AT277990B - Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten

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AT277990B
AT277990B AT920268A AT920268A AT277990B AT 277990 B AT277990 B AT 277990B AT 920268 A AT920268 A AT 920268A AT 920268 A AT920268 A AT 920268A AT 277990 B AT277990 B AT 277990B
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sep
coumarin
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dimethoxy
piperazino
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Cassella Farbwerke Mainkur Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten 
Es wurde gefunden, dass man zu pharmakologisch wertvollen, neuen Derivaten des Cumarins der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 gelangt, worin   R   Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 Alkoxy in 6,7- oder 7,8-Stellung, R3Alkoxy. m die Zahlen 1, 2 oder 3, Al einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder den Rest 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 bzw. einem funktionellen Derivat, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert. 



      AlsniedrigmolekulareAlky1resteRl und als Alkoxyreste in 6, 7-   oder    7, 8-Stellung bzw. Ra kom-     men insbesondere solche mit 1 bis   4 C-Atomen in Betracht. Besitzt    ruz   die Bedeutung von Aryl, so kommt hiefür insbesondere ein gegebenenfalls weiter substituierter Phenylrest in Frage. 



   Das beanspruchte Verfahren liefert im Falle der Verwendung von Ausgangsprodukten, in denen das Zwischenglied Al keine Hydroxylgruppe enthält, die entsprechenden Monoester und im Falle des Vorhandenseins einer Hydroxylgruppe Mono- bzw. Diester, u. zw. bei Verwendung von 1 Mol der Alkoxy-   benzoesäurebzw. des funktionellen Derivats   die Monoester, bei Verwendung von 2 Mol die entsprechendenDiester. Die Veresterung kann im Falle der Herstellung von Diestern auch stufenweise vorgenommen werden, wobei manin den beiden Stufen auch verschiedene Alkoxybenzoesäuren bzw. deren funktionelle Derivate als Acylierungsmittel verwenden kann. Auf diese Weise gelingt die Herstellung gemischter Diester, die zwei verschiedene Acylreste enthalten. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate des Cumarins sind wertvolle Arzneimittel ; sie besitzen   z. B.   eine spezifische, coronargefässerweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen. 



   Ihre Salze sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lösliche Substanzen. 



   Die pharmakologische Untersuchung der coronargefässerweiternden Wirkung wurde an Hand der Änderung des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut nach der von W. K. A. Schaper und Mitarbeitern beschriebenen Methode am Hund durchgeführt (s. W. K. A. Schaper, R. Xhonneuxu. J. M. Bogaard 
 EMI2.2 
 ten die Untersuchungspräparate intravenös appliziert. 



   Bei dieser Versuchsanordnung führt eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterien und die damit verbundene Erhöhung des Coronardurchflusses zu einem Anstieg des Sauerstoffdruckes im coronarvenösenBlut. Die Messung des Sauerstoffdruckes erfolgte polarographisch mit einer Platin-Elektrode nach Gleichmann-Lübbers (s. U. Gleichmann u.   D. W. Lübbers"Die Messung   des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksich- 
 EMI2.3 
 lich elektronisch aus den systolischen Maxima des arteriellen Blutdruckes bestimmt. Der arterielle Blutdruck wurde in bekannter Weise mit einem Statham-strain-gauge-Elektromanometer in der Arteria femoralis gemessen. 



   In nachfolgender Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zusammengefasst. Die Präparate wurden jeweils in Form ihrer Dihydrochloride geprüft. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Tabelle : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> LD <SEP> Dosierung <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> Maximale <SEP> Änderung
<tb> g/kg <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Sauerstoffdruckes <SEP> im <SEP> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> des <SEP> Blutdruckes
<tb> i. <SEP> v. <SEP> i.v.

   <SEP> coronarvenösen <SEP> Blut
<tb> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> 
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino <SEP> [1']-äthyl]-
<tb> - <SEP> 4-methyl-7, <SEP> 8-dimethoxy- <SEP> 
<tb> cumarin <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> +112 <SEP> 40 <SEP> +28 <SEP> 30 <SEP> -10 <SEP> 40
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxy <SEP> äthyl)-piperazino <SEP> [1'])-äthyl]-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-7, <SEP> 8-dimethoxy- <SEP> 
<tb> cumarin <SEP> 0, <SEP> 042 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> +128 <SEP> > 20-5 <SEP> > 20-24 <SEP> 2
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(#-3",4",5"-Trimethoxybenzoxybutyl)-piperazino <SEP> [1'])-äthyl]-
<tb> - <SEP> 4-propyl-7, <SEP> 8-dimethoxy- <SEP> 
<tb> cumarin <SEP> 0,016 <SEP> 1,

  0 <SEP> +62 <SEP> 20 <SEP> +11 <SEP> 10 <SEP> -14 <SEP> 20
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxy"
<tb> benzoxypropyl)-piperazino <SEP> [1']-äthyl]-
<tb> - <SEP> 4-propyl-7, <SEP> 8-dimethoxy- <SEP> 
<tb> cumarin <SEP> 0, <SEP> 026 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +171 <SEP> 35 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> -19 <SEP> > 35
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(#-3",4",5"-Trimethoxybenzoxybutyl)-piperazino <SEP> [1'])-äthyl]-
<tb> - <SEP> 4-methyl-7, <SEP> 8-dimethoxy- <SEP> 
<tb> cumarin <SEP> 0, <SEP> 023 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +104 <SEP> > 20-8 <SEP> 20-20 <SEP> > 20
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle :

   (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> LD <SEP> Dosierung <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> Maximale <SEP> Änderung
<tb> g/kg <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Sauerstoffdruckes <SEP> im <SEP> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> des <SEP> Blutdruckes
<tb> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> coronarvenösen <SEP> Blut <SEP> 
<tb> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxybutyl)-piperazino <SEP> [1'])-thyl]-
<tb> - <SEP> 4-propyl-7, <SEP> 8-dimethoxy- <SEP> 
<tb> cumarin <SEP> 0,042 <SEP> 1,0 <SEP> +65 <SEP> > 40 <SEP> +10 <SEP> > 40 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> > 40
<tb> 3- <SEP> [&gamma;

  -(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -hydroxypropyl] <SEP> -4-methyl-7,8-
<tb> - <SEP> dimethoxy-cumarin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> +32 <SEP> 10 <SEP> +28 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> > 20
<tb> 3-[&gamma;-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino <SEP> [1']-ss-
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxypropyl]-
<tb> - <SEP> 4-methyl-7, <SEP> 8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +141 <SEP> > 74 <SEP> -13 <SEP> 55 <SEP> -40 <SEP> 65
<tb> 3- <SEP> [&gamma;

  -(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]-
<tb> -4-phenyl-7,8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0,042 <SEP> 2,0 <SEP> + <SEP> 33 <SEP> > 80 <SEP> +4 <SEP> 5-11 <SEP> 30
<tb> 3- <SEP> [y- <SEP> (41- <SEP> (5-3", <SEP> 4", <SEP> 5"-Trimethoxy- <SEP> 
<tb> benzoxybutyl)-piperazino <SEP> [1']) <SEP> -ss-
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]-
<tb> -4-phenyl-7,8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0,03 <SEP> 2,0 <SEP> + <SEP> 67 <SEP> 30 <SEP> -21 <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle :

   (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> LD <SEP> Dosierung <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> Maximale <SEP> Änderung
<tb> g/kg <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Sauerstoffdruckes <SEP> im <SEP> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> des <SEP> Blutdruckes
<tb> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> coronarvenösen <SEP> Blut <SEP> 
<tb> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> min <SEP> 
<tb> 3- <SEP> [&gamma;-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxy <SEP> äthyl)-piperazino <SEP> [l'])-ss-
<tb> - <SEP> 3", <SEP> 4", <SEP> 5"-trimethoxybenzoxypropyl] <SEP> - <SEP> 
<tb> -4-methyl-7,8-diäthoxy-cumarin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +100 <SEP> > 30 <SEP> -18 <SEP> > 30 <SEP> -20 <SEP> > 30
<tb> 3-[&gamma;

  -(4'-(#-3",4",5"-Trimethoxybenzoxybutyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]-
<tb> - <SEP> 4-methyl-7, <SEP> 8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0, <SEP> 068 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 54 <SEP> 40-32 <SEP> 10-42 <SEP> 30
<tb> 3-[&gamma;-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> - <SEP> 3", <SEP> 4", <SEP> 5"-trimethoxybenzoxypropyl] <SEP> - <SEP> 
<tb> -4-propyl-7,8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0,07 <SEP> 2,0 <SEP> +80 <SEP> 50 <SEP> -24 <SEP> 60 <SEP> -28 <SEP> > 50
<tb> 3-[&gamma;

  -(4'-(#-3",4",5"-Trimethoxybenzoxybutyl)-piperazino <SEP> [l'])-ss- <SEP> 
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]-
<tb> -4-propyl-7,8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0,06 <SEP> 2,0 <SEP> +83 <SEP> 25 <SEP> -49 <SEP> > 30 <SEP> -27 <SEP> 5
<tb> 3- <SEP> [y- <SEP> (41- <SEP> (0-3", <SEP> 4", <SEP> 5"-Trimethoxy- <SEP> 
<tb> benzoxypropyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybeazoxypropyl]-
<tb> -4-propyl-7,8-dimethoxy-cumarin <SEP> 0,135 <SEP> 2,0 <SEP> +51 <SEP> > 50 <SEP> -17 <SEP> > 50 <SEP> -21 <SEP> 5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Tabelle :

   (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> LD50 <SEP> Dosierung <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> Maximale <SEP> Änderung
<tb> g/kg <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Sauerstoffdruckes <SEP> im <SEP> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> des <SEP> Blutdruckes
<tb> i.v. <SEP> i.v.

   <SEP> coronarvenösen <SEP> Blut
<tb> in% <SEP> in <SEP> min <SEP> in% <SEP> in <SEP> min <SEP> in% <SEP> in <SEP> min
<tb> 3- <SEP> [ss-(4'-(ss-3".4",5"-TrimethoxyBenzoxyäthyl)-plperazino <SEP> [1'])-äthyl]- <SEP> 0,16 <SEP> 2,0 <SEP> +65 <SEP> 20 <SEP> +36 <SEP> 5 <SEP> -16 <SEP> 3
<tb> -4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin
<tb> 3- <SEP> [-(4'-(-3".4",5"-TrimethoxyBenzoxythyl)-plperazino <SEP> [1'])-thyl]- <SEP> 2,0 <SEP> +61 <SEP> 30 <SEP> +27 <SEP> 10 <SEP> -10 <SEP> 10
<tb> -4-methyl-6,7-dimethoxycumarin
<tb> 3- <SEP> [-(4'-(-3".4",5"-TrimethoxyBenzoxythyl)-plperazino[1'])-thyl]- <SEP> 0,0675 <SEP> 2,0 <SEP> +55 <SEP> 50 <SEP> -14 <SEP> > 20 <SEP> -18 <SEP> > 50
<tb> -4-methyl-6,7-dimethoxycumarin
<tb> 3-[&gamma;

  -(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -3",4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]- <SEP> 0,5 <SEP> 2,0 <SEP> +67 <SEP> 50 <SEP> -26 <SEP> > 50 <SEP> -33 <SEP> > 50
<tb> -4methyl-6,7-dimethoxy-cumarin
<tb> 3-[&gamma;-(4'-(&gamma;-3",4",5"-Trimethoxybenzoxypropyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -3",4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]- <SEP> 2,0 <SEP> +82 <SEP> 38 <SEP> -4 <SEP> > 20 <SEP> -15 <SEP> > 25
<tb> -4-phenyl-6,7-dimethoxy-cumarin
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle :

   (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> LD <SEP> Dosierung <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Maximale <SEP> Änderung <SEP> Maximale <SEP> Änderung
<tb> g/kg <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Sauerstoffdruckes <SEP> im <SEP> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> des <SEP> Blutdruckes
<tb> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> coronarvenösen <SEP> Blut <SEP> 
<tb> in <SEP> in <SEP> min <SEP> in% <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> 5 <SEP> in <SEP> min
<tb> 3- <SEP> [&gamma;-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxypropyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> - <SEP> 3", <SEP> 4", <SEP> 5"-trimethoxybenzoxypropyl]- <SEP> 
<tb> - <SEP> 4-methyl-6, <SEP> 7-dimethoxy-cumarin <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +85 <SEP> 40 <SEP> -12 <SEP> > 40 <SEP> -15 <SEP> 20
<tb> 3-[&gamma;

  -(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxypropyl)-piperazino <SEP> [1'])-ss-
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]-
<tb> - <SEP> 4-propyl-6, <SEP> 7-dimethoxy-cumarin <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +52 <SEP> 55-19 <SEP> 50-32 <SEP> > 50 <SEP> 
<tb> 3- <SEP> [y- <SEP> (41- <SEP> (8-3", <SEP> 4", <SEP> 5"-Trimethoxy- <SEP> 
<tb> benzoxypropyl)-piperazino <SEP> [1'])-8- <SEP> 
<tb> -3", <SEP> 4",5"-trimethoxybenzoxypropyl]-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-6, <SEP> 7-dimethoxy-cumarin <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> +79 <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 7 <SEP> > 35 <SEP> -27 <SEP> > 22
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Bei der Herstellung von Dragées und Tabletten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Cumarinderivaten als Wirkstoffanteil können diese Substanzen mit den üblichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Stärke, Lactose, Talkum u. ähnl., vermischt werden.

   Alle in der Pharmazie üblichen Tablettierungund Dragiermaterialien können eingesetzt werden. Für die Herstellung von Injektionslösungen sind z.   B.   die Hydrochloride der Cumarinderivate besonders geeignet, da diese zumeist gut wasserlöslich sind, Selbstverständlich können auch Injektionslösungen nicht wasserlöslicher Produkte unter Mitverwendung   bekannter Suspendierungsmittel, Emulgatorenund/oderLösung vermittlernin   bekannter Weise hergestellt werden. 



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 
 EMI8.1 
 
37, 6 g (= 0,1 Mol) 3-[ss-(4'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino[1']-äthyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin werden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und 10, 1 g (=0, 1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 30 min eine Lösung von 23 g (= 0, 1 Mol) 3,4,   5-Trimethoxybenzoylchlorid   in 100 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 4 bis 5 h bei Zimmertemperatur.   Anschliessend rührt man   2 h unter Rückfluss und saugt heiss vom abgeschiedenen Tri- äthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit Wasser,   5% iger wasseriger   Natriumbicarbonatlösung und 
 EMI8.2 
 punkt 239 bis 2400. 



   Ausbeute : 53 g =   821o   der Theorie. 



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 3- [ss-(4'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperzaino[1'])-äthyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : 
 EMI8.3 
    055serstoffsäurewerden5   hbei 110 bis 1150 gerührt. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in die fünffache Menge Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Das noch feuchte Reaktionsprodukt lässt sich aus Eisessig umkristallisieren. Man erhält so 14 g (= 85% der Theorie)   z   [ss-Brom- äthyl)-4-methyl-7, 8-dihydroxy-cumarin vom Schmelzpunkt 1900.

   In analoger Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt :
3 (ss-Bromäthyl)-4-n-propyl-7,8-dihydroxy-cumarin Fp. 175 bis   1770  
3-   (8-Bromäthyl) -4-phenyl-7,   8-dihydroxy-cumarin Fp. 211 bis 2130 b) 15 g   (= 0, 05   Mol) 3-   (8 -Bromäthyl) -4-methyl-7,   8-dihydroxy-cumarin werden in 100 ml Dioxan   gelöst und mit 25 g Dimethylsulfat versetzt. Unter Durchleiten von Stickstoffgas tropft man dann unter Rühren bei 35 bis 40 eine Lösung von 7 g Ätznatron in 20 ml Wasser ein. Die Reaktionsmischung wird   bei 35 bis 400 so lange nachgerührt, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Nach weiterer Zugabe von 25 g Dimethylsulfat wird nochmals eine Lösung von 7 g Ätznatron in 20 ml Wasser eingetropft. 



  Nach Verschwinden der alkalischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die Essigesterschicht mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Essigesterschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält so 3-(ss-Bromäthyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen vom Fp. 147 bis 1490. 



   Ausbeute : 13 g = 79,   30/0   der Theorie. 



   Analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende, ölige Rohprodukt wird durch Verrühren mit wenig Essigester zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 3-[ss-(4'-Hydroxyäthyl-piperazino[1'])- äthyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin vom Fp. 210 bis 2120. 



   Ausbeute : 34 g = 90% der Theorie. 



   InanalogerWeiselassensich auch die der folgenden allgemeinen Formel entsprechenden Zwischenprodukte synthetisieren :
Allgemeine Formel : 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> -A2- <SEP> FP.
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 234-236  <SEP> (als <SEP> Dihydrochlorid)
<tb> CH3 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 147-148 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 120-121 
<tb> nC3Hy-C-CH <SEP> (CHg)-133-135  <SEP> 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 123-125 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 200-203  <SEP> (als <SEP> Dihydrochlorid)
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 233-235  <SEP> (als <SEP> Dihydrochlorid)
<tb> C6Hs <SEP> ;

   <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 85-87 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 151-155 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 95-97 
<tb> 
 
In analoger Weise wie in diesem Beispiel, Absatz   1,   beschrieben, können aus vorstehenden Zwischenprodukten gemäss der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden :
Allgemeine Formel :

   
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> -A2- <SEP> FP. <SEP> bzw. <SEP> Zers.P.
<tb> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 227 
<tb> CH3 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 146 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 238 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 225 
<tb> nC3Rr <SEP> - <SEP> CHzC <SEP> C <SEP> - <SEP> 2300 <SEP> 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 227 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> bzw. <SEP> Zers. <SEP> P. <SEP> 
<tb> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> C6Hs <SEP> -C <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> 228-2300 <SEP> 
<tb> CHg-CHCHCH-104 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 154 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 226-228 
<tb> 
 Beispiels : 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 In analoger Weise lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen. 



  Allgemeine Formel : 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> -A2- <SEP> FP.
<tb> 



  CH3 <SEP> CH30 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CHg) <SEP> 112-114  <SEP> 
<tb> CHS <SEP> CH3O <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 123-125 
<tb> CH3 <SEP> CH3O <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 84-86 
<tb> nC3H7 <SEP> CH3O <SEP> -CH2CH2- <SEP> 126-128 
<tb> nCgH <SEP> CH3O <SEP> -CH2-CH(CH3)- <SEP> 220 Zer.P. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> nC3H7 <SEP> CHgO-CH <SEP> CH2CH-98-100 
<tb> nC3H7 <SEP> CH3O <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 225  <SEP> Zers. <SEP> P. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> CHg <SEP> CH3O <SEP> -CH2CH2- <SEP> 118-119 
<tb> C6Hs <SEP> CH3O <SEP> -CH2-CH(CH3)- <SEP> 178-180 FP. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> C6H5 <SEP> CH3O <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 135 Zers. <SEP> P. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> CHg <SEP> C2H5O <SEP> -CH2CH2- <SEP> 238-240  <SEP> FP. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> 
 Beispiel 3 :

   
 EMI11.4 
   40, 6   g (= 0, 1 Mol) 3-   [&gamma;-(4'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino[1'])-ss-hydroxypropyl]-4-methyl-   -7,8-dimethoxy-cumarin werden in 350 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 20, 2 g (= 0, 2 Mol) Tri- äthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren 46 g (= 0,2 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 200 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb von 2 h zu. Die Innentemperatur steigt dabei bis auf etwa 500 an. Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man noch 2 h bei 40 bis 500 nach und arbeitet anschliessend, wie in Beispiel 2 angegeben, auf. 



   Manerhält so das Dihydrochlorid des Diesters der obigen angegebenen allgemeinen Formel in farblosen Kristallen vom Zers. P. 1580 (nach Umkristallisation aus Methanol). 



   Ausbeute : 70 g = 82% der Theorie. 



   Den vorstehend beschriebenen Diester erhält man auch, wenn man den nach Beispiel 2 erhaltenen Monoester in Chloroform mit 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid unter Zusatz von Triäthylamin umsetzt. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 oxy-cumarin werden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und 10, 1 g (= 0, 1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 30 min eine Lösung von 23 g (= 0, 1 Mol) 3,4,   5-Trimethoxybenzoy1chlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 4 bis 5 h bei   Zimmertemperatur.

   Anschliessend rührt man   2 h unter Rückfluss und saugt heiss vom   abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab.   Das Filtrat wird mit Wasser, 5% iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung,   und nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 500 ab und löst den Rückstand, ein hellgelbes zähes Öl, in verdünnter, wässeriger Salzsäure. Zur Reinigung extrahiert man die salzsaure, wässerige Lösung mit Essigester. Die klare, wässerige Phase stellt man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester.

   Die so erhaltene Essigesterlösung wäscht man nochmals mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie dann auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und versetzt den Rückstand mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das abgeschiedene Dihydrochlorid des 3-[ss-(4'-(ss-3",4",5"-Trimethoxybenzoxyäthyl)-piperazino[1'])-äthyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarins besitzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Methanol einen Zers. P. von 2240. 



   Ausbeute : 47 g (= 73% der Theorie). 



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-[ss-(4'-(ss-Hydroxyäthyl)-peperazino[1'])-äthyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : a) 13 g(=0,055 Mol) 3-(ss-Hydroxyäthyl)-4-methyl-6,7-dihydroxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation von   1, 2, 4-Triacetoxybenzol mita-AcetylbutyrolactonanalogderinChem. Abstr. 54,   24690 g [1960] angegebenen Methode), 40 ml Eisessig und 36 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure werden 5 h bei 110 bis 1150 gerührt. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in die fünffache Menge Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Das noch feuchte Reaktionsprodukt lässt sich aus Eisessig umkristallisieren. Man erhält so 12 g(=73% der Theorie) 3-(ss-Bromäthyl)-4-methyl-6,7-dihydroxy-cumarin vom Schmelzpunkt 2620.

   In analoger Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt : 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
3- (ss-Bromäthyl)-4-n-propyl-6,7-dihydroxy-cumarin Fp. 250 bis 2520
3-(ss-Bromäthyl)-4-phenyl-6,7-dihydroxy-cumarin Fp. 2550 b) 15 g (= 0, 05 Mol) 3-(ss-Bromäthyl)-4-methyl-6,7-dihydroxy-cumarin werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 25 g Dimethylsulfat versetzt. Unter Durchleiten von Stickstoffgas tropft man dann unter Rühren bei 35 bis 400 eine Lösung von 7 g Ätznatron in 20 ml Wasser ein. Die Reaktionsmischung wird bei 35 bis 400 so lange nachgerührt, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Nach weiterer   Zuga-   be von 25 g Dimethylsulfat wird nochmals eine Lösung von 7 g Ätznatron in 20 ml Wasser eingetropft. 



  Nach Verschwinden der alkalischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die Essigesterschicht mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Essigesterschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält so (ss-Bromäthyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen vom Fp. 215 bis 2160. 



   Ausbeute : 10 g =   61%   der Theorie. 



   Analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen :
3-(ss-Bromäthyl)-4-n-propyl-6,7-dimethoxy-cumarin Fp. 115 bis 1170
3-(ss-Bromäthyl)-4-phenyl-6,7dimethoxy-cumarin Fp. 190 bis 1910 c) 32,   7   (= 0,1 Mol) 3-(ss-Bromäthyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin und 13 g(= 0,1 Mol) N-(ss-Hydroxyäthyl) - piperazin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 10, 6 g (= 0, 1 Mol) wasserfreier Soda 12 h unter Kochen am Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende, ölige Rohprodukt wird durch Verrühren mit wenig Essigester zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert.

   Man erhält so 3-[ss-(4'-Hydroxyäthyl)-piperazino [1'])-äthyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin vom Fp. 128 bis 1300. 



   Ausbeute : 32 g =   85%   der Theorie. 



   In analoger Weise lassen sich auch die der folgenden allgemeinen Formel entsprechenden Zwischenprodukte synthetisieren :
Allgemeine Formel 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> Ri-A-Fp.
<tb> 



  CHg-CH <SEP> ;-CH <SEP> (CH3)-108-110  <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 147-148 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 133-135 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH <SEP> ;-CH <SEP> (CHg)-115-117
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 125-127 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 116-118 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 142-143 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 127-128 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 151-152 
<tb> 
 
In analoger Weise wie in diesem Beispiel, Absatz   1,   beschrieben, können aus vorstehenden Zwischenprodukten gemäss der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden :

  
Allgemeine Formel 
 EMI15.3 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Ri-Az <SEP> Fp. <SEP> bzw. <SEP> Zers. <SEP> P. <SEP> 
<tb> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> CH3 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 186 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 235 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 232 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 206 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 236 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 215 
<tb> C6ES <SEP> - <SEP> CR <SEP> : <SEP> P\ <SEP> - <SEP> 1200 <SEP> 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 152 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 158 
<tb> 
 Beispiel 5 :

   
 EMI16.2 
 
 EMI16.3 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

    03-[&gamma;-Chlor-ss-hydroxypropyl]-4-n-propyl-6,7-dimethoxy-cumarin   Fp. 1320   3-[&gamma;-Chlor-ss-hydroxypropyl]-4-phenyl-6,7-dimethoxy-cumarin   Fp. 100 
31, 2 g   (=0,1 Mol)3-(&gamma;-Chlor-ss-hydroxypropyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin   und   14, 4 g N-   -(gamma;-Hydroxypropyl)-piperazin werden in 150 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 7 h bei 1200 gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das nach dem Einengen auskristallisierte Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung mit 100 ml Essigester   verrührt,   abgesaugt und im, Vakuum getrocknet.

   Man erhält so 3- [y-   -(4'-(&gamma;-Hydroxypropyl)-piperazino [1'])-ss-hydroxypropyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin   vom Fp. 148 bis 1510. Ausbeute : 30 g =   71, 51o   der Theorie. 



   In analoger Weise lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen :
Allgemeine Formel : 
 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> -A2- <SEP> Fp.
<tb> 



  CH3 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 200-202 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 153-155 
<tb> CHg-CHCH2CHjCHj-104-106 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 242-244  <SEP> (als <SEP> Dihydrochlorid)
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 140-141 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 132-137 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 97-99 
<tb> C6Hg-CH2CH--1330
<tb> C6H5 <SEP> -CH2-CH(CH3)- <SEP> 224-225 (als <SEP> Dihydrochlorid)
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 116-118 
<tb> C6Hs <SEP> -CH2CH <SEP> CH-124
<tb> 
 
In analoger Weise wie in Absatz 1 dieses Beispieles beschrieben, können gemäss der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden :
Allgemeine Formel :

   
 EMI17.3 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> Fp. <SEP> bzw. <SEP> Zers. <SEP> P.
<tb> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 158 
<tb> CH3 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 160 
<tb> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 130 
<tb> nc <SEP> a <SEP> H7-CH2CH2-1550 <SEP> 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 160 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 158 
<tb> nC3H7 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 148 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2- <SEP> 172 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> 165 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2-CH <SEP> (CH3)- <SEP> 167 
<tb> C6H5 <SEP> -CH2CH2CH2CH2- <SEP> 148 
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3 
 oxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3,    A   einen geradkettigen oder   verzweigten Alkylenrest mit2bis3C-Ato-   men, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder den Rest 
 EMI18.4 
 
 EMI18.5 
 allgemeinen Formel 
 EMI18.6 
 worin X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel 
 EMI18.7 
 bzw. einem funktionellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der in Anspruch 1 ange- <Desc/Clms Page number 19> gebenenallgemeinenFormel (I), worin aber Rl Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, RAlk- oxy in 7, 8-Stellung, R Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 C- Atomen und Y eine Hydroxylgruppe oder den Rest EMI19.1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entsprechende Cumarinderivate der allgemeinen Formel EMI19.2 worin R,R,A und A2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel (III) bzw.
    einem funktionellen Derivat, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (l). worin aber R1 Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 Alkoxyin 6, 7-Stellung, Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, A, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 CAtomen und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder den Rest EMI19.3 EMI19.4 Cumarinderivate der allgemeinen Formel EMI19.5 worin R1, Al'A2 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel (ni) bzw. einem funktionellen Derivat, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert.
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