PL187257B1 - Kwasowe i estrowe pochodne diosmetyny i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Kwasowe i estrowe pochodne diosmetyny i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL187257B1 PL187257B1 PL97319652A PL31965297A PL187257B1 PL 187257 B1 PL187257 B1 PL 187257B1 PL 97319652 A PL97319652 A PL 97319652A PL 31965297 A PL31965297 A PL 31965297A PL 187257 B1 PL187257 B1 PL 187257B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- benzopyran
- group
- methoxyphenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- FLAVYCTXMZISRA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(O)=O)C=C2O1 FLAVYCTXMZISRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- WREVWDFPMXYFEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-hydroxy-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC(C=2OC3=CC(OCC(O)=O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 WREVWDFPMXYFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UMXXYOSSVDUTHA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[7-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-hydroxy-4-oxochromen-2-yl]-6-methoxy-2-propylphenoxy]acetic acid Chemical compound CCCC1=C(OCC(O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 UMXXYOSSVDUTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVHTCDGICFGLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(carboxymethoxy)-4-methoxy-2-propylphenyl]-7-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-oxochromen-5-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCCC1=C(OCC(O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OCC(O)=O)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 RCVHTCDGICFGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXMRPMKNWZWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-6-propylchromen-2-yl)-2-methoxyphenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C(=O)C2=C(O)C(CCC)=C(O)C=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(OCC(O)=O)=C1 VLXMRPMKNWZWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFAICKKRTWRIU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(carboxymethoxy)-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OCC(O)=O)C=C(OCC(O)=O)C=C2O1 AYFAICKKRTWRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTTYDVFYGHFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[7-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-hydroxy-4-oxochromen-2-yl]-2-methoxyphenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC(O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(O)CO)C=C2O1 WOTTYDVFYGHFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGGCKQPCJSLZAN-UHFFFAOYSA-M CCCC(C(OCC([O-])=O)=C(C=C1)OC)=C1C(OC1=C2C(O)=CC(OCC(CO)O)=C1)=CC2=O.[Na+] Chemical compound CCCC(C(OCC([O-])=O)=C(C=C1)OC)=C1C(OC1=C2C(O)=CC(OCC(CO)O)=C1)=CC2=O.[Na+] RGGCKQPCJSLZAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCUAAGORNLPSQF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=CC(=O)C3=C(O2)C=C(C=C3OCC(=O)O)OCC(CO)O)OCC(=O)O Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=CC(=O)C3=C(O2)C=C(C=C3OCC(=O)O)OCC(CO)O)OCC(=O)O MCUAAGORNLPSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- YIELEFNJFJUANA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[7-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxol-4-yl)methoxy]-5-hydroxy-4-oxochromen-2-yl]-2-methoxyphenoxy]acetate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC(=O)OCC)=CC(C=2OC3=CC(OCC=4OC(C)(C)OC=4)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 YIELEFNJFJUANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSWLGPPEMLRRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-2-propylphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound CCCC1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OCC(=O)OCC)C=C2O1 ZWSWLGPPEMLRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBNEOUGZSESFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(O)=C1 AKBNEOUGZSESFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGAZQSLALFJAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-hydroxy-2-[4-methoxy-3-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]-4-oxochromen-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OCC=C(C)C)=C1 CUGAZQSLALFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000002214 flavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Kwasowe i estrowe pochodne diosm etyny o wzorze I w którym kazdy z R 2 R 4 i R6 jednakowych lub róznych, oznacza atom wodoru, grupe propylowa lub grupe w której A oznacza grupe CH2, R8 oznacza atom wodoru lub grupe etylow a oraz kazdy z R 3 i R 5, jednakowych lub róz- nych, oznacza atom wodoru lub grupe allilowa lub grupe propylowa, kazdy z R1 i R 7 jednakowych lub róznych oznacza atom wodoru lub grupe pod warunkiem, ze jesli 1 lub 2 z podstawników R2, R 4 , R6 oznacza grupe -A-COOR8, w której A i R 8 maja znaczenie okreslone poprzednio, wtedy, co najmniej jeden z pozostalych podstawników sposród od R 1 do R 7 ma inne znaczenie niz atom wodoru, jak równiez ich sole z odpowiednim i zasadami, fizjologicznie dopuszczalne PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe kwasowe i estrowe pochodne diosmetyny i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Dotychczasowy stan techniki ilustruje zwłaszcza opis patentowy EP 0 319 412, który dotyczy pochodnych flawonoidowych podstawionych 2-piperazynylo-2-oksoetylenem, nadających się do leczenia schorzeń naczyniowych.
Obecnie nieustannie zwiększające się rozpowszechnienie tych chorób uzasadnia przychylne przyjęcie każdego wynalazku leków z tej dziedziny. W tym zakresie mieści się niniejszy wynalazek, dotyczący rodziny produktów o strukturach chemicznych bardzo zróżnicowanych w stosunku do składników aktywnych znanych dotychczas i które wykazują właściwości farmakologiczne i lecznicze szczególnie interesujące przy leczeniu wspomnianych chorób.
W chronicznych niewydolnościach żył wykazano obecność mikroangiopatii włośniczkowo-żylnej. Ta mikroangiopatia, która jest następstwem nadciśnienia żylnego prowadzi do zaburzeń przesączania włośniczkowo-żylnego (nadprzesączalności), a więc do mikroobrzęków (Barbier i in., La Presse Medicale, 23, str. 213-224, 1994). Poprawa w zaburzeniach mikrokrążenia, które towarzyszą chronicznej niewydolności żył (obrzęk, zapalenie) powinna być częścią traktowania lekami tej choroby (Chauveau, La Presse Medicale, 23, str. 243-249, 1994).
Otóż znaleziono, że związki będące przedmiotem wynalazku posiadają aktywność przeciwdziałającą nadprzesączalności ukazaną przy zastosowaniu nowoczesnych metod mikroskopowych, dla oceny odpowiedzi mikrokrążenia, patrz Bjork i in. Progr. Appl. Microcircul., 6, 41-53 (1984). Tak więc związki według wynalazku nadają się do stosowania, zwłaszcza do leczenia chronicznej niewydolności żył i każdej innej choroby prowadzącej do czynnej nadprzesączalności i/lub stanu zapalnego.
Przedmiotem wynalazku są kwasowe i estrowe pochodne diosmetyny o wzorze I
R;CR/
w którym każdy z R2, R4 i R6, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru, grupę propylową lub grupę ~ CH - CH ~rH - rn - np CHa
CH2-CH=CH2 z \qH„ - CH2 HCxch
-CH Ζ0χ0 -CH5CH-CH20H h3c ch3 óh
-A-COORg
187 257 w której A oznacza grupę CH2, R8 oznacza atom wodoru lub grupę etylowa oraz każdy z R3 i R5, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru lub grupę allilową lub grupę propylową, każdy z Rji R7 jednakowych lub różnych oznacza atom wodoru lub grupę
CHfCHfCHa -CH2-CH~CH2 ~CH2CH~C xCH3
-CH-Chk-HC
CH-, 'CH3 pod warunkiem, że jeśli 1 lub 2 z podstawników R2, R4 R() oznacza grupę -A-COORg, w której A i R8 mają znaczenie określone poprzednio, wtedy, co najmniej jeden z pozostałych podstawników spośród od Rt do R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru, jak również ich sole z odpowiednimi zasadami, fizjologicznie dopuszczalne.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2(3-hydroksy-4-metoksy-2-propylo-fenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on;
7-karboksy-metoksy-5-hydroksy-2-(4-metoksy-3-propyloksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on;
7-karboksy-meto.ksy-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I
R. och·.
RJ
KlA R OR ór.ó w którym każdy z R2, R4 i R^ jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru, grupę propylową lub grupę .-CH;
ch3 ch3
-CH2-CHCH2 CHjCHC'CH3
- CH?-]-----] o-_o -CHy-cH-CH2OH /\ 1 h3c ch3 oh
CK CH. -HC
-ACOORg w której A oznacza grupę CH2, R8 oznacza atom wodoru lub grupę etylową oraz każdy z R3 i R5, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru lub grupę allilową lub grupę propylową, każdy z R1 i R7jednakowych lub różnych oznacza atom wodoru lub grupę xCH-> cu
CH-CH/CH, -CHj-CH-CH, -CH7CH-C ’ -CHrCH,-HC 3 2 'CH, - z '-ch,
187 257 pod warunkiem, że jeśli 1 lub 2 z podstawników R2, R4, Rg oznacza grupę -A-COORg w której A i R8 mają znaczenie określone poprzednio, wtedy, co najmniej jeden z pozostałych podstawników spośród od Rt do R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru, lub jego sól z odpowiednią zasadą, fizjologicznie dopuszczalna; zmieszany lub połączony z jednym lub kilkoma nośnikami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
Korzystnie kompozycję według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku stosowanego w leczeniu chronicznej niewydolności żył.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku występują generalnie w postaci obejmującej dawkę 1-500 mg składnika aktywnego. Mogą one przybierać np. postać tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów do wstrzyknięć lub picia, które można podać doustnie, doodbytniczo lub drogą pozajelitową.
Dawkowanie może znacznie się zmieniać zależnie od wieku i ciężaru pacjenta, drogi podawania, charakteru choroby oraz leczenia skojarzonego i obejmuje od 1 do 500 mg składnika aktywnego, 1-6 razy dziennie.
Wszystkie związki o wzorze 1 wytwarza się ze znanych surowców, przy zastosowaniu klasycznych metod, np. zależnie od przypadku, reakcji wybranych spośród reakcji alkilowania, redukcji,transpozycji, przegrupowania, hydrolizy i estryfikacji, jak objaśniono na schematach 1-8.
- Reakcje alkilowania przeprowadza się w acetonie lub dimetyloformamidzie, stosując jako zasadę węglan lub kwaśny węglan alkaliczny (np. sodu lub potasu), z wyjątkiem przypadku, gdzie alkilowanie dotyczy grupy OR4, w której R4 oznacza atom wodoru i gdzie stosuje się wtedy tert-butylan potasu lub wodorek sodu w mieszaninie dimetyloformamidu i heksametylofosforotriamidu. Jako czynnik alkilujący stosuje się chlorowcoester, albo tosylan 2,3-gliceroloacetonidu albo halogenek alkilu lub alkenylu.
- Reakcje transpozycji przeprowadza się, ogrzewając produkt w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia jak trichlorobenzen do transpozycji w położenie orto, lub jak N,N-dimetyloanilina do transpozycji w położenie para.
- Reakcje przegrupowania przeprowadza się w obecności kwasu Lewisa jak chlorek glinu, w niereaktywnym rozpuszczalniku jak nitrobenzen lub chlorobenzen.
- Reakcje redukcji realizuje się pod ciśnieniem wodoru w obecności katalizatora, takiego jak pallad osadzony na węglu.
- Reakcje hydrolizy estrów przeprowadza się, zmydlając związek w obecności wodorotlenku sodu w mieszaninie woda/etanol, po czym następuje zakwaszenie np. rozcieńczonym, kwasem chlorowodorowym.
- Reakcje hydrolizy acetonidu przeprowadza się, ogrzewając związek w mieszaninie woda/kwas octowy.
- W wypadku, gdy związek zawiera jednocześnie grupę estrową i grupę acetonidową, można wykonać dwie kolejne hydrolizy, zaczynając od hydrolizy grupy estrowej, ale bez wyodrębnienia pośredniego związku kwasowo-acetonidowego.
- Reakcje estryfikacji realizuje się przez reakcję właściwego fenolu z chlorkiem kwasowym w obecności zasady jak pirydyna lub trietyloamina.
Następujące przykłady objaśniaj ją niniejszy wynalazek.
Przykład I
7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o wzorze :,'-^0CH2
HOOC- CH^ z ppj .χ.
OH 0
CHjCł-H-Chj
187 257
Etap A: 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-(3-alliloksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on
a) Metoda pierwsza
386 g 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-onu (opisanego w EP 0 319 412) traktuje się 165 g K2CO3 w 2300 ml dimetyloformamidu w ciągu 24 godzin.
Następnie dodaje się do mieszaniny 157 g bromku allilu i całość ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Pozwala się na dojście do temperatury pokojowej, po czym odsącza się utworzone ciała mineralne i usuwa rozpuszczalnik oraz części lotne przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego pozostałego oleju dodaje się eter etylowy. Usuwa się części nierozpuszczalne, fazę eterową doprowadza się do sucha przez destylację i otrzymaną pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Otrzymuje się w ten sposób (z wydajnością 66%) 281 g tytułowego produktu z etapu A o czystości 95% (temperatura topnienia próbki analitycznej: 171°C).
W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
a) 7-etoksykarbonylbmetoksy-5-kydiOksy-2-[4-metoksy-3-(3-me(ylobut-2-enyloksy)fenylo]-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 154°C, z 7-etaksokarbonolomktok3o-5-hydrokso-2-(y-hodrok3y-4-metoksofknolo)-4H-1-bknzopirae-4-onu (patrz: EP 0 319 412) oraz z bromku alkilu o wzorze xh3
Br-HsC-CH-C
L· Π <
b) 5,S-diallilokso'-2-(3-ktoksokarbonolonlktoksy-4-metoksyfkeolo)-4H-1-bkezopirae-4-oe, temperatura topeikeia: W5-107°C, z 7-alliloksy-5-hydrokr4-22-3-etokrykarbonylomktok3o-4-metoksyfenylk)-4H-1-bkezopiran-4-oeu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu) oraz z Br-CH2-CH=CH2 i NaH.
c) S-(2,2-dimetylo-1,3-dii0rol-4-41ommkksy)-5-hk0ro0r4-22-3-etoksykarbonylklbetokso4hmktoksofenylo)-4H-1-bkezopirae-4-oe o temperaturze topnienia: 104-105°C, z 7-(2,2-dimktol<kly-dikk3ol-4-ilo-mktok3y)-5-hydroksy-2J3-hy<dΌlQ3y-4-metak3ofeeylo)-4H-1-bkezopiπan4knu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) oraz Br-CH2-COOC2H5
d) 7-(2,2-dimktylo-1,3-dioksol-4-ilometoksy)-5-etoksykabonylomktok3o-2-(3-etoksykarbaeylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-bkezopirae-4-oe o temperaturze topnienia: 99°C, z 7- (2,2^d.imetolk-1,y-d.iok3kl-4-ilometokso')-5-hydrkk3o-2-(3-hodroksy-4-rbetoksyfkeyla)-4H-1-beezopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) oraz z Br-CH2-COOC2H5 i NaH.
e) 7-(2,2-dimktolo-1,y-dioksol-4-ilometoksy)-5-hy<dΌksy-2-(3-etokso-ka·boeolometokso-4-mktok3y-2-propylofknylk)-4H-1-beezopirαe-4-oe o temperaturze topnienia: 76°C, z 7-(2,2-dimktolo-1,3-dioksol-4-ilometokso)-5-kydrok3y-2-(3-hodrokso-4-metok3o-2-propylofkeylo)-4 H-l-eknzopirαe-4-oeu, (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) i z Br-CH2-COOC2H5.
f) 7-(2,2-dimetylo-1,3-dioksol-4-ilometokso)-5-etoksokarboeylometakso-2-(3-etok3orareoeylometok3y-4-metokso-2-propolofkeolo)-4H-1-bkezopirαn-4-ae, (olej) z 7-(2,2-dimetyla-1,3-dioksol-4-ilkmetoksy)-5-hodroksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-ptΌpytofenylo)-4H.-1 ekezkpirae-4-oeu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) oraz z Br-CH2-COOC2H5 i NaH.
g) 6-allilo-7-(2,2-dimktolo-1,y-dioksol-4-ilometoksy)-5-etoksykarbonylomktok3y-2-(2-allilo-3-ekoksykarbonytomekoksy-4-metoksyfenylo)-4H-l-bknzopirαe-4-oe, (olej), z 6-allila-7-(2,2-dimetolo-1,y-diok3kl-4-ilometolr3y)-5-hydroksy-2-(2-alliio-3-hy-lroOry-4-metok3yfkeylo)4H-1-beezopirae-4-knu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) oraz z Br-CH2-COOC2H5 i NaH.
187 257
h) 6allilo-7-(2,2-&metylo-1,3-dioksol-4-ilometoksy)-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on, (olej), z 6-allilo-7-(2,2-dimetyio-1,3-dioksoi-4-ilometoksy)-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) i z Br-CH2-COOC2H5.
i) 7-aibloksy-5-hydroksy-2-(3-etoksykarbonyiometoksy-4-metoksyfenyio)-4H.-1-benzopiran-4-on, o temperaturze topnienia: 151°C, z 7-alliloksy-5-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-rnetoksyeenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe Ep 94.12783) i z Br-CH2-COOC2H5.
j) 5,7-dietoknykarbonyiometokny-2-(3-etoksykarbonyio-metoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 150°C, z diosmetyny oraz z Br-CH2-COOC2H5 iNaH.
k) 7-albioksy-5-etoksykarbonylometoksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 149-150°C, z 7-aiiiiokny-5-hydrΌksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenyio)-4H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) oraz z Br-CH2-COOC2H5 i NaH.
l) 6,8-diałlilo-7-etoksykarbonylometoksyio-5-hydroksy-2-(2-aillio-3-etoksykarbonyiometoksy-4-metoksyfenylo)^1^^1-be^opi^an-4-on o temperaturze topnienia: 98°C, z 6,8-diallilo-5,7-^:^^^^^^:ks;^^^-(3-^;yd:^^]^i^;^^^-^i^i^^<^lks;^^^^;^^o)^^H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) i z BPCH2-COOC2H5
P) Metoda druga
Związek tytułowy z etapu A wytworzono również w następujący sposób:
Na 340 g 5,7-dihydroksy-2-(3-alliloksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) działa się 165 g K2CO3 w 5100 ml dimetyloformamidu w temperaturze 50°C w ciągu 10 godzin. Następnie dodaje się 200 g bromooctanu etylu i utrzymuje w temperaturze 80°C przez 15 godzin. Pozwala się na dojście do temperatury pokojowej i odsącza substancje mineralne. Przesącz zatęża się do sucha, oddestylowując części lotne pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość sączy się przez krzemionkę, eluując ją dichlorometanem. Otrzymany produkt krystalizuje się z izopropanolu, otrzymując, z wydajnością 79%, 338 g tytułowego związku z etapu A w stanie czystym, o temperaturze topnienia 171°C.
W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
m) 5,7-dietoksykarbonylometoksy-2-(3 -aUiloksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 120°C, z 5,7-dihydroksy-2-(3-aililoksy-4-metoknyfenyio) -4H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) i z Br-CH2-COOC2H5 iNaH.
n) 5, 7-dialiiioksy-2- (4-metoksy-3-etoksykarbonylometoksyfenylo)-4H-1-benz.opiran-4-on o temperaturze topnienia: 123°C, z 7-aniloksy-5-hydroksy-2- (4-metoksy-3-etoksykarbonylometoksyf enylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu) oraz z bromku aHilu i NaH.
o) 5-etoksykarbonylomeionsy-7-nΠiloksy-2- f-2-lli33ks}^^4^-n^(-b-msyfenylo) -4H-l-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 107°C, z 7-aibioksy-5-h.ydroksy-2-i3-aihioksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (patrz zgłoszenie patentowe EP 94.12783) i z Br-CH2-COOC2H5 i NaH.
Etap B: 7-etoknykarbonylometoksy-5-hydrokny-2-(2-aΠllo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H---benzopirkn-4-on 42,6 g 7-etoknykαrbonylometoksy-5-hydroksy-2-i3-alilioksy-4-lnetoksyfenyloAI I-1-benzopiran-4-onu (produkt tytułowy z etapu A) utrzymuje się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w 430 ml 12, 4-trichiorobenzenu w ciągu 1 godziny 30 minut w atmosferze azotu. Następnie środowisko reakcyjne doprowadza się do temperatury pokojowej i rozcieńcza 1000 ml eteru naftowego. Po jednej godzinie mieszania zbiera się osad przez filtracje, po czym rekrystabzuje z izopropanolu. Otrzymuje się w ten sposób 34 g tytułowego związku z etapu B w stanie czystym o temperaturze topnienia: 155°C. W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
187 257
a) 5,7-dietoksykarbonylometoksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-allilofenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 125-127°C, z 5,7-dietoksykarbonylometoksy-2-(3-alliloksy-4-metoksyfenyło)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
b) 5-(2,2-di.metylo-1,3-dioksol-4-ilometoksy)-7-etoksykarbonylometoksy-2-{2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 85°C, z 5-(2,2-dimetylo-1,3-dioksol-4-ilometoksy)-7-etoksykarbonylometoksy-2-(3-alliloksy-4-metoksyfenylo)-4H1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
c) 5,7-dihydroksy-8-allilo-2-(3-etoksyk<arbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 224°C.
d) 5,7-dihydroksy-6-allilo-2-(3-etoksyk<urbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 239°C.
Każdy z dwóch ostatnich związków z c) i d) otrzymano w postaci mieszaniny i rozdzielono na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent CH2O2/C2H5OH 98/2, z 7-alliloksy'-5-hydroksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
e) 5,7-dihydroksy-6,8-diallilo-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran^-on o temperaturze topnienia: 190°C, z 5,7-dialliloksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-onu.
Można również prowadzić reakcję transpozycji w pozycję para np. w celu wytworzenia następującego związku:
f) 7-etoksykarbonylometoksy-5-hy<kolk5y-2-[5-hydroksy-4-raetoksy-2-(3-metylobut-2-enylo)fenylo]-4H-1-benzopiran-4-on g 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-[4-metoksy-3-(3-metylobut-2-enyloksy)fenylo]-4H-1-benzopiran-4-onu utrzymuje się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w 130 ml N,N-dimetyloaniliny w ciągu 2 godzin. Większość rozpuszczalnika (90%) usuwa się poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się w temperaturze pokojowej rozcieńczonego HCl i mieszaninę ekstrahuje się eterem etylowym. Fazę eterową, przemywa wodą, suszy się, po czym doprowadza do sucha. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce, aby po elucji dichlorometanem otrzymać z wydajnością 38%, 4,9 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, praktycznie czystego.
Etap C : 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on
21,3 g 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4Hi1-benzopiran-4-onu rozpuszcza się w 30θ ml dimetyloformamidu. Roztwór wylewa się na 2 g 10%o palladu osadzonego na węglu. Całość poddaje się uwodornieniu w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 63· 104 pa, aż do uzyskania absorpcji teoretycznej ilości wodoru.
Mieszaninę następnie przesącza się przez sączek Millipore i rozpuszczalnik usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość (21 g) można używać jako taką. Próbka analityczna otrzymana przez krystalizacje z izopropanolu topnieje w temperaturze 138°C.
W taki sam sposób otrzymano następujące związki:
a) 7-etoksykarbony 1οτήο^Κβυ-5-hydrΌksy-2--4-meto ksy-3-propy yoksy feny i o)-4 H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 157°C, z 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroSsy-2-(3-alliloSsy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
b) 5,7-dietoSsySarbonylometoksy-2-(3-hydIΌksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 72°C, z 5,7-dietoksykarbonylometoksy-2-(2-allilo3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
c) 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-[3-hydroksy-4-metoksy-6-(3-metylobutyi lo)fenylo]-4H-1-benzopiran-4-on, olej, z 7-etoksykarbonylometoksy-5-hydroksy-2-[3-hydroksy-4-metokίs-i6(3-metylobut-2-eylo)-fenylo]4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
187 257
d) 5,7-dihydrobsy-6-propylo-2-[3-<eolksyka:1bnylometolks/--4metolksy«iylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 216°C, z 5,7-dihydroksy-6-allilo-2-(--etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
e) 5,7-dihydroksy-8-;propylo-2-(—-e^^^s;^^a^b<^^;yl^^^^1^<^l^:^^^^^^^1^<^l^^;yfenyl^)-^H^1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia: 190°C, z 5,7-dihydroksy-8-allilo-2-(--etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfmylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
zopiran-4-on o temperaturze topnienia: 205°C, z 5,7-dihydroksy-6,8-dial(i(o-2-(--etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
Etap D: tytułowy produkt z przykładu I 10,7 g 7-etoksykabonylometoksy-5-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu utrzymuje się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny w mieszaninie 44 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 88 ml etanolu. Następnie etanol usuwa się przez destylacje, a mieszaninę wodną przesącza się na gorąco przez sączek Millipore. Zasadowy przesącz zakwasza się teraz IN roztworem HCl do pH=1. Utworzony osad zbiera się przez filtrację, suszy i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton. Otrzymuje się w ten sposób 9 g tytułowego związku z przykładu I w stanie czystym o temperaturze topnienia 251°C. W ten sam sposób wytworzono następujące pochodne kwasowe z odpowiednich estrów etylowych, wszystkie włączone do niniejszego zgłoszenia:
a) 7-kaboksymetoksy-5-hydroksy-2-(3-alH-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 253-255°C.
b) 7-kaboksymetoksy-5-hydroksy-2-(4-metoksy-3-propyloksyfenyloh4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 259°C.
c) 7-kaboksymetoksy-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-hy(Łroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 264°C.
d) 5, 7-dikaboksymetoksy-2-(2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran4-on o temperaturze topnienia 247°C.
e) 5,7-dikarboksymetoksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-propylofaiylo}-4H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 255°C.
f) 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-[3-hydroksy-4-metoksy-6-(3-metylobut-2-eny(o)fenylo]-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 210°C.
g) 5,7-dikaboksymetoksy-2-(3-kafboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 300°C.
h) 6,8-diaΠi(o-7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2((2-a(illo-3-hydroksy-4-reetoksyeeny[o)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 209°C.
i) 7-dihydroksy-6,8-dipropylo-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 232°C.
j) 7-karboksymetoksy-6, 8-diallilo-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-kaboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 91°C.
k) 5,7-dihydroksy-6-propylo-2-(3-kaboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 259°C.
l) 5,7-dihycdoksy-8-propylo-2l(3-kar3oksymetoksy-4-metoksyfenylot-yH---beI?Όpiran-4-on o temperaturze topnienia 250°C.
m) 8-allilo-5,7-dihydroksy-2-(3-kaboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 223°C.
n) 6-aHilo-5,7-dihydroksy-2-(3-kaboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran4-on o temperaturze topnienia 265°C.
o) 6,8-dial-ilo-5,7-d(hydrodsy-2-(3-kab^3skanetoksy-4-metoksyfenylol-4Hll-benzopiren-4p -on o temperaturze topnienia 200°C.
p) 7-kaboksymetoksy-5-hydroksy-2-[2-(3-metylo-n-butylo)-5-hydroksy-4-metoksyfenylo]-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 159°C.
187 257
Kwasy te można przekształcić w sole sodowe jak np:
q) sól sodowa 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-(2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-onu:
3,98 g 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-(2-allhl<o-3-hydroksy-‘:Hmetoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu rozpuszcza się w 10 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 390 ml wody. Roztwór staje się przezroczysty po filtracji przez sączek Millipore. Przesącz odparowuje się do sucha przez oddestylowanie wody pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje się z mieszaniny woda/etanol. Otrzymuje się w ten sposób 3,5 g oczekiwanej soli sodowej o temperaturze topnienia > 260°C.
Hydroliza może obejmować równocześnie ester i acetonid jak np. w celu wytworzenia następującego związku:
r) 7-(2, 3-dihydroksypropyloksy)-5-hydroksy-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on:
5,42 g 7-(2,2-dimetylo-1,3-dioksol-4-ilo)metoksy-5-hydroksy-2-(3-etol<sykarb>onyk>metoksy-4-metoksy-2-propylo-fenylo)~4H-1-benzopiran-4-onu utrzymuje się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w mieszaninie 12 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 80 ml etanolu w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się do mieszaniny 10 ml wody i 32 ml kwasu octowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin aż do całkowitego rozpuszczenia (około 15-30 minut), po czym pozwala się na dojście do temperatury pokojowej. Utworzony osad odsącza się, przemywa wodą po czym rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje się w ten sposób 3g oczekiwanego związku w stanie czystym; temperatura topnienia: 135-145°C.
W taki sam sposób wytworzono następujące związki:
s) 7-(2, 3-dihydroksypropyloksy)-5-hydroksy-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 217°C, z 7-(2,2-dimetylo-1,3-dioksol-4-ilometoksy)-5-hydroksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
t) 5-karboksymetoksy-7-(2,3-dihydroksypropyloksy)-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia odpowiedniego dwuwodzianu 161°C, z 7-(2,2-dimetylo-1,3-dioksol-4-ilometoksy)-5-etoksyk<arbonylometoksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
u) 5-karboksymetoksy-7-(2,3-dihydroksypropyloksy)-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 250°C, z 7-(2,3-dimetylo-l,3-dioksol-4-ilometoksy)-5-etoksykarbonylometoksy-2-(3-etoksykarbonylometoksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
v) 6-anilo-7-(2,3-dihydiOks2y}ropyloksy)-5-hydiOksy-2-(2-alliio-3-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 139-140°C, z 6-allilo-7-(2,2-dimety<o-1,3-di<^^sol^^^^l<^^<^1^^iks^)-^:5^^y«^^r^)^^S^^-2^((^^^l<<l<^^-^^^^^ks;^^a^bo^;ylometoksy-4-metok syfenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
w) 7-karboksymetoksy-5- (2,3-dihydroksypropyloksy) -2- (2-allilo-3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1-benzopiran-4-on o temperaturze topnienia 236°C, z 5-(2,2-dimetylo-1,3-dioksoM-ilometoksyj-Y-etoksykarbonylometoksy-Z-iA-alliloA-hydroksyA-metoksy-fenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu (opisanego w niniejszym zgłoszeniu).
Kwasy te można również przekształcić w sole sodowe jak n.p.:
x) sól sodowa 7-(2, 3-dihydroksypropyloksy)-5-hydroksy-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksy-2-propylofenylo) -4H-1 -benzopiran-4-onu:
4,47 g 7-(2,3-dihydroksypropyloksy)-5-hydroksy-2-(3-karboksymetoksy-4-metoksy-2-prOpylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu rozpuszcza się w 10 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 200 ml wody. Mieszaninę przesącza się przez sączek Millipore, przesącz zatęża się do sucha i otrzymaną pozostałość krystalizuje się z acetonu. Otrzymuje się w ten sposób 4g oczekiwanej soli sodowej o temperaturze topnienia 245-246°C.
187 257
Postępując w taki sam sposób można otrzymać sól wapniową kwasu dizasadowego jak np:
y) sól wapniowa 5-karboksymetoksy-7- (2, 3-dihydroksypropyloksy) -2- (3-karboksymetoksy-4-metoksy-2-propylofenylo)-4H-1-benzopiran-4-onu, która rekrystalizowana z mieszaniny woda/aceton topnieje powyżej 250°C.
Przykład II
Badanie farmakologiczne
1) Aktywność przeciw nadprzesączalności
Określono ją przez wynik działania związków według wynalazku na wynaczynienie dekstranu FITC w mikrokrążeniu hamster cheek pouch (worka policzkowego chomika). Hamster cheek pouch jest modelem doświadczalnym umożliwiającym ilościowe badanie przesączalności makrocząsteczek, przy zastosowaniu dekstranu znaczonego fluoresceiną (dekstran FITC) .
Doświadczenia prowadzono na samcach chomików o ciężarze 85-120 g. Zwierzęta usypia się pentobarbitalem sodu (60 mg/kg dootrzewnowo). W czasie doświadczenia narkozę utrzymuje się α-choralozą (100 mg/kg) wprowadzoną przez cewnik do tętnicy udowej. Zwierzęta oddychają samorzutnie przez rurkę intubacyjną i temperaturę ciała utrzymuje się na poziomie 37,5°C za pomocą „heating pad” (poduszki grzejnej) regulowanej przez termistor doodbytniczy.
Po początkowym uśpieniu cheek pouch (worek policzkowy) preparuje się metodą Dulinga (Mikrovasc. Res., 5, 423-429, 1973) oraz Svensjo i in. (Uppsala. J. Med. Sci., 83, 71-79, 1978). Preparat umieszcza się w naczyniu doświadczalnym i zalewa w ilości 6 ml/minutę roztworem fizjologicznym, zawierającym Hepes. Temperaturę roztworu fizjologicznego utrzymuje się na poziomie 36,5°C i nad naczynie doświadczalne skierowuje się strumień gazu (5% CO2 - 95% N2), aby utrzymać wysokość ciśnienia cząstkowego O2, wynoszącą 12-15 mm Hg oraz pH równe 7,4.
Trzydzieści minut po przygotowaniu preparatu, zwierzęciu podaje się dożylnie dekstran FITC (150,000 daltonów, 50 mg/ml) w dawce 250 mg/kg. Preparat obserwuje się metodą „intravital microscopy” (mikroskopii przyżyciowej) w świetle UV przy użyciu mikroskopu Ortholux II Leitza.
Po wstrzyknięciu dekstranu FITC preparat poddaje się miejscowemu zastosowaniu środka wywołującego przesączalność, histaminy o stężeniu 2x10’6 M.
Zastosowanie tych środków i okresu niedokrwienia powoduje „przecieki” (widzialne jako małe plamki fluoryzujące) w całym preparacie. Ilość przecieków określa się w kilku odstępach czasu po podaniu histaminy (2-30 minut) i wyraża się w ilości przecieków na cm2. Preparaty poddaje się kilkakrotnie (w odstępie co najmniej 30 minut) miejscowemu stosowaniu histaminy.
Przeprowadzono dwa rodzaje badań dla określenia aktywności per os związków według niniejszego wynalazku.
Trzydzieści minut przed uśpieniem zwierzęta karmi się przymusowo dawką 100 mg/kg jednego ze związków według wynalazku zawieszonego w gumie arabskiej. Dawka produktu zawarta jest w 0,2 ml. Zwierzęta kontrolne otrzymują pod przymusem 0,2 ml gumy arabskiej (placebo).
Związki według wynalazku podawane w ilości 100 mg/kg p.o. chomikowi zmniejszają w istotny (t-test; *p < 0,05) i trwały sposób wynaczynienie makrocząsteczek w mikrokrążeniu wywołane przez histaminę. Wyniki uzyskane przy użyciu histaminy po 3 godzinach od podania produktów zestawiono w tabeli 1.
Wyniki te są lepsze od otrzymanych przy użyciu substancji odniesienia, Troxerutine, w tych samych warunkach operacyjnych.
187 257
Tabela 1
Wpływ związku według wynalazku na wynaczynienie dekstranu FITC w hamster cheek pouch po potraktowaniu per os (100 mg/kg)
| Produkty | Ilość przecieków na cm2 | |
| Nie traktowane | 3 h po traktowaniu | |
| Związek z przykładu I | 343 | 251 |
| Związek z przykładu I etap D, b | 394 | 295 |
| Związek z przykładu I etap D, c | 343 | 227 |
| Związek z przykładu I etap D, d | 374 | 313 |
| Związek z przykładu I etap D, e | 374 | 287 |
| Związek z przykładu I etap D, g | 374 | 294 |
| Związek z przykładu I etap D, m | 368 | 324 |
| Związek z przykładu I etap D, o | 368 | 191 |
| Związek z przykładu I etap D, p | 443 | 383 |
| Związek z przykładu I etap D, s | 443 | 354 |
| Związek z przykładu I etap D, u | 374 | 239 |
| Związek z przykładu I etap D, v | 374 | 190 |
Przykład III
Kompozycja do przygotowania 1000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej:
| związek według przykładu I | 10 g |
| hydroksypropyloceluloza | 2 g |
| skrobia | 10 g |
| laktoza | 100 g |
| stearynian magnezu | 3 g |
| talk | 3g. |
187 257
187 257
ch2-ch=ch2
Wzór 2 zCH3
CHyCH=C ch3
Wzór 4
- ch2- c-ch2
I ch3
Wzór 3 /CH3
-ch2-ch2-hc xch3
Wzór 5 J
H3C CH3
Wzór 6
-ch2-ch-ch2oh
I
OH
Wzór 7
187 257 a-coor8 -ch2-ch2-ch3
Wzór 8 /CHj
-CHyHC
CH3
Wzór 10 /CH3 c-ch2-ch3 ch3
Wzór 12 /CH3
-c-ch3 ch3
Wzór 14
Wzór 9 /CHa
-c-ch=ch2 xch3
Wzór 11
-c-ch3
II J o
Wzór 13 /CH3
Br-H£-CH=C
CH3
Wzór 16
HOOC-CHzO^gO
och3
OH O ch2ch2-ch
Wzór 15
187 257
Schemat 1
wzór 23
187 257
Schemat 2
Alkilowanie
V
Hydriiza
Hydroliza
CH,
187 257
Schemat 3
Alkilowanie ->
c.d. schemat 5
c.d. schemat 4
187 257
Schemat 4
BCOOC .0
OOC .o i, Hy.drojsiz wzór 38
OCT,
Alkilowanie *° .lkilowanie <» •o,
wzór 46 Transpozycja
OCH
Et OOC ^.0
wzór 52 wzór 36
Redukcj^^ Transpozycja Alkiięwanie Icooc_x·0
wzór 47 iedukc ja wzór 43 wzór 53 wzór 50 oe Transpozycja wzór
187 257
Schemat 5
wzór 56
wzór 57
187 257
Schemat 6
H,C
wzór 61
187 257
Schemat 7
wzór 69
Alkilowanie ΐ>
Alkilowanie
V
wzór 72
Hydroliza
V
187 257
Schemat 8
o coart
OCH, wzór 59
Alkilowanie
o o h,K wzór 75
Hydroliza
wzór 80
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kwasowe i estrowe pochochie diosmetyny o wzorze IR, d AaA 7 '0ReR 1 A Rc 0R,0 w którym każdy z R2 R4 i R<, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru, grupę propylową lub grupę pil C' LI - ^-5 w CH 3-ch7-ch=ch2 _CH2CHArw -ch2-ch,-hc ' CH3- CH~0^0 -CH2-CH-CH2OH h A CH. OH -A-COORp w której A oznacza grupę CH2, R8 oznacza atom wodoru lub grupę etylową oraz każdy z R3 i R5, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru lub grupę allilową lub grupę propylową, każdy z R, i R7 jednakowych lub różnych oznacza atom wodoru lub grupę •CH,-CH,-CH, -CH,-CH«CH, CH?CH<Z Z «j ”* \CH,CH,-CHŻ-CH< HC..-CH,CH, pod warunkiem, że jeśli 1 lub 2 z podstawników R2, R4, Rj oznacza grupę -A-COORg, w której A i R8 mają znaczenie określone poprzednio, wtedy, co najmniej jeden z pozostałych podstawników spośród od R, do R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru, jak również ich sole z odpowiednimi zasadami, fizjologicznie dopuszczalne.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-metoksy-2-propylo-fenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on.
- 3. Związek według zastrz. 1, którym jest 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-(4-metoksy-3 -propyloksy-fenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on.187 257
- 4. Związek według zastrz. 1, którym jest 7-karboksymetoksy-5-hydroksy-2-(2-allilo3 -hydroksy-4-metoksyfenylo)-4H-1 -benzopiran-4-on.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze IR7>,A©ochR-, \ I FUR, ór£° w którym każdy z R2, R4 i R6, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru, grupę propylową lub grupę-ch<ch=ch2 •CH-?zCH2 .CH·CH4CH-C -CHyCHo-HC' 'CHCH3ÓyO -CH2CH-CH20HHoć' CH, OH - A-COOR3 w której A oznacza grupę CH2, R8 oznacza atom wodoru lub grupę etylową oraz każdy z R3 i R5, jednakowych lub różnych, oznacza atom wodoru lub grupę allilową lub grupę propylową, każdy z R,i R7 jednakowych lub różnych oznacza atom wodoru lub grupę-CH/CHfCh1, -CHfCH-CH2 CH2CH-C^CH,H:-CHrCH< HC /CH3 'CH, pod warunkiem, że jeśli 1 lub 2 z podstawników R2, R4, Rg oznacza grupę -A-COOR8, w której A i R8 mają znaczenie określone poprzednio, wtedy, co najmniej jeden z pozostałych podstawników spośród od Rj do R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru, lub jego sól z odpowiednią zasadą, fizjologicznie dopuszczalna;zmieszany lub połączony z jednym lub kilkoma nośnikami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
- 6. Kompozycja wedhig edstrz.5, znamienaa tym, że mosuj e sięją do jąytwaraania Lku stosowanego w leczeniu chronicznej niewydolności żył.* * *187 257
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605247A FR2748025B1 (fr) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319652A1 PL319652A1 (en) | 1997-10-27 |
| PL187257B1 true PL187257B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=9491593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97319652A PL187257B1 (pl) | 1996-04-25 | 1997-04-24 | Kwasowe i estrowe pochodne diosmetyny i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792789A (pl) |
| EP (1) | EP0803503B1 (pl) |
| JP (1) | JP4144917B2 (pl) |
| CN (1) | CN1098848C (pl) |
| AT (1) | ATE186299T1 (pl) |
| AU (1) | AU707156B2 (pl) |
| CA (1) | CA2203463C (pl) |
| DE (1) | DE69700719T2 (pl) |
| DK (1) | DK0803503T3 (pl) |
| ES (1) | ES2143833T3 (pl) |
| FR (1) | FR2748025B1 (pl) |
| GR (1) | GR3031752T3 (pl) |
| HU (1) | HU223349B1 (pl) |
| NO (1) | NO315468B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314678A (pl) |
| PL (1) | PL187257B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA973646B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5821361A (en) | 1996-06-11 | 1998-10-13 | Protein Technologies International, Inc. | Recovery of isoflavones from soy molasses |
| FR2753969B1 (fr) * | 1996-09-27 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6083553A (en) * | 1998-06-05 | 2000-07-04 | Protein Technologies International, Inc. | Recovery of isoflavones from soy molasses |
| US20030229136A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-12-11 | Nurulain Zaveri | Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| US7638554B2 (en) * | 2002-04-18 | 2009-12-29 | Sri International | Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| FR2882654B1 (fr) * | 2005-03-01 | 2007-04-27 | Servier Lab | Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques |
| FR2929276B1 (fr) * | 2008-04-01 | 2010-04-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US9209585B2 (en) * | 2010-02-18 | 2015-12-08 | Tyco Electronics Corporation | Crimping tool head |
| CZ304045B6 (cs) | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| FR2999934B1 (fr) * | 2012-12-21 | 2015-02-20 | Servier Lab | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoique et de la gomme xanthane |
| CN106031723A (zh) * | 2015-09-29 | 2016-10-19 | 西南大学 | 香叶木素的抗炎活性及其制剂应用 |
| CN109280067B (zh) * | 2017-07-21 | 2022-07-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2350804A (en) * | 1939-07-22 | 1944-06-06 | Ohta Masaki | Derivatives of hesperidin and process for preparing the same |
| US2897211A (en) * | 1955-11-02 | 1959-07-28 | Recordati Lab Farmacologico S | Hydroxychromone derivatives and method of preparing the same |
| FR1273871A (fr) * | 1958-05-05 | 1961-10-20 | Recordati Lab Farmacologico S | Procédé pour la préparation du flavone-7-oxyacétate d'éthyle |
| BE606547A (fr) * | 1960-08-04 | 1961-11-16 | Ind Chimique Sa | Nouveaux dérivés flavoniques et leur procédé de préparation |
| CH477435A (fr) * | 1960-08-04 | 1969-08-31 | Blaise Rolland | Procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques |
| FR2081569A1 (en) * | 1970-03-10 | 1971-12-10 | Savel Jean | Diethyl flavone-5,7-dioxyacetate vitamin p - combines coronary, vaso-dilator, lipid - and urea-metabolic activities |
| FR2088127B1 (pl) * | 1970-05-21 | 1973-04-06 | Biosedra Lab | |
| FR2281112A1 (fr) * | 1974-08-05 | 1976-03-05 | Lipha | Nouveau medicament choleretique et anti-inflammatoire |
| FR2623808B1 (fr) * | 1987-12-01 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2726273B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Adir | Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1996
- 1996-04-25 FR FR9605247A patent/FR2748025B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-23 AT AT97400912T patent/ATE186299T1/de active
- 1997-04-23 DK DK97400912T patent/DK0803503T3/da active
- 1997-04-23 NO NO19971861A patent/NO315468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 CA CA002203463A patent/CA2203463C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-23 JP JP10599297A patent/JP4144917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-23 EP EP97400912A patent/EP0803503B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 DE DE69700719T patent/DE69700719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 AU AU19027/97A patent/AU707156B2/en not_active Ceased
- 1997-04-23 ES ES97400912T patent/ES2143833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 PL PL97319652A patent/PL187257B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 NZ NZ314678A patent/NZ314678A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 CN CN97110377A patent/CN1098848C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-25 HU HU9700810A patent/HU223349B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-25 US US08/842,988 patent/US5792789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-25 ZA ZA9703646A patent/ZA973646B/xx unknown
-
1999
- 1999-11-04 GR GR990402721T patent/GR3031752T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69700719T2 (de) | 2000-06-08 |
| PL319652A1 (en) | 1997-10-27 |
| CA2203463C (fr) | 2002-08-20 |
| HUP9700810A2 (hu) | 1999-09-28 |
| DE69700719D1 (de) | 1999-12-09 |
| HU9700810D0 (en) | 1997-06-30 |
| CA2203463A1 (fr) | 1997-10-25 |
| NO971861D0 (no) | 1997-04-23 |
| DK0803503T3 (da) | 2000-04-10 |
| FR2748025B1 (fr) | 1998-10-30 |
| NZ314678A (en) | 1998-12-23 |
| ES2143833T3 (es) | 2000-05-16 |
| AU1902797A (en) | 1997-10-30 |
| CN1167763A (zh) | 1997-12-17 |
| CN1098848C (zh) | 2003-01-15 |
| ZA973646B (en) | 1997-11-19 |
| EP0803503B1 (fr) | 1999-11-03 |
| JP4144917B2 (ja) | 2008-09-03 |
| NO315468B1 (no) | 2003-09-08 |
| GR3031752T3 (en) | 2000-02-29 |
| US5792789A (en) | 1998-08-11 |
| FR2748025A1 (fr) | 1997-10-31 |
| HU223349B1 (hu) | 2004-06-28 |
| HUP9700810A3 (en) | 2000-06-28 |
| NO971861L (no) | 1997-10-27 |
| EP0803503A1 (fr) | 1997-10-29 |
| JPH1036365A (ja) | 1998-02-10 |
| ATE186299T1 (de) | 1999-11-15 |
| AU707156B2 (en) | 1999-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3234221B2 (ja) | ベンゾピラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用 | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CA2751125A1 (en) | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment | |
| PL187257B1 (pl) | Kwasowe i estrowe pochodne diosmetyny i kompozycja farmaceutyczna | |
| CN101616892A (zh) | 用于治疗铁失调的三环化合物 | |
| AU717159B2 (en) | New benzofuranone derivatives and a method for producing them | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| CN110498784B (zh) | 一类川陈皮素衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| NZ523121A (en) | Coumarin derivatives with COMT inhibiting activity | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| KR0150780B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
| JP3076231B2 (ja) | 新規なジオスメチン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| JP2022517984A (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその使用 | |
| JP2004510770A (ja) | ７−カルボキシフラボン誘導体、調製法および治療適用 | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE60108354T2 (de) | 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPS58126883A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を含有してなる抗喘息剤 | |
| US4797498A (en) | Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents | |
| JPH0582385B2 (pl) | ||
| JPS591279B2 (ja) | 新規ヘレブリゲニンアシル誘導体、その製法及び該誘導体を含有する陽性走心筋作用医薬 | |
| US4115585A (en) | Esters of 1-(p-hydroxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxyethylamino)-1-propanol | |
| CN117964562A (zh) | 一种川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物及其合成与应用 | |
| CN105294578A (zh) | 具有靶向抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物 | |
| JPH05339223A (ja) | 三環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120424 |