DE1670395A1

DE1670395A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins

Info

Publication number: DE1670395A1
Application number: DE19661670395
Authority: DE
Inventors: Stachel Dr Adolf; Schraven Dr Eckhard; Ritter Dr Heinrich; Resag Dr Klaus; Nitz Dr Rolf-Eberhard; Beyerle Dr Rudi
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1966-11-02
Filing date: 1966-11-02
Publication date: 1970-10-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins Es kurde gefunden, daß man zu pharmakologisch wertvollen Derivaten des Cumarins der allgemeinen Formel gelant, worin RI Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl : R2 und R3 Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, AI einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten, wenn man in an sich bekannter Weise a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel bzw. einem funktionellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels aoyliert., oder wenn man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einem Alkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formel worin Hal fUr ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säürebindenden Mittels kondensiert, oder wenn man o) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin hal für ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel umsetzt.
Als niedrigmolekulare Alkylreste Ri und als Alkoxyreste R2 bzw. R3 kommen insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen in Betracht.
Die erfindungsgemä# herstellbaren Derivate des Cumarins sind wertvolle Arzneimittel ; sie besitzen z. B. eine spezifische, coronargefä#erweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art dberlegen.
Ihre Salze sind farbolse, kristalline, in Wasser leicht lösliche Substanzen.
=t'I' Beispiel @ : 27,6 g (= 0, 1 Mol) 3-[ß-(4'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino [1])-äthyl]-4-methyl-7, 8-dimethoxy-cumarin werden in 200 cc wasserfreiem Benzol suspendiert und 10, 1 g (= 0, 1 Mol) Triäthylamin zugesetzt.
Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 23 g (= 0, 1 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 cc wasserfreiem Benzol zu und rührt 4-5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend rührt man 2 Stunden unter Rückfluß und saugt heiß vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit Wasser, 5% iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 ab und löst den Rückstand, ein hellgelbes zähes 61, in wenig wasserfreiem Essigester. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erhält man das Dihydrochlorid des 3-ZU4'- (3", 4", 5"-Trimethoxybenzoyl-ß-oxyäthyl)-piperazinotlt)-äthyl/-4-methyl-7, 8-dimethoxy-cumarins in farblosen Kristallen vom Zers. P. 239-240°.
Ausbeute : 53 g = 82% der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-[ß-(4"-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino[1])-äthyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden : a) 13 g (= 0, 055 Mol) 3- (ß-Hydroxyäthyl)-4-methyl-7, 8-dihydroxycumarin (hergestellt nach der in C. A. 54 (1960) 24690 g angegebenen Methode), 40 ml Eisessig und 36 ml 48% ige Bromwasserstoffsäure werden 5 Stunden bei 110-115°C gerGhrt. Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch in die fünffache Menge Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Das noch feuchte Reaktionsprodukt läßt sich aus Eisessig umkristallisieren. Man erhält so 14 g (= 85% der Theorie) 3 +-Bromäthyt4-methyl-7, 8-dihydroxycumarin vom Schmelzpunkt 190°C. In analoger Weise wurden die folgenden Produkte hergestellt : 3-(ß-Bromäthyl)-4-n-propyl-7, 8-dihydroxy-cumarin Fp : 175-177° 3- (ß-Bromäthyl)-4-phenyl-7, 8-dihydroxy-cumarin Fp : 211-213° b) 15 g (= 0, 05 Mol) 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-7, 8-dihydroxy-cumarin werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 25 g Dimethylsulfat versetzt. Unter Durchleiten von Stickstoffgas tropft man dann unter Rühren bei 35-40° eine Lösung von 7 g Xtznatron in 20 ml Wasser ein. Die Reaktionsmischung wird bei 35-40° so lange nachgerührt, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist.
Nach weiterer Zugabe von 25 g Dimethylsulfat wird nochmals eine Lösung von 7 g Xtznatron in 20 ml Wasser eingetropft. Nach Verschwinden der alkalischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die Essigesterschicht mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Essigesterschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält so 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-7, 8-dimethoxycumarin in farblosen Kristallen vom Fp. 147-149°.
Ausbeute : 13 g = 79, 3% der Theorie.
Analog dem in obigem Beispiel angegebenen Verfahren lassen sich die folgenden Zwischenprodukte herstellen : 3- (ß-Bromäthyl)-4-n-propyl-7, 8-dimethoxy-cumarin Fp : 87-90° 3- (ß-Bromäthyl)-4-phenyl-7, 8-dimethoxy-cumarin Fp : 163-165°. c) 32, 7 g (= 0, 1 Mol) 3- (ß-Bromäthyl)-4-methyl-7, 8-dimethoxy-cumarin und 13 g (= 0, 1 Mol) N- (ß-Hydroxyäthyl)-piperazin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 10, 6 g (= 0, 1 Mol) wasserfreier Soda 12 Stunden unter Kochen am R5ckEluß gerUhrt.
Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende, ölige Rohprodukt wird durch Verrühren mit wenig Essigester zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 3-[ß-(4'-Hydroxyäthyl-piperazino [1'])-äthyl]-4-methyl-7, 8-dimethoxy-cumarin vom Fp. 210-212°.
Ausbeute : 34 g = 90% der Theorie.
In analoger Weise lassen sich auch die der folgenden allgemeinen Formel entsprechenden Derivate synthetisieren : Allgemeine Formel : R1 R2 -A2- Fp: CH3 CH3O -CH2-CH(CH3)- 147-148° CH3 " -CH2CH2CH2- 120-121° nC3H7 " -CH2-CH(CH3)- 133-135° nC3H7"-CH2CH2CH2-123-125° nC3H7-CH2CH2CH2CH2-200-203° (Dihydrochlorid) C6H5 " -CH2CH2- 233-235° C6H5 " -CH2CH2CH2- 85-87° C6H5"-CH2-CH (CH3)- 151-155° Absatz 1 dieses In analoger Weise wie in/Beispiels@ beschrieben, k8nnen gemäß der Erfindung folgende Verbindungen hergestellt werden : Allgemeine Formel : R1 R2 -A2- -(R3)m Fp. bzw. Zers.p. des Dihydrochlorids: CH3 CH3O -CH2-CH(CH3)- 3, 4, 5-(OCH3) 3 146° CH3 " -CH2CH2CH2- " 238° C3H7-CH2-CH (CH3)-225° nC3H7 " -CH2CH2CH2- " 230° nC3H7 " -CH2CH2CH2CH2- " 227° C6H5 " -CH2CH2- " 228-230° C6H5"-CH2CH2CH2-"104° C6H5 " -CH2-CH(CH3)- " 154°

Claims

P a t e n t a n a p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarins der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl, R2 und Ra Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, AI einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einer AlkoxybenzoesEure der allgemeinen Formel bzw. einem funktionellen Derivat gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert, oder daß man b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel mit einem Alkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formal worin Hal fUr ein IIalogenatom steht, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels kondensiert, oder daß man c) Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einem Alkalisalz einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel umsetzt.
2. Cumarinderivate der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder-Aryl, R2 und R3 Alkoxy, m die Zahlen 1, 2 oder 3, A1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-3 C-Atomen, A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4 C-Atomen bedeuten.