JPH08502269A

JPH08502269A - 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用

Info

Publication number: JPH08502269A
Application number: JP6509581A
Authority: JP
Inventors: ネルドナー、ミヒャエル; シャッターエー、シュヤム・ズンダー; ハウエル、ハーマン
Original assignee: ドクトル・ビルマー・シュバーベ・ゲーエムベーハー・ウント・コンパニー
Priority date: 1992-10-08
Filing date: 1993-10-06
Publication date: 1996-03-12
Anticipated expiration: 2019-10-13
Also published as: CA2146646C; EP0663911B1; AU5111393A; WO1994008985A1; DE4233963A1; US5550129A; AU674167B2; CA2146646A1; ES2098786T3; EP0663911A1; ATE148697T1; JP3575610B2; DE59305415D1

Abstract

(57)【要約】一般式Ｉ（ここで、Ｒ¹は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルコキシ基、またはアルキル−あるいはアリールスルホニルオキシ基Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｏ−、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、またはＣ原子４ないし６のシクロアルコキシ基、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ原子１ないし４の低級アルキル基、またはフエニル基、Ｙは、窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁵は、１または２のＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、１または２のハロゲン原子、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₅のアルキル、Ｃ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシまたはニトロにより場合によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジニルまたはピリミジニル基、Ｒ⁶は、１または２のＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、１または２のハロゲン原子、またはＣ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルにより場合に応じて置換されていてもよい低級アルキル基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルキル基、またはフェニル基、並びにｎは、１ないし４）で表される２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（クマリン誘導体）、さらには、生理学的に許容される酸との付加化合物が記載される。また、これら化合物の合成方法、それらの合成における新規中間体およびそのような中間体の合成方法も記載される。この新規クマリンは生体は、神経保護作用および神経薬学的作用を有する。本発明は、これら化合物を含有する薬剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用本発明は、その基本構造がクマリンから誘導され得るベンゾピラノン、それら化合物の合成方法、それらの合成の結果得られる反応性中間生成物、さらにはそれら化合物を含有する薬剤に関する。哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）は、グルタメート、アスパルテート（aspartat e）およびホモシステエート（homocysteate）のような興奮性（excitatory）アミノ酸（ＥＡＡ）の濃度が高く、これらは、特異的受容体と共に神経伝達物質として作用する。最も特徴のある３つの受容体タイプとは、それらの選択的作用薬の名から命名されたＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体、カイネート（kain ate）（ＫＡ）受容体およびキスカレート（quisqualate）（ＱＡ）受容体である。この３つの受容体はすべてグルタメートおよびアスパルテートにより活性化され得る。大脳性虚血の結果、グルタメートはかなり大量に放出され、さらに、他の物質のなかでも、ＮＭＤＡ受容体複合体に結合し、カルシウムの流入を高め、さらには神経細胞中の細胞内カルシウムの解放を増加させる。ＮＭＤＡ受容体複合体には、とりわけ、グルタメート、グリシン、フェンシクリジン、Ｍｇ²⁺およびＺｎ²⁺に対する結合部位が含まれる。多くの薬学的結果によれば、ＮＭＤＡ受容体が仲介する神経伝達の修飾物質（modulator）は、ＮＭＤＡが仲介する細胞毒性に影響を及ぼし得るので、多種の選択的ＮＭＤＡ拮抗剤について、それらの可能な神経保護作用についてすでに研究されてきている（G. L.Collingridge，R. A. J. Le ster：「脊椎中枢神経系における剌激性アミノ酸受容体」，Pharmacol. Rev. 40 ，No.2，p.143-210（1989）、L. Turski：「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体複合体」，Arzneim. Forsch. Drug. Res.40（I），No.5，p.511-514 （1990）を参照）。既知のＮＭＤＡ拮抗剤には望ましくない副作用があるために、副作用の発現がより少ないか、または異なった活性スペクトルを有するＮＭＤＡ拮抗剤作用を有する新規化合物を緊急に提供する必要がさらにある。したがって、本発明の目的は、可能な最低毒性を有するが、なお、ＮＭＤＡ拮抗剤作用を維持し、特に慢性の神経変性疾患の治療において、虚血／損傷または他の病理学的変化により引き起こされるＣＮＳにおける神経変性、および痙攣の発生を防ぐかまたは減少させるための、活性な薬剤成分として用いることのできる新規化合物を提供することである。この目的は、本発明において規定される化合物および本発明の方法により達成され、さらには、これらの化合物を神経保護剤、抗痙攣剤および抗てんかん剤として用いることにより達成される。本発明の化合物は、さらに、抗うつ性、ヌートロピック（nootropic）、抗精神病性および不安緩解性特質をも示す。従って、本発明の対象は以下の通りである。一般式Ｉ（ここで、Ｒ¹は、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし５を有するアルコキシ基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルコキシ基またはアルキル−あるいはアリールスルホニルオキシ基Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｏ−、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし４のアルコキシ基またはＣ原子４ないし６のシクロアルコキシ基、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ原子１ないし４のアルキル基またはフェニル基、Ｙは、窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁵は、１または２のＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基で、１または２のハロゲン原子で、ハロゲンおよび同時にＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキルで、Ｃ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルで、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシまたはニトロで場合に応じてそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジニル（pyridinyl）またはピリミジニル基、Ｒ⁶は、１または２のＣ₁〜Ｃ₅アルキル基、１または２のハロゲン原子またはＣ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルにより場合に応じてそれぞれ置換されていてもよいＣ原子１ないし５を有するアルキル基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルキル基またはフェニル基、並びにｎは、１ないし４の整数である。）で表わされる２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−オン、さらには、上記化合物の生理学的に適合する（physio logically compatible）酸との付加化合物、ただし、７，８−ジメトキシ−４ −メチル−３−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを除く。本発明の化合物は新規である。上記化合物７，８−ジメトキシ−４−メチル− ３−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オンは既知であるが、その抗バクテリア作用のみについて試験されている（R. Vyas，S. Bapat，R. H. Mehta，J. Indian Chem．Soc. 67，No.6， p.482-484（1990））。さらに、クマリン基およびピペラジン基が、場合に応じてＯ−アシル化された２−ヒドロキシプロピレン鎖により結合されている化合物は既知である（ＤＥ− Ｃ３−１６６８８７７）。ＤＥ−Ａ−１６７０３９５、ＤＥ−Ａ−１６７０４６５およびＤＥ−Ａ−１６７０４６８には、ピペラジンの窒素が、置換されたベンゾイルオキシアルキル基を有している化合物が記載されている。本発明の一般式Ｉの化合物から、構造的にはかなり離れた化合物として、置換された７−（アミノカルボニルアミノ）クマリン誘導体がある（ＤＥ−Ａ−２１０８１８５、ＤＥ −Ａ−２５３０４０５およびＤＥ−Ａ−２５４３９４５）。これらすべての特許明細書においては、それらの中でクレームされている化合物の冠状動脈拡張活性のみが言及されている。更に、既知の化合物として、冠状動脈拡張活性および、ある場合には付加的に鎮痛、鎮静および抗炎症活性を有する７−（アミノチオカルボニルアミノ）クマリン誘導体がある（ＤＥ−Ａ−１−２４４８２５７）。さらに、ヒドロキシクマリンのスルホン酸エステルが知られているが、これらはピペラジンまたはピペリジン基を有しておらず、抗うつ活性のみを有することが知られている（ＥＰ−Ｂ −１１１７４６）。上記従来技術に鑑みて、本発明の一般式Ｉで表わされる化合物が、ＮＭＤＡ− 拮抗剤作用および神経保護性作用を有することは、当業者にとって驚くべきことであり、また決して予測することができない。本発明の一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはエタンスルホニルオキシ基、Ｒ²およびＲ³、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシまたはＣ原子１ないし３のアルコキシ基、Ｒ⁴がメチル基、Ｙが窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁵が、場合に応じてヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、フッ素またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェニル基、ｎ＝２である化合物、さらには、それらの生理学的に適合する酸との付加化合物である。一般式Ｉで表わされる化合物を合成するための本発明の方法において、一般式ＩＩ（ここで、Ｒ¹ないしＲ⁴およびｎは、上記の定義と同じ、並びにＡは、塩素、臭素、沃素、場合に応じてアルキル、ニトロまたはハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシから選ばれる離脱基）で表わされる化合物を、一般式ＩＩＩ（ここで、ＹおよびＲ⁵は、上記の定義と同じ）で表わされる化合物と反応させる。ただし、一般式ＩＩＩで表わされる化合物は、その塩酸または他の酸の付加塩の形態で存在してもよい。後に、得られた生成物は、場合に応じてそれらの生理学的に適合する酸付加化合物に転換される。反応は、それ自体は既知の方法で行われる。例えば、３−（２−ブロモメチル）−４−メチル−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンと１ −（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンとの反応は、ＤＥ−Ａ−１６７０４６８に記載されている。Ａが上で定義した離脱基の１であるところの、反応の結果生成する酸ＨＡを結合させるために、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アルコラート、水酸化物または３級アミンのような塩基の存在下で、好ましくは、アルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩を用いて反応させる。過剰の反応物ＩＩＩを塩基として用いることも可能である。反応物に対して不活性な溶媒の存在下で有利に反応する。この目的のために特に好ましい溶媒は、アルカノール、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族溶媒、または脂肪族あるいは環状脂肪族エーテル、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアルキル尿素、ケトンおよびスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒である。Ｃ原子１ないし５を有するアルカノールおよびジメチルホルムアミドが好ましい。０．０２ないし０．５当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属沃化物、好ましくは、０．０５ないし０．２当量の沃化カリウムを、触媒として場合に応じて添加することができる。室温および１３０℃の間の温度で反応させることができるが、室温と１００℃の間が好ましく、または低沸点溶媒の場合は、その沸点に近い温度が好ましい。酸化性（oxidative）副生成物は、例えば、窒素またはアルゴンのような保護性ガス雰囲気下で操作することによりその発生を回避することができる。常圧下、または約１０⁷Ｐａ（１００ｂａｒ）までの圧力の閉鎖容器内で反応させることができる。Ｒ¹がアルキル基またはアリールスルホニルオキシ基であるところの一般式Ｉで表わされる化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ基であるところの、一般式Ｉの対応する化合物を、スルホン酸ハロゲン化物と反応させることによっても合成することができる。このためには、一般式Ｉのアルコールを、それ自体は既知の方法で、スルホン酸ハロゲン化物Ｒ⁶ＳＯ₂Ｈａ１（ただし、Ｒ⁶は上で定義された通り）と反応させる。好ましい溶媒には、例えば、トルエン、キシレンのような芳香族化合物、または脂肪族または環状脂肪族エーテル、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアルキル尿素、ケトン、スルホキシドおよびハロゲン化アルカンのような双極性非プロトン性溶媒が含まれる。好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または３級あるいは芳香族アミンであるが、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物であり、反応の結果生成するハロ化水素酸を結合するために用いられる。反応温度は、−３０℃から＋８０℃の間であるが、好ましくは０℃と＋５０℃の間である。酸化性副生成物は、例えば、窒素またはアルゴンのような保護性ガス雰囲気下で操作することによりその発生を回避することができる。本発明の一般式Ｉで表わされる化合物の合成に必要である、一般式ＩＩ（ただし、Ｒ¹ないしＲ⁴およびｎは、上で定義された通りであり、Ａは、塩素、臭素、沃素、場合に応じてアルキル、ニトロまたはハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシから選ばれる離脱基）で表わされる反応性中間生成物は、一般式ＩＶで表わされる対応するアルコールから得られる。このためには、それ自体は既知の方法で、上記一般式ＩＶで表わされるアルコールを、ａ）例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リンのような酸ハロゲン化物と、あるいは臭化水素酸、沃化水素酸のような酸と反応させ、一般式ＩＩのハロゲン化物を得る、またはｂ）例えば、塩化アルキルスルホニルあるいは塩化トリフルオロメチルスルホニルのようなスルホン酸塩化物と、または場合に応じてアルキル、ニトロまたはハロゲンで置換されていてもよい塩化フェニルスルホニルと反応させ、一般式ＩＩのスルホネートが得られる。上記ａ）の方法では、反応物に対して不活性な溶媒中で反応させるが、好ましくは、溶媒として、過剰の酸ハロゲン化物中で反応させる。上記ｂ）の方法では、同様にして反応物に対して不活性な溶媒が用いられる。この目的に特に適する溶媒は、トルエン、キシレンなど芳香族溶媒または脂肪族または環状脂肪族エーテル、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアルキル尿素、ケトン、スルホキシドおよびハロゲン化アルカンなどの双極性非プロトン性溶媒である。ｂ）の場合に好ましい溶媒は、クロロホルムまたはジクロロメタンのようなハロゲン化アルカンである。さらにｂ）では、形成されるハロゲン化水素酸を結合させるために、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または３級あるいは芳香族アミンのような適切な塩基が添加される。ａ）とｂ）の両方法において、反応温度は−３０℃と＋８０℃の間であり、０℃と＋５０℃の間が好ましい。酸化性副生成物は、例えば窒素またはアルゴンのような保護性ガス雰囲気下で操作することによりその発生を回避することができる。Ｒ¹がアルキル−またはアリールスルホニルオキシ基である一般式ＩＩで表わされる中間生成物は、Ｒ¹がヒドロキシ基である一般式ＩＩで表わされる対応する化合物から合成することができる。このためには、一般式Ｉで表わされる最終生成物の対応する反応において上述したように、上記化合物をスルホン酸ハロゲン化物と反応させる。中間生成物ＩＶは、適切に置換されたフェノールＶ（ただし、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前述の意味を有する。）から合成される。もし、置換基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の１またはそれ以上がヒドロキシ基である場合は、これらのヒドロキシ基は、以下でさらに詳しく記載する環形成反応の後にアルキル化され得る。中間生成物ＩＶを合成するためには、それ自体は既知の方法により、一般式Ｖで表わされるフェノールを酸触媒の存在下に、一般式ＶＩただし、Ｒ⁴は、上記の意味と同じ、Ｒ⁷は、低級アルキル基、およびＲ⁸は、ヒドロキシアルキレン基（ＣＨ₂）_nＯＨ、および／またはＲ⁷とＲ⁸が共にアルキレン鎖（ＣＨ₂）_nを形成する（ｎは、上で定義したとおり。））で表わされるβ− ケトカルボン酸エステルと反応させる。酸触媒として、鉱酸またはルイス酸を無溶媒、または例えば、アルコールまたは氷酢酸のような反応に対して不活性な溶媒中で用い、好ましくは、さらなる溶媒を用いない５０％ないし１００％の硫酸を用いる。反応は、０℃ないし６０℃、好ましくは０℃ないし室温で行う。予備生成物ＩＩおよびＩＶは、新規であるため、これらもまた本発明の対象である。本発明の対象は、活性成分として１またはそれ以上の本発明の一般式Ｉで表わされる化合物を含み、さらには場合に応じて、水、植物油、ポリエチレングリコール、グリセロールエステル、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリン（Vaseline、登録標章）、保存剤、浸潤剤、乳化剤、生理学的に無害の塩、緩衝物質、ピグメント、染料、香辛および芳香物質のような薬学的に不活性な賦形剤をさらに含む。同伴物質の選択は、例えば、錠剤、糖剤、液、アンプル、坐薬、軟膏またはスプレーなど所望する適用の形態に依存する。本発明の化合物は、他の既知の活性成分と混合して適用することもできる。以下の例において、本発明で表わされる化合物、その合成方法、さらには薬学的試験結果をさらに詳しく記載する。以下の記載において用いられる略語ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味する。１．一般式Ｉで表される最終生成物のための例１ないし２５以下の方法は、以下の例１ないし２５においてさらに詳しく記載される化合物を合成するために用いられた。方法Ａ：Ｒ¹ないしＲ⁴が適切に置換された一般式ＩＩにより表わされる（メタンスルホニルオキシ）アルキル−またはクロロアルキル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オンを、１．０ないし１．２当量の、塩基または塩酸塩の形態にあるＲ⁵ が置換された一般式ＩＩＩで表わされる所望のピペリジンまたはピペラジン、１．５ないし３当量の重炭酸カリウム、およびジメチルホルムアミド中の０．１ないし０．４当量の沃化カリウムと共に、窒素雰囲気下に５０〜７０℃で３時間ないし７０日間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、反応生成物を酢酸エチル／水、またはクロロホルム／水中に回収し（もし生成物のいずれかが溶解しない場合は、それを吸引により直ちに除去することができる）、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を再度除去し、そして生成物を再結晶またはシリカ上のカラムクロマトグラフィーに供することにより精製する。方法Ｂ：Ｒ¹ないしＲ⁴が適切に置換された一般式ＩＩにより表わされる（メタンスルホニルオキシ）アルキル−またはクロロアルキル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オンを、２．０ないし２．７当量のＲ⁵が置換された一般式ＩＩＩで表わされる所望のピペリジンまたはピペラジン、およびジメチルホルムアミド中の０．１ないし０．２当量の沃化カリウムと共に窒素雰囲気下に４０〜９０℃で１５時間ないし７日間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、反応生成物をクロロホルムまたは酢酸エチル中に回収する。もし生成物が結晶の形態で生成せず、吸引ろ過され得る場合は、場合に応じて生成物を希水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を再度除去する。生成物は、再結晶またはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供することにより精製する。方法Ｃ：エタノールまたはイソプロパノールに溶解させた１当量のフマール酸を、エタノール、イソプロパノール、２− ブタノンまたはクロロホルム中の塩基の溶液に添加する。フマレートが結晶として直ちにまたは蒸留による濃縮の後に生成し、これを再結晶させる。例において、特段の記載がない限りは、１．０Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄をそれぞれの場合で添加する。例１：７−メトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２６）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン。回収率２９％。Ｍ．ｐ．１２９〜１３０℃（エタノール／ＴＢＭＥより）。フマレート（×０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４）は、方法Ｃによる。回収率９７％。Ｍ．ｐ．１８２〜１８５℃（エタノールから）。例２：６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−６−ヒドロキシ−７ −メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２７）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン。回収率１４％。Ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃（エタノール／クロロホルムから）。例３：６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −６，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２８）および１−フェニルピペラジン。回収率４３％。Ｍ．ｐ．１６９〜１７２℃ （イソプロパノールから）。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率９３％。Ｍ．ｐ．２１４〜２１９℃（イソプロパノールから）。例４：６，７−ジメトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１ −ピペラジニル）エチル］−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −６，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２８）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩。回収率１４％。Ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃（イソプロパノールから）。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率７２％。Ｍ．ｐ．２２７〜２２９℃（エタノールから）。例５：６−エトキシ−７−メトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル −１−ピペリジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、６−エトキシ−３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２９）および４−フェニルピペリジン。回収率６９％。Ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃（エタノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率６１％。Ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃（エタノール／水から）。例６：６−エトキシ−７−メトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル −１−ピペラジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、６−エトキシ−３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２９）および１−フェニルピペラジン。回収率７０％。Ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃（イソプロパノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率９６％。Ｍ．ｐ．２０２〜２０４℃（エタノールから）。例７：６−エトキシ−７−メトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −オン方法Ａにより、出発物質は、６−エトキシ−３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２９）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン。回収率５４％。Ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃（エタノール／クロロホルムから）。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率８３％。Ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃（エタノールから）。例８：７−メトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−６−（１ −メチルエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−（２−（クロロエチル）−７−メトキシメ− ４−メチル−６−（１−メチルエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３０）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩。回収率５４％。Ｍ．ｐ．１２３〜１２５℃（エタノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率９１％。Ｍ．ｐ．２０３〜２０５℃（エタノール／ＴＢＭＥから）例９：６−（エタンスルホニルオキシ）−７−メトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−（２−（クロロエチル）−６−（エタンスルホニルオキシ）−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３１）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン。結晶粗生成物の回収率３４％。代わりの方法として、１．３ｇ（３．１ミリモル）の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３１）、２当量の水酸化ナトリウムおよび２．５当量のエタンスルホン酸を水／エタノール中に溶解し、室温で６０時間撹拌する。反応生成物をクロロホルム中に回収し、希水酸化ナトリウおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下に除去する。シリカケル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：アセトン／石油エーテル、１／１）により、０．９４ｇ（５９％）の、融点１４８〜１５０℃（エタノール／ＴＢＭＥ）の薄黄色の結晶を得る。フマレートは、方法Ｃによる。回収率９１％。Ｍ．ｐ．２０３〜２０５℃（エタノール／ＴＢＭＥから）フマレート（×−０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率９４％。Ｍ．ｐ．９４〜９５℃（エタノール／ＴＢＭＥから）。例１０：７，８−ジメトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１ −ピペラジニル）エチル］−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−７，８−ジメトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３２）および１−（２− メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩。回収率６％。Ｍ．ｐ．１４６〜１１４８ ℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率８８％。Ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃（アセトン／石油エーテルから）。例１１：７，８−ジエトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）− １−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−７，８−ジエトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３３）および１−（２− メトキシフェニル）ピペラジン。粗生成物の回収率１３％。フマレートは、方法Ｃによる。回収率８９％。Ｍ．ｐ．１７５〜１７７℃（アセトンから）。例１２：５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル −１−ピペリジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３４）および４−フェニルピペリジン。回収率２７％。Ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃（ＴＢＭＥ／イソプロパノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率９４％。Ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃（アセトンから）。例１３：５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル −１−ピペラジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３４）および１−フェニルピペラジン。回収率４９％。Ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃（ＴＢＭＥ／イソプロパノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率９４％。Ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃（アセトンから）。例１４：５，７−ジメトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル−１− ピペリジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３５）および４−フェニルピペリジン。粗生成物の回収率１８％。フマレートは、方法Ｃによる。回収率６８％。Ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。例１５：５，７−ジメトキシ−４−メチル−３−［２−（４−フェニル−１− ピペラジニル）エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンソピラン−２−オン（例３５）および１−フェニルピペラジン。回収率５０％。Ｍ．ｐ．１１２〜１１４℃ （イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率９１％。Ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。例１６：５，７−ジヒドロキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル） −１−ピペラジニル）エチル］−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３６）および１−（２ −メトキシフェニル）ピペラジン。粗結晶生成物の回収率２３％。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率８０％。Ｍ．ｐ．２２５〜２２８℃（エタノールから）。例１７：５，７−ジメトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）− １−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ −５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３５）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン。回収率７１％。Ｍ．ｐ．１４０−１４２℃（エタノールから）。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率９２％。Ｍ．ｐ．１８５〜１８８℃（エタノールから）。例１８：５，７−ジエトキシ−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）− １−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジエトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３７）および１−（２− メトキシフェニル）ピペラジン。油状粗生成物の回収率５２％。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率２６％。Ｍ．ｐ．２１０〜２１３℃（エタノール／水から）。例１９：３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４−メチル−５，７−ジプロポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−４−メチル−５，７ −ジプロポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３８）および１−（２ −メトキシフェニル）ピペラジン。粗生成物の回収率４７％。フマレートは、方法Ｃによる。回収率４９％。Ｍ．ｐ．１７８〜１８０℃（エタノールから）。例２０：３−｛２−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキ− ４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３９）および１−（２−エトキシフェニル）ピペラジン。粗生成物の回収率３１％。フマレートは、方法Ｃによる。回収率８７％。Ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃（分解、アセトンから）。例２１：５，７−ジメトキシ−４−メチル−３−｛２−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ａにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３９）および１−（２− メチルフェニル）ピペラジン。油状粗生成物の回収率１４％。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率５７％。Ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃（エタノールから）。例２２：３−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）−１− ピペラジニル］エチル｝−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３９）および１−（２− フルオロフェニル）ピペラジン。回収率４２％。Ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃（エタノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率９３％。Ｍ．ｐ．２３７〜２３８℃（分解、アセトンから）。例２３：５，７−ジメトキシ−４−メチル−３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３９）および１−（３− トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン。回収率４７％。Ｍ．ｐ．１３８〜１３９℃（イソプロパノールから）。フマレートは、方法Ｃによる。回収率８８％。Ｍ．ｐ．２２４〜２２６℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。例２４：３−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３９）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン。回収率４１％。Ｍ．ｐ．１７７．５〜１７９℃（酢酸エチル／エタノールから）。フマレート（×０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）は、方法Ｃによる。回収率６０％。Ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃（アセトン／水から）。例２５：３−｛２−［４−（２−ヒドロキシフェニル−１−ピペラジニル］エチル｝−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｂにより、出発物質は、３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキシ −４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例３９）および１−（２− ヒドロキシフェニル）ピペラジン。回収率２２％。Ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃（エタノール／ＴＢＭＥから）。ＩＩ一般式ＩＩで表される中間生成物のための例２６ないし３９以下の方法は、以下の例２６ないし３９において更に詳しく説明される化合物を合成するために用いられた。方法Ｄ：１．５当量のメタンスルホン酸のクロロホルム中の溶液を、Ｒ¹ないしＲ⁴が適切に置換された一般式ＩＶで表されるアルコールの溶液および１．５当量のトリエチルアミンのクロロホルム中の溶液に０℃ないし２５℃で滴下し、混合物を数分から１６時間までの間０℃ないし２５℃で撹拌する。生成物が沈殿する場合は、それを吸引濾過し、必要に応じて水で洗浄する。このクロロホルム溶液を水で洗浄し、Ｎａ₂ｓｏ₄により、次いでロータリーエバポレータ中で乾燥し、必要に応じてカラムクロマトグラフィーに供し、再結晶させる。方法Ｅ：２ないし４当量の塩化チオニルを、Ｒ¹ないしＲ⁴が適切に置換された一般式ＩＶで表されるアルコールに撹拌しながら滴下する。混合物を１ないし２０時間、室温で撹拌し、次いで、水を注意深く滴下する。沈殿した生成物を吸引濾過し、必要に応じてカラムクロマトグラフィーに供し、再結晶させる。例２６：３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４ −メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｄを用い、出発物は、３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４ −メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４０）。回収率８２％。Ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃（アセトンから）。例２７：３−（２−クロロエチル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、６−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル） −７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４１）。回収率９８％。Ｍ．ｐ．２３０〜２３５℃（酢酸エチル／エタノールから）。例２８：３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−６，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｄにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル） −６，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４２）。回収率７２％。Ｍ．ｐ．１８８〜１９１℃（ＴＢＭＥとの撹拌により析出）。例２９：６−エトキシ−３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７ −メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｄにより、出発物質は、６−エトキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）− ７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４３）。回収率９４％。Ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃（ＴＢＭＥとの撹拌により析出）。例３０：３−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−４−メチル−６−（１− メチルエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ− ４−メチル−６−（１−メチルエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４４）。回収率９９％。Ｍ．ｐ．１２５〜１２７℃（エタノールから）。例３１：３−（２−クロロエチル）−６−（エタンスルホニルオキシ）−７− メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン水酸化ナトリウム１当量を、５０ミリリットルの水中の７．０ｇ（２６．１ミリモル）の３−（２−クロロエチル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例２７）に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４．０ｇ（３１．１ミリモル）のエタンスルホン酸塩酸塩を滴下する。混合物を室温で２０時間撹拌し、更に４．０ｇ（３１．１ミリモル）のエタンスルホン酸塩酸塩を添加し、混合物を更に５時間撹拌する。生成物を吸引濾過し水で洗浄する。５．５ｇを得る。（５９％）。Ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（エタノール／石油エーテルから）。例３２：３−（２−クロロエチル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４５）。回収率８８％。Ｍ．ｐ．１３７〜１３９℃（イソプロパノールから）。例３２：３−（２−クロロエチル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４５）。回収率８８％。Ｍ．ｐ．１３７〜１３９℃（イソプロパノールから）。例３３：３−（２−クロロエチル）−７，８−ジエトキシ−４−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−７，８−ジエトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４６）。回収率８５％。Ｍ．ｐ．８９〜９０℃（イソプロパノールから）。例３４：３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｄにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４７）。回収率８４％。Ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃（エタノールから）。例３５：３−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｄにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４８）。回収率９２％。Ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃（エタノール／クロロホルムから）。例３６：３−（２−クロロエチル）−５，７−ジヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、５，７−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４９）。回収率５３％。Ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃（×１．０アセトン；アセトン／ＴＢＭＥ／石油エーテルから）。例３７：３−（２−クロロエチル）−５，７−ジエトキシ−４−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、５，７−ジエトキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例５０）。回収率８３％。Ｍ．ｐ．１２３〜１２６℃（クロロホルム／エタノールから）。例３８：５，７−ビス（プロピルオキシ）−３−（２−クロロエチル）−４− メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、５，７−ビス（プロピルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例５１）。回収率８８％。Ｍ．ｐ．９９〜１０１℃（イソプロパノールから）。例３９：３−（２−クロロエチル）−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｅにより、出発物質は、３−（２−ヒドロキシエチル）−５，７−ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４８）。回収率７３％。Ｍ．ｐ．１２９〜１３０℃（イソプロパノールから）。ＩＩＩ一般式ＩＶで表される中間生成物のための例４０ないし５２以下の方法は、以下の例４０ないし５２においてさらに詳しく記載される化合物を合成するために用いられた。方法Ｆ：Ｒ¹ないしＲ³が適切に置換された一般式Ｖで表されるフェノールを、重量で約４ないし６倍量の７５％硫酸水溶液中に懸濁する。２−アセチル−γ− ブチロラクトン１当量を０℃ないし２５℃の温度で撹拌しながら滴下し、混合物を室温で更に１ないし１８時間撹拌し、次いで、氷／水で希釈する。生成物が固体沈殿として分離するときは、必要に応じて室温で数時間それを撹拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、そして再結晶させる。もし固体として分離しないときは、それをクロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で、次いで、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、必要に応じてクロマトグラフィーに供し、再結晶させる。例４０：３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−オン方法Ｆにより、出発物質は、３−メトキシフェノール。回収率１６％。Ｍ．ｐ．１４１−１４２℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。例４１：６−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４ −メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｆにより、出発物質は、メトキシヒドロキノン。回収率５４％。Ｍ．ｐ．２２９〜２３５℃。例４２：３−（２−ヒドロキシエチル）−６、７−ジメトキシ−４−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン５００ミリリットルのＤＭＦ中の６−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４１）４０．０ｇ（１６０ミリモル）、沃化メチル４５．４ｇ（３２０ミリモル）および炭酸カリウム６６．３ｇ（４８０（ミリモル）を６０℃ないし８０℃で２２時間撹拌する。反応溶液を蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機相を希釈された水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸留に供する。３１．６ｇを得る（７５％）％。Ｍ．ｐ．１８４〜１８７℃（イソプロパノールから）。例４３：６−エトキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４− メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−１−オン水素化ナトリウム（ホワイト油中６０％）４．７２ｇ（１１８ミリモル）をホワイト油から分離し、１００ミリリットルのＤＭＦ中に懸濁させ、ＤＭＦ５００ミリリットル中の６−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４１）２６．８ｇ（１０７ミリモル）溶液を室温で滴下する。沃化エチル２５．１ｇ（１６１ミリモル）を３０分後に添加し、混合物を８０℃ないし９０℃で１４時間撹拌する。溶液を蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機相を希釈された水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸留に供する。２５．１ｇを得る（８４％）。Ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃（イソプロパノールから）。例４４：３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−６−（１−メチルエトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン６−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４１）６７ｇ（２５８ミリモル）を、ＤＭＦ３００ミリリットル中の水素化ナトリウム（ホワイト油中６０％）１１．８ｇ（２９５ミリモル）に注意深く添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４９．５ｇ（４０２ミリモル）の２−ブロモプロパンを滴下し、混合物を６０℃で２４時間窒素雰囲気下に撹拌する。更に３．３３ｇ（８３ミリモル）の水素化ナトリウムおよび５２．４ｇ（４２６ミリモル）の２−ブロモプロパンを添加した後、混合物を更に２４時間６０ ℃で撹拌する。溶液を蒸発に供し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄しＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸留に供する。生成物をシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離液：酢酸エチル）。５３．３ｇを得る（６８％）。Ｍ．ｐ．１１０−１１２℃（アセトン／ＰＥから）。例４５：３−（２−ヒドロキシエチル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン水酸化カリウム（８５％）１８．４ｇ（２７９ミリモル）および７，８−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例５２）３０．０ｇ（１２７ミリモル）を７００ミリリットルのエタノール中で３０分間室温で撹拌する。３９．７ｇ（２８０ミリモル）の沃化メチルを添加し、混合物を３２時間６０℃で撹拌する。さらに水酸化カリウム２．１１ｇ（３２ミリモル）および沃化メチル４．５４ｇ（３２ミリモル）を添加した後、混合物をさらに８時間６０℃で撹拌する。溶液を蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸留に供する。１６．１５ｇ（４８％）を得る。Ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃（ＴＢＭＥ／イソプロパノール）。例４６：７，８−ジエトキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン７，８−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−オン（例５２）３０．０ｇ（１２７ミリモル）、炭酸カリウム５２．７ｇ（３８１ミリモル）および沃化エチル４３．６ｇ（２８０ミリモル）を、８００ミリリットルのエタノール中で還流下に５０時間撹拌する。溶液を蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し再蒸発に供する。２１．０ｇ（５７％）を得る。Ｍ．ｐ．１３０−１３１℃ （イソプロパノールから）。例４７：３−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７−トリメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｆにより、出発物質は、３，４，５−トリメトキシフェノール。回収率２９％。Ｍ．ｐ．９５〜９７℃（石油エーテル／ＴＢＭＥから）。例４８：３−（２−ヒドロキシエチル）−５，７−ジメトキシ−４−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｆにより、出発物質は、３，５−ジメトキシフェノール。回収率７２％。Ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。代替の方法：５，７−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（例４９）１００．０ｇ（４２３ミリモル）、炭酸カリウム１７５．５ｇ（１２７０ミリモル）および沃化エチル１５０．２ｇ（１０５８ミリモル）を、エタノール１８００ミリリットル中で還流下に４時間撹拌する。溶液を濾過し、蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄しＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸発に供する。４９．３ｇ（４４％）を得る。Ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃（イソプロパノール／ＴＢＭＥから）。例４９：５，７−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｆにより、出発物質は、フロログルシン２水和物。回収率８８％。Ｍ．ｐ．２４３〜２４５℃（エタノール／水から）。例５０：５，７−ジエトキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン５，７−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−オン（例４９）３３．０ｇ（１４０ミリモル）、重炭酸カリウム５６．０ｇ（５６０ミリモル）および沃化メチル７６．４ｇ（４９０ミリモル）を、ＤＭＦ５００ミリリトル中で、窒素雰囲気下に５５時間８０℃で撹拌する。溶液を蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機層を希釈した水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸発に供する。生成物を、シリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／アセトン）により精製する。１９．５ｇ（４８％）を得る。Ｍ．ｐ．１１７〜１１９℃（アセトン／石油エーテルから）。例５１：５，７−ビス（プロピルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）− ４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン５，７−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−オン（例４９）３０．０ｇ（１２７ミリモル）、重炭酸カリウム５０．８ｇ（５０７ミリモル）、１−ブロモプロパン５４．７ｇ（４４５ミリモル）および沃化メチル５．０ｇを、ＤＭＦ５００ミリリトル中で４３時間８０℃で撹拌する。溶液を蒸発に供し、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、再蒸発に供する。生成物を、シリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、９／１）により精製する。２８．８ｇ（７１％）を得る。Ｍ．ｐ．１０６〜１０８℃（石油エーテル／アセトンから）。例５２：７，８−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン方法Ｆにより、出発物質は、ピロガロール。回収率６６％。Ｍ．ｐ．２２１〜２２２℃（エタノール／水から）。薬学的研究一般式Ｉにより表わされる本発明の化合物の神経保護／抗痙攣活性を決定するために、以下の方法が用いられた。神経補活性を評価するために、体重２０〜２５ｇを有する雄のＮＭＲＩマウスに２５ｍｇ／ｋｇ／１０ミリリットル量のＮＭＤＡを静脈注射で投与した。この投与の結果、マウスは、慢性およびいくつかの場合には緊張性痙攣もおこし、死に至った。死を防止するこを、調査した化合物の有効性の基準として用いた。すべての実験動物は、試験前は自由に食料および水に接近できた。試験および対照物質は、０．２％寒天または水中の懸濁として咽頭プローブを用いて、場合によってＰＥＧ−４００のような可溶化剤による補助を用いて経口投与した。コントロールの動物は、必要に応じて可溶化剤を添加された等体積の溶媒を投与された。調査物質の投与１時間後、ＮＭＤＡを静脈注射により投与し、痙攣の発生を観察した。既知のＮＭＤＡ拮抗剤と比較した、本発明の化合物投与量を体重キログラム当たり５ミリグラムで試験した結果（ＮＭＤＡ２５ミリグラムｉ．ｖ．）を表１に示す。生存動物の百分率比率を効果％として示す。表１には、ＥＤ−５０値として、本発明の化合物および他のＮＭＤＡ拮抗剤の投与量も示す。これは、ＮＭＤＡｉ．ｖ．試験（２５ミリグラム／キログラム）１時間後において、ＮＭＤＡ誘因性死から５０％の動物を保護した投与量である。ＥＤ−５０値は、１投与量ステージ当たり１０匹の動物からそれぞれなる４〜５群の動物をそれぞれのケースで用い、Lichtfield and Wilcoxon，J.Pharmacol .exp.Therapeut.96（1949）の方法に沿って決定した。試験の過程を通して、動物の物質誘導性行動変化および神経毒性の兆候を観察した。すべての本発明の化合物について、用いた投与量においては、固有の毒性効果の兆候は観察されなかった。表１：ＮＭＤＡ試験（２５ミリグラム／キログラムｉ．ｖ．）結果およびＥＤ− ５０値本発明の物質の薬学適所法の調製例Ａ．錠剤以下の成分は、所望の効果に依存して、５〜２５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を作成するのに必要とされる。本発明の物質２００ないし５０００ｇセルロース粉２０００ｇとうもろこしデンプン１２００ｇコロイド状ケイ酸８０ｇステアリン酸マグネシウム２０ｇ乳糖を加えて１００００ｇ活性成分を必要に応じて粉末にし、賦形剤と均一に混合し、通常の方法で、それぞれ重量２５０ｍｇ、直径９ｍｍの錠剤に圧縮する。１２５ｍｇを越える投与量の場合は、それぞれ重量５００ｍｇ、直径１１ｍｍに圧縮する。所望の場合は錠剤をフィルムコーティングする。Ｂ．カプセル以下の成分は、所望の効果に依存して、５〜２５０ｍｇの活性成分を含有するカプセルを製造するために必要とされる。本発明の物質５００ないし１２５００ｇとうもろこしデンプン２０００ｇコロイド状ケイ酸８０ｇステアリン酸マグネシウム５０ｇセルロース粉末を加えて２００００ｇ細かい粉末にした物質を均一に混合し、サイズ２の硬質ゼラチンカプセルに１カプセル当たり２００ｍｇを添加し、または、投与量が１２５ｍｇを越える場合は、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに１カプセル当たり４００ｍｇを添加する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月９日【補正内容】いし５を有するアルキル基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルキル基またはフェニル基、並びにｎは、１ないし４の整数である。）で表わされる２Ｈ−１− ベンゾペラン−２−オン、さらには、上記化合物の生理学的に適合する（physio logically compatible）酸との付加化合物、ただし、７，８−ジメトキシ−４ −メチル−３−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを除く。本発明の化合物は新規である。上記化合物７，８−ジメトキシ−４−メチル− ３−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オンは既知であるが、その抗バクテリア作用のみについて試験されている（R．Vyas，S．Bapat，R．H．Mehta，J．Indian Chem．Soc．67，No.6，p.482- 484（1990））。この同じ文献から、中間体生成物３−クロロメチル−７，８− ジメトキシ−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンも知られており、これは以下の一般式ＩＩに相当する。さらに、クマリン基およびピペラジン基が、場合に応じてＯ−アシル化された２−ヒドロキシプロピレン鎖により結合されている化合物は既知である（ＤＥ− Ｃ３−１６６８８７７）。ＤＥ−Ａ−１６７０３９５、ＤＥ−Ａ−１６７０４６５およびＤＥ−Ａ−１６７０４６８には、ピペラジンの窒素が、渾換されたベンゾイルオキシアルキル基を有している化合物が記載されている。本発明の一般式Ｉの化合物から、構造的にはかなり離れた化合物として、置換された７−（アミノカルボニルアミノ）クマリン誘導体がある（ＤＥ−Ａ−２１０８１８５、ＤＥ −Ａ−２５３０４０５およびＤＥ−Ａ−２５４３９４５）。これらすべての特許明細書においては、９．請求項１の化合物を合成するための、一般式ＩＩ（ただし、Ｒ¹は、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし５を有するアルコキシ基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルコキシ基またはアルキル−あるいはアリールスルホニルオキシ基Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｏ−、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし４のアルコキシ基またはＣ原子４ないし６のシクロアルコキシ基、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ原子１ないし４のアルキル基またはフェニル基、Ｙは、窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁶は、１または２のＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基、１または２のハロゲン原子またはＣ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルにより場合に応じてそれぞれ置換されていてもよいＣ原子１ないし５を有するアルキル基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルキル基またはフェニル基、並びにｎは、１ないし４の整数、Ａは、水酸基、または塩素、臭素、沃素、場合に応じてアルキル、ニトロあるいはハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシを含む群の中から選ばれる離脱基である。）で表わされる反応性中間生成物（ただし、３−クロロメチル−７，８−ジメトキシ−４ −メチル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オンを除く）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 311/16 9360−4Ｃ１０１ 9360−4Ｃ 311/18 9360−4Ｃ 405/06 ２１１ 7602−4Ｃ２４１ 7602−4Ｃ 405/14 ２１１ 7602−4Ｃ２１３ 7602−4Ｃ２３９ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/37 9454−4Ｃ (72)発明者ハウエル、ハーマンドイツ連邦共和国、76228 カールスルーヘ、トロリンガーシュトラーセ７

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ（ここで、Ｒ¹は、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし５を有するアルコキシ基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルコキシ基またはアルキル−あるいはアリールスルホニルオキシ基Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｏ−、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし４のアルコキシ基またはＣ原子４ないし６のシクロアルコキシ基、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ原子１ないし４のアルキル基またはフェニル基、Ｙは、窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁵は、１または２のＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基で、１または２のハロゲン原子で、ハロゲンおよび同時にＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキルで、Ｃ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルで、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ、ヒドロキシ、メチレンジオキシまたはニトロで場合に応じてそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジニルまたはピリミジニル基、Ｒ⁶は、１または２のＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基、１または２のハロゲン原子またはＣ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルにより場合に応じてそれぞれ置換されていてもよいＣ原子１ないし５を有するアルキル基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルキル基またはフェニル基、並びにｎは、１ないし４の整数である。）で表わされる２Ｈ−１−ベンソピラン−２−オン、またはその生理学的に適合する酸との付加化合物（ただし、７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−［（４−フェニル−１ −ピペラジニル）メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを除く）。２．請求項１の該式Ｉにより表わされる化合物であって、Ｒ¹がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはエタンスルホニルオキシ基、Ｒ²およびＲ³が、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシまたはＣ原子１ないし３のアルコキシ基、Ｒ⁴がメチル基、Ｙが窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁵が、場合に応じてヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェニル基、並びにｎ＝２である化合物、またはその生理学的に適合する酸との付加化合物。３．請求項１または２記載の化合物を合成する方法であって、一般式ＩＩ（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびｎは、請求項１の意味と同じ、並びにＡは、場合に応じてアルキル、ニトロまたはハロゲンにより置換されていてもよい塩素、臭素、沃素、アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシから選ばれる）で表わされる化合物を、一般式ＩＩＩ（ここで、ＹおよびＲ⁵は、該酸ＨＡを除いて請求項１の意味と同じ）で表わされる化合物と反応させ、さらにもし所望の場合は、得られた一般式Ｉで表わされる反応生成物を、生理学的に適合する酸付加化合物に転換する方法。４．アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アルコラート水酸化物並びに３級アミンを含む群の中から選択される塩基の存在下に反応させる請求項３記載の方法。５．アルカノール、芳香族溶媒、脂肪族および環状脂肪族エーテル、カルボン酸ジアルキルアミド、テトラアルキル尿素、ケトン並びにスルホキシドを含む群の中から選ばれる、反応物に対して不活性な溶媒の存在下に反応させる請求項３または４記載の方法。６．アルカリ金属沃化物およびアルカリ土類金属沃化物の群から選ばれる触媒の存在下に反応させる請求項３ないし５のいずれか１項記載の方法。７．室温および１３０℃の間の温度、好ましくは、１００℃未満の温度で、常圧および１０⁷ｐａの間の圧力で反応させる請求項３ないし６のいずれか１項記載の方法。８．窒素またはアルゴンのような保護性ガス雰囲気下に反応させる請求項３ないし７のいずれか１項記載の方法。９．請求項１の化合物を合成するための、一般式ＩＩ（ただし、Ｒ¹は、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし５を有するアルコキシ基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルコキシ基またはアルキル−あるいはアリールスルホニルオキシ基Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｏ−、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ原子１ないし４のアルコキシ基またはＣ原子４ないし６のシクロアルコキシ基、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ原子１ないし４のアルキル基またはフェニル基、Ｙは、窒素原子、ＣＨ基またはＣＯＨ基、Ｒ⁶は、１または２のＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基、１または２のハロゲン原子またはＣ原子１ないし３を有するペルフルオロアルキルにより場合に応じてそれぞれ置換されていてもよいＣ原子１ないし５を有するアルキル基、Ｃ原子４ないし６を有するシクロアルキル基またはフェニル基、並びにｎは、１ないし４の整数、Ａは、水酸基、または塩素、臭素、沃素、場合に応じてアルキル、ニトロあるいはハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシを含む群の中から選ばれる離脱基である。）で表わされる反応性中間生成物。１０．請求項１または２記載の化合物の少なくとも１を、場合に応じて通常の賦形剤および添加物と共に含有する薬学的組成物。１１．神経保護剤、抗痙攣および／または抗てんかん活性を有する薬剤を調製するための、請求項１または２記載の化合物の使用。１２。抗うつ、ヌートロピック、抗精神病および／または不安緩解活性を有する薬剤を調製するための、請求項１１記載の化合物の使用。