JPH05339223A - 三環式化合物 - Google Patents
三環式化合物Info
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- JPH05339223A JPH05339223A JP4153535A JP15353592A JPH05339223A JP H05339223 A JPH05339223 A JP H05339223A JP 4153535 A JP4153535 A JP 4153535A JP 15353592 A JP15353592 A JP 15353592A JP H05339223 A JPH05339223 A JP H05339223A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＡＣＡＴ阻害作用有し、高コレステロール血
症治療薬ならびに動脈硬化治療薬として有用な三環式化
合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｘ1−Ｘ2は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＮまたはＳ−ＣＨ＝ＣＨを表し、Ｌ−Ｍ
は、Ｃ＝ＣＲ7、ＣＨ−ＣＲ8Ｒ9またはＣＨ−ＮＲ10を
表し、Ｙ−Ｚは、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓ、ＣＨ＝ＣＨま
たはＣＨ2−ＣＨ2を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、低級アルキル
等を表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的
に許容される塩。
症治療薬ならびに動脈硬化治療薬として有用な三環式化
合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｘ1−Ｘ2は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＮまたはＳ−ＣＨ＝ＣＨを表し、Ｌ−Ｍ
は、Ｃ＝ＣＲ7、ＣＨ−ＣＲ8Ｒ9またはＣＨ−ＮＲ10を
表し、Ｙ−Ｚは、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓ、ＣＨ＝ＣＨま
たはＣＨ2−ＣＨ2を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、低級アルキル
等を表す）で表される三環式化合物またはその薬理学的
に許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシルコエンザイム
Ａ：コレステロール アシルトランスフェラーゼ（以
下、ＡＣＡＴという）阻害作用を有し、高脂血症治療薬
および動脈硬化治療薬として有用な三環式化合物に関す
る。
Ａ：コレステロール アシルトランスフェラーゼ（以
下、ＡＣＡＴという）阻害作用を有し、高脂血症治療薬
および動脈硬化治療薬として有用な三環式化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化により生ずる心筋梗塞や脳梗塞
は先進国においては癌と並び死亡原因の上位を占めてお
り、有効な動脈硬化治療薬が望まれている。すでに幾多
の疫学調査の結果より、高コレステロール血症が動脈硬
化の危険因子の一つであることが指摘され、血清中のコ
レステロール値、とりわけ低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コ
レステロール値を下げることにより動脈硬化の発症が抑
制されることが報告されている。
は先進国においては癌と並び死亡原因の上位を占めてお
り、有効な動脈硬化治療薬が望まれている。すでに幾多
の疫学調査の結果より、高コレステロール血症が動脈硬
化の危険因子の一つであることが指摘され、血清中のコ
レステロール値、とりわけ低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コ
レステロール値を下げることにより動脈硬化の発症が抑
制されることが報告されている。
【０００３】生体においてコレステロールは生合成およ
び吸収の二つの経路により供給されるが、これらの経路
を阻害する薬物により血清中のコレステロール値を下げ
ることが可能である。吸収阻害作用を有する薬物として
は、例えばニコチン酸系薬物あるいは植物性ステロール
などが用いられているが、その作用は弱く必ずしも十分
なものではない。
び吸収の二つの経路により供給されるが、これらの経路
を阻害する薬物により血清中のコレステロール値を下げ
ることが可能である。吸収阻害作用を有する薬物として
は、例えばニコチン酸系薬物あるいは植物性ステロール
などが用いられているが、その作用は弱く必ずしも十分
なものではない。
【０００４】コレステロールは腸上皮細胞において遊離
の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエステル化されカ
イロミクロンに取り込まれ血中に放出され肝へと輸送さ
れる。さらに、ＡＣＡＴは、肝におけるコレステロール
の蓄積および動脈硬化の進展に重要な役割を果たしてい
るマクロファージの泡沫化にかかわっている［ J. Lipi
d Res.，26, 647（1985）および日本臨床，47, 554（19
89）］。すなわち、この酵素を阻害する薬物はコレステ
ロールの吸収を阻害し、肝におけるコレステロールの蓄
積を阻害することにより排泄を促進し、血清中のコレス
テロール値を下げ、また、さらに泡沫細胞の生成を抑制
することから、高脂血症および動脈硬化の治療薬として
有用である。
の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエステル化されカ
イロミクロンに取り込まれ血中に放出され肝へと輸送さ
れる。さらに、ＡＣＡＴは、肝におけるコレステロール
の蓄積および動脈硬化の進展に重要な役割を果たしてい
るマクロファージの泡沫化にかかわっている［ J. Lipi
d Res.，26, 647（1985）および日本臨床，47, 554（19
89）］。すなわち、この酵素を阻害する薬物はコレステ
ロールの吸収を阻害し、肝におけるコレステロールの蓄
積を阻害することにより排泄を促進し、血清中のコレス
テロール値を下げ、また、さらに泡沫細胞の生成を抑制
することから、高脂血症および動脈硬化の治療薬として
有用である。
【０００５】ＡＣＡＴ阻害作用を有し、アミノ安息香酸
誘導体であることを特徴とする式（Ａ）で表される化合
物（式中、Ｒは、水素またはＣ1−Ｃ4のアルキルを表
し、破線部分は単結合あるいは二重結合であることを表
す）が米国特許4,489,090号に開示されている。また、
中枢神経抑制作用を有する式（Ｂ）で表される化合物が
特公昭44-13707号公報に開示されている。
誘導体であることを特徴とする式（Ａ）で表される化合
物（式中、Ｒは、水素またはＣ1−Ｃ4のアルキルを表
し、破線部分は単結合あるいは二重結合であることを表
す）が米国特許4,489,090号に開示されている。また、
中枢神経抑制作用を有する式（Ｂ）で表される化合物が
特公昭44-13707号公報に開示されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
ＡＣＡＴ阻害作用有し、高コレステロール血症治療薬な
らびに動脈硬化治療薬として有用な三環式化合物を提供
することにある。
ＡＣＡＴ阻害作用有し、高コレステロール血症治療薬な
らびに動脈硬化治療薬として有用な三環式化合物を提供
することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】［式中、Ｘ1−Ｘ2は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＮまたはＳ−ＣＨ＝ＣＨを表
し、Ｌ−Ｍは、Ｃ＝ＣＲ7（式中、Ｒ7は、水素または低
級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およ
びＲ9は同一または異なって、水素または低級アルキル
を表す）またはＣＨ−ＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素また
は低級アルキルを表す）を表し、Ｙ−Ｚは、ＣＨ2−
Ｏ、ＣＨ2−Ｓ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ2を表
し、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノま
たは低級アルキルアミノを表し、Ｒ3は、水素または低
級アルキルを表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異
なって、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシを表し、ここで、Ｙ−ＺがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
2−ＣＨ2の場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少な
くとも一つは水素以外の基を表す］で表される三環式化
合物［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物
についても同様である］またはその薬理学的に許容され
る塩に関する。
ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＮまたはＳ−ＣＨ＝ＣＨを表
し、Ｌ−Ｍは、Ｃ＝ＣＲ7（式中、Ｒ7は、水素または低
級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およ
びＲ9は同一または異なって、水素または低級アルキル
を表す）またはＣＨ−ＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素また
は低級アルキルを表す）を表し、Ｙ−Ｚは、ＣＨ2−
Ｏ、ＣＨ2−Ｓ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ2を表
し、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノま
たは低級アルキルアミノを表し、Ｒ3は、水素または低
級アルキルを表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異
なって、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシを表し、ここで、Ｙ−ＺがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
2−ＣＨ2の場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少な
くとも一つは水素以外の基を表す］で表される三環式化
合物［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物
についても同様である］またはその薬理学的に許容され
る塩に関する。
【００１１】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルおよび低級アルコキシ、低級アルキルアミノのアル
キル部分は、直鎖または分岐していてもよい炭素数１〜
６の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどが包含される。ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
キルおよび低級アルコキシ、低級アルキルアミノのアル
キル部分は、直鎖または分岐していてもよい炭素数１〜
６の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどが包含される。ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００１２】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩などがあげられ
る。次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
しては、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、
フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩などがあげられ
る。次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００１３】製造法Ａ
【００１４】
【化４】
【００１５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｘ1、Ｘ2およびＹ−Ｚは前記と同意義を表し、Ｌa−Ｍa
は、Ｃ＝ＣＲ7（式中、Ｒ7は前記と同意議を表す）また
はＣＨ−ＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9は、前記と同意
議を表す）を表す］化合物（Ｉ）においてＬ−ＭがＣ＝
ＣＲ7またはＣＨ−ＣＲ8Ｒ9である化合物（Ｉａ）は、
化合物（ＩＩ）を酸ハライドあるいは混合酸無水物など
カルボン酸の反応性誘導体に変換した後化合物（ＩＩ
Ｉ）と縮合する方法、あるいは、縮合剤として1,3-ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたはヨウ化 2-クロロ-1-
メチルピリジニウムなどを用い、化合物（ＩＩ）と化合
物（ＩＩＩ）とを縮合することにより得ることができ
る。
Ｘ1、Ｘ2およびＹ−Ｚは前記と同意義を表し、Ｌa−Ｍa
は、Ｃ＝ＣＲ7（式中、Ｒ7は前記と同意議を表す）また
はＣＨ−ＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9は、前記と同意
議を表す）を表す］化合物（Ｉ）においてＬ−ＭがＣ＝
ＣＲ7またはＣＨ−ＣＲ8Ｒ9である化合物（Ｉａ）は、
化合物（ＩＩ）を酸ハライドあるいは混合酸無水物など
カルボン酸の反応性誘導体に変換した後化合物（ＩＩ
Ｉ）と縮合する方法、あるいは、縮合剤として1,3-ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたはヨウ化 2-クロロ-1-
メチルピリジニウムなどを用い、化合物（ＩＩ）と化合
物（ＩＩＩ）とを縮合することにより得ることができ
る。
【００１６】例えば、化合物（ＩＩ）と1〜20当量の塩
化チオニル、オキザリルクロリド、五塩化リン、オキシ
塩化リンあるいは三臭化リン等のハロゲン化剤とを、無
溶媒あるいは不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたは
トルエン中で、-78〜60℃で0.1〜24時間反応させること
により酸ハライドを得、1〜10当量の化合物（ＩＩＩ）
と不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中
で、必要ならば等量〜大過剰のトリエチルアミンあるい
はピリジン等の塩基の存在下、さらに必要ならば触媒量
の4-（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の反応活性
化剤の存在下、-78℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜
な温度で0.1〜24時間反応させることにより化合物（Ｉ
ａ）を得ることができる。
化チオニル、オキザリルクロリド、五塩化リン、オキシ
塩化リンあるいは三臭化リン等のハロゲン化剤とを、無
溶媒あるいは不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたは
トルエン中で、-78〜60℃で0.1〜24時間反応させること
により酸ハライドを得、1〜10当量の化合物（ＩＩＩ）
と不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中
で、必要ならば等量〜大過剰のトリエチルアミンあるい
はピリジン等の塩基の存在下、さらに必要ならば触媒量
の4-（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の反応活性
化剤の存在下、-78℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜
な温度で0.1〜24時間反応させることにより化合物（Ｉ
ａ）を得ることができる。
【００１７】原料として用いられるカルボン酸（ＩＩ）
は、公知の方法〔Bull. Soc. Chim.Fr., 364（1972）〕
に準じて製造することができる。
は、公知の方法〔Bull. Soc. Chim.Fr., 364（1972）〕
に準じて製造することができる。
【００１８】製造法Ｂ
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ10、Ｘ1、Ｘ2およびＹ−Ｚは前記と同意義を表す）化
合物（Ｉ）においてＬ−ＭがＣＨ−ＮＲ10である化合物
（Ｉｂ）は、化合物（ＩＶ）と1〜10当量の化合物
（Ｖ）とを、無溶媒あるいは不活性溶媒、例えばジクロ
ロメタンまたはトルエン中で、必要ならば当量〜大過剰
のトリエチルアミンあるいはピリジン等の塩基の存在
下、-78℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で0.1
〜24時間反応させることにより得ることができる。
Ｒ10、Ｘ1、Ｘ2およびＹ−Ｚは前記と同意義を表す）化
合物（Ｉ）においてＬ−ＭがＣＨ−ＮＲ10である化合物
（Ｉｂ）は、化合物（ＩＶ）と1〜10当量の化合物
（Ｖ）とを、無溶媒あるいは不活性溶媒、例えばジクロ
ロメタンまたはトルエン中で、必要ならば当量〜大過剰
のトリエチルアミンあるいはピリジン等の塩基の存在
下、-78℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で0.1
〜24時間反応させることにより得ることができる。
【００２１】原料として用いられるアミン（ＩＶ）は、
公知の方法〔Chem.Abst.,70,11583p(1969)〕あるいはそ
れに準じて製造することができる。
公知の方法〔Chem.Abst.,70,11583p(1969)〕あるいはそ
れに準じて製造することができる。
【００２２】製造法Ｃ
【００２３】
【化６】
【００２４】（式中、Ｒ3aは、Ｒ3の定義中の低級アル
キルを表し、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ2、Ｌ−Ｍおよ
びＹ−Ｚは前記と同意義を表す）化合物（Ｉ）において
Ｒ3が低級アルキルである化合物（Ｉｄ）は、Ｒ3が水素
である化合物（Ｉｃ）と1〜10当量の化合物（ＶＩ）と
を、無溶媒あるいは不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはトルエン中で、
必要ならば当量〜大過剰のカリウムｔ−ブトキシド、水
素化ナトリウムあるいは酸化銀等の塩基の存在下、-78
℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で0.1〜24時
間反応させることにより得ることができる。
キルを表し、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ2、Ｌ−Ｍおよ
びＹ−Ｚは前記と同意義を表す）化合物（Ｉ）において
Ｒ3が低級アルキルである化合物（Ｉｄ）は、Ｒ3が水素
である化合物（Ｉｃ）と1〜10当量の化合物（ＶＩ）と
を、無溶媒あるいは不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはトルエン中で、
必要ならば当量〜大過剰のカリウムｔ−ブトキシド、水
素化ナトリウムあるいは酸化銀等の塩基の存在下、-78
℃から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で0.1〜24時
間反応させることにより得ることができる。
【００２５】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
濾過、抽出、洗滌、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離、精製することが出来る。ま
た中間体においては、特に精製することなく次の反応に
供することも可能である。
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
濾過、抽出、洗滌、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離、精製することが出来る。ま
た中間体においては、特に精製することなく次の反応に
供することも可能である。
【００２６】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すれば
よく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒
に溶解または懸濁させ、酸を加えて生成した塩を単離、
精製すればよい。化合物（Ｉ）には、例えば、Ｅ／Ｚの
幾何異性体が存在し得るものもあるが、本発明はこれら
幾何異性体を含めて全ての可能な異性体およびこれらの
混合物も包含される。なお、Ｅ／Ｚの分離を所望の場合
は、例えば、分別結晶、分別沈澱、分別溶解などの分別
法により単離、精製すればよい。
物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すれば
よく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒
に溶解または懸濁させ、酸を加えて生成した塩を単離、
精製すればよい。化合物（Ｉ）には、例えば、Ｅ／Ｚの
幾何異性体が存在し得るものもあるが、本発明はこれら
幾何異性体を含めて全ての可能な異性体およびこれらの
混合物も包含される。なお、Ｅ／Ｚの分離を所望の場合
は、例えば、分別結晶、分別沈澱、分別溶解などの分別
法により単離、精製すればよい。
【００２７】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を
第１表に示す。
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を
第１表に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】表中、Meはメチル、Etはエチル、Prはn-プ
ロピル、iPrはイソプロピル、Buはn-ブチル、Hexはｎ-
ヘキシルを表す。また、表中の化合物番号は、後述する
実施例番号に対応している。次に化合物（Ｉ）の薬理作
用について説明する。
ロピル、iPrはイソプロピル、Buはn-ブチル、Hexはｎ-
ヘキシルを表す。また、表中の化合物番号は、後述する
実施例番号に対応している。次に化合物（Ｉ）の薬理作
用について説明する。
【００３０】試験例１ 急性毒性試験 体重20±1 g のddY系雄マウスを１群３匹用い、試験化
合物を経口で投与した。投与７日後の死亡状況を観察
し、最小死亡量（ＭＬＤ）値を求めた。結果を第２表に
示す。
合物を経口で投与した。投与７日後の死亡状況を観察
し、最小死亡量（ＭＬＤ）値を求めた。結果を第２表に
示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】試験例２ ＡＣＡＴ阻害活性試験 ヒト培養細胞株ＨｅｐＧ２を用いたＡＣＡＴ阻害活性測
定試験は、Goldsteinらの方法[Methods Enzymology，98
巻 241頁（1983年)］に準じておこなった。ヒト培養細
胞株ＨｅｐＧ２（5×105cell/well）を一晩 5%LPDS（ウ
サギリポ蛋白除去血清)-DMEM培地（ダルベッコ変法イー
グル培地）で前培養したのち、新たに5%LPDS-DMEM培地
（1ml/well)に交換した。培地に、エタノールに溶解し
たコレステロールおよび25-OH-コレステロール計３μl
(最終濃度10μg/ml,5μg/ml)、メタノールに溶解した試
験化合物10μl（最終濃度10-6M）を添加し、４時間培養
したのち、〔14Ｃ〕-オレイン酸-ＢＳＡ（牛血清アルブ
ミン）複合体10μl（0.42μCi/0.1μmol/well)を添加し
さらに２時間培養した。細胞を洗浄したのち、細胞の脂
質を〔3H〕-コレステロールオレイン酸エステル2000dpm
を含む、ヘキサン：イソプロパノール（3:2)0.5ml/well
で抽出した。抽出液は減圧乾固後、石油エーテル：ジエ
チルエーテル：酢酸（170:30:1)を展開溶媒としたシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーによって分画し、コレス
テロールエステルのスポットの放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。この放射活性から、コ
レステロールおよび25-OH-コレステロール無添加のブラ
ンク実験の放射活性を差し引いた値を、試験化合物の放
射活性とした。各試験化合物のＡＣＡＴ阻害活性は、試
験化合物を用いず同一手順を経て得られたコントロール
（対照）の放射活性を基準として、次式より算出した。
定試験は、Goldsteinらの方法[Methods Enzymology，98
巻 241頁（1983年)］に準じておこなった。ヒト培養細
胞株ＨｅｐＧ２（5×105cell/well）を一晩 5%LPDS（ウ
サギリポ蛋白除去血清)-DMEM培地（ダルベッコ変法イー
グル培地）で前培養したのち、新たに5%LPDS-DMEM培地
（1ml/well)に交換した。培地に、エタノールに溶解し
たコレステロールおよび25-OH-コレステロール計３μl
(最終濃度10μg/ml,5μg/ml)、メタノールに溶解した試
験化合物10μl（最終濃度10-6M）を添加し、４時間培養
したのち、〔14Ｃ〕-オレイン酸-ＢＳＡ（牛血清アルブ
ミン）複合体10μl（0.42μCi/0.1μmol/well)を添加し
さらに２時間培養した。細胞を洗浄したのち、細胞の脂
質を〔3H〕-コレステロールオレイン酸エステル2000dpm
を含む、ヘキサン：イソプロパノール（3:2)0.5ml/well
で抽出した。抽出液は減圧乾固後、石油エーテル：ジエ
チルエーテル：酢酸（170:30:1)を展開溶媒としたシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーによって分画し、コレス
テロールエステルのスポットの放射活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。この放射活性から、コ
レステロールおよび25-OH-コレステロール無添加のブラ
ンク実験の放射活性を差し引いた値を、試験化合物の放
射活性とした。各試験化合物のＡＣＡＴ阻害活性は、試
験化合物を用いず同一手順を経て得られたコントロール
（対照）の放射活性を基準として、次式より算出した。
【００３３】
【数１】
【００３４】結果を第３表に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、そのまま単独で投与することも可能である
が、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。
また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。投与経路は、治療に際しもっとも効果的なも
のを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸
内、口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口を
あげることができる。
れる塩は、そのまま単独で投与することも可能である
が、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。
また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。投与経路は、治療に際しもっとも効果的なも
のを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸
内、口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口を
あげることができる。
【００３７】投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがあ
る。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤の
ような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等
の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、ｐーヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。またカプセル
剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、
ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソ
ーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
などの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステ
ルなどの界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを用い
て製造できる。
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがあ
る。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤の
ような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等
の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、ｐーヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。またカプセル
剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、
ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソ
ーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
などの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステ
ルなどの界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを用い
て製造できる。
【００３８】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて
注射用の溶液を調製する。直腸内投与のための製剤は、
通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化
脂肪カルボン酸等での座剤として提供される。
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて
注射用の溶液を調製する。直腸内投与のための製剤は、
通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化
脂肪カルボン酸等での座剤として提供される。
【００３９】また、これら非経口剤においても、経口剤
で例示した希釈剤、香料、防腐剤、抗酸化剤、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから
選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加する
こともできる。
で例示した希釈剤、香料、防腐剤、抗酸化剤、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから
選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加する
こともできる。
【００４０】化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容
される塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者
の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常投与量は経口投与の場合、成人一人
当たり1mg 〜1g を一日一回ないし数回投与する。非経
口投与の場合（例えば静脈内投与）、成人一人当たり0.
1 〜100 mg を一日一回ないし数回投与する。しかしな
がら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により
変動する。
される塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者
の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常投与量は経口投与の場合、成人一人
当たり1mg 〜1g を一日一回ないし数回投与する。非経
口投与の場合（例えば静脈内投与）、成人一人当たり0.
1 〜100 mg を一日一回ないし数回投与する。しかしな
がら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により
変動する。
【００４１】以下に、実施例および製剤例を示す。
【００４２】
実施例１： Ｎ-フェニル-（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピ
ン-11(6H)-イリデン）アセトアミド（化合物1） （6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イ
リデン）酢酸2.01gを塩化メチレン20 mlに溶解し、氷冷
下、塩化オキザリル8 mlを滴下した。室温で１時間攪拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を10 mlの塩化メチレ
ンに溶解し、アニリン0.89 g、トリエチルアミン2.2 ml
および触媒量の4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンの塩化
メチレン20 ml溶液に氷冷下滴下した。同温度で１時間
反応した後、反応液を水、１Ｎ塩酸ついで水の順で洗浄
し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた粗結晶を
トルエンから再結晶を行い化合物1(E:Z=2:1)を2.05 g得
た。 IR(KBr錠剤；cm-1) : 3270,1652,1600,1441,1315 NMR(δ, ppm, DMSO-d6) : 6.27および6.65(各s,合わせ
て1H)
ン-11(6H)-イリデン）アセトアミド（化合物1） （6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イ
リデン）酢酸2.01gを塩化メチレン20 mlに溶解し、氷冷
下、塩化オキザリル8 mlを滴下した。室温で１時間攪拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を10 mlの塩化メチレ
ンに溶解し、アニリン0.89 g、トリエチルアミン2.2 ml
および触媒量の4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンの塩化
メチレン20 ml溶液に氷冷下滴下した。同温度で１時間
反応した後、反応液を水、１Ｎ塩酸ついで水の順で洗浄
し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた粗結晶を
トルエンから再結晶を行い化合物1(E:Z=2:1)を2.05 g得
た。 IR(KBr錠剤；cm-1) : 3270,1652,1600,1441,1315 NMR(δ, ppm, DMSO-d6) : 6.27および6.65(各s,合わせ
て1H)
【００４３】実施例２： Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-（6,11-ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン）アセトアミド
（化合物2） 実施例１の方法に準じて（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン）酢酸2.01g と2,6-ジ
メチルアニリン1.16 gを用いることにより化合物2(E:Z=
2:1)を1.61 g得た。 IR(KBr錠剤；cm-1) : 3270,1636,1478,1224 NMR(δ, ppm, DMSO-d6) : 6.32および6.73(各s,合わせ
て1H)
［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン）アセトアミド
（化合物2） 実施例１の方法に準じて（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン）酢酸2.01g と2,6-ジ
メチルアニリン1.16 gを用いることにより化合物2(E:Z=
2:1)を1.61 g得た。 IR(KBr錠剤；cm-1) : 3270,1636,1478,1224 NMR(δ, ppm, DMSO-d6) : 6.32および6.73(各s,合わせ
て1H)
【００４４】実施例３： Ｎ-(2,6-ジエチルフェニル)-(6,11-ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド（化
合物3） 実施例１の方法に準じて（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン）酢酸2.01gと2,6-ジエ
チルアニリン1.43gを用いることにより化合物3(E:Z=1.
7:1)を2.25g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3225,2960,1645,1482,1442,1220 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.29および6.57(各s,合わせて1H)
［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド（化
合物3） 実施例１の方法に準じて（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン）酢酸2.01gと2,6-ジエ
チルアニリン1.43gを用いることにより化合物3(E:Z=1.
7:1)を2.25g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3225,2960,1645,1482,1442,1220 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.29および6.57(各s,合わせて1H)
【００４５】実施例４： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド
（化合物4） 実施例１の方法に準じて（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン）酢酸81gと2,6-ジイソ
プロピルアニリン64gを用いることにより化合物4(E:Z=
1:4.9)を22g得た。 IR(kBr錠剤;cm-1) : 3200,2962,1643,1481,1442,1296 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.31および6.57(各s,合わせて1H)
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド
（化合物4） 実施例１の方法に準じて（6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン）酢酸81gと2,6-ジイソ
プロピルアニリン64gを用いることにより化合物4(E:Z=
1:4.9)を22g得た。 IR(kBr錠剤;cm-1) : 3200,2962,1643,1481,1442,1296 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.31および6.57(各s,合わせて1H)
【００４６】化合物4の18.3gをイソプロピルエテール中
攪拌下粉砕を10回行い、結晶を6.49g濾取した。これを
トルエンから再結晶を行うことにより化合物4のＺ体を
4.25g得た。 融点 : 189-190 ℃ NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.12(d,12H,J=6.8Hz),2.75-3.1
(m,2H),5.30(s,2H),6.31(s,1H),6.75-7.6(m,11H)
攪拌下粉砕を10回行い、結晶を6.49g濾取した。これを
トルエンから再結晶を行うことにより化合物4のＺ体を
4.25g得た。 融点 : 189-190 ℃ NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.12(d,12H,J=6.8Hz),2.75-3.1
(m,2H),5.30(s,2H),6.31(s,1H),6.75-7.6(m,11H)
【００４７】上記攪拌下粉砕操作中得られた母液を減圧
下濃縮乾固した後、得られた残渣を四塩化炭素から二回
再結晶を行うことにより化合物4のＥ体を2.80g得た。 融点 : 158-165℃ NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.09(d,12H,J=7Hz),2.65-2.95(m,
2H),5.30(s,2H),6.57(s,1H),6.8-7.6(m,11H)
下濃縮乾固した後、得られた残渣を四塩化炭素から二回
再結晶を行うことにより化合物4のＥ体を2.80g得た。 融点 : 158-165℃ NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.09(d,12H,J=7Hz),2.65-2.95(m,
2H),5.30(s,2H),6.57(s,1H),6.8-7.6(m,11H)
【００４８】実施例５： Ｎ-(2-メトキシフェニル)-(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド（化合物
5） 実施例１の方法に準じて(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸0.81gと2-メトキ
シアニリン0.44gを用いることにより化合物5(E:Z=1:1)
を0.61g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3242,1650,1539,1460 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.19および6.48(各s,合わせて1H)
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド（化合物
5） 実施例１の方法に準じて(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸0.81gと2-メトキ
シアニリン0.44gを用いることにより化合物5(E:Z=1:1)
を0.61g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3242,1650,1539,1460 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.19および6.48(各s,合わせて1H)
【００４９】実施例６： Ｎ-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-(6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド
（化合物6） 実施例１の方法に準じて(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸1.51gと2,4,6-ト
リメトキシアニリン1.65gを用いることにより化合物6
(E:Z=3:2)を2.24g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3198,1648,1598,1456,1133 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 3.69および3.79(各s,合わせて9
H),4.6 および5.25(各s,合わせて2H)
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド
（化合物6） 実施例１の方法に準じて(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸1.51gと2,4,6-ト
リメトキシアニリン1.65gを用いることにより化合物6
(E:Z=3:2)を2.24g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3198,1648,1598,1456,1133 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 3.69および3.79(各s,合わせて9
H),4.6 および5.25(各s,合わせて2H)
【００５０】実施例７： Ｎ-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-(6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド
（化合物7） 実施例１の方法に準じて(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸2.52gと3,4,5-ト
リメトキシアニリン3.66gを用いることにより化合物7
(E:Z=3:1)を1.42g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3334,1679,1612,1508,1412,1212,1
128 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.24および6.61(各s,合わせて1H)
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)アセトアミド
（化合物7） 実施例１の方法に準じて(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,
e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸2.52gと3,4,5-ト
リメトキシアニリン3.66gを用いることにより化合物7
(E:Z=3:1)を1.42g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3334,1679,1612,1508,1412,1212,1
128 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.24および6.61(各s,合わせて1H)
【００５１】実施例８： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-Ｎ-プロピル-(6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)
アセトアミド（化合物8） 実施例４で得られるＮ-(2,6-ジイソロピルフェニル)-
(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イ
リデン)アセトアミド2.06gをジメチルスルホキシド／テ
トラヒドロフラン(2:1)30mlに溶解し、氷冷下、カリウ
ム t-ブトキシド0.75gを加えた。同温で20分攪拌した
後、ヨードプロパン0.58mlを滴下した。室温で1時間反
応した後、反応液に水30mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を水、1N塩酸ついで飽和食塩水の順
で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた粗
結晶をイソプロピルエーテルから再結晶を行い化合物8
を1.56g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 2965,1643,1480,1442,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.97および6.59(各s,合わせて1H)
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)
アセトアミド（化合物8） 実施例４で得られるＮ-(2,6-ジイソロピルフェニル)-
(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イ
リデン)アセトアミド2.06gをジメチルスルホキシド／テ
トラヒドロフラン(2:1)30mlに溶解し、氷冷下、カリウ
ム t-ブトキシド0.75gを加えた。同温で20分攪拌した
後、ヨードプロパン0.58mlを滴下した。室温で1時間反
応した後、反応液に水30mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を水、1N塩酸ついで飽和食塩水の順
で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた粗
結晶をイソプロピルエーテルから再結晶を行い化合物8
を1.56g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 2965,1643,1480,1442,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.97および6.59(各s,合わせて1H)
【００５２】実施例９： Ｎ-ブチル-Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)ア
セトアミド（化合物9） 実施例８の方法に準じてＮ-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)
-イリデン)アセトアミド2.06gとヨードブタン0.68mlを
用いることにより化合物9を1.65g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 2967,1645,1480,1442,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.97および6.59(各s,合わせて1H)
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)ア
セトアミド（化合物9） 実施例８の方法に準じてＮ-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)
-イリデン)アセトアミド2.06gとヨードブタン0.68mlを
用いることにより化合物9を1.65g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 2967,1645,1480,1442,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.97および6.59(各s,合わせて1H)
【００５３】実施例１０： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-Ｎ-ヘキシル-(6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)
アセトアミド（化合物10） 実施例８の方法に準じてＮ-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)
-イリデン)アセトアミド2.06gとヨードヘキサン0.89ml
を用いることにより化合物10を0.98g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 2965,1645,1480,1440,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.97および6.58(各s,合わせて1H)
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)
アセトアミド（化合物10） 実施例８の方法に準じてＮ-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-(6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)
-イリデン)アセトアミド2.06gとヨードヘキサン0.89ml
を用いることにより化合物10を0.98g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 2965,1645,1480,1440,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.97および6.58(各s,合わせて1H)
【００５４】実施例１１： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-メチル-6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)ア
セトアミド（化合物11） 実施例１の方法に準じて(2-メチル-6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸2.13gと
2,6-ジイソプロピルアニリン1.70gを用いることにより
化合物11(E:Z=2.9:1)を2.74g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3265,2960,1650,1495 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.31および6.59(各s,合わせて1H)
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)ア
セトアミド（化合物11） 実施例１の方法に準じて(2-メチル-6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸2.13gと
2,6-ジイソプロピルアニリン1.70gを用いることにより
化合物11(E:Z=2.9:1)を2.74g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3265,2960,1650,1495 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.31および6.59(各s,合わせて1H)
【００５５】実施例１２： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-フルオロ-6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)
アセトアミド（化合物12） 実施例１の方法に準じて(2-フルオロ-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸3.16g
と2,6-ジイソプロピルアニリン2.49gを用いることによ
り化合物12を(E:Z=2.7:1)1.52g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3265,2960,1645,1493,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.37および6.58(各s,合わせて1H)
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)
アセトアミド（化合物12） 実施例１の方法に準じて(2-フルオロ-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸3.16g
と2,6-ジイソプロピルアニリン2.49gを用いることによ
り化合物12を(E:Z=2.7:1)1.52g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3265,2960,1645,1493,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.37および6.58(各s,合わせて1H)
【００５６】実施例１３： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-ブロモ-6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)ア
セトアミド（化合物13） 実施例１の方法に準じて(2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸1.32gと
2,6-ジイソプロピルアニリン0.85gを用いることにより
化合物13を(E:Z=4.7:1)1.32gを得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3250,2960,1650,1472,1262 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.32および6.59(各s,合わせて1H)
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)ア
セトアミド（化合物13） 実施例１の方法に準じて(2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸1.32gと
2,6-ジイソプロピルアニリン0.85gを用いることにより
化合物13を(E:Z=4.7:1)1.32gを得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3250,2960,1650,1472,1262 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 6.32および6.59(各s,合わせて1H)
【００５７】実施例１４： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-ブロモ-4-ジメチ
ルアミノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
(6H)-イリデン)アセトアミド（化合物14） 実施例１の方法に準じて(2-ブロモ-4-ニトロ-6,11-ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸
1.6gと2,6-ジイソプロピルアニリン0.9gを用いることに
よりＮ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-ブロモ-4-ニ
トロ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)
-イリデン)アセトアミドを2.49g得た。
ルアミノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11
(6H)-イリデン)アセトアミド（化合物14） 実施例１の方法に準じて(2-ブロモ-4-ニトロ-6,11-ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデン)酢酸
1.6gと2,6-ジイソプロピルアニリン0.9gを用いることに
よりＮ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-ブロモ-4-ニ
トロ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)
-イリデン)アセトアミドを2.49g得た。
【００５８】上記化合物2.48gのエタノール／水(10:1)1
10ml溶液に鉄粉2.48gおよび塩化第二鉄75mgを加え1.5時
間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し得られた残渣に酢
酸エチルおよび水を加えたの後、10N水酸化ナトリウム
水溶液を加えセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽
出後、水で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、Ｎ-
(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(4-アミノ-2-ブロモ-6,
11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデ
ン)アセトアミドを2.52g得た。
10ml溶液に鉄粉2.48gおよび塩化第二鉄75mgを加え1.5時
間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し得られた残渣に酢
酸エチルおよび水を加えたの後、10N水酸化ナトリウム
水溶液を加えセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽
出後、水で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、Ｎ-
(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(4-アミノ-2-ブロモ-6,
11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11(6H)-イリデ
ン)アセトアミドを2.52g得た。
【００５９】上記化合物2.33gのメタノール50ml溶液に
シアノ水素化ほう素ナトリウム1.44gおよび5.8M塩酸エ
タノール溶液を加えた後、37%ホルマリン水溶液1.9gの
メタノール溶液を加えた。2.5時間攪拌した後、溶媒留
去し、氷および10N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸
エチルで抽出した。水で洗浄し、乾燥した後減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル(2:1)留分より
粗結晶をえた。これをイソプロパノールから再結晶を行
い化合物14を0.83g得た。 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.40(s,2H),6.59(s,1H)
シアノ水素化ほう素ナトリウム1.44gおよび5.8M塩酸エ
タノール溶液を加えた後、37%ホルマリン水溶液1.9gの
メタノール溶液を加えた。2.5時間攪拌した後、溶媒留
去し、氷および10N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸
エチルで抽出した。水で洗浄し、乾燥した後減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル(2:1)留分より
粗結晶をえた。これをイソプロパノールから再結晶を行
い化合物14を0.83g得た。 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.40(s,2H),6.59(s,1H)
【００６０】上記化合物0.8gのイソプロパノール20ml溶
液に5.8M塩酸エタノール溶液1mlを加え室温で攪拌し
た。得られた結晶を濾取し化合物14の塩酸塩を0.48g得
た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3400,2962,1655,1515,1470,1300
液に5.8M塩酸エタノール溶液1mlを加え室温で攪拌し
た。得られた結晶を濾取し化合物14の塩酸塩を0.48g得
た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3400,2962,1655,1515,1470,1300
【００６１】実施例１５： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-ブロモ-6,11-ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)アセトアミ
ド（化合物15） 実施例１の方法に準じて(2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)酢酸2.0gと2,6-ジイソ
プロピルアニリン1.33gを用いることにより化合物15を
0.62g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3250,2962,1650,1530,1484,1230 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.03および5.49(q,2H,ABtype,J=1
5.4Hz)
ヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)アセトアミ
ド（化合物15） 実施例１の方法に準じて(2-ブロモ-6,11-ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)酢酸2.0gと2,6-ジイソ
プロピルアニリン1.33gを用いることにより化合物15を
0.62g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3250,2962,1650,1530,1484,1230 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.03および5.49(q,2H,ABtype,J=1
5.4Hz)
【００６２】実施例１６： Ｎ-(2,6-ジメチルフェニル)-2-メチル-2-(6,11-ジヒド
ロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオンアミ
ド（化合物16） 実施例１の方法に準じて2-メチル-2-(6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオン酸1.41g
と2,6-ジメチルアニリン0.73gを用いることにより化合
物16を0.44g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3260,2960,1649,1598,1456,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.35(s,3H),1.46(s,3H),5.00およ
び5.43(q,2H,ABtype,J=15.8Hz)
ロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオンアミ
ド（化合物16） 実施例１の方法に準じて2-メチル-2-(6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオン酸1.41g
と2,6-ジメチルアニリン0.73gを用いることにより化合
物16を0.44g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3260,2960,1649,1598,1456,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.35(s,3H),1.46(s,3H),5.00およ
び5.43(q,2H,ABtype,J=15.8Hz)
【００６３】実施例１７： 2-メチル-Ｎ-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-(6,11-
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオ
ンアミド（化合物17） 実施例１の方法に準じて2-メチル-2-(6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオン酸1.41g
と2,4,6-トリメトキシアニリン1.10gを用いることによ
り化合物17を1.18g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3262,2958,1648,1600,1459,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.17(s,3H),1.41(s,3H),5.00およ
び5.41(q,2H,ABtype,J=15.4Hz)
ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオ
ンアミド（化合物17） 実施例１の方法に準じて2-メチル-2-(6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)プロピオン酸1.41g
と2,4,6-トリメトキシアニリン1.10gを用いることによ
り化合物17を1.18g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3262,2958,1648,1600,1459,1260 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 1.17(s,3H),1.41(s,3H),5.00およ
び5.41(q,2H,ABtype,J=15.4Hz)
【００６４】実施例１８： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(5,11-ジヒドロ
〔1〕ベンゾオキセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(11H)-イリ
デン)アセトアミド（化合物18） 実施例１の方法に準じて(5,11-ジヒドロ〔1〕ベンゾオ
キセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(11H)-イリデン)酢酸2.5g
と2,6-ジイソプロピルアニリン2.66gを用いることによ
り化合物18を1.44g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3450,2960,1645,1480 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.23および5.40(各s,合わせて1
H),6.04および6.63(各s,合わせて1H)
〔1〕ベンゾオキセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(11H)-イリ
デン)アセトアミド（化合物18） 実施例１の方法に準じて(5,11-ジヒドロ〔1〕ベンゾオ
キセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(11H)-イリデン)酢酸2.5g
と2,6-ジイソプロピルアニリン2.66gを用いることによ
り化合物18を1.44g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3450,2960,1645,1480 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.23および5.40(各s,合わせて1
H),6.04および6.63(各s,合わせて1H)
【００６５】実施例１９： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(2-メトキシ-5,11-
ジヒドロ〔1〕ベンゾオキセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(1
1H)-イリデン)アセトアミド（化合物19） 実施例１と同様な方法により(2-メトキシ-5,11-ジヒド
ロ〔1〕ベンゾオキセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(11H)-イ
リデン)酢酸2.83gと2,6-ジイソプロピルアニリン2.66g
を用いることにより化合物19を1.86g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3300,1657,1628,1507,1483 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.16および5.32(各s,合わせて2
H),6.05および6.63(各s,合わせて1H)
ジヒドロ〔1〕ベンゾオキセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(1
1H)-イリデン)アセトアミド（化合物19） 実施例１と同様な方法により(2-メトキシ-5,11-ジヒド
ロ〔1〕ベンゾオキセピノ〔3,4-b〕ピリジン-5(11H)-イ
リデン)酢酸2.83gと2,6-ジイソプロピルアニリン2.66g
を用いることにより化合物19を1.86g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3300,1657,1628,1507,1483 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.16および5.32(各s,合わせて2
H),6.05および6.63(各s,合わせて1H)
【００６６】実施例２０： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-(8-メチル-4,10-ジ
ヒドロチエノ〔3,2-c〕〔1〕ベンゾオキセピン-10(4H)-
イリデン)アセトアミド（化合物20） 実施例１の方法に準じて(8-メチル-4,10ジヒドロチエノ
〔3,2-c〕〔1〕ベンゾオキセピン-10(4H)-イリデン)酢
酸2.0gと2,6-ジイソプロピルアニリン1.56gを用いるこ
とにより化合物20を1.7g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3532,2962,1650,1500,1361,1211 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.14(s,2H),6.61(s,1H)
ヒドロチエノ〔3,2-c〕〔1〕ベンゾオキセピン-10(4H)-
イリデン)アセトアミド（化合物20） 実施例１の方法に準じて(8-メチル-4,10ジヒドロチエノ
〔3,2-c〕〔1〕ベンゾオキセピン-10(4H)-イリデン)酢
酸2.0gと2,6-ジイソプロピルアニリン1.56gを用いるこ
とにより化合物20を1.7g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3532,2962,1650,1500,1361,1211 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.14(s,2H),6.61(s,1H)
【００６７】実施例２１： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-Ｎ’-(6,11-ジヒド
ロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)尿素（化合物2
1） 11-アミノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン0.
62gを塩化メチレン5mlに溶解し、室温で2,6-ジイソプロ
ピルフェニルイソシアナアート0.94mlを滴下した。62時
間後塩化メチレンで希釈した後、水を加え塩化メチレン
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧
下に濃縮乾固した。得られた粗結晶をイソプロピルエー
テル/酢酸エチルから再結晶を行い化合物21を0.69g得
た。IR(KBr錠剤;cm-1) : 3214,2900,1669,1575,1515 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 4.88および5.10(q,2H,ABtype,J=1
5.1Hz)
ロジベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)尿素（化合物2
1） 11-アミノ-6,11-ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン0.
62gを塩化メチレン5mlに溶解し、室温で2,6-ジイソプロ
ピルフェニルイソシアナアート0.94mlを滴下した。62時
間後塩化メチレンで希釈した後、水を加え塩化メチレン
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧
下に濃縮乾固した。得られた粗結晶をイソプロピルエー
テル/酢酸エチルから再結晶を行い化合物21を0.69g得
た。IR(KBr錠剤;cm-1) : 3214,2900,1669,1575,1515 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 4.88および5.10(q,2H,ABtype,J=1
5.1Hz)
【００６８】実施例２２： Ｎ-(2,4-ジフルオロフェニル)-Ｎ’-(6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)尿素（化合物22） 実施例２１の方法に準じて11-アミノ-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン0.62gと2,4-ジフルオロフェニ
ルイソシアナアート0.52mlを用いることにより化合物22
を0.52g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3262,1672,1591,1528,1230 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.11および5.61(q,2H,ABtype,J=1
4.3Hz)
ベンゾ［b,e］オキセピン-11-イル)尿素（化合物22） 実施例２１の方法に準じて11-アミノ-6,11-ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン0.62gと2,4-ジフルオロフェニ
ルイソシアナアート0.52mlを用いることにより化合物22
を0.52g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3262,1672,1591,1528,1230 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 5.11および5.61(q,2H,ABtype,J=1
4.3Hz)
【００６９】実施例２３： Ｎ-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-（10,11-ジヒドロジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)アセト
アミド（化合物23） 実施例１の方法に準じて（10,11-ジヒドロジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)酢酸0.72gと2,4,6
-トリメトキシアニリン0.66gを用いることにより化合物
23を0.92g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3250,1653,1599,1135 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 3.2(brs,4H),6.07(s,2H),6.2〜6.
5(m,2H)
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)アセト
アミド（化合物23） 実施例１の方法に準じて（10,11-ジヒドロジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)酢酸0.72gと2,4,6
-トリメトキシアニリン0.66gを用いることにより化合物
23を0.92g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3250,1653,1599,1135 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 3.2(brs,4H),6.07(s,2H),6.2〜6.
5(m,2H)
【００７０】実施例２４： Ｎ-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-（10,11-ジヒドロジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)アセト
アミド（化合物24） 実施例１の方法に準じて（10,11-ジヒドロジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)酢酸1.43gと2,6-
ジイソプロピルアニリン1.28gを用いることにより化合
物24を1.38g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3240,1639,1524 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 3.2(brs,4H),6.45(s,1H)
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)アセト
アミド（化合物24） 実施例１の方法に準じて（10,11-ジヒドロジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン-5(10H)-イリデン)酢酸1.43gと2,6-
ジイソプロピルアニリン1.28gを用いることにより化合
物24を1.38g得た。 IR(KBr錠剤;cm-1) : 3240,1639,1524 NMR(δ,ppm,CDCl3) : 3.2(brs,4H),6.45(s,1H)
【００７１】製剤例１：錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物２： １００ｍｇ 乳 糖： ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん： ３０ｍｇ ポリビニルアルコール： ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム： １ｍｇ タール色素： 微量
【００７２】製剤例２：散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物３： １５０ｍｇ 乳 糖： ２８０ｍｇ
【００７３】
【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）およびそ
の薬理学的に許容される塩は、ＡＣＡＴ阻害作用を有
し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬としての有用
性が期待される。
の薬理学的に許容される塩は、ＡＣＡＴ阻害作用を有
し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬としての有用
性が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 275/34 6917−4Ｈ 275/40 6917−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 221/16 313/12 7252−4Ｃ 333/80 337/12 491/044 7019−4Ｃ 495/04 １０１ 9165−4Ｃ １１６ 9165−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＥＤ 8413−4Ｃ 31/335 ＡＥＣ 9360−4Ｃ 31/38 ＡＢＸ 9360−4Ｃ 31/44 ＡＤＮ 9360−4Ｃ (72)発明者 白倉 史郎 静岡県駿東郡長泉町下長窪485−４ (72)発明者 大石 栄子 静岡県沼津市大塚50−３ (72)発明者 山田 耕二 静岡県裾野市佐野1309−３ (72)発明者 久保 和博 静岡県田方郡修善寺町柏久保532−６
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｘ1−Ｘ2は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＮまたはＳ−ＣＨ＝ＣＨを表し、Ｌ−Ｍ
は、Ｃ＝ＣＲ7（式中、Ｒ7は、水素または低級アルキル
を表す）、ＣＨ−ＣＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9は同一
または異なって、水素または低級アルキルを表す）また
はＣＨ−ＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素または低級アルキ
ルを表す）を表し、Ｙ−Ｚは、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓ、
ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ2を表し、Ｒ1およびＲ2は
同一または異なって、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは低級アルキルア
ミノを表し、Ｒ3は、水素または低級アルキルを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって、水素、ハロ
ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、ここ
で、Ｙ−ＺがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ2の場合、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも一つは水素以
外の基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理
学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4153535A JPH05339223A (ja) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | 三環式化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4153535A JPH05339223A (ja) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | 三環式化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339223A true JPH05339223A (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=15564645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4153535A Withdrawn JPH05339223A (ja) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | 三環式化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05339223A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001122A1 (fr) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dispersions solides ou preparations de dispersions solides a base de composes tricycliques |
| WO2007010383A1 (ja) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 |
-
1992
- 1992-06-12 JP JP4153535A patent/JPH05339223A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001122A1 (fr) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dispersions solides ou preparations de dispersions solides a base de composes tricycliques |
| WO2007010383A1 (ja) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 |
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| EP1908753A4 (en) * | 2005-07-22 | 2009-11-11 | Mochida Pharm Co Ltd | NEW HETEROCYCLIDENE ACETAMIDE DERIVATIVE |
| US7910751B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-03-22 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclidene acetamide derivative |
| US8383839B2 (en) | 2005-07-22 | 2013-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclidene acetamide derivative |
| NO341962B1 (no) * | 2005-07-22 | 2018-03-05 | Mochida Pharm Co Ltd | Nytt heterocyklidenacetamidderivat |
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