produção G) com o uso do composto representado 25 pela fórmula (G-VI).
Figure img0035
<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (H-II) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa um composto representado pela fórmula (H-I) e o composto representado pela fórmula (C-II).<Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (H-III) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do (Processo de produção C) com o uso do composto representado pela fórmula (H-II).Alternativamente, o composto representado pela fórmula(H-III) pode ser produzido pelo seguinte processo.[Ch. 31]
Figure img0036
<Etapa 3>
Um composto representado pela fórmula (H-IV) pode serproduzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (H-I) e o composto representado pela fórmula (DII).<Etapa 4>
O composto representado pela fórmula (H-III) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do (Processo de produção D) com o uso do composto representado pela fórmula (H-IV).
Além disso, o composto representado pela fórmula (HIV), que é um intermediário, pode ser produzido pelo seguinte processo. <Etapa 5>
Um composto representado pela fórmula (H-VI) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (H-I) e um composto representado pela fórmula (H- V). <Etapa 6>
O composto representado pela fórmula (H-IV) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do (Processo de produção B) que usa o composto representado pela fórmula (H-VI) e um composto representado pela fórmula (H-VII). <Etapa 7>
Um composto representado pela fórmula (H-IX) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (H-I) e um composto representado pela fórmula (H- VIII). <Etapa 8>
Um composto representado pela fórmula (H-X) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 6> do (Processo de produção D) com o uso do composto representado pela fórmula (H-IX).<Etapa 9>
O composto representado pela fórmula (H-IV) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do (Esquema de reação ) que usa o composto representado pela fórmula (H-X). (Processo de produção I)<Na fórmula (I), o caso em que X1 é O, N-R3, ou S (que é representado por X1’), X2 é CH2, q é 0, m é 1, R2 é alquil, e p é 2.> [Ch. 32]
Figure img0037
<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (I-II) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso de um composto representado pela fórmula (I-I) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 46(13), pp. 26832696, 2003, na presença de metillítio (MeLi) com umsolvente que é inativo à reação, como éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, dioxano, ou tetrahidrofurano, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (I-IV) pode ser produzido por reação do composto representado pela fórmula (I-II) com um composto representado pela fórmula (I-III) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry, 32, pp. 1393-1395, 1995, na presença de uma base como pirrolidina, piperazina, morfolina, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, ou piridina usando um solvente que não faz parte da reação, como um solvente de álcool, por exemplo, metanol, etanol, ou 2-propanol, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente. Nas fórmulas, cada um de R2' e R2’’ é um grupo alquil como metil, etil, propil, ou isopropil, e R2’ e R2’’ pode ser o mesmo ou independente um do outro. R2’ e R2’’ podem formar um anel como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, e o anel pode incluir um heteroátomo como S, O, ou N. <Etapa 3>
Um composto representado pela fórmula (I-V) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (I-IV) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 25, Organic synthesis VII, Synthesis using organometallic reagent, pp. 59-72, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de cloreto de vinil magnésio ou brometo de vinil magnésio com um solvente que é inativo à reação, como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou tetrahidrofurano, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de -78°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 4>
Um composto representado pela fórmula (I-VI) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (I-V) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Tetrahedron Letters, 30(9), pp. 1033-1036, 1989, na presença de um agente de oxidação como dicromato de piridínio (PDC), clorocromato de piridínio (PCC), ou óxido de cromo (CrO3) com um solvente que é inativo à reação, como diclorometano, 1,2-dicloroetano, ou benzeno, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 5>
Um composto representado pela fórmula (I-VII) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (I-VI) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series), 4a edição, 23, Organic synthesis V, Oxidative reaction, pp. 472-513, 1992, Maruzen Co., Ltd., na presença de um agente de oxidação como hipoclorito de sódio e ou hipoclorito de cálcio com um solvente que é inativo à reação, como diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrila, ou água, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 6>
Um composto representado pela fórmula (I’’’) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 6> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (I-VII) e o composto representado pela fórmula (IX).
Alternativamente, o composto representado pela fórmula (I-VII), que é um intermediário, pode ser produzido pelo seguinte processo.<Etapa 7>
Um composto representado pela fórmula (I-IX) pode ser produzido por um processo similar àquele descrito em <Etapa 1> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (I-IV).<Etapa 8>
Um composto representado pela fórmula (I-X) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (I-IX).<Etapa 9>
O composto representado pela fórmula (I-VII) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do (Processo de produção F) com o uso do composto representado pela fórmula (I-X). (Processo de produção J)<Na fórmula (I), o caso em que X1 é O, N-R3, ou S (que é representado por X1’), X2 é NH, m é 1, R2 é alquil, e p é 2.> [Ch. 33]
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<Etapa 1>
Um composto representado pela fórmula (J-II) pode ser produzido por um processo similar àquele descrito em <Etapa 6> do (Esquema de reação ) que usa um composto representado pela fórmula (J-I).<Etapa 2>
Um composto representado pela fórmula (J-IV) pode ser produzido ao permitir que o composto representado pela fórmula (J-II) reaja com um composto representado pela fórmula (J-III) por um processo descrito em livros-texto publicados, por exemplo, Greene e cols., Protective Groups in Organic Synthesis, (the United States), 3rd edição, 1999. Nas fórmulas, cada um de R2’ e R2’’ é um grupo alquil como metil, etil, propil, ou isopropil, e R2’ e R2’’ pode ser o mesmo ou independente um do outro. R2’ e R2’’ podem formar um anel como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, e o anel pode incluir um heteroátomo como S, O, ou N.<Etapa 3>
Um composto representado pela fórmula (J-V) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (J-IV) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 87, p. 229, 1978, na presença do reagente de Lawesson (2,4-bis(4- metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto) com um solvente que é inativo à reação, como tolueno, benzeno, xileno, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou hexametilfosfórico triamida, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo de solvente. <Etapa 4>
Um composto representado pela fórmula (J-VII) pode ser produzido ao permitir que o composto representado pela fórmula (J-V) reaja com um composto representado pela fórmula (J-VI) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Synlett, No. 11, pp. 1117-1118, 1996, na presença de uma base como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, ou N,N-dimetilaminopiridina usando um solvente que é inativo à reação, como acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio, ou um solvente misto destes em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente. <Etapa 5>
Um composto representado pela fórmula (I’’’’) pode ser produzido por condução de uma reação com o uso do composto representado pela fórmula (J-VII) por um processo similar àquele descrito em documentos publicados, por exemplo, Synlett, No. 11, pp. 1117-1118, 1996, na presença de um reagente de fosfino como trifenilfosfino outributilfosfino; um reagente de fosfito como trimetil fosfito, trietil fosfito, tripropil fosfito, ou tributil fosfito; e uma base como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, ou N,N-dimetilaminopiridina em uma temperatura na faixa de temperatura ambiente à temperatura de refluxo de solvente.<Etapa 6>
Um composto representado pela fórmula (J-X) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do (Processo de produção J) com o uso do composto representado pela fórmula (J-V) e um composto representado pela fórmula (J-IX). <Etapa 7>
Um composto representado pela fórmula (J-XI) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do (Processo de produção J) com o uso do composto representado pela fórmula (J-X). <Etapa 8>
Um composto representado pela fórmula (J-XII) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (J-XI). <Etapa 9>
Um composto representado pela fórmula (J-VIII) pode ser produzido pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 6> do (Esquema de reação) que usa o composto representado pela fórmula (J-XII) e o composto representado pela fórmula (IX).
Como acima descrito, o composto representado pela fórmula (I), um sal deste, e um solvato deste, que são usados na presente invenção, podem ser produzidos pelo (Esquema de reação) acima e os processos descritos nos Processos de produção A a J, ou processes similar a esses processos.O composto representado pela fórmula (I) pode ser obtido por uma reação de condensação de um ácido carboxílico representado pela fórmula (VIII) e uma amina (Q-NH2) representado pela fórmula (IX).[Ch. 34]
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Vários derivados de ácido carboxiiico incluídos na fórmula geral (VIII) podem ser sintetizados pelos processos acima descritos. Alternativamente, esses derivados de ácido carboxílico podem ser facilmente produzidos a partir de compostos conhecidos ou compostos comercialmente disponíveis, por exemplo, por métodos descritos em documentos publicados ou métodos que são normalmente empregados por aqueles habilitados na técnica. Exemplos dos derivados de ácido carboxílico representados pela fórmula (VIII) e compostos usados como os materiais de iniciação destes serão agora descritos.Nas fórmulas a seguir, Me representa um grupo metil, Et representa um grupo etil, e Ph representa um grupo fenil.[Ch. 35]
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O ácido carboxílico representado pela fórmula (1) é listado como ácido 5-etil-3(2H)-benzofuranilidenoacético (Registro No. (RN) = 879935-06-5) no arquivo CHEMCATS de uma base de dados comercial, STN internacional.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (2) é listado como ácido a-(2-oxo-3(2H)-benzofuranilideno)- benzeno acético (Registro No. (RN) = 374919-95-6) no arquivo CHEMCATS de uma base de dados comercial, STN internacional.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (3) é listado como ácido 2-(3-cloro-5-etoxi-2,5-dihidro-1H-2,4- benzodiazepin-1-ilideno)-propanóico (Registro No. (RN) = 300695-65-2) no arquivo CHEMCATS de uma base de dados comercial, STN internacional.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (4) é listado como ácido 3,4-dihidro-1-benzotiepin-Δ5(2H)-α- acético (Registro No. (RN) = 14861-92-8) no arquivo CHEMCATS de uma base de dados comercial, STN internacional.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (5) é listado como ácido (1,2-dihidro-3H-indol-3- ilideno)hidroxiacético (Registro No. (RN) = 5818-74-6) no arquivo CHEMCATS de uma base de dados comercial, STN internacional.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (6) é listado como ácido 1,3-benzodioxan-Δ4,a-acético (Registro No. (RN) = 4442-50-6) no arquivo CHEMCATS de uma base de dados comercial, STN internacional.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (7) é revelado como ácido [5-(1,1-dimetiletil)-2-metil-2- fenilbenzo[b]tien-3(2H)-ilideno] acético (Registro No. (RN) = 869593-14-6) do composto 117 na p. 26 de Publicação PCT No. 06/108355 folheto, que revela dihidrobenzotiofeno usado como um agente antineoplásico.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (8) é revelado as ácido [(3S)-2,3-dihidro-3-metil-1-oxo-4(1H)- isoquinolinilideno]acético (Registro No. (RN) = 496802-734) de um material de iniciação em Advanced Synthesis & Catalysis, 344(8), pp. 855-867, 2002, que é relacionado a um novo peptídeo que tem um heterociclo hibridizado.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (9) é revelado como 2-etil éster de ácido 4(E)-4- (carboximetileno)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2- quinolinacarboxílico (Registro No. (RN) = 294626-49-6) de um material de iniciação em Canadian Journal of Chemistry, 78(6), pp. 809-815, 2000, que é relacionado a umantagonista de glicina.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (10) é revelado como ácido (1,1-dióxido-1,2-benzisotiazol-3(2H)- ilideno) acético (Registro No. (RN) = 34981-46-9) em Patente U.S. No. 5849450, que revela um novo agente de controle de carga para toners eletrostatográficos.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (11) é revelado como ácido (2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1- benzotiopiran-4-ilideno)acético (Registro No. (RN) = 134997-72-1) no exemplo de produção D5(c) em Pedido de Patente Japonesa Laid-open No. Hei 3-41090, que revela um inibidor de renina.
O ácido carboxílico representado pela fórmula (12) é revelado como ácido 6-hidroxi-A3(2H)-a-benzofuranacético (Registro No. (RN) = 855221-04-4) em Journal of Scientific & Industrial Research, 12B, pp. 346-9, 1953, que é relacionado a derivados de benzopirano.
O derivado de ácido carboxílico (éster) representado pelo exemplo (13) é revelado como metil (2-fenil-4H-3,1- benzoxazin-4-ilideno)acetato (Registro No. (RN) = 68510-672) em Journal of Organic Chemistry, 69(7), pp. 2469-2477, 2004, que é relacionado à síntese de derivados de benzoxazina, derivados de quinazolin-2-ona, e quinolin-4- onas.
O ácido carboxílico representado pelo exemplo (14) é revelado as (6-bromo-2,3-dimetil-4(3H)-quinazolinilideno)- ácido acético (Registro No. (RN) = 221198-87-4) de um material de iniciação em Bulletin of the Polish Academy of Science, Chemistry, 46(4), pp. 353-359, 1998, que é relacionado à síntese de novos derivados de espiroquinazolina.
O composto representado pelo exemplo (15) é revelado como 2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-pirano[2,3-c]piridin-4-ona (Registro No. (RN) = 122262-34-4) no Pedido de Patente Japonesa Laid-open No. Hei 1-102080, que é relacionado a derivados de piridonil azacromeno.
Quando o composto sintetizado por qualquer um dos processos de produção acima descritos tem um grupo reativo como um grupo hidroxil, um grupo amino, ou grupo carboxil, como um substituinte, o composto pode ser produzido por proteção adequada do grupo reativo com um grupo de proteção nos processos de produção e então remoção do grupo protetor no estágio adequado. Os processos da introdução e a remoção de tal grupo de proteção são adequadamente selecionados de acordo com o tipo de grupo a ser protegido ou o tipo do grupo protetor. A introdução e a remoção do grupo protetor podem ser realizadas por um processo descrito em livros- texto publicados, por exemplo, Greene e cols., Protective Groups in Organic Synthesis, (the United States), 3a edição, 1999.
[Exemplos de experimento farmacológico]
A presente invenção será agora descrita mais especificamente com o uso de exemplos experimentais. No entanto, a presente invenção não é limitada a esses exemplos experimentais.[Medição de influxo de Ca induzido por capsaicina em linha de células CHO humanas transformadas por TRPV1](1) Estabelecimento de linha de células CHO humanas transformadas por TRPV1cDNA de receptor 1 vanilóide humano (hTRPV1) foi clonado a partir de um cérebro humano. O cDNA de hTRPV1 clonado foi incorporado em um vetor pCAGGS. O gene do vetor foi introduzido a uma linha de células CHO-K1, assim realizando a transformação. Clones obtidos por limitação da diluição foram estimulados com capsaicina. Clones com uma alta responsividade foram selecionados com o uso de um aumento na concentração de Ca como um indicador. Os clones selecionados foram usados para o seguinte experimento.(2) Medição do influxo de Ca com o uso de FDSS-6000As células CHO humanas de TRPV1 transformadas foram semeadas em uma placa de 96 cavidades (com paredes pretas e fundos transparentes, manufaturadas por Greiner) em uma densidade de 40.000 células por cavidade. As células foram cultivadas a 37°C em 5% CO2 por uma noite. Uma solução de carga de kit de ensaio FLIPR Cálcio 3 (manufaturado por Molecular Devices Corporation) contendo 2,5 mmol/L de probenecid foi então adicionada a cada uma das cavidades na mesma quantidade que o meio de cultura, e as células foram cultivada a 37°C por 60 minutos. Depois de as células terem sido estimuladas com capsaicina (1 nmol/L a 1 μmol/L), a mudança na concentração de Ca nas células foi medida com o uso de FDSS-6000 (Xex: 480 nm, Xem: 540 nm, manufaturado por Hamamatsu Photonics K.K.) por três minutos. Os valores integrados da taxa de aumento da concentração de Ca nas células foram calculados para um grupo tratado com os compostos da presente invenção e um grupo tratado com um meio, assim permitindo que fossem obtidas as curvas de concentração de capsaicina-reação. A concentração (valor A2) de cada um dos compostos da presente invenção, em que a curva de concentração de capsaicina-reação obtida quando as células foram tratadas com o meio foi trocada duas vezes para o lado direito, foi calculada. Os efeitos de inibição dos compostos de teste foram comparados com o uso desse valor como um indicador.No caso em que um composto da presente invenção é um agonista, quando as células são tratadas com o composto da presente invenção antes do estímulo de capsaicina, o influxo de Ca é observado. Na Tabela 1, os compostos da presente invenção que têm um valor de A2 de menos que 100 nM são representados por A, e compostos que têm um valor de A2 de 100 nM ou mais são representados por B. Quando os valores de A2 dos compostos da presente invenção foram medidos pelo método acima descrito, os compostos tiveram uma intensidade de 1 μM ou menos.(3) Efeito do composto sobre o modelo de dor inflamatória de rato induzida por CFAUm modelo de dor inflamatória de rato induzida por CFA é preparado por um método geral, por exemplo, o método usado por Pomonis JD e cols. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 306, pp. 387-393). Mais especificamente, 100 μL de CFA são administrados na sola da pata de um rato, assim induzindo a inflamação.Um composto da presente invenção foi administrado por via oral a ratos um dia ou uma semana depois da administração de CFA. Desse modo, uma diminuição no limiar da dor foi suprimida, ou seja, foi verificada a eficácia como um medicamento curativo para dor inflamatória.(4) Efeito de composto sobre modelo de rato de dor neuropáticaUm composto da presente invenção foi administrado por via oral a um modelo de rato Chung, um modelo de rato Seltzer, ou um modelo de rato diabético induzido por STZ. Dessa forma, uma diminuição no limiar de dor foi suprida, ou seja, foi verificada a eficácia como um medicamento curativo para dor neuropática.(5) Teste de segurança
Quando um composto da presente invenção foi administrado por via oral a ratos em uma dosagem de 100 mg/kg por duas semanas, nenhum rato morreu. Portanto, foi verificada a segurança da presente invenção.
Os resultados acima mostram que o composto da presente invenção teve um antagonismo para o receptor TRPV1. Além disso, foi observado um efeito analgésico no modelo de dor inflamatória e no modelo de dor neuropática in vivo. Em adição, nenhum efeito particular foi observado no teste de segurança, que demonstrou a baixa toxicidade da presente invenção.
Além disso, o composto da presente invenção não tem uma ação inibidora de um canal hERG. O composto da presente invenção tem alta estabilidade metabólica e farmacocinética satisfatória.
Portanto, o composto da presente invenção serve como um antagonista de receptor TRPV1 e é previsto como um agente para a prevenção ou tratamento de dor, em particular como um agente para a prevenção ou tratamento de dor inflamatória ou dor neuropática.
Espera-se que o composto da presente invenção tenha um efeito promissor de prevenção ou cura das várias doenças e condições acima. Mais especificamente, o composto da presente invenção pode ser usado para o tratamento de uma dor aguda; dor crônica; dor neuropática; neuralgia pós- herpética; neuralgia do trigêmio; dor lombar inferior; dor após dano à medula espinhal; dor nas pernas; causalgia; neuralgia diabética; dor causada por edema, queimaduras, entorses, fraturas ósseas, e outras; dor pós-cirúrgica; periartrite escapulo-umeral; osteoartrite; artrite; dor de artrite reumática; dor inflamatória; dor de câncer; enxaquecas; cefaléias; dor de dente; neuralgia; dor muscular; hiperalgesia; dor causada por angina pectoris, menstruação, e outras; neuropatia; dano nervoso; neurodegeneração; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); asma; hipersensibilidade das vias aéreas; estridor; tosse; rinite; inflamação da mucosa como olhos; dermatite nervosa; queixas cutâneas inflamatórias como psoríase e eczema; edema; doenças alérgicas; úlcera gastroduodenal; colite ulcerativa; síndrome do cólon irritável; doença de Crohn; incontinência urinária; incontinência de urgância; bexiga superativa; cistite; nefrite; pancreatite; uveíte; esplancnopatia; isquemia; apoplexia; distonia; obesidade; septicemia; e prurido. Em particular, um efeito promissor para dor neuropática, dor inflamatória, e incontinência urinária pode ser esperado.
O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros medicamentos.Exemplos dos medicamentos incluem medicamentos analgésicos como agonistas de opióide, por exemplo, morfina; gabapentina; Pregabalina; medicamentos antidepressivos como Duloxetina e amitriptilina; medicamentos anti-epilepsia como Carbamazepina e fenitoína; medicamentos anti-arrítmicos, como mexiletina, que são alternativamente usados e prescritos para dor neuropática; NSAIDs como diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, e naproxeno; e medicamentos antiinflamatórios como inibidores da COX-2, por exemplo, Celebrex. Entre esses, exemplos preferíveis dos medicamentos incluem morfina, gabapentina ou Pregabalina, diclofenaco e Celebrex.
Em adição ao uso do composto da presente invenção em combinação com outros medicamentos, o tratamento médico pode ser realizado em combinação com outros tratamentos. Exemplos dos outros tratamentos incluem acupuntura, terapia a laser, e terapia de bloqueio nervoso.
Para doenças ou condições em que TRPV1 é envolvido outra que não dor, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com medicamentos usados no campo correspondente. Por exemplo, para artrite reumática crônica, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com NSAIDs geralmente usados, medicamentos anti- reumáticos de modificação de doença (DMARDs), anticorpos anti-TNF-α, receptores solúveis de TNF-α, esteróides, imunossupressores ou outros. Para DPOC ou doenças alérgicas, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com medicamentos curativos gerais como agonistas de receptor β2 ou esteróides. Para uma bexiga superativa ou incontinência urinária, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um medicamento anticolinérgico.
Quando o composto da presente invenção é usado para tratamento das doenças e condições acima em combinação com um medicamento existente, a dosagem do medicamento existente pode ser diminuída, e, assim, efeitos colaterais do medicamento existente podem ser reduzidos. O método de uso dos medicamentos em combinações não é limitado às doenças e condições acima mencionadas, e os medicamentos usados em combinações não são limitados aos compostos listados acima como exemplos.
Quando o composto da presente invenção é usado em combinação com um outro medicamento, os medicamentos podem ser preparados separadamente ou como uma mistura médica. No caso de medicamentos separados, ambos medicamentos podem ser administrados ao mesmo tempo. Alternativamente, um medicamento pode ser administrado antecipadamente, e um outro medicamento pode ser então administrado algum tempo depois.Um medicamento da presente invenção é administrado na forma de uma composição farmacêutica.
É suficiente que a composição farmacêutica da presente invenção contenha pelo menos um composto representado pela fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I’), (I’-A), (I’-B), (I’-C), (I’-D), (I’-E), (I’-F), (I’’), (I’’’), ou (I’’’’). A composição farmacêutica da presente invenção é preparada ao ser combinada com aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em maiores detalhes, o composto da presente invenção pode ser adequadamente combinado com os seguintes aditivos para preparar várias formulações. Exemplos dos aditivos incluem excipientes (por exemplo, lactose, sacarose, manitol, celulose cristalina, ácido silícico, amido de milho, e amido de batata); aglutinantes (por exemplo, celuloses (hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropilmetil celulose (HPMC)), celulose cristalina, açúcares (lactose, manitol, sacarose, sorbitol, eritritol, e xilitol), amidos (amido de milho e amido de batata), α-amido, dextrina, polivinilpirrolidona (PVP), macrogol, e álcool polivinílico (PVA)); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, e carboximetil celulose); desintegrantes (por exemplo, amidos (amido de milho e amido de batata), sódio carboximetil amido, carmelose, carmelose de cálcio, crosscarmelose de sódio, e crosspovidona); agentes de revestimento (por exemplo, celuloses (hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropilmetil celulose (HPMC)), copolímero E de aminoalquil metacrilato, e copolímero LD de ácido metacrílico; plastificantes (por exemplo, citrato de trietila, e macrogol); agentes de mascaramento (por exemplo, óxido de titânio); colorantes; agentes flavorizantes; antissépticos (cloreto de benzalcônio e parahidroxibenzoatos); agentes isotônicos (por exemplo, glicerol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, manitol, e glicose); agentes de ajuste de pH (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e uma solução tampão como um tampão de fosfato); estabilizantes (por exemplo, açúcares, álcoois de açúcar, e goma xantana); agentes de dispersão; antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, butilhidroxianisol (BHA), propil galato, e d1- α-tocoferol); tampões; conservantes (por exemplo, parabeno, álcool benzílico, e cloreto de benzalcônio); aromáticos (por exemplo, vanilina, 1-mentol, e óleo de rosas); auxiliares de dissolução (por exemplo, óleo de rícino endurecido por polioxietileno, Polissorbato 80, polietileno glicol, colesterol fosfolipídico, e trietanolamina); aceleradores de absorção (por exemplo, glicolato de sódio, edetato disódico, caprato de sódio, acilcarnitinas, e limoneno); agente de gelação; agentes de suspensão; agentes emulsificantes; e aditivos e solventes adequados que são normalmente usados.
Tais formulações incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, pílulas, aerossóis, inalantes, pomadas, emplastros, supositórios, injeções, pastilhas, líquidos, licores, suspensões, extratos e elixires. Essas formulações podem ser administradas a um paciente por administração oral, administração subcutânea, administração intramuscular, administração intranasal, administração percutânea, administração intravenosa, administração intraarterial, administração perineural, administração epidural, administração subdural, administração intraventricular, administração intra-retal, inalação ou outras.
A dosagem do composto da presente invenção está comumente na faixa de 0,005 mg a 3,0 g por dia para um adulto, preferivelmente 0,05 mg a 2,5 g, e mais preferivelmente 0,1 mg a 1,5 g. A dosagem pode ser adequadamente aumentada ou diminuída de acordo com um progresso da doença e vias de administração.
A quantidade inteira pode ser dada por via oral ou parenteral em uma dose ou dada em duas a seis doses, ou pode ser continuamente administrada por gotejamento intravenoso ou outros.[Exemplos de formulação]Exemplos de composição farmacêuticas da presente invenção serão abaixo descritos.[Tabela 1]Exemplo de formulação 1 comprimido
Figure img0041
Os ingredientes acima são pesados e então misturados de forma homogênea. A mistura resultante é compressa para preparar um comprimido que tem um peso de 150 mg.[Tabela 2]Exemplo de formulação 2 Revestimento de filme
Figure img0042
Os ingredientes acima são pesados. Hidroxipropilmetil celulose e Macrogol 6000 são então dissolvidos em água, e óxido de titânio é disperso na solução. O líquido resultante é revestido nas superfícies de 300 g dos comprimidos preparados no Exemplo de formulação 1 para formar um filme. Assim, comprimidos revestidos com filme são obtidos.[Tabela 3]
Figure img0043
Estearato de magnésio 15 g
Os ingredientes acima são pesados e então misturados de forma homogênea. Subseqüentemente, 300 mg da mistura resultante são preenchidos em uma cápsula dura adequada com um dispositivo de fechamento de cápsula, assim permitindo que sejam preparadas as cápsulas.[Tabela 4]Exemplo de formulação 4 Cápsula
Figure img0044
Os ingredientes acima são pesados. O composto doExemplo 9, lactose, e amido de milho são então misturadosde forma homogênea, e uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose é adicionada à mistura. Os grânulos são produzidos por um método de granulação úmida. Talco é então homogeneamente misturado com os grânulos. Subseqüentemente, 200 mg da mistura resultante são preenchidos em uma cápsula dura adequada, assim permitindo que sejam preparadas as cápsulas.[Tabela 5]Exemplo de formulação 5 Pó
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Os ingredientes acima são pesados e então misturados de forma homogênea. Assim, 20% de medicamento em pó é preparado.[Tabela 6]Exemplo de formulação 6 Grânulos e grânulos finos
Figure img0046
Os ingredientes acima são pesados. O composto doExemplo 48, lactose, celulose cristalina, e amidoparcialmente a-convertido são então homogeneamentemisturados, e uma solução aquosa de hidroxipropil celulose (HPC) é adicionada à mistura. Grânulos ou grânulos finos são produzidos por um método de granulação úmida. Os grânulos ou grânulos finos são secos, assim é preparado um medicamento granular ou um medicamento granular fino.[Tabela 7]Exemplo de formulação 7 Creme
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Os ingredientes acima são pesados. O composto doExemplo 51 é então misturado com outros ingredientes edissolvido. Uma quantidade adequada de água purificada éadicionada de modo que o peso total atinja 50 g, assim permitindo que seja preparada uma formulação em creme.[Tabela 8]Exemplo de formulação 8 Supositório
Figure img0048
O composto do Exemplo 57 é suficientemente moído com um pilão para preparar um pó fino. O pó é então formado em um supositório que tem um peso de 1 g por um método de fusão.[Exemplos]
A presente invenção será agora descrita em maiores detalhes com o uso de exemplos, mas a presente invenção não é limitada aos exemplos.
A medida de espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) foi realizada com o uso de um JEOL JNM-LA300 FT-RMN (manufaturado por JEOL Ltd.) ou um JEOL JNM-EX270 FT-RMN (manufaturado por JEOL Ltd.). Cromatografia líquida- espectro de massa (LC-MS) foi realizado com uso de um sistema Waters FractionLynx MS (manufaturado por Waters Corporation) . Uma coluna SunFire (4,6 mm x 5 cm, 5 μm) (manufaturada por Waters Corporation) foi usada.
Acetonitrila e uma solução aquosa de ácido acético a 0,05% foram usadas como a fase móvel. A análise foi realizada sob as seguintes condições de gradiente: (Método A)acetonitrila: solução aquosa de ácido acético a 0,05% = 1:9 (0 minutos), 1:1 (6 minutos), 9:1 (9 minutos), e 9:1 (9,5 minutos). (Método B) acetonitrila:solução aquosa de ácido acético a 0,05% = 1:9 (0 minutos), 9:1 (5 minutos), e 9:1 (9,5 minutos). (Método C) acetonitrila:solução aquosa de ácido acético a 0,05% = 1:9 (0 minutos), 9:1 (5 minutos), e 9:1 (7 minutos). (Nas tabelas abaixo, Método A e Método B na medição são denotados por A e B, respectivamente, na direita superior dos números dos Exemplos, e Método C não é denotado.) (Exemplo 1)Síntese de (E)-2-(croman-4-ilideno)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de acetato de etil (E)-croman-4-ilidenoUma solução de tetrahidrofurano (10 mL) de trietilfosfonoacetato (5,9 mL) foi adicionada a uma suspensão de tetrahidrofurano (40 mL) de 60% hidreto de sódio (1,2 g) em uma temperatura interna de 20°C ou menor, e a mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por uma hora. Uma solução de tetrahidrofurano (10 mL) de 4-cromanona (2,0 g) foi adicionada à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 10:1). O composto de título (1,24 g) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 2> Síntese de ácido croman-4-ilideno acético
Água (6 mL) e hidróxido de lítio (0,35 g) foram adicionados a uma solução de tetrahidrofurano (20 mL) do composto (1,2 g) preparado na <Etapa 1>, e a mistura de reação foi então refluída por seis horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi então neutralizada com 1 N ácido clorídrico e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (0,55 g) foi obtido como um sólido branco.<Etapa 3> Síntese de (E)-2-(croman-4-ilideno)-N-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida1,4-Benzodioxan-6-amina (40 mg) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (53 mg) foram adicionados a uma solução de diclorometano (2 mL) do composto (50 mg) preparados na <Etapa 2> sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e uma solução salina saturada, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O produto foi lavado com éter dietílico. O composto de título (47 mg) foi obtido como cristais marrons-brancos.(Exemplo 2)Síntese de (E)-2-(croman-4-ilideno)-N-(isoquinolin-5- il)acetamida
O composto de título (21 mg) foi obtido como cristais amarelos-brancos pálidos do composto (50 mg) preparados na <Etapa 2> do Exemplo 1 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.(Exemplo 3)Síntese de (E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)-N- (5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de etil (E)-2-(7-terc-butil-croman-4- ilideno)acetato
O composto de título (0,56 g) foi obtido como um óleo incolor de 7-terc-butil-croman-4-ona (1,5 g) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do Exemplo 1.<Etapa 2> Síntese de ácido (E)-2-(7-terc-butil-croman-4- ilideno) acético
O composto de título (0,22 g) foi obtido como cristais incolores do composto (0,56 g) preparados na <Etapa 1> do exemplo experimental 3 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1.<Etapa 3> Síntese de (E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)- N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida
O composto de título (35 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (50 mg) preparados na <Etapa 2> do exemplo experimental 3 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.
Os compostos a seguir dos Exemplos 4 e 5 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado no Exemplo 1. (Exemplo 4) (E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)-N-(isoquinolin-5- il)acetamida (Exemplo 5) (E)-2-(7-terc-butil-croman-4-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 6)
Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N- (5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida<Etapa 1-Processo A> Síntese de ácido 3-(3- trifluormetilfenoxi)propiônicoÁcido 3-Cloropropiônico (25 g) foi adicionado em gotas a uma solução aquosa de 2 N de hidróxido de sódio (120 mL) de 3-hidroxibenzotrifluoreto (25 g). A mistura de reação foi refluída por uma hora enquanto o pH era mantido a 10 ou mais com uma solução aquosa de 5 N de hidróxido de sódio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi então lavada com éter dietílico. Subseqüentemente, 1 N de ácido clorídrico foi adicionado a ela de modo que a solução tornou-se ácida. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e n-hexano foi então adicionado ao resíduo para realizar a cristalização. O composto de título (6,1 g) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 1-Processo B> Síntese de ácido 3-(3- trifluormetilfenoxi)propiônicoHidreto de sódio (550 mg) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetilformamida (20,0 mL) de 3- hidroxibenzotrifluoreto (2,0 g), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. β- Propiolactona (1,0 mL) foi adicionada a ela, e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Água foi então adicionada à solução, e o pH foi ajustado a 2 com 2 N ácido clorídrico. A solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e n-hexano foi então adicionado ao resíduo para realizar cristalização. O composto de título (2,2 g) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 2> Síntese de 7-trifluormetilcroman-4-ona
O composto (4,7 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 6 foi dissolvido em ácido polifosfórico (100 g), e a mistura de reação foi agitada a uma temperatura externa na faixa de 100°C a 120°C por uma hora. A mistura de reação foi despejada em água gelada e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 10:1). O composto de título (4,2 g) foi obtido como cristais incolores. <Etapa 3> Síntese de etil (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)acetato
O composto de título (1,36 g) foi obtido como cristais incolores do composto (4,2 g) preparados na <Etapa 2> do Exemplo 6 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do Exemplo 1.<Etapa 4> Síntese de ácido (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno) acético
O composto de título (0,35 g) foi obtido como cristais incolores do composto (1,0 g) preparados na <Etapa 3> do Exemplo 6 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1.<Etapa 5> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida
O composto de título (108 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (100 mg) preparados na <Etapa 4> do Exemplo 6 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.
Os compostos a seguir dos Exemplos 7 e 8 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 5> do Exemplo 6. (Exemplo 7) (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(isoquinolin-5- il)acetamida (Exemplo 8) (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 9)Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b] oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6- il)acetamida<Etapa 1> Síntese de metil 4-trifluormetil-2-hidroxi benzoato
Cloreto de tionila (11 mL) foi adicionado em gotas a metanol (200 mL) sob resfriamento com gelo. Depois da adição em gotas, ácido 4-trifluormetil-2-hidroxi-benzóico (10 g) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi então refluída por oito horas. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente da reação foi destilado sob pressão reduzida, e a solução foi então extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 20:1). O composto de título (9,4 g) foi obtido como um líquido incolor.<Etapa 2> Síntese de metil 2-(3-(metoxicarbonil)propanoxi)- 4-trifluormetil benzoato
Carbonato de potássio (7,7 g), iodeto de potássio (0,7 g), e metil 4-bromobutirato (9,25 g) foram adicionados a uma solução de acetona (300 mL) do composto (9,4 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 9. A mistura de reação foi refluída por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente da reação foi destilado sob pressão reduzida, e a solução foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 20:1). O composto de título (13,1 g) foi obtido como um líquido incolor.<Etapa 3> Síntese de 8-trifluormetil-3,4-dihidro-2H- benzo[b]oxepin-5-ona
Uma solução de dimetil sulfóxido (15 mL) do composto (2,0 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 9 foi adicionada em gotas a uma solução de dimetil sulfóxido (15 mL) de 60% hidreto de sódio (260 mg) sob resfriamento com gelo por um período de uma hora. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Água foi adicionada à solução, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente dissolvido em dimetil sulfóxido (5 mL) e água (1 mL), e a solução foi refluída a 150°C por 10 horas. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 90:10). O composto de título (0,4 g) foi obtido como um óleo incolor. <Etapa 4> Síntese de etil (E)-(8-trifluormetil-3,4-dihidro- 2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno)acetato e etil (Z)-(8- trifluormetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno) acetatoEtil (E)-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b] oxepin-5-ilideno)acetato (170 mg) e etil (Z)-(8- trifluormetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno )acetato (3,2 g) foram obtidos como cristais incolores e óleo amarelo pálido, respectivamente, do composto (2,8 g) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do Exemplo 1.<Etapa 5> Síntese de ácido (E)-(8-trifluormetil-3,4- dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno)acético
O composto de título (120 mg) foi obtido como cristais amarelos-brancos pálidos do (E)-isômero (160 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1.<Etapa 6> Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)acetamida
O composto de título (101 mg) foi obtido como cristais amarelos-brancos pálidos do composto (100 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.(Exemplo 9- PROCESSO ALTERNATIVO A)<Etapa 1> Síntese de 2-iodo-5-trifluormetilfenol
Uma solução de tolueno (200,0 mL) de 3- trifluormetilfenol (16,6 g) foi adicionada em gotas a uma suspensão de tolueno (300,0 mL) de hidreto de sódio (7,1 g) sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e iodo (26,0 g) foi então adicionado a ela. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Subseqüentemente, 3 N de ácido clorídrico foi adicionado à solução de modo que o pH da solução foi ajustado para 2. A solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título bruto (30,8 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido.<Etapa 2> Síntese de 3-(5-metoxicarbonil-4-penten)oxi-4- iodo-trifluormetilbenzeno
Carbonato de potássio (52,8 mg), metil éster de ácido 6-bromo-2-hexenóico (57,5 mg), e éter coroa (18-crown ether) (uma quantidade catalisadora) foram adicionados a uma solução de N,N-dimetilformamida (10,0 mL) do composto (100,0 mg) preparado na <Etapa 1> do processo Alternativo A no Exemplo 9. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. Água foi adicionada à solução, e a solução foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título bruto (66,0 mg) foi obtido como um óleo incolor. <Etapa 3> Síntese de metil (E)-(8-trifluormetil-3,4- dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno)acetato
Acetato de paládio (3,7 mg), trifenilfosfino (8,6 mg), e carbonato de prata (45,0 mg) foram adicionados a uma solução de tetrahidrofurano (1,0 mL) do composto (65,0 mg) preparado na <Etapa 2> do processo Alternativo A no Exemplo 9. A mistura de reação foi refluída por oito horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a filtração em Celite. Água foi então adicionada à solução, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro.
O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (47,0 mg) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 4> Síntese de ácido (E)-(8-trifluormetil-3,4- dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno)acético
O composto de título (7,0 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (47,0 mg) preparado na <Etapa 3> do processo Alternativo A no Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1. (Exemplo 9-PROCESSO ALTERNATIVO B)<Etapa 1> Síntese de 3-(3-cianopropan)oxi-4-iodo- trifluormetilbenzeno
O composto de título bruto (72,4 g) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (60,0 g) preparado na <Etapa 1> do processo Alternativo A no Exemplo 9 e 4- bromobutironitrila (31,5 g) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do processo Alternativo A no Exemplo 9. <Etapa 2> Síntese de 3-(5-etoxicarbonil-4-penten)oxi-4- iodo-trifluormetilbenzeno
Hidreto de diisobutilalumínio (uma solução de tolueno, 341 mL) foi adicionado em gotas a uma solução de tolueno (600,0 mL) do composto (100,0 g) preparado na <Etapa 1> do processo Alternativo B no Exemplo 9 a -78°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e em temperatura ambiente por uma hora. Subseqüentemente, 0,5 N ácido sulfúrico (1,4 L) foi adicionado a ela, e a solução foi extraída com hexano. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Assim, um intermediário (aldeído) foi obtido como um líquido amarelo.
Etil dietilfosfonoacetato (25,8 g) foi adicionado a uma solução de tetrahidrofurano (1,0 L) do aldeído. Uma suspensão de tetrahidrofurano (200,0 mL) de hidróxido de potássio (7,9 g) foi adicionada à solução sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por oito horas. Água foi então adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com hexano. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (111,6 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido. (Exemplo 9-PROCESSO ALTERNATIVO C)<Etapa 1> Síntese de 3-(4-penten)oxi-4-iodo- trifluormetilbenzeno
O composto de título (3,1 g) foi obtido como um óleo incolor do composto (5,0 g) preparado na <Etapa 1> do processo Alternativo A no Exemplo 9 e 5-bromo-1-penteno (2,5 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do processo Alternativo A no Exemplo 9.<Etapa 2> Síntese de 3-(5-metoxicarbonil-4-penten)oxi-4- iodo-trifluormetilbenzeno
Dicloreto de triciclohexilfosfino-1,3-bis-2,4,6- trimetilfenil-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno benzilideno rutênio (0,18 g) foi adicionado a uma solução de cloreto de metileno (10,0 mL) do composto (1,5 g) preparado na <Etapa 1> do processo Alternativo C no Exemplo 9 e metil acrilato (7,6 mL), e a mistura de reação foi agitada por 12 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 80:20). O composto de título (1,15 g) foi obtido como cristais incolores.
Os seguintes compostos dos Exemplos 10 a 47 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado no Exemplo 9. (Exemplo 10)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 11)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(isoquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 12)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(quinoxalin-6-il)acetamida (Exemplo 13)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 14)(E)-N-(4-terc-butilfenil)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)acetamida (Exemplo 15)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4-trifluormetilfenil)acetamida (Exemplo 16)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(3-metoxifenil)acetamida (Exemplo 17)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-metilquinolin-7-il) acetamida (Exemplo 18)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 19)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-metil-1,3-benzotiazolo-5-il)acetamida (Exemplo 20)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-morfolinopiridin-3-il)acetamida (Exemplo 21)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)acetamida (Exemplo 22)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(6-fenoxipiridin-3-il)acetamida (Exemplo 23)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7- il)acetamida (Exemplo 24)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,3-dihidro-1-oxoisobenzofuran-6-il)acetamida(Exemplo 25)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)acetamida (Exemplo 26)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-(4-morfolinilsulfonil)fenil)acetamida (Exemplo 27) (E)-N-(4-(5-trifluormetil)piridin-2-iloxi)fenil)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)acetamida(Exemplo 28)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-(quinoxalin-2-il)fenil)acetamida (Exemplo 29)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-((piridin-4-il)metil)fenil)acetamida (Exemplo 30)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(piridin-2-il)etil)acetamida(Exemplo 31)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(fenil(piridin-2-il)metil)acetamida (Exemplo 32)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)acetamida(Exemplo 33)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)acetamida(Exemplo 34)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)acetamida(Exemplo 35)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-5- il)metil)acetamida(Exemplo 36)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-morfolinofenil)metil-acetamida(Exemplo 37)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-(1,2,3-tiadiazolo-4-il)fenilmetil)acetamida(Exemplo 38)(E)-N-(4-(1H-pirazol-1-il)fenilmetil)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida(Exemplo 39)(E)-N-((2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida(Exemplo 40)(E)-N-([1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-il)metil)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)acetamida(Exemplo 41)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)acetamida(Exemplo 42)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1H-indazol-3-il)acetamida(Exemplo 43)(E)-N-(1-etil-1H-benzo[d]imidazolo-2-il)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 44)(E)-N-([1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7-il)-2-(8- trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 45)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridin-8-il)acetamida (Exemplo 46)(E)-N-(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(8- trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)acetamida (Exemplo 47)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4-feniltiazolo-2-il)acetamida (Exemplo 48)
Síntese de (E)-2-(1-acetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida <Etapa 1> Síntese de ácido 3-(3-(trifluormetil) fenilamino)propiônico
Água (150 mL) e ácido acrílico (48 g) foram adicionados a 3-aminobenzotrifluoreto (75 g). A mistura de reação foi agitada a 100°C por uma hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente. O pH da solução foi então ajustado a 10 com 1 N de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A solução foi lavada com éterdietílico, e o pH da solução foi então ajustado a 3 com 1 N de ácido clorídrico. A solução foi extraída com éterdietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 2:1). O composto de título (82 g) foi obtido como um sólido branco.<Etapa 2> Síntese de 7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin- 4(1H)-ona
O composto de título (29 g) foi obtido como cristais amarelos do composto (70 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 48 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 6.<Etapa 3> Síntese de 1-acetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-onaPiridina (0,6 mL) e cloreto de acetila (0,4 mL) foram adicionados a uma solução de cloreto de metileno (20 mL) do composto (1,0 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 48 sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi então extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com 1 N ácido clorídrico, água, uma solução aquosa de 1 N de hidróxido de sódio, e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Subseqüentemente, n-hexano foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (1,2 g) foi obtido como um sólido amarelo.<Etapa 4> Síntese de etil 1-acetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolina-4-(trimetilsililoxi)-4-acetato
Uma solução de hexano (0,4 mL) de fosfazeno base-P4- terc-butil foi adicionada a uma solução de tetrahidrofurano (25 mL) do composto (1,1 g) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 48 e etil trimetilsililacetato (1,6 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por três horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a solução foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 2:1). O composto de título (530 mg) foi obtido como um sólido amarelo.<Etapa 5> Síntese de 1-acetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolina-4-hidroxi-4-ácido acético
Uma solução aquosa de 1 N de hidróxido de sódio (2 mL) foi adicionada a uma solução de etanol (7 mL) do composto (0,7 g) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 48, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. O etanol foi destilado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi então neutralizada com 1 N ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subseqüentemente, n-hexano foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (0,5 g) foi obtido como um sólido branco.<Etapa 6> Síntese de (E)-2-(1-acetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)ácido acético
Ácido sulfúrico concentrado (uma gota) foi adicionado a uma solução de tolueno (40 mL) do composto (0,5 g) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 48, e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 30 minutos. A solução foi deixada para resfriar. Água foi então adicionada à solução, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 70:30). O composto de título (70 mg) foi obtido como um sólido branco.<Etapa 7> Síntese de (E)-2-(1-acetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida
O composto de título (29 mg) foi obtido como cristais amarelos-brancos pálidos do composto (50 mg) preparados na <Etapa 6> do Exemplo 48 e 7-aminoquinolina pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.
Os seguintes compostos dos Exemplos 49 a 58 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado no Exemplo 48, usando um haleto de alquila, um haleto de acila, um haleto de arila, um haleto de heteroarila, ou outros.(Exemplo 49)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)- ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 50)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-pentanoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 51)(E)-2-(1-(2-etilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 52)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-ciclohexanocarbonilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida(Exemplo 53)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(4-piranoil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida(Exemplo 54)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-benzoilquinolin-4(1H)- ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida(Exemplo 55)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-nicotinoilquinolin- 4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida(Exemplo 56)(E)-2-(1-(4-clorofenil)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-4(1H)- ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 57)(E)-2-(1-(4-clorofenil)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-4(1H)- ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida(Exemplo 58)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(piridin-3- il)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida(Exemplo 59)Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-hidroximetil-1,3- benzotiazolo-5-il)acetamida
O composto de título (27 mg) foi obtido como um sólido amarelo pálido do composto (50 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 e 2-hidroximetil-5-amino-1,3-benzotiazol por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9. (Exemplo 60)Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b] oxepin-5(2H)-ilideno)-N-((2-hidroxietil)fenil-1- il)acetamida
O composto de título (48 mg) foi obtido como um sólido branco do composto (70 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 e 2-(2-aminofenil)etil álcool por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9. (Exemplo 61)Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (102,1 mg) foi obtido como um sólido marrom pálido de 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2- ona (50,6 mg) sintetizado de acordo com um processo descrito em Publicação PCT No. 05/40100 folheto e o composto (110 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9. (Exemplo 62) Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b] oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
Borohidreto de sódio (2,5 mg) foi adicionado a uma solução de metanol do composto (50 mg) obtido no Exemplo 61 sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada por uma hora. Água foi adicionada à solução, e a solução foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subseqüentemente, n-hexano foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (43,6 mg) foi obtido como um sólido cinza.(Exemplos 63 e 64)
Resolução ótica de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
A resolução ótica do composto (140 mg) obtido no Exemplo 62 foi realizada por cromatografia preparatória (coluna; CHIRALPAK AD-H produzida por Daicel Chemical Industries, Ltd., solvente; EtOH:Et2NH = 100:0,1).
Portanto, enantiômeros do composto de título foram obtidos como uma primeira fração (62 mg, sólido branco, 99,9 %ee, tempo de retenção: 8,9 minutos, Exemplo 63) e uma segunda fração (51 mg, sólido branco, 99,4 %ee, tempo de retenção: 14,5 minutos, Exemplo 64). (Exemplo 65)
Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b] oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(trans-6,7-dihidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 1a,2,7,7a-tetrahidronafto[2,3- b]oxireno-3-amina
O composto de título foi obtido ao permitir a reação de N-(1a,2,7,7a-tetrahidronafto[2,3-b]oxiren-3-il)trifluoroacetamida sintetizada de acordo com um processo descrito em Journal of Medicinal Chemistry, (1989), 32(6), pp. 1217-1230 com carbonato de potássio em metanol.<Etapa 2> Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(1a,2,7,7a- tetrahidronafto[2,3-b]oxiren-3-il)acetamida
O composto de título foi obtido do composto preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 e o composto preparado na <Etapa 1> do Exemplo 65 por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9.<Etapa 3> Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(trans-6,7- dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamidaÁgua (3,0 mL) e ácido sulfúrico concentrado (uma gota) foram adicionados a uma solução de tetrahidrofurano (3,0 mL) do composto (50 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 65, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por oito horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio foi adicionada a ela, e a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 70:30 a 30:70). Além disso, éter dietílico foi adicionado ao produto purificado para solidificar o produto. O composto de título (44 mg) foi obtido como cristais incolores. (Exemplo 66)Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(cis-6,7-dihidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (54 mg) foi obtido do composto (50 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 e 1-amino-cis- 6,7-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 67)
Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b] oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida
O composto de título (25,8 mg) foi obtido como um sólido branco por condução da reação usando 5-amino-3- hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (25,2 mg) sintetizada de acordo com um processo descrito em Publicação PCT No. 05/044802 folheto e o composto (50 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 68) Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b] oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida
O composto de título (13,9 mg) foi obtido como um sólido amarelo pálido de 5-amino-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-ol (9,05 mg) sintetizado de acordo com um processo descrito em Publicação PCT No. 05/044802 folheto e o composto (10 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 69) Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(1-metil-3-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida
Primeiramente, uma solução aquosa a 36% de formaldeído (32 μL) e triacetoxiborohidreto de sódio (22,8 mg) foi adicionada a uma solução de dicloroetano (1 mL) do composto (30 mg) obtido no Exemplo 68 sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada sob resfriamento com gelo por uma hora e em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio foi adicionada a ela, e a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 3:2 a 1:1). O composto de título (13,7 mg) foi obtido como um sólido amarelo pálido.(Exemplo 70)
Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 70-PROCESSO A)<Etapa 1> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-7-oxonaftalen-1-il)acetamida O composto de título (52,0 mg) foi obtido como um sólido cinza por condução de uma reação que usa 8-amino- 3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (59,2 mg) sintetizada de acordo com um processo descrito em Publicação PCT No. 05/040100 folheto e o composto (100 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 6 por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9.<Etapa 2> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida
O composto de título (30,3 mg) foi obtido como um sólido cinza por condução de uma reação com o uso do composto (40 mg) preparado na <Etapa 1> do Processo A no Exemplo 70 pelo menos processo que aquele usado no Exemplo 62.(Exemplo 70-PROCESSO B)<Etapa 1> Síntese de 7-trifluormetilcroman-4-ona
Pentóxido de difósforo (2,0 g) foi adicionado ao ácido metanossulfônico (18,0 g) de pouco em pouco, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. O composto (2,0 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 6 foi adicionado à mistura por um período de 10 minutos em uma temperatura externa na faixa de 70°C a 80°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e foi então deixada para resfriar. A mistura de reação foi despejada em água gelada (100 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (100 mL e 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), uma solução meio saturada aquosa de sódio hidrogeniocarbonato (15 mL), água (10 mL), e uma solução salina saturada (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 95:5). O composto de título (1,7 g) foi obtido como um sólido amarelo.<Etapa 2> Síntese de etil 7-trifluormetil-croman-4-hidroxi- 4-acetato
Zinco (300 mg) foi suspenso em tetrahidrofurano (4 mL). Uma solução de tolueno (8 mL) do composto (500 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 70 e bromoacetato de etila (590 mg) foram adicionados em gotas à suspensão em uma temperatura externa de 70°C. A mistura de reação foi refluída por 30 minutos, e zinco (300 mg) e bromoacetato de etila (590 mg) foram adicionados a ela. A mistura de reação foi refluída por 30 minutos e deixada para resfriar. Subseqüentemente, 1 N de ácido clorídrico foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi separada, e a camada aquosa resultante foi então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução salina saturada. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O composto de título (700 mg) foi obtido como um óleo marrom.<Etapa 3> Síntese de 7-trifluormetil-croman-4-hidroxi-4- ácido acético
O composto de título (590 mg) foi obtido como um produto amorfo laranja escuro do composto (700 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 70 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do Exemplo 48.<Etapa 4> Síntese de ácido (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)acético
O composto (120 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 70 foi suspenso em tolueno (1 mL), e ácido sulfúrico concentrado (uma gota) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução salina saturada. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O produto foi solidificado com éter dietílico e n-hexano, e então coletado por filtração. O composto de título (22 mg) foi obtido como um pó amarelo pálido. <Etapa 5> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-7-oxonaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (52,0 mg) foi obtido como um sólido cinza a partir de 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2- ona (59,2 mg) sintetizado de acordo com um processo descrito em Publicação PCT No. 05/040100 folheto e o composto (100 mg) preparado na <Etapa 4> no Processo B do Exemplo 70 por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9.<Etapa 6> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida
O composto de título (30,3 mg) foi obtido como um sólido cinza por condução de uma reação com o uso do composto (40 mg) preparado na <Etapa 5> no Processo B do Exemplo 70 pelo mesmo processo que aquele usado no Exemplo 62.(Exemplos 71 e 72)
Resolução ótica de (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida
A resolução ótica do composto (160 mg) obtido no Exemplo 70 foi realizada por cromatografia preparatória (coluna; CHIRALPAK AD-H produzida por Daicel Chemical Industries, Ltd., solvente; EtOH:Et2NH = 100:0,1). Portanto, enantiômeros do composto de título foram obtidos como uma primeira fração (69 mg, sólido branco, 99,9 %ee, tempo de retenção: 9,9 minutos, Exemplo 71) e uma segunda fração (71 mg, sólido branco, 99,3 %ee, tempo de retenção: 17,3 minutos, Exemplo 72). (Exemplo 73)
Síntese de (E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 1-(terc-butoxicarbonil)-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4-(1H)-ona
Dicarbonato de di-terc-butil (9,23 g) e N,N- dimetilaminopiridina (0,20 g) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (253 mL) do composto (7,00 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 48, e a mistura de reação foi agitada em uma temperatura externa de 40°C por 1,5 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila). O composto de título (8,73 g) foi obtido como um sólido branco.<Etapa 2> Síntese de etil 1-(terc-butoxicarbonil)-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolina-4-trimetilsililoxi-4- acetato
O composto de título (10,00 g) foi obtido como um líquido amarelo do composto (8,37 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 73 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do Exemplo 48.<Etapa 3> Síntese de 1-(terc-butoxicarbonil)-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolina-4-hidroxi-4-ácido acético
O composto de título (7,95 g) foi obtido como um produto amorfo amarelo do composto (10,00 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 73 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do Exemplo 48.<Etapa 4> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida
Um produto de condensação (1,6 g) foi obtido com o uso do composto (2,00 g) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 73 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. Além disso, o composto de título (647 mg) foi obtido como um pó amarelo por condução de uma reação pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do Exemplo 48. <Etapa 5> Síntese de (E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N- (quinolin-7-il)acetamida
O composto (20 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 73 foi dissolvido em piridina (1,2 mL), e N,N- dimetilaminopiridina foi adicionada em uma quantidade catalítica a ele . Cloreto de ciclopentanocarbonil (28 μL) foi adicionado à mistura de reação em uma temperatura externa de 80°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Água (1 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio (1 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluato; n-hexano:acetato de etila). O composto de título (16,6 mg) foi obtido como um pó amarelo pálido.
Os seguintes compostos dos Exemplos 74 a 96 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado no Exemplo 73.(Exemplo 74)(E)-2-(1-pentanoil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-1- il)acetamida(Exemplo 75)(E)-2-(1-ciclobutanocarbonil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 76)(E)-2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 77)(E)-2-(1-(3-metilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 78)(E)-2-(1-(4-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 79)(E)-2-(1-(3-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 80)(E)-2-(1-(2-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 81)(E)-2-(1-(2,2-dimetilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida (Exemplo 82)(E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 83)(E)-2-(1-pentanoil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 84)(E)-2-(1-ciclobutanocarbonil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 85)(E)-2-(1-(4,4-difluorciclohexanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 86)(E)-2-(1-(4-metilpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 87)(E)-2-(1-(3-metilbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 88)(E)-2-(1-(3-fluorciclopentanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 89)(E)-2-(1-(1-metilciclopropanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 90)(E)-2-(1-(1-metilciclobutanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 91) (E)-2-(1-(4,4,4-trifluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 92)(E)-2-(1-(3,3,3-trifluorpropanoil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 93)(E)-2-(1-(5,5,5-trifluorpentanoil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 94)(E)-2-(1-fenilacetil-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 95)(E)-2-(1-(2,2-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 96)(E)-2-(1-(2-flúor-2-metilpropanoil)-7-trifluormetil- 2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamidaOs seguintes compostos dos Exemplos 97 a 189 foram também sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado em um dos Exemplos 1 a 96. (Exemplo 97)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1- ciclohexilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 98)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(4-metilbenzenossulfonil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin- 7-il)acetamida (Exemplo 99)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-ciclopropanocarbonilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 100)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(3-metoxipropanoil) quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 101)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(3-(carbometoxi)propanoil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 102)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(ciclopentilacetil) quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 103)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(4-(N,N-dimetilamino) butanoil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin- 7-il)acetamida (Exemplo 104)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(3-pirrolidinacarbonil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida (Exemplo 105)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1- ciclopropanocarbonilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 106)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida(Exemplo 107)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-pentanoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-3-hidroxi(1H)quinolin-2-on-5-il)acetamida(Exemplo 108)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-pentanoilquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida(Exemplo 109)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-((2,2-dimetilciclopropano)carbonil)quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 110)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-((4-(trifluormetil)ciclohexano)carbonil)quinolin-4(1H)-ilideno) -N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 111)(E)-2-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1-(2-furancarbonil) quinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 112)(E)-2-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 113)(E)-2-(1-(3,3-difluorazetidine-1-carbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 114)(E)-2-(1-formil-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 115)(E)-2-(1-(1-fluorciclopentanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 116)(E)-2-(1-(3,3-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 117)(E)-2-(1-(3,3-difluorpentanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 118)(E)-2-(1-(3,3-difluorciclobutanocarbonil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 119)(E)-N-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida(Exemplo 120)(E)-N-(7-hidroxinaftalen-1-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 121)(E)-N-(3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida(Exemplo 122)(E)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida(Exemplo 123)(E)-N-((Z)-7-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 124)(E)-N-((E)-7-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 125)(E)-N-(3-hidroxi-croman-5-il)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida(Exemplo 126)(E)-N-(6-hidroxinaftalen-1-il)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)acetamida(Exemplo 127)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida metanossulfonato (Exemplo 128)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-2-il)acetamida(Exemplo 129)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-metoxinaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 130)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-metoxietil)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 131)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-(4-morfolino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 132)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 133)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7- il)acetamida(Exemplo 134)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-quinolon-7-il)acetamida(Exemplo 135)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-metoxi-5-(trifluormetil)fenil)acetamida (Exemplo 136)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)acetamida (Exemplo 137)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indol-6-il)acetamida(Exemplo 138)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indol-5-il)acetamida(Exemplo 139)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4-metanossulfonilfenil)acetamida (Exemplo 140)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-metanossulfonilfenil)acetamida (Exemplo 141)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)acetamida (Exemplo 142)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]dioxepin-7- il)acetamida (Exemplo 143)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)acetamida(Exemplo 144)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,3-benzodioxol-5-il)acetamida(Exemplo 145)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-oxoindolin-6-il)acetamida(Exemplo 146)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2H-benzo[1,4]oxazin-3(4H)-on-6-il)acetamida(Exemplo 147)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-(2-clorofenil)etil)acetamida (Exemplo 148)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(4H-1,3-benzodioxin-6-il)acetamida (Exemplo 149)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metilindol-5-il)acetamida(Exemplo 150)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(5-hidroxinaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 151)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-hidroxietil)indol-6-il)acetamida (Exemplo 152)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metilindol-6-il)acetamida(Exemplo 153)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(1-oxopentil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 154)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-((1-oxo-2-acetoxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 155)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-trifluoracetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 156)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-(hidroximetil)indol-4-il)acetamida (Exemplo 157)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-on-6-il)acetamida(Exemplo 158)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-on-4-il)acetamida(Exemplo 159)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-6- il)acetamida(Exemplo 160)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-ol-4-il)acetamida(Exemplo 161)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-acetoxi-4-il)acetamida(Exemplo 162)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-2-acetoxi-4-il)acetamida(Exemplo 163)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-2-ol-4-il)acetamida(Exemplo 164)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-hidroxietil)indol-5-il)acetamida) (Exemplo 165)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)acetamida(Exemplo 166)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2,3-dihidro-isoindol-1-on-6-il)acetamida (Exemplo 167)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida (Exemplo 168)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-(2-hidroxiacetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)acetamida(Exemplo 169)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1a,2,7,7a-tetrahidronafto[b]oxiren-3- il)acetamida(Exemplo 170)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 171)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-quinolon-8-il)acetamida(Exemplo 172)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8- il)acetamida(Exemplo 173)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxiquinolin-5-il)acetamida(Exemplo 174)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-8- il)acetamida(Exemplo 175) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-ol-6-il)acetamida(Exemplo 176)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-hidroxietil-2,3-dihidro-isoindol-1-on- 6-il)acetamida(Exemplo 177)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3,4-dihidro-(2H)-isoquinolin-1-on-7- il)acetamida(Exemplo 178)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 7-il)acetamida(Exemplo 179)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(8-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida(Exemplo 180)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(6-hidroxiquinolin-4-il)acetamida(Exemplo 181)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida(Exemplo 182)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(7-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-iloxi))-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida(Exemplo 183) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-croman-5-il)acetamida(Exemplo 184)(E)-2-(1-(2,2-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida(Exemplo 185)(E)-2-(1-(2,2-difluorbutanoil)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida(Exemplo 186)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)acetamida(Exemplo 187)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)acetamida(Exemplo 188)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-2-carboximetilfenil-1-il)acetamida(Exemplo 189)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-2-carbamoilmetilfenil-1-il)acetamida(Exemplo 190)(E)-2-(8-trifluormetil-1-pentanoil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de metil 2-nitro-4-trifluormetil benzoato
Cloreto de tionila (19 mL) foi adicionado a uma solução de metanol (150 mL) de ácido 2-nitro-4-trifluormetilbenzóico (25,0 g), e a mistura de reação foi refluída por 27 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (24,6 g) foi obtido como um óleo incolor.<Etapa 2> Síntese de metil 2-amino-4-trifluormetil benzoato
Primeiramente, 10%Pd-C (2,5 g) foi adicionado a uma solução de metanol (490 mL) do composto (24,6 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 190, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi submetida a filtração por Celite. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O composto de título (21,3 g) foi obtido como cristais cinza esbranquiçados.<Etapa 3> Síntese de 4-metil-N-(2-metoxicarbonil-5- trifluormetilfenil)benzenossulfonilamida
Cloreto de tosila (12,4 g) foi adicionado a uma solução de piridina (40 mL) do composto (13,0 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 190. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água, 1 N ácido clorídrico, e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subseqüentemente, n-hexano foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (18,9 g) foi obtido como cristais amarelos pálidos.<Etapa 4> Síntese de 4-metil-N,N’-(3-metoxicarbonilpropil)- (2-metoxicarbonil-5-trifluormetilfenil)benzenossulfonilamida
O composto (132 g) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 190 foi adicionado a uma suspensão de N,N-dimetilformamida (1,2 L) de hidreto de sódio (15,6 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e a 40°C por 10 minutos. Metil-4-bromobutirato (75 g) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada a 90°C por duas horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subseqüentemente, n-hexano foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (99,0 g) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 5> Síntese de 1-(tolueno-4-sulfonil)-8- trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
Uma solução de tolueno (500 mL) do composto (89,0 g) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 190 foi adicionada em gotas a uma suspensão de tolueno (1,0 L) de terc-butóxidode potássio (42,0 g) por um período de três horas, e amistura de reação foi então agitada por 10 minutos. Amistura de reação foi neutralizada com 1 N de ácidoclorídrico sob resfriamento com gelo e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmentelavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e foi obtido um resíduo. Dimetil sulfóxido (1,0 L) e água (35 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de argônio a 150°C por 90 minutos. Uma solução salina saturada (2,5 L) foi adicionada à mistura, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 75:25). O composto de título (50,0 g) foi obtido como cristais marrom esbranquiçados.<Etapa 6> Síntese de 8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
Ácido polifosfórico (60 g) foi adicionado ao composto (5,9 g) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 190, e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em água (2,5 L), e a solução foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50). O composto de título (3,0 g) foi obtido como cristais verdes esbranquiçados.<Etapa 7> Síntese de 1-pentanoil-8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
O composto de título (280 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido do composto (200 mg) preparado na <Etapa 6> do Exemplo 190 e cloreto de valeroila (0,12 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 48. <Etapa 8> Síntese de etil (E)-2-(1-pentanoil-8- trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5- ilideno)acetato
O composto de título (47 mg) foi obtido como um óleo incolor do composto (280 mg) preparado na <Etapa 7> do Exemplo 190 e difenilfosfonoacetato de etila (570 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do Exemplo 9. <Etapa 9> Síntese de ácido (E)-2-(1-pentanoil-8- trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5- ilideno)acético
O composto de título (74 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (134 mg) preparado na <Etapa 8> do Exemplo 190 e hidróxido de lítio (22 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do Exemplo 9.<Etapa 10> Síntese de (E)-2-(1-pentanoil-8-trifluormetil- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (20,0 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (37,3 mg) preparado na <Etapa 9> do Exemplo 190 e 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1- naftilamina (17,5 mg) por um processo similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.<Etapa 11> Síntese de (E)-2-(1-pentanoil-8-trifluormetil- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (8,0 mg) foi obtido como um produto amorfo incolor do composto (20,0 mg) preparado na <Etapa 10> do Exemplo 190 e borohidreto de sódio (1,0 mg) pelo mesmo processo que aquele usado no Exemplo 62. (Exemplo 191) (E)-2-(8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida <Etapa 1> Síntese de etil (E)-2-(8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)acetato
O composto de título (1,0 g) foi obtido como cristais incolores do composto (4,0 g) preparado na <Etapa 6> do Exemplo 190 e difenilfosfonoacetato de etila (5,9 g) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do Exemplo 9. <Etapa 2> Síntese de ácido (E)-2-(8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)acético
O composto de título (820 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (1,0 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 191 e hidróxido de lítio (210 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do Exemplo 9.<Etapa 3> Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida
O composto de título (200 mg) foi obtido como cristais amarelos esbranquiçados do composto (220 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 191 e 7-aminoquinolina (130 mg) por um processo similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.(Exemplo 192) (E)-2-(1-pentanoil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida
O composto de título (3,8 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (20,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 191 e cloreto de valeroíla (7,2 μL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 48. (Exemplo 193) (E)-2-(1-ciclopentanocarbonil-8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida
O composto de título (12,3 mg) foi obtido comocristais amarelos pálidos do composto (20,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 191 e cloreto deciclopentanocarbonila (7,3 μL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 48. (Exemplo 194) (E)-2-(1-(4-metilbenzenossulfonil)-8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida
O composto de título (7,6 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (20,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 191 e cloreto de tosila (11,5 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 48. (Exemplo 195) (E)-2-(1-acetil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida
O composto de título (8,5 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (20,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 191 e cloreto de acetila (18 μL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 48. (Exemplo 196) (E)-2-(1-metil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida
Ácido sulfúrico concentrado (123,0 mg) foi adicionado a uma solução aquosa preparada por adição de água (0,4 mL) a uma solução aquosa de formalina a 37% (8,1 mg) sobresfriamento com gelo. Uma solução de tetrahidrofurano (1,0 mL) do composto (20,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 191 e borohidreto de sódio (9,6 mg) foi adicionado em gotas à mistura de reação na mesma temperatura. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subseqüentemente, n-hexano foi adicionado ao resíduo para solidificar o produto resultante. O composto de título (13,3 mg) foi obtido como cristais amarelos. (Exemplo 197) (E)-2-(1-ciclopentilmetil-8-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida
O composto de título (25,0 mg) foi obtido como cristais amarelos esbranquiçados do composto (30,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 191 e ciclopentanocarbaldeído (14,8 mg) pelo mesmo processo que aquele usado no Exemplo 196. (Exemplo 198) (E)-2-(1-metil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-hidroxinaftalen-1- il)acetamida<Etapa 1> Síntese de ácido (E)-2-(1-metil-8-trifluormetil- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)acético
O composto de título (360,0 mg) foi obtido como cristais amarelos a partir de ácido (E)-2-(8-trifluormetil- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)acético (400 mg) e uma solução aquosa de formalina a 37% (88,5 mg) pelo mesmo processo que aquele usado no Exemplo 196.<Etapa 2> Síntese de (E)-2-(1-metil-8-trifluormetil- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7- hidroxinaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (57,0 mg) foi obtido como cristais amarelos esbranquiçados do composto (100 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 198 e 7-hidroxi-1- naftilamina (95,0 mg) por um processo similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 199) (E)-2-(1-metil-8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H- benzo[b]azepin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (40,0 mg) foi obtido como cristais amarelos esbranquiçados do composto (100 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 198 e 8-amino-1,2,3,4- tetrahidro-2-naftol (56,0 mg) por um processo similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 200) (E)-2-(1-(3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il)-7- trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 2,3-dicloro-5-(((tetrahidro-2H-piran- 2-il)oxi)metil)piridina3,4-Dihidro-2H-pirano (1,1 mL) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (0,38 g) foram adicionados a uma solução de clorofórmio de 2,3-dicloro-5-hidroximetilpiridina (1,5 g), e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 63 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10). O composto de título (1,7 g) foi obtido como um óleo incolor.<Etapa 2> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-2,3- dihidroquinolin-4(1H)-ilideno)-N-(7-terc-butildimetil sililoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamidaPrimeiramente, cloreto de terc-butildimetilsilila (800,0 mg), imidazol (360,0 mg), e N,N-dimetilaminopiridina (25,8 mg) foram adicionados a uma solução de N,N- dimetilformamida (17,0 mL) do composto (850 mg) do Exemplo 106. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. Água foi adicionada à solução, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10). O composto de título (700,0 mg) foi obtido como um produto amorfo amarelo.<Etapa 3> Síntese de (E)-2-(1-(3-cloro-5-hidroximetil- piridin-2-il)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)- ilideno)-N-(7-terc-butildimetilsililoxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
Um composto (55,8 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 247, acetato de paládio (8,7 mg), carbonato de césio (130,0 mg), e 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP) (36,2 mg) foram adicionados a uma solução de tolueno (2,0 mL) do composto (100,0 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 200, e a mistura de reação foi refluída por duas horas. A mistura de reação foi submetida a filtração em Celite. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50). O composto de título (69,0 mg) foi obtido como um produto amorfo amarelo pálido.<Etapa 4> Síntese de (E)-2-(1-(3-cloro-5-hidroximetil- piridin-2-il)-7-trifluormetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida
Uma solução de 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1,0 mL) foi adicionada a uma solução de acetato de etila (3,0 mL) do composto (60,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 200, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente. Metanol (0,5 mL) foi adicionado a ela, e a mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. A mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 0:100). O composto de título (33,0 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos.
Os seguintes compostos dos Exemplos 201 a 216 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado no Exemplo 1. (Exemplo 201)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(2- hidroxietil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)acetamida (Exemplo 202)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 203)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(3-(3- hidroximetil)-piridin-2-il)fenil)acetamida (Exemplo 204)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(2- metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)acetamida (Exemplo 205)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(5-(2- hidroximetilfenil)-piridin-3-il)acetamida (Exemplo 206)(E)-2-(7-isopropil-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 207)(E)-2-(7-isopropil-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 208)(E)-2-(7-cloro-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 209)(E)-2-(7-cloro-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 210)(E)-2-(7-trifluormetoxi-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 211)(E)-2-(7-trifluormetoxi-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 212)(E)-2-(7-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 213)(E)-2-(7-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-croman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 214)(E)-2-(6-flúor-7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 215)(E)-2-(6-flúor-7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(3- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (Exemplo 216)(E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(2-hidroximetil-1,3-benzotiazolo-5-il)acetamida (Exemplo 217)(E)-2-(7-trifluormetil-3,3-difluorcroman-4-ilideno)-N- (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 7-trifluormetil-3,3-difluorcroman-4- onaBrometo de manganês (9,9 g) foi adicionado a potássio bis(trimetilsilil)amida (69,0 mL, 0,5 M solução de tolueno) a -78°C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. Uma solução de tetrahidrofurano (120 mL) do composto (2,49 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 6 foi adicionada em gotas à mistura de reação, e a mistura de reação foi também agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Subseqüentemente, N- fluorbenzenossulfonimida (14,5 g) foi adicionada a ela, e a temperatura da mistura de reação foi aumentada para 0°C por um período de quatro horas. A mistura de reação foi então neutralizada com 1 N ácido clorídrico e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10). O composto de título (1,0 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido.<Etapa 2> Síntese de etil (E)-2-(7-trifluormetil-3,3- difluorcroman-4-ilideno)acetato
O composto de título (348 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido do composto (1,0 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 217 e trietilfosfonoacetato (1,7 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 1> do Exemplo 1.<Etapa 3> Síntese de ácido (E)-2-(7-trifluormetil-3,3- difluorcroman-4-ilideno)acético
O composto de título (174 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (330 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 217 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1. <Etapa 4> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-3,3- difluorcroman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (67,7 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (30,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 217 e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2- naftol (41,6 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 218 e Exemplo 219)
Resolução ótica de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamida
A resolução ótica do composto (200,0 mg) obtido no Exemplo 68 foi realizada por cromatografia preparatória (coluna; CHIRALPAK AD-H produzida por Daicel Chemical Industries, Ltd., solvente; EtOH). Portanto, enantiômeros do composto de título foram obtidos como uma primeira fração (88 mg, sólido amarelo pálido, 99,9 %ee, tempo de retenção: 8,1 minutos, Exemplo 218) e uma segunda fração (94 mg, sólido amarelo pálido, 99,2 %ee, tempo de retenção: 15,0 minutos, Exemplo 219).
Os seguintes compostos dos Exemplos 220 a 234 foram sintetizados por um processo igual ou similar ao processo usado no Exemplo 9. (Exemplo 220) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(7-hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida (Exemplo 221) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(2-metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)acetamida(Exemplo 222)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(6-hidroxicroman-4-il)acetamida(Exemplo 223)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-(3-hidroxi-piridin-2-il)fenil)acetamida (Exemplo 224)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(3-cloro-5-hidroximetil-2-piridil)acetamida(Exemplo 225)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-hidroxi-1,1’-bifenil-2’-il)acetamida(Exemplo 226)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)etil)acetamida(Exemplo 227)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propil)acetamida(Exemplo 228)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno-N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)acetamida(Exemplo 229)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno-N-(3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)fenil)acetamida (Exemplo 230)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno-N-(6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il)acetamida(Exemplo 231)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno-N-(4-(2-hidroxiacetil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)acetamida(Exemplo 232)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno-N-(4-(2-hidroxipropanoil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)acetamida(Exemplo 233)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno-N-(4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)acetamida(Exemplo 234)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(4-(2-hidroxietil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-6- il)acetamida(Exemplo 235)
Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[c] isooxepin-5(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 4-trifluormetil-terc-butilfenil carbamato
Primeiramente, dicarbamato de di-terc-butila (30 mL) foi adicionado a uma solução de tetrahidrofurano (50 mL) de 4-trifluormetilanilina (10 mL). A mistura de reação foi então refluída por 10 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo para solidificar o produto resultante. O produto foi então lavado com hexano. O composto de título (18,7 g) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 2> Síntese de ácido 4-trifluormetil-2-(terc- butoxicarbonilamino)benzóico
Tetrametiletilenodiamina (32 mL) e n-butillítio (131 mL) foram adicionados a uma solução de tetrahidrofurano (190 mL) do composto (18,5 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 235 a -78°C. A temperatura da mistura de reação foi aumentada para -30°C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por cinco horas. A temperatura da mistura de reação foi novamente diminuída para -78°C, e gelo seco (32 g) foi adicionado a ela. A temperatura da mistura de reação foi aumentada para temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi neutralizada com 1 N ácido clorídrico e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:metanol = 100:0 a 90:10). O composto de título (18,7 g) foi obtido como um sólido branco.<Etapa 3> Síntese de ácido 4-trifluormetilantranílico
Primeiramente, 1 N de ácido clorídrico (60 mL) foi adicionado a uma solução de etanol (230 mL) do composto (26,0 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 235, e a mistura de reação foi refluída por três horas. A mistura de reação foi neutralizada com 1 N aquosa hidróxido de sódio solução e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (13,2 g) foi obtido como cristais amarelos.<Etapa 4> Síntese de ácido 2-iodo-5-trifluormetilbenzóico
Hipoclorito de sódio (5,25 g) dissolvido em água (12 mL) foi adicionado em gotas a uma suspensão preparada pela suspensão do composto (13,0 g) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 235 em ácido clorídrico concentrado (15 mL) e água (80 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e então adicionado a uma solução aquosa preparada por dissolução de iodeto de potássio (21 g) em água (30 mL) e ácido sulfúrico concentrado (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C por duas horas. A mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com uma solução saturada aquosa de sulfito de sódio e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (19,1 g) foi obtido como cristais amarelos.<Etapa 5> Síntese de 2-iodo-5-(trifluormetil)fenil metanol
Uma solução de borano-tetrahidrofurano (120 mL) foi adicionada a uma solução de tetrahidrofurano (50 mL) do composto (17,2 g) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 235 sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por três horas. Água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (16,0 g) foi obtido como cristais amarelos.<Etapa 6> Síntese de 2-bromometil-1-iodo-4- trifluormetilbenzeno
Tribrometo de fósforo (5 mL) foi adicionado a uma solução de éter dietílico (130 mL) do composto (16,0 g) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 235 sob resfriamento com gelo, e a solução foi então agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Água (200 mL) foi adicionada à solução, e a solução foi então extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título (16,0 g) foi obtido como cristais amarelos.<Etapa 7> Síntese de 2-(3-butenoxi)metil-1-iodo-4- trifluormetilbenzeno
Hidreto de sódio (2,3 g) foi adicionado a uma solução de tetrahidrofurano (200 mL) de 3-buten-1-ol (5,2 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi então agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O composto (14,8 g) preparado na <Etapa 6> do Exemplo 235 e iodeto de tetra-n-butilamônio (1,5 g) foram adicionados a ela, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 95:5). O composto de título (13,9 g) foi obtido como um óleo amarelo.<Etapa 8> Síntese de 2-(4-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-3- butenoxi)metil-1-iodo-4-trifluormetilbenzeno
O composto de título (11,9 g) foi obtido como um óleo amarelo do composto (12,8 g) preparado na <Etapa 7> do Exemplo 235 e acrilato de terc-butila (53 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do processo Alternativo C no Exemplo 9.<Etapa 9> Síntese de terc-butil (E)-(8-trifluormetil-3,4- dihidro-1H-benzo[c]isooxepin-5-ilideno)acetato
Acetato de paládio (1,74 g), trifenilfosfino (4,1 g), e carbonato de prata (7,1 g) foram adicionados a uma solução de tetrahidrofurano (130 mL) do composto (11,8 g) preparado na <Etapa 8> do Exemplo 235. A mistura de reação foi agitada a 60°C por quatro horas. A mistura de reação foi submetida a filtração em Celite, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 95:5). O composto de título (7,6 g) foi obtido como um óleo amarelo.<Etapa 10> Síntese de ácido (E)-(8-trifluormetil-3,4- dihidro-1H-benzo[c]isooxepin-5-ilideno) acético
O composto (7,5 g) preparado na <Etapa 9> do Exemplo 235 foi dissolvido em ácido fórmico (100 mL), e a solução foi agitada por duas horas. Água (300 mL) foi adicionada à mistura de reação. O precipitado foi coletado por filtração e foi então seco sob pressão reduzida. O composto de título (5,5 g) foi obtido como cristais incolores. <Etapa 11> Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[c]isooxepin-5(1H)-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (3,0 g) foi obtido como cristais rosas pálidos do composto (3,0 g) preparado na <Etapa 10> do Exemplo 235 e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftol (1,8 g) por um processo similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 236) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[c]isooxepin-5(1H)- ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- il)acetamida
O composto de título (41 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (100 mg) preparado na <Etapa 10> do Exemplo 235 e 5-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-ol (60 mg) por um processo similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 237) (E)-2-(7-trifluormetil-isocroman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 2-(3-propenoxi)metil-1-iodo-4- trifluormetilbenzeno
Hidreto de sódio (100 mg) foi adicionado a uma solução de tetrahidrofurano (20,0 mL) do composto (500 mg) preparado na <Etapa 6> do Exemplo 235, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Brometo de alila (0,2 mL) e iodeto de tetra-n-butilamônio (62 mg) foram adicionados a ela, e a mistura de reação foi agitada a 40°C por duas horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 95:5). O composto de título (430 mg) foi obtido como um óleo incolor.<Etapa 2> Síntese de 2-(4-metoxicarbonil-3-propenoxi)metil- 1-iodo-4-trifluormetilbenzeno
O composto de título (280 mg) foi obtido como um óleo incolor do composto (350 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 237 e acrilato de metila (1,9 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do processo Alternativo C no Exemplo 9.<Etapa 3> Síntese de 2-(4-hidroxicarbonil-3- propenoxi)metil-1-iodo-4-trifluormetilbenzeno
O composto de título (253 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (280 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 237 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1.<Etapa 4> Síntese de ácido (E)-(7-trifluormetil-isocroman- 4-ilideno)acético
O composto de título bruto (270 mg) foi obtido com um sólido verde do composto (240 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 237 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 9> do Exemplo 235.<Etapa 5> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-isocroman-4- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida
O composto de título (35 mg) foi obtido como cristais incolores do composto bruto (120 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 237 e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftol (77,6 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.(Exemplo 238) (E)-2-(7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 2-cloro-3-iodo-6-trifluormetilpiridina
Uma solução de hexano de n-butil lítio (3,8 mL) foi adicionada a uma solução de tetrahidrofurano (10 mL) de 2,2,6,6-tetrametilpirrolidina (0,93 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução de tetrahidrofurano (5 mL) de 2-cloro-6- trifluormetilpiridina (1,0 g) foi adicionada em gotas à mistura de reação, e a solução foi também agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de tetrahidrofurano (5 mL) de iodo (1,54 g) foi adicionada à solução, e a temperatura da solução foi aumentada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de sulfito de sódio foi adicionada à solução, e a solução foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com uma solução aquosa de sulfito de sódio, uma solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 95:5). O composto de título (750 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido. <Etapa 2> Síntese de 2-(3-butenoxi)-3-iodo-6- trifluormetilpiridina
O composto de título (220 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido do composto (300 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 238 e 3-buten-1-ol (0,13 mL) por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 7> do Exemplo 235.<Etapa 3> Síntese de 2-(4-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-3- butenoxi)-3-iodo-6-trifluormetilpiridina
O composto de título (390 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido do composto (220 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 238 e acrilato de terc-butila (1,9 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do processo Alternativo C no Exemplo 9.<Etapa 4> Síntese de ácido 5-(3-iodo-6- trifluormetilpiridin-2-il)-oxi-2-pentenóico
O composto de título (110 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (280 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 238 por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 10> do Exemplo 235.<Etapa 5> Síntese de ácido (E)-2-(7-trifluormetil-3,4- dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-ilideno) acético
O composto de título (7 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (110 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 238 por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 9> do Exemplo 235.<Etapa 6> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (6 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (7 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 238 e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftol (7 mg) por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.(Exemplo 239)Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrooxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 2-(4-pentenoxi)-3-iodo-6- trifluormetilpiridina
O composto de título (700 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido do composto (1,2 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 238 e 4-penten-1-ol (0,5 g) por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 7> do Exemplo 235.<Etapa 2> Síntese de 2-((1,1-dimetiletiloxicarbonil)-3- butenoxi)-3-iodo-6-trifluormetilpiridina
O composto de título (680 mg) foi obtido como um óleo incolor do composto (700 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 239 e acrilato de metila (3,5 mL) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do processo Alternativo C no Exemplo 9.<Etapa 3> Síntese de metil (E)-2-(8-trifluormetil-2,3,4,5- tetrahidrooxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)acetato
O composto de título (37 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (100 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 239 por um processo igual ou similar ao processo usado na <Etapa 9> do Exemplo 235.<Etapa 4> Síntese de ácido (E)-2-(8-trifluormetil-2,3,4,5- tetrahidrooxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)acético
O composto de título (30,0 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (35,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 239 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1.<Etapa 5> Síntese de (E)-2-(8-trifluormetil-2,3,4,5- tetrahidrooxepino[2,3-b]piridin-5-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (23,0 mg) foi obtido como cristais marrons pálidos do composto (30,0 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 239 e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2- naftol pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 240) (Z)-2-(6-trifluormetil-3,3-dimetil-4-oxa-3,4-dihidro-(2H)- isoquinolin-1-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de 2-hidroxi-4-trifluormetil-benzamidaCloreto de tionila (2,7 mL) e N,N-dimetilformamida (0,1 mL) foram adicionados a uma solução de tolueno (50,0 mL) de ácido 4-trifluormetilsalicílico (5,0 g), e a mistura de reação foi refluída por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada para resfriar. A mistura de reação foi então adicionada em gotas a amônia aquosa (50,0 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. O pH da mistura de reação foi ajustado a 3 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50). O composto de título (1,84 g) foi obtido como cristais bege pálidos.<Etapa 2> Síntese de 2,2-dimetil-7-trifluormetil-2,3- dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona2,2-Dimetoxipropano (4,3 mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,4 mL) foram adicionados a uma solução de clorofórmio (20,0 mL) do composto (1,78 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 240, e a mistura de reação foi refluída por oito horas. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50). O composto de título (1,12 g) foi obtido como cristais amarelos pálidos. <Etapa 3> Síntese de 2,2-dimetil-7-trifluormetil-2,3- dihidro-4H-1,3-benzoxazine-4-tiona
O reagente de Lawesson (1,17 g) foi adicionado a uma solução de tolueno (58,0 mL) do composto (1,15 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 240, e a mistura de reação foi refluída por uma hora. A mistura de reação foi deixada para resfriar e foi então purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 90:10 a 88:12). O composto de título (1,42 g) foi obtido como cristais amarelos.<Etapa 4> Síntese de 2-bromo-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftil)acetamida
O composto de título (590 mg) foi obtido como um cristais roxos pálidos a partir de 8-amino-1,2,3,4- tetrahidro-2-naftol (500 mg) e ácido bromoacético (470 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.<Etapa 5> Síntese de 2-(2,2-dimetil-7-trifluormetil-2H-1,3- benzoxazin-4-iltio)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftil)acetamida
Uma solução de 1,4-dioxano (10,0 mL) do composto (150 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 240 e o composto (240 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 240 foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas e então refluída por três horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 67:33 a 0:100). O composto de título (37,0 mg) foi obtido com um produto amorfo roxo.<Etapa 6> Síntese de (Z)-2-(6-trifluormetil-3,3-dimetil-4- oxa-3,4-dihidro-(2H)-isoquinolin-1-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamidaN,N-Diisopropiletilamina (2,0 mL) e trifenilfosfino (96,0 mg) foram adicionados ao composto (34,0 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 240, e a mistura de reação foi refluída por 20 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória (sistema de solvente; n-hexano:acetato de etila = 50:50). O composto de título (1,1 mg) foi obtido com um produto amorfo incolor.<Etapa 7> Síntese de 2,2-dimetil-7-trifluormetil-4- (etoxicarbonilmetiltio)-2H-1,3-benzoxazina
Uma solução de tolueno (10,0 mL) do composto (500,0 mg) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 240 e bromoacetato de etila (0,64 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10). O composto de título (540,0 mg) foi obtido como um óleo amarelo.<Etapa 8> Síntese de etil (Z)-2-(6-trifluormetil-3,3- dimetil-4-oxa-3,4-dihidro-(2H)-isoquinolin-1- ilideno)acetatoN,N-Diisopropiletilamina (3.6 mL) e trifenilfosfino (1,36 g) foram adicionados ao composto (360,0 mg) preparado na <Etapa 7> do Exemplo 240, e a mistura de reação foi refluída por três horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparatória (sistema de solvente; n- hexano:acetato de etila = 88:12). O composto de título (190,0 mg) foi obtido com um sólido bege pálido. (Exemplo 241-A) (E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida <Etapa 1> Síntese de 2-hidroxi-4-trifluormetil-acetofenonaMetillítio (1,0 M de solução de éter dietílico, 98,0 mL) foi adicionado a uma solução de tetrahidrofurano (60,0 mL) de ácido 4-trifluormetilsalicílico (6,0 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas. Cloreto de trimetilsilila (37,0 mL) e 1 N de ácido clorídrico (100 mL) foram adicionados à mistura de reação sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 95:5). O composto de título (5,86 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido.<Etapa 2> Síntese de 7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4- onaAcetona (3,3 mL) e pirrolidina (3,7 mL) foram adicionados a uma solução de metanol (140,0 mL) do composto (5,71 g) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 241-A, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (50,0 mL) e água (50,0 mL) foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título bruto (6,27 g) foi obtido como um óleo laranja. <Etapa 3> Síntese de 4-hidroxi-4-vinil-7-trifluormetil-2,2- dimetilcromanoCloreto de vinil magnésio (38,0 mL) foi adicionado a uma solução de tetrahidrofurano (120,0 mL) do composto bruto (6,14 g) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 241-A sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por cinco horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n- hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10). O composto de título (2,35 g) foi obtido como um óleo amarelo.<Etapa 4> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-ilideno)aldeído
Dicromato de piridínio (5,22 g) foi adicionado a uma solução de diclorometano (35,0 mL) do composto (1,89 g) preparado na <Etapa 3> do Exemplo 241-A e peneiras moleculares 4A (10,0 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas. Éter dietílico foi adicionado à mistura de reação, e a mistura de reação foi submetida à filtração em Celite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluato; n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10). O composto de título (440 mg) foi obtido como um óleo amarelo.<Etapa 5> Síntese de ácido (E)-2-(7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-ilideno)acéticoHidrogeniofosfato de sódio (180 mg), 2-metil-2-buteno (0,63 mL), e água (2,0 mL) foram adicionados a uma solução de terc-butanol (8,0 mL) do composto (400 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 241-A. Hipoclorito de sódio (400 mg) foi adicionado à mistura de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por duas horas. A mistura de reação foi neutralizada com 1 N ácido clorídrico e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água e uma solução salina saturada e então seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O composto de título bruto (477 mg) foi obtido como cristais incolores.<Etapa 6> Síntese de (E)-2-(7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (42,0 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (100,0 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 241-A e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2- naftol (57,0 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 241-PROCESSO B) <Etapa 1> Síntese de etil 7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-hidroxi-4-acetato
O composto de título (180,0 mg) foi obtido como um óleo amarelo do composto (200,0 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 241-A pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 70.<Etapa 2> Síntese de ácido 7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-hidroxi-4-acético
O composto de título (154,5 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (180,0 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 241-Processo B pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 5> do Exemplo 48.<Etapa 3> Síntese de ácido (E)-2-(7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-ilideno)acético
O composto de título (115,0 mg) foi obtido como cristais amarelos pálidos do composto (140,0 mg) preparado na <Etapa 2> do Exemplo 241-Processo B pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 4> do Exemplo 70. (Exemplos 242 e 243)
Resolução ótica de (E)-2-(7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
A resolução ótica do composto (32,0 mg) obtido no Exemplo 241 foi realizada por cromatografia preparatória (coluna; CHIRALPAK AD-H produzida por Daicel Chemical Industries, Ltd., solvente; n-hexano:EtOH = 75:25).
Portanto, enantiômeros do composto de título foram obtidos como uma primeira fração (12,3 mg, sólido branco, >99 %ee, tempo de retenção: 10,9 minutos, Exemplo 242) e uma segunda fração (15,4 mg, sólido branco, >99 %ee, tempo de retenção: 16,1 minutos, Exemplo 243). (Exemplo 244) (E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4-ilideno)-N-(3- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida
O composto de título (47,9 mg) foi obtido como um produto amorfo amarelo do composto (100,0 mg) preparado na <Etapa 5> do Exemplo 241 e 5-amino-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-3-ol (57,0 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplos 245 e 246)
Resolução ótica de (E)-2-(7-trifluormetil-2,2- dimetilcroman-4-ilideno)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-il)acetamidaA resolução ótica do composto (37,0 mg) obtido no Exemplo 244 foi realizada por cromatografia preparatória (coluna; CHIRALPAK AD-H produzida por Daicel Chemical Industries, Ltd., solvente; n-hexano:EtOH = 75:25).Portanto, enantiômeros do composto de título foram obtidos como uma primeira fração (15,3 mg, sólido amarelo, >99 %ee, tempo de retenção: 13,5 minutos, Exemplo 245) e uma segunda fração (15,7 mg, sólido amarelo, >99 %ee, tempo de retenção: 19,4 minutos, Exemplo 246). (Exemplo 247) (Z)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(quinolin-7-il)acetamida<Etapa 1> Síntese de ácido (Z)-(8-trifluormetil-3,4- dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno)acético
O composto de título (83,5 mg) foi obtido como cristais beges pálidos a partir do (Z)-isômero (100,0 mg) preparado na <Etapa 4> do Exemplo 9 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 2> do Exemplo 1.<Etapa 2> Síntese de (Z)-2-(8-trifluormetil-3,4- dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(quinolin-7- il)acetamida
O composto de título (30,0 mg) foi obtido como cristais incolores do composto (114 mg) preparado na <Etapa 1> do Exemplo 247 pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1. (Exemplo 248)Síntese de (E)-2-(7-flúor-8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
O composto de título (96,8 mg) foi obtido como cristais incolores a partir de ácido (E)-(7-flúor-8- trifluormetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ilideno) acético (100,0 mg) obtido por um processo similar ao processo usado no Exemplo 9 e 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2- naftol (56,2 mg) pelo mesmo processo que aquele usado na <Etapa 3> do Exemplo 1.
Os seguintes compostos dos Exemplos 249 e 250 foram sintetizados por um processo similar ao processo usado no Exemplo 70. Os seguintes compostos dos Exemplos 251 e 252 foram sintetizados por um processo similar ao processo usado no Exemplo 241-A. Os seguintes compostos dos Exemplos 253 a 255 foram sintetizados por um processo similar ao processo usado no Exemplo 1. (Exemplo 249) (E)-2-(6-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 250) (E)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-(6- trifluormetil-croman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 251) (E)-2-(7-trifluormetil-2,2-ciclobutilcroman-4-ilideno)-N- (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (Exemplo 252) (E)-N-(3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-(7- trifluormetil-2,2-ciclobutilcroman-4-ilideno)acetamida (Exemplo 253) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(1H-indazol-4-il)acetamida (Exemplo 254) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(1H-indazol-7-il)acetamida (Exemplo 255)(E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)- ilideno)-N-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)acetamidaAs estruturas dos compostos sintetizados nos Exemplos5 1 a 255 são mostradas na Tabela 2. Os dados decromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) destes exemplos são mostrados na Tabela 3. Os dados de RMN de compostos típicos são mostrados na Tabela 4 (300 MHz: sem marca, 270 MHz: marcado com *). As estruturas dos10 compostos intermediários são mostradas na Tabela 5. Os dados de RMN desses compostos intermediários são mostrados na Tabela 6 (300 MHz: sem marca, 270 MHz: marcado com *). [Tabela 9]
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Claims (9)

1. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em:(i) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5-(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida;(ii) (E)-2-(7-trifluormetil-croman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;(iii) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-ol-4- il)acetamida;(iv) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(indan-2-ol-4-il)acetamida;(v) (E)-2-(8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ilideno)-N-(indan-1-ol-6-il)acetamida;(vi) (E)-2-(7-cloro-croman-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;(vii) (E)-2-(7-trifluormetoxi-croman-4-ilideno)-N-(7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;(viii) (E)-2-(7-trifluormetil-2,2-dimetilcroman-4- ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- il)acetamida;(ix) (E)-2-(7-flúor-8-trifluormetil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5-(2H)-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il)acetamida;(x) (E)-2-(7-trifluormetil)spiro[croman-2,1’- ciclobutano]-4-ilideno)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftaleno-1-il)acetamida,ou um isômero óptico deste ou um sal deste.
2. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de qualquer um dentre:
Figure img0109
ou um sal deste.
3. Composição farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos um dos compostos como definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por ainda compreender pelo menos um outro medicamento.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o pelo menos um outro medicamento ser selecionado do grupo consistindo em um agonista de opióide, gabapentina, pregabalina, um medicamento antidepressivo, um medicamento antiepilético, um medicamento antiarrítimico, um NSAID, um medicamento anti-inflamatório e um inibidor da COX-2.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agonista de opióide é morfina, o medicamento antidepressivo é duloxetina ou amitriptilina, o medicamento antiepilético é carbamazepina ou fenitoína, o medicamento antiarrítimico é mexiletina, o NSAID é diclofenaco, indometacina, ibuprofeno ou naproxeno e o inibidor da COX-2 é celebrex.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o outro medicamento é um medicamento usado em um campo o qual é selecionado do grupo de artrite reumática crônica, DPOC, doenças alérgicas, bexiga superativa e incontinência urinária.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os medicamentos usados no campo de artrite reumatoide crônica são NSAIDs, medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença, anticorpos anti-TNF-α, receptores TNF-α solúveis, esteroides ou imunossupressores, os medicamentos usados no campo de DPOC ou doenças alérgicas são esteroides ou agonistas de β-receptor, e o medicamento usado no campo de bexiga superativa e incontinência urinária é uma droga anticolinérgica.
9. Antagonista de receptor de tipo I vaniloide com potencial de receptor transitório (TRPV1) caracterizado por compreender pelo menos um dos compostos como definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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