DE1670468A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins - Google Patents
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Classifications
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins.
- Das Hauptpatent............ (Patentanmeldung Az. C 40 572 IVd/ 12 p) und sein erstes Zusatzpatent........... (Patentanmeldung Az................) betreffen ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Derivaten des Cumarins der allgemeinen Formeln worin R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, A1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen und Y Wasserstoff oder den Rest b douton. Diese Derivate des Cumarins werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Ay fdr einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der auch durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, steht, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel bzw. einem funktbnellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert, oder wenn man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einem AlkoxybenzoesSurehalogenalkylester der allgemeinen Formel worin Hal für ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines saurebindenden Mittels kondensiert, oder wenn man c) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Hal fUr ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel umsetzt.
- In weiterer Ausbildung dieses Erfindungsgedankens wurde nunmehr gefunden, daß isomere Derivate des Cumarins, die die Reste R2 statt in 7-und 8-Stellung des Cumarins in der 6-und 7-Stellung enthalten, ahnlich wertvolle Eigenschaften besitzen.
- Gegenstand vorliegender Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Derivate des Cumarins der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, Ax einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der auch durch eine Hydroxylgruppe oder den Rest substituiert sein kann und A2 einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Ay für einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der auch durch eine Hydroxylgruppe sub-' stituiert sein kann, steht, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel bzw. einem funktionellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines sSurebindenden Mittels acyliert, oder wenn man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einem Alkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formel worin Hal füx ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines såurebindenden Mittels kondensiert, oder wenn man c) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel umsetzt.
- Als niedrigmolekulare Alkylreste Ri und als Alkoxyreste R2 bzw. R3 kommen insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen in Betracht.
- Das beanspruchte Verfahren liefert im Falle der Verwendung von Ausgangsprodukten, in denen das Zwischenglied Ay keine Hydroxylgruppe enthSlt, die entsprechenden Monoester und im Falle des Vorhandenseins einer Hydroxylgruppe Mono-bzw. Diester. In dem zuletzt genannten Fall liefert die Verfahrensvariante a) bei Verwendung von 1 Mol der Alkoxybenzoesäure bzw. des funktionellen Derivats die Monoester, bei Verwendung von 2 Mol die entsprechenden Diester. Die Veresterung kann im Falle der Herstellung von Diestern auch stufenweise vorgenommen werden, wobei man in den beiden Stufen auch verschiedene AlkoxybenzoesSuren bzw. deren funktionelle Derivate als Acylierungsmittel verwenden kann. Auf diese Weise gelingt die Herstellung gemischter Diester, die zwei verschiedene Acylreste enthalten. Die Verfahrensvarianten b) und c) führen zunSchst nur zu Monoestern, die jedoch nach der Verfahrensvariante a), sofern Ay noch eine acylierbare Hydroxylgruppe enthAlt, mit einem zweiten Mol eines Acylierungsmittels ebenfalls in Diester Überführt werden können.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Derivate des Cumarins sind wertvolle Arzneimittel ; sie besitzen z. B. eine spezifische, coronargefäßerweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen.
- Ihr Salze sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lösliche Substanzen.
- -Beispiel 1 : 37, 6 g (= 0, 1 Mol) 3-4'- (ß-Hydroxyäthyl)-piperazino/l')-äthyl2-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin werden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und 10, 1 g (= 0, 1 Mol) TriSthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 23 g (= 0, 1 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol zu und rAhrt 4-5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend rtihrt man 2 Stunden unter Rückfluß und saugt heiß vom abgeschiedenen Txiäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit Wasser, 5 % iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50°ab und löst den Rückstand, ein hellgelbes zShes Öl, in verdünnter, wässriger Salzsäure. Zur Reinigung extrahiert man die salzsaure, wässrige Lösung mit Essigester. Die klare, wässrige Phase stellt man mit ICaliumcarbonat alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester. Die so erhaltene Essigesterl8sung wäscht man nochmals mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie dann auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und versetzt den Rückstand mit Stherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das abgeschiedene Dihydrochlorid des 3-[ß-(4'-(ß-3", 4", 5"-TrimethoxybenzoxySthyl)-piperazino[1'])-äthyl]-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarins besitzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Methanol einen Zers. P. von 224°.
- Ausbeute : 47 g (= 73 % der Theorie).
- Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-[ß-(4'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino/l/)-äthyl7-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : a) 13 g (= 0, 055 Mol) 3- (ß-Hydroxyäthyl)-4-methyl-7, 8-dihydroxycumarin (hergestellt durch Kondensation von 1, 2, 4-Triacetoxybenzol mit a-Acetylbutyrolaktor analog dei in C. A. 54 (1960) 24690 g angegebenen Methode), 40 ml Eisessig und 36 ml 48% ige BromwasserstoffsSure werden 5 Stunden bei 110-115° gerührt.
- Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in die fünffache Menge Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.
- Das noch feuchte Reaktionsprodukt läßt sich aus Eisessig amkristallisieren. Man erhält sc 12 g (= 73 % der Theorie) 3-[ß-Bromäthyl)-4-methyl-6,7-dihydroxycumarin vom Schmelzpunkt 262°. In analoger Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt : 3-(ß-Bromäthyl)-4-n-propyl-6,7-dihydroxy-cumarin Fp : 250-252° 3-(ß-Bromäthyl)-4-phenyl-6,7-dihydroxy-cumarin Fp : 255°. b) lv g (= 0, 05 Mol) 3-(ß-Bromäthyl)-4-methyl-6, 7-dihydroxycumarin wetden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 25 g Dimethylsulfat versetzt. Unter Durchleiten von St ickstoffgas tropft man dann unter Rühren bei 35-40° eine Lösung von 7 g Xtznatron in 20 ml Wasser ein. Die Reaktionsmischung wird bei 35-40° so lange nachgerührt, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Nach weiterer Zugabe von 25 g Dimethylsulfat wird nochmals eine Lösung von 7 g Ätznatron in 20 ml Wasser eingetropft. Nach Verschwinden der alkalischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die Essigesterschicht mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Essigesterschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält so 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-6, 7-dimethoxycumarin in farblosen Kristallen vom Fp. 215-216°.
- Ausbeute : 10 g = 61 % der Theorie.
- Analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen : 3- (ß-Bromäthyl)-4-n-propyl-6, 7-dimethoxy-cumarin Fp : 115-117° 3- (ß-Bromäthyl)-4-phenyl-6, 7-dimethoxy-cumarin Fp : l90-191°. c) 32, 7 g (= 0, 1 Mol) 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-6, 7-dimethoxycumarin und 13 g (= 0, 1 Mol) N- (ß-Hydroxyäthyl)-piperazin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 10, 6 g (= 0, 1 Mol) wasserfreier Soda 12 Stunden unter Kochen am Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende, ölige Rohprodukt wird durch Verrühren mit wenig Essigester zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 3-[ß-(4'-Hydroxyäthyl-piperazino[1'])-äthyl]-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin vom Fp. 128-130°.
- Ausbeute : 32 g = 85 % der Theorie.
- In analoger Weise lassen sich auch die der folgenden allgemeinen Formel entsprechenden Zwischenprodukte synthetisieren : Allgemeine Formels R1-A2-Fp : CH3 -CH2-CH(CH3)- 108-110° CH3-CH2CH2CH2-147-148° nC3H7 -CH2CH2- 133-135° nC3H7 -CH2-CH(CH3)- 115-117° nC3h7 -CH2CH2CH2- 125-127° nC3H7-CH2CH2CH2CH2-116-118° C6H5-CH2cH2-142-143° C6H5 -CH2CH2CH2- 127-128° C6H5 -CH2-CH(CH3)- 151-152° In analoger Weise wie in diesem Beispiel, Absatz 1, beschrieben, kdnnen aus vorstehenden Zwischenprodukten gem§ß der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden ! Allgemeine Formel : R-A2-Fp. bzw. Zers. P. des Dihydrochlorids CH3 -CH2-CH(CH3)- 186° CH3 -CH2CH2CH2- 235° nC3H7 -CH2CH2- 232° nC3H7-CH2-CH (CH3)- 206° nC3H7 -CH2CH2CH2- 236° nC3H7 -CH2CH2CH2CH2- 215° C6H5 -CH2CH2- 120° C6H5-CH2CH2CH2-152° C6H5 -CH2-CH(CH3)- 158° Beispiel 2 : 42, 0 g (= 0, 1 Mol) 3-[#-(4'-(#-Hydroxypropyl)-piperazino[1'])-ß-hydroxypropyl-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin werden in 300 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 20, 2 g (= 0, 2 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 46 g (= 0, 2 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml trockenem Chloroform zu. Die Innentemperatur steigt dabei bis auf etwa45° an. Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man noch 2 Stunden bei 40-50° nach. Man wäscht die Reaktionslösung zunächst mit Wasser, dann mit verdUnnter, wässriger Natriumbikarbonatlösung und zum Schluß nochmals mit Wasser nach und arbeitet anschließend, wie unter Beispiel 1 angegeben, auf.
- Man erhält das Dihydrochlorid des 3-[#-(4'-(#-3",4",5"-Trimethoxybenzoxypropyl)-piperazino[1'])-ß-3", 4", 5"-trimethoxybenzoxypropy 2-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarins in farblosen Kristallen vom Zers. P. 188°.
- Ausbeute : 69 g (= 78, 5 % der Theorie).
- Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3-/r- (4'--Hydroxypropyl)-piperazino[l'])-ß-hydroxypropyl]-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : 28, 4 g (= 0, 1 Mol) 3-4-Chlor-ß-hydroxy-propyl7-4-methyl-6, 7-dihydroxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation des a-Acetyl-#-chlormethyl-butyrolaktons mit 1, 2, 4-Triacetoxybenzol analog der im britischen Patent 1. 044. 608 angegebenen Methode) werden in 200 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkiihlen auf ca. 40@ fügt man 40 g Dimethylsulfat hinzu und läßt dann unter RUhren in Stickstoffgasatmosphäre eine Lösung von 42 g Pottasche in 80 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionsmischung wird bei 40° so lange nachgerührt, bis eine Probe beim Versetzen mit verdünnter Natronlauge keine GelbfSrbung mehr anzeigt, was nach ca. 2-3 Stunden der Fall ist. Beim VerdUnnen mit Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt in Form farbloser Nadeln ab. Zur Reinigung wird das abgesaugte Rohprodukt in Chloroform gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen der Chloroformlösung erhält man so 3-[#-Chlor-ß-hydroxy-propyl]-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin in Form farbloser Nadeln vom Fp. 184-185°.
- Ausbeute : 24, 80= 79 % der Theorie.
- In analoger Weise erhält man : 3-[#-Chlor-#-hydroxy-propyl]-4-n-propyl-6,7-dimethoxycumarin Fp : 132° 3-/ ?-Chlor-ß-hydroxy-propyl/-4-phenyl-6, 7-dimethoxycumarin Fp : 100°.
- 31, 2 g (= 0, 1 Mol) 3-(#-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-6, 7-dimethoxy-cumarin und 14, 4 g N-¢-Hydroxypropyl)-piperazin werden in 150 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 7 Stunden bei 120° gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das nach dem Einengen auskristallisierte Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung mit 100 ml Essigester verrthrt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 3-[#-(4'-(#-Hydroxypropyl)-piperazino[1'])-ß-hydroxypropyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin vom Fp. 148-151°.
- Ausbeute : 30 g = 71, 5 % der Theorie.
- In analoger Weise lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen : Allgemeine Formel : R1 -A2- Fp: CH3 -CH2-CH(CH3)- 200-202° CH3-CH2CH2-153-155° CH3 -CH2CH2CH2CH2- 104-106° nC3H7 -CH2CH2- 242-244°(als Dihydro chlorid) nC3H7-CH2-CH (CH3)- 140-141° nC3H7 -CH2CH2CH2- 132-137° nC3H7 -CH2CH2CH2CH2- 97-99° C6H5 -CH2CH2- 133° C6H5 -CH2-CH(CH3)- 224-225° (als Dihydro-C6H5-CH2CH2CH2CH2-116-118° C6H5-CH2CH2CH2-124°.
- In analoger Weise, wie in Absatz 1 dieses Beispiels beschrieben, können gemä# der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden : Allgemeine Formel :
Claims (2)
- R1 - A2- Fp. bzw.Zers.P. des Dihydrochlorids CH3-CH2CH2-158° CH3-CH2-CH (CH3)-160° CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-130° nC3H7-CH2CH2-155° nC3H7 -CH2-CH(CH3)- 160° nC3H7-CH2CH2CH2-158° nC3H7 -CH2CH2CH2-CH2- 148° C6H5-CH2CH2-172° C6H5-CH2CH2CH2-165° C6H5 -CH2-CH(CH3)- 167° C6H5-CH2CH2CH2CH2-148° Patentansprüche 1. Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von Derivaten des Cumarins nach Patent........ (Patentanmeldung Az. C 40 572 IVd/12p) und seinem ersten Zusatzpatent............ (Patentanmeldung Az hier der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3 Ax einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der auch durch eine Hydroxylgruppe oder den Rest substituiert sein kann, und A2 einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Ay fUr einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der auch durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, steht, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel bzw. einem funktionellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines sSurebindenden Mittels acyliert, oder daß man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einem Alkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formel worin Hal fUr ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines sSurebindenden Mittels kondensiert, oder daß man c) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel umsetzt.
- 2. Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3 Ax einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, der auch durch eine Hydroxylgruppe oder den Rest substituiert sein kann, und A2 einen geradkettig oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1994008985A1 (de) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. | Neue benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1967
- 1967-09-26 DE DE19671670468 patent/DE1670468A1/de active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994008985A1 (de) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. | Neue benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| US5550129A (en) * | 1992-10-08 | 1996-08-27 | Willmar Schwabe Gmbh & Co. | Benzopyranones, processes for their preparation and their use |
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