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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins.
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Das Hauptpatent............ (Patentanmeldung Az. C 40 572 IVd/ 12
p) und sein erstes Zusatzpatent........... (Patentanmeldung Az................)
betreffen ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Derivaten
des Cumarins der allgemeinen Formeln
worin R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die
Zahlen 1, 2 oder 3, A1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3
C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen und
Y Wasserstoff oder den Rest
b douton.
Diese Derivate des Cumarins werden in an sich bekannter
Weise erhalten, wenn man a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin Ay fdr einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der
auch durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, steht, mit einer Alkoxybenzoesäure
der allgemeinen Formel
bzw. einem funktbnellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels acyliert, oder wenn man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel
mit einem AlkoxybenzoesSurehalogenalkylester der allgemeinen Formel
worin Hal für ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines saurebindenden
Mittels kondensiert, oder wenn man
c) Cumarinderivate der allgemeinen
Formel
worin Hal fUr ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure
der allgemeinen Formel
umsetzt.
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In weiterer Ausbildung dieses Erfindungsgedankens wurde nunmehr gefunden,
daß isomere Derivate des Cumarins, die die Reste R2 statt in 7-und 8-Stellung des
Cumarins in der 6-und 7-Stellung enthalten, ahnlich wertvolle Eigenschaften besitzen.
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Gegenstand vorliegender Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
pharmakologisch wertvoller Derivate des Cumarins der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die
Zahlen 1, 2 oder 3, Ax einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen,
der auch durch eine Hydroxylgruppe oder den Rest
substituiert sein kann und
A2 einen geradkettig oder verzweigten
Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in
an sich bekannter Weise a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin Ay für einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der
auch durch eine Hydroxylgruppe sub-' stituiert sein kann, steht, mit einer Alkoxybenzoesäure
der allgemeinen Formel
bzw. einem funktionellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines sSurebindenden
Mittels acyliert, oder wenn man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel
mit einem Alkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formel
worin Hal füx ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines såurebindenden
Mittels kondensiert, oder wenn man
c) Cumarinderivate der allgemeinen
Formel
worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure
der allgemeinen Formel
umsetzt.
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Als niedrigmolekulare Alkylreste Ri und als Alkoxyreste R2 bzw. R3
kommen insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen in Betracht.
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Das beanspruchte Verfahren liefert im Falle der Verwendung von Ausgangsprodukten,
in denen das Zwischenglied Ay keine Hydroxylgruppe enthSlt, die entsprechenden Monoester
und im Falle des Vorhandenseins einer Hydroxylgruppe Mono-bzw. Diester. In dem zuletzt
genannten Fall liefert die Verfahrensvariante a) bei Verwendung von 1 Mol der Alkoxybenzoesäure
bzw. des funktionellen Derivats die Monoester, bei Verwendung von 2 Mol die entsprechenden
Diester. Die Veresterung kann im Falle der Herstellung von Diestern auch stufenweise
vorgenommen werden, wobei man in den beiden Stufen auch verschiedene AlkoxybenzoesSuren
bzw. deren funktionelle Derivate als Acylierungsmittel verwenden kann. Auf diese
Weise gelingt die Herstellung gemischter Diester, die zwei verschiedene Acylreste
enthalten. Die Verfahrensvarianten b) und c) führen zunSchst nur zu Monoestern,
die jedoch nach der Verfahrensvariante a), sofern Ay noch eine acylierbare Hydroxylgruppe
enthAlt, mit einem zweiten Mol eines Acylierungsmittels ebenfalls in Diester Überführt
werden können.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Derivate des Cumarins sind wertvolle
Arzneimittel ; sie besitzen z. B. eine spezifische, coronargefäßerweiternde Wirkung
und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen.
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Ihr Salze sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lösliche Substanzen.
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-Beispiel 1 :
37, 6 g (= 0, 1 Mol) 3-4'- (ß-Hydroxyäthyl)-piperazino/l')-äthyl2-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin
werden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und 10, 1 g (= 0, 1 Mol) TriSthylamin
zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 30 Minuten
eine Lösung von 23 g (= 0, 1 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem
Benzol zu und rAhrt 4-5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend rtihrt man 2
Stunden unter Rückfluß und saugt heiß vom abgeschiedenen Txiäthylaminhydrochlorid
ab. Das Filtrat wird mit Wasser, 5 % iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit
Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nun destilliert man
das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50°ab und löst den Rückstand, ein hellgelbes
zShes Öl, in verdünnter, wässriger Salzsäure. Zur Reinigung extrahiert man die salzsaure,
wässrige Lösung mit Essigester. Die klare, wässrige Phase stellt man mit ICaliumcarbonat
alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester. Die so erhaltene Essigesterl8sung
wäscht man nochmals mit Wasser, trocknet sie über
wasserfreiem Natriumsulfat
und engt sie dann auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und versetzt den Rückstand
mit Stherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das abgeschiedene Dihydrochlorid
des 3-[ß-(4'-(ß-3", 4", 5"-TrimethoxybenzoxySthyl)-piperazino[1'])-äthyl]-4-methyl-6,
7-dimethoxy-cumarins besitzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Methanol einen
Zers. P. von 224°.
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Ausbeute : 47 g (= 73 % der Theorie).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-[ß-(4'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino/l/)-äthyl7-4-methyl-6,
7-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : a) 13 g (= 0, 055 Mol) 3-
(ß-Hydroxyäthyl)-4-methyl-7, 8-dihydroxycumarin (hergestellt durch Kondensation
von 1, 2, 4-Triacetoxybenzol mit a-Acetylbutyrolaktor analog dei in C. A. 54 (1960)
24690 g angegebenen Methode), 40 ml Eisessig und 36 ml 48% ige BromwasserstoffsSure
werden 5 Stunden bei 110-115° gerührt.
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Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in die fünffache
Menge Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.
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Das noch feuchte Reaktionsprodukt läßt sich aus Eisessig amkristallisieren.
Man erhält sc 12 g (= 73 % der Theorie) 3-[ß-Bromäthyl)-4-methyl-6,7-dihydroxycumarin
vom Schmelzpunkt 262°. In analoger Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt
: 3-(ß-Bromäthyl)-4-n-propyl-6,7-dihydroxy-cumarin Fp : 250-252° 3-(ß-Bromäthyl)-4-phenyl-6,7-dihydroxy-cumarin
Fp : 255°. b) lv g (= 0, 05 Mol) 3-(ß-Bromäthyl)-4-methyl-6, 7-dihydroxycumarin
wetden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 25 g Dimethylsulfat versetzt. Unter Durchleiten
von St ickstoffgas tropft
man dann unter Rühren bei 35-40° eine
Lösung von 7 g Xtznatron in 20 ml Wasser ein. Die Reaktionsmischung wird bei 35-40°
so lange nachgerührt, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Nach weiterer
Zugabe von 25 g Dimethylsulfat wird nochmals eine Lösung von 7 g Ätznatron in 20
ml Wasser eingetropft. Nach Verschwinden der alkalischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt
wird in Essigester aufgenommen und die Essigesterschicht mit verdünnter Natronlauge
gewaschen. Die Essigesterschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Man erhält so 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-6, 7-dimethoxycumarin in farblosen Kristallen
vom Fp. 215-216°.
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Ausbeute : 10 g = 61 % der Theorie.
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Analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich die folgenden
Zwischenprodukte herstellen : 3- (ß-Bromäthyl)-4-n-propyl-6, 7-dimethoxy-cumarin
Fp : 115-117° 3- (ß-Bromäthyl)-4-phenyl-6, 7-dimethoxy-cumarin Fp : l90-191°. c)
32, 7 g (= 0, 1 Mol) 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-6, 7-dimethoxycumarin und 13 g (=
0, 1 Mol) N- (ß-Hydroxyäthyl)-piperazin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und
nach Zusatz von 10, 6 g (= 0, 1 Mol) wasserfreier Soda 12 Stunden unter Kochen am
Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Natriumbromid
ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende, ölige Rohprodukt wird
durch Verrühren mit wenig Essigester zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und
zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Man
erhält
so 3-[ß-(4'-Hydroxyäthyl-piperazino[1'])-äthyl]-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin
vom Fp. 128-130°.
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Ausbeute : 32 g = 85 % der Theorie.
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In analoger Weise lassen sich auch die der folgenden allgemeinen Formel
entsprechenden Zwischenprodukte synthetisieren : Allgemeine Formels
R1-A2-Fp : CH3 -CH2-CH(CH3)- 108-110° CH3-CH2CH2CH2-147-148° nC3H7 -CH2CH2- 133-135°
nC3H7 -CH2-CH(CH3)- 115-117° nC3h7 -CH2CH2CH2- 125-127° nC3H7-CH2CH2CH2CH2-116-118°
C6H5-CH2cH2-142-143° C6H5 -CH2CH2CH2- 127-128° C6H5 -CH2-CH(CH3)- 151-152° In analoger
Weise wie in diesem Beispiel, Absatz 1, beschrieben, kdnnen aus vorstehenden Zwischenprodukten
gem§ß der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden !
Allgemeine
Formel :
R-A2-Fp. bzw. Zers. P. des Dihydrochlorids CH3 -CH2-CH(CH3)- 186° CH3 -CH2CH2CH2-
235° nC3H7 -CH2CH2- 232° nC3H7-CH2-CH (CH3)- 206° nC3H7 -CH2CH2CH2- 236° nC3H7 -CH2CH2CH2CH2-
215° C6H5 -CH2CH2- 120° C6H5-CH2CH2CH2-152° C6H5 -CH2-CH(CH3)- 158° Beispiel 2 :
42, 0 g (= 0, 1 Mol) 3-[#-(4'-(#-Hydroxypropyl)-piperazino[1'])-ß-hydroxypropyl-4-methyl-6,
7-dimethoxy-cumarin werden in 300 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 20, 2 g
(= 0, 2 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren innerhalb von 2
Stunden eine Lösung von 46 g (= 0, 2 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100
ml trockenem Chloroform zu. Die Innentemperatur steigt dabei bis auf etwa45° an.
Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man noch 2 Stunden bei 40-50° nach.
Man wäscht die Reaktionslösung zunächst mit Wasser, dann mit verdUnnter, wässriger
Natriumbikarbonatlösung und zum Schluß nochmals mit Wasser nach und arbeitet anschließend,
wie unter Beispiel 1 angegeben, auf.
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Man erhält das Dihydrochlorid des 3-[#-(4'-(#-3",4",5"-Trimethoxybenzoxypropyl)-piperazino[1'])-ß-3",
4", 5"-trimethoxybenzoxypropy 2-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarins in farblosen Kristallen
vom Zers. P. 188°.
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Ausbeute : 69 g (= 78, 5 % der Theorie).
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Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3-/r- (4'--Hydroxypropyl)-piperazino[l'])-ß-hydroxypropyl]-4-methyl-6,
7-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : 28, 4 g (= 0, 1 Mol) 3-4-Chlor-ß-hydroxy-propyl7-4-methyl-6,
7-dihydroxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation des a-Acetyl-#-chlormethyl-butyrolaktons
mit 1, 2, 4-Triacetoxybenzol analog der im britischen Patent 1. 044. 608 angegebenen
Methode) werden in 200 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkiihlen auf ca.
40@ fügt man 40 g Dimethylsulfat hinzu und läßt dann unter RUhren in Stickstoffgasatmosphäre
eine Lösung von 42 g Pottasche in 80 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionsmischung
wird
bei 40° so lange nachgerührt, bis eine Probe beim Versetzen
mit verdünnter Natronlauge keine GelbfSrbung mehr anzeigt, was nach ca. 2-3 Stunden
der Fall ist. Beim VerdUnnen mit Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt in Form
farbloser Nadeln ab. Zur Reinigung wird das abgesaugte Rohprodukt in Chloroform
gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen und getrocknet. Nach dem
Einengen der Chloroformlösung erhält man so 3-[#-Chlor-ß-hydroxy-propyl]-4-methyl-6,
7-dimethoxy-cumarin in Form farbloser Nadeln vom Fp. 184-185°.
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Ausbeute : 24, 80= 79 % der Theorie.
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In analoger Weise erhält man : 3-[#-Chlor-#-hydroxy-propyl]-4-n-propyl-6,7-dimethoxycumarin
Fp : 132° 3-/ ?-Chlor-ß-hydroxy-propyl/-4-phenyl-6, 7-dimethoxycumarin Fp : 100°.
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31, 2 g (= 0, 1 Mol) 3-(#-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin
und 14, 4 g N-¢-Hydroxypropyl)-piperazin werden in 150 ml Chlorbenzol gelöst und
nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 7 Stunden bei 120° gerührt. Nach dem Erkalten
saugt man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das
nach dem Einengen auskristallisierte Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung mit
100 ml Essigester verrthrt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 3-[#-(4'-(#-Hydroxypropyl)-piperazino[1'])-ß-hydroxypropyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin
vom Fp. 148-151°.
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Ausbeute : 30 g = 71, 5 % der Theorie.
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In analoger Weise lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen
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Allgemeine Formel :
R1 -A2- Fp: CH3 -CH2-CH(CH3)- 200-202° CH3-CH2CH2-153-155° CH3 -CH2CH2CH2CH2- 104-106°
nC3H7 -CH2CH2- 242-244°(als Dihydro chlorid) nC3H7-CH2-CH (CH3)- 140-141° nC3H7
-CH2CH2CH2- 132-137° nC3H7 -CH2CH2CH2CH2- 97-99° C6H5 -CH2CH2- 133° C6H5 -CH2-CH(CH3)-
224-225° (als Dihydro-C6H5-CH2CH2CH2CH2-116-118° C6H5-CH2CH2CH2-124°.
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In analoger Weise, wie in Absatz 1 dieses Beispiels beschrieben, können
gemä# der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden : Allgemeine Formel
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