JP2004510770A - 7−カルボキシフラボン誘導体、調製法および治療適用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(技術分野)
本発明は治療に役立つ新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体、さらに詳細には酸性基をもつ新規なフラボン誘導体、リウマチ性疾患の治療におけるその治療適用、およびその調製法に関する。
【0002】
(背景技術)
様々に置換された多数のフラボン誘導体はたとえば喘息、炎症性疾患、胃腸症状、アレルギーまたはある種の癌性腫瘍の治療といった多数の治療的使用に役立つ薬理学的性質を有するとして文献に開示されてきた。
【0003】
たとえば米国特許第5399584号明細書は非ステロイド系抗炎症薬による治療の補足において胃腸管壁の保護のために使用され得るフラボン誘導体を開示している。欧州特許第290915号明細書は細胞内の酸素ラジカルの形成が阻害される薬理学的活性を有するとして提供されるフラボン−3−カルボン酸を開示しており、その抗炎症剤としての使用が想像され得る。糖尿病性神経疾患の治療に役立つ、7位においてアミドまたはスルホナミド基で置換されたフラボン−4´−カルボン酸は仏国特許発明第2543140号明細書において開示されている。欧州特許第237986号明細書は抗腫瘍活性を示す、フェニル環においてカルボン酸またはエステル基により置換された他のフラボン誘導体を開示している。
【0004】
喘息の治療において有用な活性を示し得るカルボキシフラボンがズワングストラ(M. E. Zwangstra)ら,J. Med. Chemistry,1998年,41,p.1428−1438に記述されている。たとえばフラボン−6−カルボン酸、特に6−カルボキシ−2´−イソプロポキシフラボンといった抗アレルギー化特性および鎮痙作用を示す他のフラボン誘導体は米国特許第4157334号明細書において開示されている。特に仏国特許発明第2689127号明細書は異脂肪症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓障害の治療において使用され得るジ(t−ブチル)−3´,5´−4´−ヒドロキシフラボンを開示している。センタウレイジン(Centaureidin)か、または5,7,3´−トリヒドロキシ−3,6,4´−トリメトキシ−フラボンはアバード(M. J. Abad)ら,J. Nat. Prod.,1993年,第56巻,第7号,p.1164−1173により記述されたタナセツム・ミクロフィルム(Tanacetum microphyllum)から単離されたフラボノイドであり、マウスについて実験により確認されたフェニルブタゾンのそれに匹敵する抗炎症性の特性を示す。同様の抗炎症性活性はアラキドン酸の代謝について確認されており(プロスタグランジンE2およびロイコトリエンC4の放出)、Planta Med.,1998年,第64巻,p.200−203に記述されている。しかしながらリウマチ性疾患の炎症性過程に関与するサイトカインに対しては何ら阻害性の効果が観察されていない。
【0005】
関節症などのある種の病理学の治療用に意図された薬物の分野においては、レイン誘導体、特にジアセレインは高い用量において特に有効であるとして記述されている。しかしながらこれらの化合物の使用に関する不利益の一つは、それらがある患者では使用された用量によるやっかいな副作用および特に緩下作用を示す可能性があることである。したがってレインに固有の副作用を避け、少なくとも同等の治療上の有効性を有する入手可能な抗炎症性薬をもつことができることが望ましい。
【0006】
本発明の主題は新規なフラボン誘導体であり、さらに詳細には有利な抗炎症特性を示し、そのことにより関節症またはリウマチ様関節炎といったある種のリウマチ性疾患の治療において薬物として使用され得る、7位に酸性の基をもつフラボンおよびイソフラボン誘導体である。
【0007】
本発明のもう一つの主題は、容易に手に入るか、または市販の製品から出発している、7位に酸性の基をもつフラボンおよびイソフラボン誘導体の調製法である。
【0008】
最後に、本発明の一つの主題は、7位に酸性の基をもつ新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体の、さらに詳しくはヒトのおよび獣医学的療法におけるリウマチ性疾患の治療における治療適用、および関節症またはリウマチ性関節炎といったリウマチ性疾患の治療のための薬剤の調製における前記フラボンおよびイソフラボン誘導体の使用である。
【0009】
(発明の開示)
本発明による新規なフラボンおよびイソフラボン誘導体は、下記一般式(Ia)および(Ib)で表され得る。
【0010】
【化4】
【0011】
[式中、Xは式−COORまたは−PO(OR)2の基を表し、Rは水素原子またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子か、あるいは1〜5個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝した低分子のアルキル基を表し、R1はヒドロキシル基か、または1〜5個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝した低分子のアルコキシル基か、または1〜5個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を表し、R2およびR3は同じかまたは異なっており、水素またはハロゲン原子か、またはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ヒドロキシル基、または1〜5個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝したアルコキシル基か、または1〜5個の炭素原子を含有するアシルオキシ基を表すか、あるいはR2とR3は一つのアルキレンジオキシ基を形成するよう結合してもよい]
【0012】
上記の式(Ia)および(Ib)において、Xは好ましくはカルボン酸基またはリン酸基か、あるいはRがメチルまたはエチル基であるエステルを表し、さらにR1は好ましくはヒドロキシル基、アセトキシ基、またはメトキシ基を表す。
【0013】
R2は、好ましくは水素、塩素、またはフッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、またはアルコキシル基であるか、特にメトキシ基であり、さらにR3は好ましくは水素原子である。R2によって表される置換基は、好ましくはフェニル環の4´位に置かれる。R2とR3は一つのエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシ基を形成するよう共に結合してもよい。
【0014】
X置換基がカルボン酸誘導体である場合には、好ましくは−COOHまたは−COOCH3基を表す。リン酸誘導体である場合には、好ましくは−PO(OH)2または−PO(OCH3)2基を表す。
【0015】
本発明の誘導体は、特に上記の式(Ia)または(Ib)[式中、Xは−COOR基であり、Rはさらに好ましくはナトリウム原子またはカリウム原子である]のどちらかを有するカルボン酸塩の形状において提供されてもよい。
【0016】
上記の式(Ia)により表される新規なフラボン誘導体は、下記一般式(IIa)
【0017】
【化5】
【0018】
[式中、R2およびR3置換基は式(Ia)におけると同じ意味をもつ]により表される5,7−ジヒドロキシフラボンから適当な溶媒中で非プロトン性塩基の存在下でトリフルオロアルカンスルホン酸無水物との反応、次いで非プロトン性塩基の存在下で酸塩化物または酸無水物との反応により調製され得、下記の式(IIIa)
【0019】
【化6】
【0020】
[式中、Zはピバロイル、メトキシメチル、またはトリアルキルシリル基である]の誘導体を形成し、次いでパラジウムを主成分とする触媒、リン含有リガンド、およびアルコールの存在下に適当な溶媒中でカルボニル化が行なわれ、さらに5および7位における保護基が除去される。
【0021】
脱保護は使用される保護基に応じて既知の方法により行なわれることが可能である。たとえば脱保護はエステル官能基用には塩基性の媒質中で、トリメチルシリルエステル用にはフッ化カリウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、あるいはメトキシメチル基用には酸性の媒質中で行なわれることが可能である。
【0022】
式(Ib)のイソフラボン誘導体は、下記の式(IIb)
【0023】
【化7】
【0024】
[式中、R2およびR3置換基は式(Ib)におけると同じ意味をもつ]により表される、対応する5,7−ジヒドロキシイソフラボンから、式(IIIb)
【0025】
【化8】
【0026】
[式中、Z、R2、およびR3は前記におけると同じ意味をもつ]の中間体を得る為、そして同じ反応経路を経て同じように調製される。
【0027】
トリフルオロアルカンスルホン酸無水物の、式(II)のジヒドロキシフラボンとの反応は、ピリジンおよびトリエチルアミンから有利に選ばれ得る非プロトン性塩基の存在下に行なわれ、またそれはジクロロメタンなどの溶媒中で行なわれることが好ましい。
【0028】
本発明の方法において用いられるトリフルオロアルカンスルホン酸無水物は、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。式(IIIa)の誘導体の調製のための反応において使用される塩化物は、ピリジンなどの非プロトン性塩基の存在下にピバロイルクロライドか、メトキシメチルクロライドか、さもなければトリアルキルシリルクロライドから選ばれ得る。
【0029】
本発明の方法のカルボニル化の工程において使用されるパラジウムを主成分とする触媒は、たとえば一酸化炭素の存在下ではPd(OAc)2であってもよい。リン含有の誘導体は、たとえば1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンであってもよく、アルコールはたとえばメタノールまたは2−(トリメチルシリル)エタノールであってもよい。この工程において使用される溶媒は、好ましくはDMFまたはDMSOである。
【0030】
一般式(IIa)により表される出発のフラボンは3,5,7−トリヒドロキシフラボンの調製に使用されてもよく、その7位におけるヒドロキシル基が5,7−ジヒドロキシフラボンの対応する基のようにふるまう一方で、3位のヒドロキシル基が5位の基のようにふるまうこととなることが観察されるかもしれない。このようなトリヒドロキシフラボンは、3位に水素原子を含有する対応するジヒドロキシフラボンからアダム(W. Adam)ら,J. Org. Chem.,1991年,56,p.7292−7297の方法によるアセトン中のジメチルジオキシランとの反応によるか、またはモリアーティ(R. M. Moriarty)ら,J. Heterocycl. Chem.,1985年,22,583の方法による、ヨードシルフェニルジアセテートとの反応により調製され得る。対照的にイソフラボン系列では、高度に不安定な2,5,7−トリヒドロキシフラボンとは異なり、5,7−ジヒドロキシ誘導体のみが安定である。
【0031】
本発明の誘導体について行なわれた実験は有利な薬理学的特性、および特にリウマチ性疾患に関係する炎症性サイトカインの産生に対する有意な阻害作用を証明した。これらの結果は関節症、リウマチ様関節炎、および特に関節症の治療におけるそれらの用途を想像し得る。
【0032】
さらに、行なわれた検査は本発明の7−カルボキシフラボンおよび7−カルボキシイソフラボン誘導体が、関節症の治療におけるヒトの療法において一般に使用されるレイン誘導体、特にジアセレイン(ジアセレインの活性代謝産物であるレイン)などの参考となる抗炎症剤よりも、潜在的により活性があることを示した。一方、それらは、このような既知の薬物に固有の緩下性の副作用を示さない。これらの結果はおそらく、フラボン誘導体が緩下効果の原因とされるキノン環をもたないが、インターロイキン1および他のサイトカインについては阻害性の性質を保持しているという事実に由来する。
【0033】
炎症性サイトカインの分泌に対する本発明の化合物の阻害活性は、試験管内(in vitro)において、さらに詳しくは関節炎の経過に関連した主要なサイトカインであるIL−1(インターロイキン1)、IL−6、およびTNFα(腫瘍壊死因子)の分泌について検査された。
【0034】
これらの3つのサイトカインについての検査はPBMC(末梢血単核球)細胞についてシンドラー(シンドラー(R. Schindler)ら,Blood,1990年,75,p.40−47)の方法により対照物質としてシクロヘキシミド(IL−1)およびデキサメタゾン(IL−6、TNFα)を用いて行なわれた。
【0035】
関節の炎症を増大させるプロスタグランジン(PGE2)およびロイコトリエン(LTB4)の分泌に対する本発明の誘導体の効果は、分化したHL−60細胞についてホンダ(ホンダ(M. Honda)ら,Diabetes Res.,1990年,14,p.43−46)およびベネット(ベネット(C. F. Bennet)ら,Biochem. J.,1993年,289,p.33−39)の方法を、各々、インドメタシンおよびノルジヒドログアヤレチック酸を対照物質として用いて測定された。
【0036】
細胞のストレス状態を評価することを可能にする酸素の分泌についての研究は、HL−60細胞についてロリコ(ロリコ(A. Lorico)ら,Biochem. Pharmacol., 1986年,35,p.2443−2445)の方法により行なわれた。
【0037】
インターロイキン1がNOシンターゼ(NOS)の刺激によりNOの産生を増すと仮定してNOシンターゼの刺激についても検査が行なわれた。これらの検査はターイェ(ターイェ(Tayeh)ら,J. Biol. Chem.,1989年,264, p.19654−19658)の方法により行なわれた。
【0038】
実施例1、4、および6において記述された、本発明のフラボン誘導体について行なわれた検査の結果は下記の表に合わせている。検査は、1および10μMの濃度について二重に行なわれた。結果は阻害のパーセントとして表されている。
【0039】
【表1】
【0040】
これらの結果は、本発明のフラボン誘導体がIL−1およびIL−6に対し有意な阻害効果を及ぼすことを示している。実施例4の誘導体はさらにプロスタグランジンの分泌を刺激する顕著な特徴を示す。阻害のパーセントはレインおよびジアセレインである対照の抗関節炎炎症剤を用い観察されたものに対して非常に高い。
【0041】
行なわれた毒性研究は本発明の誘導体が通常治療に用いられる用量では低い毒性をもつことを示した。
【0042】
本発明のフラボンおよびイソフラボン誘導体の薬理学的性質はその低毒性と合わせて、リウマチ性疾患、極めて詳しくは関節症の治療において、それらが有利に使用され得ることを示している。それらはエステルまたは塩の形状において、場合により薬剤学的に許容される担体または賦形剤との混合物として提供され得る。
【0043】
本発明のフラボン誘導体は製薬技術における通常の形状、たとえば錠剤、ゼラチンカプセルを含めたカプセル、注射液、経口的に摂取される溶液、経皮ゲル、およびその他の形状にて、および選ばれた投与経路、すなわち一般的には経口、非経口、または経皮経路に適した形状において投与され得る。作用量は治療される症状の重さ、患者の年齢ならびに体重、および用いられる投与法により調整される。一回量は一般に一日あたり10mgと5gの間であり、1〜3回服用される。
【0044】
以下の実施例において本発明による誘導体の調製を記述するが、これらに限定されるものではない。
【0045】
(実施例1)
5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸
10gの5,7−ジヒドロキシフラボンを含んでいる200mlのジクロロメタンの溶液に対し、12.7mlのピリジン、および次いで6.6mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物が、0℃の温度に維持しつつ添加される。0℃において約3時間反応させた後、反応混合物は1Nの塩酸溶液を用いて中和され、次いでジクロロメタンにより抽出される。
【0046】
溶液の蒸発の後、13.9g(92%収率)の7−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメンが白色粉末の形状にて回収され、その化学構造はクロマトグラフィーおよび赤外線スペクトルにより確認されNMRおよび質量スペクトルにより確認される。
Rf=0.58(AcOEt/PE=30/70)
I.R.(cm−1):1655(C=O),1620(C=C),1436(S=O)。
【0047】
4mlのピリジン中の溶液中の前記に示されたとおり得られた生成物(330mg)に対し、0℃において0.16mlのピバロイルクロライドが添加され、反応はおよそ48時間にわたり温度を0℃に保ちながら行なわれるようにする。
【0048】
フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 AcOET/EP=5/95〜10/90)による分離の後、7−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−フェニル−5−ピバロイルオキシ−4−オキソ−4H−クロメン(95%収率)が融点M.p.=126〜128℃を示す白色粉末の形状にて得られる。
Rf=0.65(AcOEt/EP=10/90)
I.R.(cm−1):1752(C=O エステル),1657(C=O),1614(C=C),1427(S=O)。
【0049】
上記の誘導体(200mg)は、続いて8.7mgの1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび4.7mgのPd(OAc)2と三つ口丸底フラスコ内で一酸化炭素雰囲気下に混合され、さらに0.12mlのトリエチルアミンおよび0.9mlのDMSOの存在下に0.2mlの2−(トリメチルシリル)エタノールで処理される。混合物は70℃で約3時間撹拌され、ジクロロメタンにより抽出され、1Nの塩酸溶液で洗浄される。
【0050】
フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 AcOET/PE=5/95〜10/90)による分離の後、181mgの2−(トリメチルシリル)エチル2−フェニル−5−ピバロイルオキシ−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボキシレート(91%収率)が融点M.p.=205℃を示す白色結晶の形状にて得られる。
Rf=0.26(CH2Cl2/MeOH=97/3)。
【0051】
2mlのテトラヒドロフラン溶液中の202mgのフッ化テトラブチルアンモニウムは、上記のカルボキシレート(180mg)に対し0℃において添加され、反応は室温においておよそ19時間にわたり行なわれ、1Nの水酸化ナトリウム溶液(4.1ml)が添加される。72時間後、混合物は1Nの塩酸溶液を用いて加水分解され、次いで酢酸エチルにより抽出される。
【0052】
5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸はこのようにして得られ、メタノール/クロロホルム(1−9)混合物からの再結晶による精製の後、黄色粉末の形状にて提供される。
融点M.p.=270℃(分解)
Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH=95/5)。
I.R.(cm−1):1724(COOH),1656(C=O),1614(C=C)。
1H NMR(CDCl3/CD3OD=9/1) δppm:6.74(s,1H,H−3),7.40および7.66(2s,2H,H−6およびH−8),7.48〜7.51(m,3H,H−3´およびH−4´),7.88(d,2H,J=6.4 Hz,H−2´)。
13C NMR(DMSO)δppm:106.4,108.9,111.3および112.8(C−3,C−8,C−6およびC−4a),127.1(C−2´),129.5(C−3´),130.6(C−1´),132.9(C−4´),137.6(C−7),156.0,160.1,165.1および166.1(C−5,C−2,C−8aおよびCOOH),183.3(C−4)。
【0053】
(実施例2)
7−ジメトキシホスホリル−5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメン
実施例1において得られた合成中間体である7−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−フェニル−5−ピバロイルオキシ−4−オキソ−4H−クロメン(500mg)は、0.12mlのジメチルホスファイトにより、0.24mlのジイソプロピルエチルアミンおよび、2.5mlのアセトニトリル溶液中の61mgのテトラキス(トリ−フェニルホスフィン)パラジウムの存在下に処理される。
【0054】
70℃において7時間の加熱の後、反応混合物は1Nの塩酸溶液により中和され、次いでジクロロメタンにより抽出される。
【0055】
フラッシュクロマトグラフィー((溶離剤 AcOET/PE=5/95〜50/50)による分離の後、383mgの7−ジメトキシ−ホスホリル−2−フェニル−5−ピバロイルオキシ−4−オキソ−4H−クロメン(84%収率)が融点M.p.=165〜167℃を示す白色粉末の形状にて得られる。
【0056】
上記の誘導体は水酸化ナトリウム(5ml)、水(10ml)、およびメタノール(10ml)の溶液に対して添加される。室温において23時間反応させた後、反応混合物は1Nの塩酸溶液を用いて酸性にされる。形成された沈殿は水で洗浄される。メタノール/クロロホルム混合物からの再結晶の後、7−ジメトキシホスホリル−5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメンは90%の収率で黄色の沈殿物の形状にて得られる。
融点M.p.=219℃
Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH=70/30)。
【0057】
(実施例3)
7−ジヒドロキシホスホリル−5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメン
0.55mlのブロモトリメチルシランは、13mlのジクロロメタン中の溶液にある実施例2からの生成物に対して添加される。室温において21時間反応させた後、溶媒は蒸発される。
【0058】
エタノール/クロロホルム混合物からの再結晶の後、7−ジヒドロキシホスホリル−5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメンは68%の収率で黄色粉末の形状にて得られる。
融点M.p.=293〜296℃(分解)
I.R.(cm−1):1655(C=O),1616(C=C),1261(P=O)。
1H NMR(DMSO) δppm:6.98および7.44(2s,2H,J=13.5Hz,H−6およびH−8),7.16(s,1H,H−3),7.59〜7.65(m,3H,H−3´およびH−4´),8.15(d,2H,J=6.9Hz,H−2´),12.63(s,OH)。
13C NMR(DMSO)δppm:107.7(C−3),110.8(C−4a),111.3および113.9(J=9Hz,C−6およびC−8),128.4(C−2´),130.9(C−3´),132.1(C−1´),134.2(C−4´),156.9および161.1(J=20Hz,C−5,C−2,C−8a),166.3(C−2),183.2(C−4)。
【0059】
(実施例4)
5−ヒドロキシ−2−(4´−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸
調製は実施例1において示されたように同様の操作条件の下に、出発の5,7−ジヒドロキシフラボンが(4´−メトキシフェニル)−5,7−ジヒドロキシフラボンで置き換えられて行なわれる。
【0060】
2−(トリメチルシリル)エチル2−(4´−メトキシフェニル)−5−ピバロイルオキシ−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボキシレートがこのようにして得られ、この生成物は実施例1と同様の条件下に処理されて、5−ヒドロキシ−2−(4´−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸を供する。
融点M.p.=277〜278℃
Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH=90/10)。
【0061】
(実施例5)
5−ヒドロキシ−3−(4´−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸
この誘導体は出発のフラボンが対応するイソフラボンで置き換えられ、先行する実施例におけると同様に得られる。
【0062】
5−ヒドロキシ−3−(4´−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸がこのようにして得られる。
Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH=90/10)
I.R.(cm−1):1705(COOH),1653(C=O),1611および1583(C=C)。
1H NMR( DMSO ) δppm:3?87(s,3H,CH3O−)、7.09(s,1H,H−3),7.11(d,2H,H−6およびH−8),8.113(d,2H,J=8.9Hz,H−2´)。
13C NMR(DMSO)δppm:55.9(CH3),104.6,108.7および111.1(C−3,C−6およびC−8),112.5(C−4a),114.9(C−3´),122.6(C−1´),129.1(C−2´),137.5(C−7),155.8,160.0,163.0,165.2および166.1(C−2,C−4´,C−5,C−8aおよびCOOH),183.0(C−4)。
【0063】
(実施例6)
5−ヒドロキシ−2−(4´−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸
調製は実施例1において示されたように同様の操作条件の下に、出発の5,7−ジヒドロキシフラボンが(4´−トリフルオロメチルフェニル)−5,7−ジ−ヒドロキシフラボンで置き換えられて行なわれる。
【0064】
5−ヒドロキシ−3−(4´−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸がこのようにして得られる。
融点M.p.=278℃(分解)
Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH=90/10)。
1H NMR(CDCl3/CD3OD=9/1) δppm:6.88(s,1H,H−3),7.49および7.74(2d,2H,J=1.2Hz,H−6およびH−8)、7.82(d,2H,J=8.3 Hz,H−3´),8.09(d,2H,J=8.2Hz,H−2´)。
13C NMR(DMSO)δppm:108.5,109.6,112.1および113.4(C−3、C−4a、C−6およびC−8),124.7(q,J=271.0Hz,CF3),126.97(q,J=3.6Hz,C−3´),128.6(C−2´),132.8(q,J=32.0Hz,C−4´),135.2(C−7),138.8(C−1),156.6,160.7,163.9および166.8(C−2,C−5,C−8aおよびCOOH),184.0(C−4)。
Claims (13)
- 下記一般式(Ia)および(Ib)により表されるフラボンおよびイソフラボン誘導体。
- Xがカルボン酸基またはリン酸基か、あるいはRがメチル基であるエステルを表し、さらにR1はヒドロキシル基、アセトキシ基、またはメトキシ基であることを特徴とする請求項1記載の誘導体。
- R2が水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、またはアルコキシル基を表し、R3は水素原子であるか、またはR2とR3はともに一つのエチレンジオキシもしくはメチレンジオキシ基を形成することを特徴とする請求項1または2のいずれかに記載の誘導体。
- Xが−COOH基であり、R1はヒドロキシル基であり、さらにR2がフェニル環の4´位に置かれた水素原子、トリフルオロメチル基、またはメトキシ基であることを特徴とする請求項2または3のいずれかに記載の誘導体。
- Xが−COOR基であり、Rがナトリウム原子またはカリウム原子であることを特徴とする請求項2記載の誘導体。
- 5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸、7−ジヒドロキシホスホリル−5−ヒドロキシ−2−フェニル−4−オキソ−4H−クロメン、5−ヒドロキシ−2−(4´−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸、および5−ヒドロキシ−2−(4´−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−カルボン酸から選ばれることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の誘導体。
- 下記一般式(IIa)または(IIb)
- 前記塩化物がピバロイルクロライド、メトキシメチルクロライド、およびトリアルキルシリルクロライドから選ばれることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記非プロトン性塩基がピリジンおよびトリエチルアミンから選ばれることを特徴とする請求項7または8のいずれかに記載の方法。
- 前記カルボニル化がPd(OAc)2から成るパラジウムを主成分とする触媒の存在下に一酸化炭素の存在下で行なわれ、前記リン含有リガンドが1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンであり、さらにアルコールはメタノールまたは2−(トリメチルシリル)エタノールから選ばれることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記カルボニル化反応がDMFおよびDMSOから選ばれる溶媒中で行なわれることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のフラボンまたはイソフラボン誘導体と、場合により1つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤または担体を含有することを特徴とするヒトおよび獣医学的療法に役立つ薬剤組成物。
- 関節症またはリウマチ性関節炎などのリウマチ性疾患の治療のための薬剤の調製における請求項1記載のフラボンまたはイソフラボン誘導体の使用。
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