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Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Dialkylaminoalkyl- 4-diaza-phenothiazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Dialkylaminoalkyl-3, 4-diaza- phenothiazinen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin B eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette und T eine Dialkylaminogruppe mit niederen, gleichen oder verschiedenen Alkylresten mit 1 - 3 C-Atomen, die auch unter sich, gegebenenfalls unter Zwischenschaltung eines weiteren Heteroatoms (0 bzw. N), ringgeschlossen vorliegen können, bezeichnen, sowie von deren Salzen.
Derartige Verbindungen sind bislang nicht beschrieben. Sie stellen wertvolle Arzneimittel dar, die als Neurologica Verwendung finden können. Bekannt sind lediglich aminoalkylierte Monoaza-phenothiazine sowie aminoalkylierte 2, 7- bzw. 4, 5-Diaza-phenothiazine, bei denen in Gegensatz zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die N-Atome auf beide Phenylkerne des Heterocyclus verteilt sind.
Schliesslich sind zahlreiche 10-Dialkylaminoalkyl-phenothiazinbasen bekannt, die aber auf Grund des Fehlens basischer N-Atome in den Benzolkernen sich im chemischen Verhalten stark von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen unterscheiden.
Von allen vorgenannten Verbindungen unterscheidet sich der Erfindungsgegenstand sowohl durch die Ausgangsstoffe der Synthese als auch durch die erfindungsgemäss erhaltenen Endprodukte.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen durch Kondensation des bisher nicht bekannten 3, 4-Diaza-phenothiazins der Formel :
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mit Aminoalkylchloriden der Formel :
Cl-B-T, (III) worin B und T die obige Bedeutung besitzen oder deren Salzen in Gegenwart von Ätzalkalien in organischen Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol, Aceton, Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser bei 50-1500C.
Für die Kondensation werden vorteilhaft überschüssige Mengen an Ätzalkalien verwendet. Im allgemeinen erreicht man mit 2-7 Mol Ätzalkali pro molarem Kondensationsumsatz eine optimale Ausbeute.
Als Reaktionspartner können auch Salze der basischen Chloride eingesetzt werden, was selbstverständlich durch eine weitere Erhöhung der Ätzalkalimenge berücksichtigt werden muss.
Hier sei auch auf die interessante Tatsache hingewiesen, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren sowohl das Wasser, welches als Kondensationswasser entsteht, als auch Wasser, welches bei der Verwendung von Salzen der basischen Chloride während der Freisetzung dieser Chloride aus ihren Salzen entsteht, in keiner Weise stört.
Selbst zusätzliches Wasser, wie es z. B. zum Lösen der Salze der basischen Chloride während einer Kondensation zweckmässig zur Anwendung gelangen kann, besitzt überraschenderweise im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens keinerlei reaktionshemmenden Einfluss.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich somit grundsätzlich von jenen Verfahren, die zur Herstellung bereits bekannter Aza- oder Diaza-phenothiazinbasen bislang beschrieben wurden. Im Schrifttum hiezu (vgl. die deutsche Patentschrift Nr. 1001684, die deutschen Auslegeschriften 1095284 und 1166786 sowie die USA-Patentschrift Nr. 2, 789, 978) wird in sämtlichen Ausführungsbeispielen NANA als Kondensationsmittel verwendet, wodurch eine Metallierung der Aza- oder Diaza-phenothiazine stattfindet.
Die als Ausgangsprodukt für die erfindungsgemässe Kondensation verwendete 3, 4-Diaza-pheno- thiazin-Verbindung II kann durch katalytische Schwefelung des 3-Anilino-pyridazins hergestellt werden.
Beispiel 1 :
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pumpenvakuum, bei 0, 5-2, 0 Torr und einer Metallbadtemperatur von 315 bis 3200C destilliert. Es geht ein anfangs gelbes, später dunkelrotes, sofort im Luftkühler erstarrendes Produkt über, das in Methanol suspendiert und abgesaugt wird. Der gelbe Rückstand zeigt, aus Dimethylformamid oder Dioxan
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: 1, 3CloH7NsS, MG : 201, 25.
Analyse :
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<tb>
<tb> Element <SEP> berechnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> C <SEP> 59,68 <SEP> 59,50/59, <SEP> 67
<tb> H <SEP> 3, <SEP> 51 <SEP> 3, <SEP> 62/3, <SEP> 78
<tb> N <SEP> 20, <SEP> 88 <SEP> 20, <SEP> 90/21, <SEP> 08 <SEP>
<tb> S <SEP> 15, <SEP> 93 <SEP> 15, <SEP> 78/15, <SEP> 88 <SEP>
<tb>
EMI2.4
500 ml Toluol werden bei Zimmertemperatur in einen 11-Dreihalskolben gegeben und unter Rühren auf dem Ölbad zum Sieden erhitzt. In die siedende Suspension werden über einen Tropftrichter 20 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid (zirka 0, 15 Mol) innerhalb 15 min zugetropft. Bereits nach kurzer Zeit tritt starke Rotfärbung auf, die dann, unter Abscheidung von Salzkrusten am Kolbenrand, nach braun umschlägt.
Anschliessend wird, zur Vervollständigung der Reaktion, 2 - 3 h am Rückfluss gekocht.
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Das heisse Reaktionsgemisch wird in 2 1 Wasser gegossen, gut durchgerührt und in die klare, rotbraune Toluolschicht von der wässerigen Phase abgetrennt. Die Base wird durch mehrmaliges Ausschütteln des Toluols mit insgesamt 700 ml 2n-HCl extrahiert und anschliessend aus der rotbraunen, klaren, salzsauren Lösung mit NH3 unter Eiskühlung abgeschieden und erneut in Toluol aufgenommen. Die To- luolschicht wird über frisch geglühtem Na SO getrocknet, klargesaugt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Es verbleibt ein tief öliger Rückstand von 10-ss-Diäthylaminoäthyl-3,4-diaza- - phenothiazin.
Ausbeute : 26 g = 86, 90/0, bezogen auf 3, 4-Diaza-phenothiazin.
Die Base ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln (Aceton, Alkohol, Dioxan, Essigester, Dimethylformamid usw.) völlig klar löslich und lässt sich bequem in quartäre Salze überführen.
10-ss-Diäthylaminoäthyl-3,4-diaza-phenothiazin-bis-methojodid,
Summenformel : C H26N, MG : 584, 344.
Fp. 268-272 C.
Analyse :
EMI3.1
<tb>
<tb> Element <SEP> bere <SEP> chnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> C <SEP> 37, <SEP> 0 <SEP> 37, <SEP> 64 <SEP>
<tb> H <SEP> 4, <SEP> 49 <SEP> 4, <SEP> 67 <SEP>
<tb> N <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP> 9, <SEP> 57 <SEP>
<tb> S <SEP> 5, <SEP> 49 <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 15 g 3, 4-Diaza-phenothiazin (zirka 0, 075 Mol), 250 ml Toluol, 75 g NaOH technisch (zirka 1, 88 Mol) werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in einen 3-Halskolben gegeben und im Wasserbad auf 80 C Innentemperatur erhitzt. Ab 70 C verfärbt sich die dicke Suspension von gelb nach rotorange.
Bei 800C wird eine klare Lösung von 15 g Piperidino-isopropylchlorid. Hydrochlorid (MG : 198, 15) (1-Piperidino-2-chlorpropan ; 0, 075 Mol) in 15 ml Wasser innerhalb 10 min zugetropft. Dabei verschwindet die Orangefärbung sofort und es bildet sich die ursprünglich gelbe Farbe zurück.
Nach 10- bis 15minutigem Rühren tritt starke zunehmende Verfärbung von braun nach tiefrot ein.
Die Lösung wird dabei nicht klar, sondern behält ihren Suspensionscharakter bei. Es wird 2 h bei 800C gerührt und danach noch 2 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt (Innentemperatur zirka 98-1000C).
Nach insgesamt 4 h wird die Suspension in 1 l HO gegossen, durchgeschüttelt und über eine Fritte G3 klargesaugt. Es werden dabei 4 g nicht umgesetztes 3, 4-Diaza-phenthiazin zurückgewonnen.
Die rote Toluolschicht wird abgetrennt, über NaSO getrocknet und im Wasserstrahlvakuum auf dem siedenden Wasserbad restlos zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist hochviskos, rot.
Ausbeute an 10-ss-Piperidino-isoproyl-3,4-diaza-phenthiazin: 11 g = 61, 70/0, bezogen auf umge-
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der mit Rückflusskühler und Tropftrichter versehen ist. Auf dem Ölbad wird zum Sieden erhitzt. In die gelbe Suspension werden über einen Tropftrichter 10 g 1-Methyl-4-Y -chlorpropyl-piperazin zugetropft. Dabei verfärbt sich das Reaktionsgemisch immer stärker nach braun unter gleichzeitiger Bildung heller
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1 1 Hpund die braune Toluolschicht von der wässerigen NaOH abgetrennt.
Das Toluol wird mehrmals mit 2n-HCl extrahiert, die salzsaure klare rote Lösung mit NHg alkali- siert und die ausgeschiedene Base erneut in Toluol aufgenommen, über Na SO getrocknet und das To- luol im Wasserstrahlvakuum auf siedendem Wasserbad restlos abdestilliert.
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g 10-MG :341,49 SF:C18H29N5S Die Base hat einen Siedepunkt von Kp = 220-2240C. Sie erstarrt nach längerem Stehen und zeigt einen Fp. 55-590C.
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- 1810C zeigt.Analyse :
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<tb>
<tb> Element <SEP> berechnet <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> %
<tb> N <SEP> 12, <SEP> 21 <SEP> 12, <SEP> 49/12, <SEP> 54 <SEP>
<tb> S <SEP> 5, <SEP> 59 <SEP> 5. <SEP> 27/ <SEP> 5, <SEP> 29 <SEP>
<tb>
Farbe : orange.
Löslichkeit : wasserlöslich, sehr leicht löslich in heissem Wasser.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Dialkylaminoalkyl-3, 4-diaza-phenothiazinen der allgemeinen Formel :
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sowie von deren Salzen, worin B eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette und T eine Dialkylaminogruppe mit niederen, gleichen oder verschiedenen Alkylresten mit 1 - 3 C-Atomen, die auch unter sich, gegebenenfalls unter Zwischenschaltung eines weiteren Heteroatoms (0 bzw.
N) ringgeschlossen vorliegen können, bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 4-Diaza-phenothiazin der Formel :
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mit Aminoalkylchloriden der allgemeinen Formel : Cl-B-T, (111) worin B und T die obige Bedeutung besitzen, oder deren Salzen in Gegenwart von Ätzalkalien in organischen Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol, Aceton, Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser bei 50 - 1500C kondensiert.