PT97484A

PT97484A - Processo para a preparacao de novos derivados heterociclicos: 2-estiril-4h-1-benzo-4-piranonas

Info

Publication number: PT97484A
Application number: PT97484A
Authority: PT
Inventors: Alain Pierre; Jean-Daniel Brion; Guillaume Le Baut; Francoise Zammattio; Ghanem Atassi; Larbi Belachmi
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1992-01-31
Also published as: FR2661410B1; AU7600591A; AU644432B2; NZ237962A; OA09494A; US5409952A; EP0454587A1; FR2661410A1; ZA913175B; CA2041163A1; IE911407A1; JPH04225973A; JPH0710858B2

Description

"Processo para a preparação de novos derivados heterócíclicos: 2-estiril-4H-l-benzo~4:i-piranonás A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados dotados de propriedades ant-icancerosas pertencentes à família das 2-estiril-4H-l-benzo-4-piranonas.

Conhecem-se derivados da mesma família mas pelas suas propriedades antialêrgicas. As patentes de invenção belgas BE 885319, BE 855657, BE 869407 descrevem derivados com esta estrutura cuja posição 3 está ocupada por um grupo alquilo e a posição 6 por um grupo carboxilo (ou carboxilato) reivindicados como inibidores de manifestações alérgicas.

Mais particularmente, a patente de invenção europeia EP 237166 descreve as propriedades citotõxicas de uma 2-estiril--cromona, a hormotamniona, isolada de uma alga.

As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento constante de novos anticancerosos com o objectivo de se obter moléculas simultaneamente mais activas mas igualmente menos tóxicas e, se possível, que actuem de acordo com mecanismos originais.

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção distinguem-se pelas suas propriedades diferenciadoras celulares e nao só citotóxicas e que indicam uma utilização terapêutica possível como anticancerosos. 2

Cr

Mais particularmente, a presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de moléculas de fórmula geral.

R6 R7 (I) na qual: representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, hidroxilo ou alquiloxi inferior,

Rg, , Rg e R.^, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, alquiloxi inferior, tio, alquil(inferior)-tio, sul-fonilo ou alquil(inferior)-sulfonilo ou um grupo de fórmula geral (G) na qual n, m e p, iguais ou diferentes, representam, cada um, um numero inteiro igual a 0 ou 1, entendendo-se que se p=0, então m=0; ou então Rg e R^ considerados em conjunto formam com o ciclo aromático que os comporta um grupo naftilo, A e B, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada; 3

D representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

R

N

10 na qual R^ e R.^, iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acil-alquilo inferior ou considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico azotado mono- ou bicíclico comportando 4 a 10 vértices entre os quais se pode encontrar um ou dois heteroãtomos escolhidos entre oxigénio, enxofre ou azoto; R2, R3, R^ e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogêneo ou um grupo hidroxilo, alquiloxi inferior ou um grupo de fórmula geral G anteriormente definida, entendendo-se que: . pelo menos um dos símbolos R^ ou R^ representa um grupo de fórmula geral G diferente de um átomo de hidrogénio, . se R^ representa um grupo de fórmula geral G em que n=0 e p=l, então pelo menos um dos símbolos R2, R^ ou R^ não representa um átomo de hidrogénio, . se Rp. representa um grupo metilo ou se R^ representa um grupo alquilo inferior, então um pelo menos dos três outros substituintes do ciclo aromático A não representa um átomo de hidrogénio, ou então R3 e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromâ- 4

tico que os comporta formam um sistema biou tricíclico com 9 a 15 átomos, saturado ou não susceptível de incluir em um esqueleto carbonado um ou vários heteroãtomos escolhidos entre o oxigénio, o enxofre ou o azoto, entendendo-se que: - quando Rg e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um sistema benzofurânico ou benzopirâ-nico saturados ou não, R2 e Rg não podem representar um grupo hidroxi ou alcoxi inferior enquanto Rg, , Rg e R-^ representam, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, - e quando R^ e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um sistema benzofurânico não saturado, R^ não pode representar um grupo alquilo enquanto Rg, Rg e R-q representam, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, R2 representa um grupo alcoxi e Rg representa um grupo alcoxi ou um átomo, de hidrogénio, dos seus isômeros (podendo a configuração ao redor da ligação dupla ser E ou Z, preferencialmente E), enantiSmeros, diastereoisõmeros assim como, quando a molécula comporta um grupo ácido, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando a molécula comporta um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se por grupos alquilo inferior, alquenilo inferior e alqui-loxi inferior, grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbonoj caracterizado pelo facto de: - quer (PROCESSO A), se condensar, mediante aquecimento a refluxo do dissolvente, um derivado de formula geral 5

(II)(II) na qual , R2, R3, R4 e R^ têm os significados definidos antes, com um aldeído benzoico substituído de fórmula geral

na qual Rg, R^, Rg e R^ têm os significados definidos antes, na presença de um agente básico no seio de um dissolvente polar, para se obter, após arrefecimento e filtração do meio reaccional, um composto de fórmula geral I; - quer (PROCESSO B), se fazer reagir duas moléculas de halogeneto de trifenilalquilfosfónio (ou trifenilalquiloximetilfosfónio) de fórmula geral R]_ - CH2 - P© (CgH5)3 X© na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alquiloxi inferior e X© representa o anião de um hidrãcido, em suspensão no seio de um dissolvente orgânico, preferencialmente o tetra-hidrofurano anidro, com uma base forte, preferencialmente uma solução de n-butil-lítio em hexano, que se adiciona progressiva- 6

mente e sob agitação, de se fazer reagir, por sua vez a solução obtida após um contacto de várias horas ã temperatura preferencialmente ambiente, sob atmosfera inerte, com uma molécula cfe 2-hidroxi--benzoato de alquilo de formula geral R2

(V) na qual r R^ e R^ têm os significados definidos antes e R representa um grupo alquilo inferior, em solução no seio do dissolvente anteriormente escolhido, sendo o meio obtido aquecido, em seguida, a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 50°C e 60°C para se obter, apõs filtração do meio reaccional a eliminação sob vazio dos dissolventes, um derivado de fórmula geral 0

CH = P (C6H5)3 (VI) na qual R2, R^, R4 e R,. têm os significados definidos antes, que se coloca em piridina anidra e sob atmosfera inerte, que se faz reagir com cloreto do ácido cinâmico de fórmula geral R6 R 7

CH=CH-C

0 (VII)

Cl R8 R11 7

na qual Rg, R^, Rg e R^^ têm o significado definido antes, e se aquece a uma temperatura preferencialmente de 60°C durante cerca de um dia para se obter, após eliminação do dissolvente, retoma com um dissolvente orgânico apropriado e extracções sucessivas em meio alcalino e finalmente eliminação dos dissolventes, um composto de fórmula geral I que, qualquer que seja o processo pelo qual foi obtido, é, eventualmente: - quer, quando os símbolos R^, R£f Rg, Rj, Rg, Rg, R-y, Rg ou R11 rePresentani (ou comportam) cada um, um grupo carboxílico, salificado com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou esterificado com um álcool aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou, cruando os mesmos radicais comportam um grupo básico, salificado com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, separado nos seus estereoisõmeros, diastereoisõmeros e enan-tiômeros mediante uma técnica de cristalização ou de cromato-grafia e depois, eventualmente, quando os símbolos R^t Rg r R4, R5, Rg, R-,, Rg ou R^ representam (ou comportam), cada um, um grupo carboxílico, se proceder âs operações descritas anterior-mente . 0 processo A será preferencialmente utilizado para a obtenção das: 2-estiril-5H-furo-(3,2-g)-l-benzo-5-piranonas de fórmula geral IX a partir dos compostos de fórmula geral VIII: 8 8

os rendimentos variam entre 65 e 70%, e das (-2-estiril-4-oxo-4H-l-benzo-6-piranil)-carboxilatos de alquilo de fórmula geral XI a partir dos compostos de fórmula geral X:

(xi) 9

em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

Entre as bases susceptíveis de salificar os compostos de fórmula geral I em que o símbolo R representa um grupo carboxilo, podem-se citar como exemplo, os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino--terrosos, ou bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietetanolamina, a butil terc-amina, a diciclo-hexilamina, a argi-nina, etc.

Entre os ácidos susceptíveis de salificar os compostos de fórmula geral I, podem-se citar a título de exemplo não limitativo os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartãrico, maleico, fumãrico, oxãlico, metano-sulfónico, canfórico, etc.

Entre os compostos de acordo com a presente invenção prefere-se os que correspondem â fórmula geral I em que: o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral G na qual o símbolo p representa um numero diferente de 0, - o símbolo Rçj representa um grupo de fórmula geral G na qual n e p não representam o numero 0, os símbolos R^ e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um sistema benzofurânico.

Os compostos de fórmula geral I possuem interessantes propriedades farmacológicas . Inibem, de modo mais importante que o ácido retinoico, o crescimento da linha L1210 e, facto particularmente interessante para uma utilização em terapêutica, induzem uma diferenciação celular da linha HL60, sem levar â toxicidade hiper-vitamínica A, o que acontece no caso de referência: o ácido retinoico. "In Vivo" no murganho, certos compostos de acordo com a presente invenção revelam-se activos sobre o adeno-carcinoma C38. - 10 -

Os compostos descritos na presente invenção encontram, por conseguinte, uma utilização em terapêutica tanto como agentes antitumorais, como para o tratamento ou profilaxia dos neo-plasmas benignos ou malignos, como o carcinoma do cólon, assim como nas indicações clássicas desta classe terapêutica tais como as desordens cutâneas (acne, psoríase); assim como os distúrbios degenerativos e/ou inflamatórios das mucosas. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I, ou um dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando os símbolos R^ a Rg representam, cada um, um grupo salifi-cável, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, cita-se mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, rectal, per-lingual, ocular ou respiratória e particularmente os comprimidos simples ou drageifi-cados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulás, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dêrmicos, as preparações injectãveis ou bebíveis, os aerossois, as gotas oculares ou nasais, etc. A posologia útil de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 0,1 e 200 mg por dia.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum. 11

Os espectros de infravermelho são realizados quer em película, quer em pastilha de brometo de potássio (1%) de acordo com o estado líquido ou sólido dos compostos de acordo com a presente invenção. Os espectros de ressonância magnética, salvo indicação em contrário, são realizados em clorofórmio denterado ou em dimetil-sulfõxido hexadenterado com um aparelho a 100 MHz utilizando o tetrametilsilano como referência interna, sendo os desvios expressos em ppm.

As preparações não fazem parte do processo de acordo com a presente invenção mas ilustram os modos de realização.

PREPARAÇÃO 1: 4-METOXI-7-ESTIRIL-5H-FURO-(3,2-g)--5-BENZOPIRANONA A 2 g (8,7 mmoles) de visnagina solubilizadas a quente no mínimo de etanol anidro (150 ml) adiciona-se, sob agitação e ao abrigo da humidade, uma solução de metilato de sódio (34,8 mmoles; 0,80 g de Na em 20 ml de metanol), depois 1,32 ml (13,05 mmoles) de benzaldeído. Depois de 24 horas a refluxo, filtra-se o meio reac-cional, extrai-se o precipitado várias vezes com óxido dietílico e seca-se depois para se obter 1,6 g de cristais bejes.

Rdt : 56% Análises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm-1 RMN do 1H (CDC13, ppm) SDM (m/z p:f. ; 169°C (óxido de dietilo) : C = 75,46%, H = 4,43%; : C = 74,61%, H = 4,81%. : 2820, 1650, 1615, 1460, 1150 4, 20 (s, 3H, OCH3-4) ; 6 ,20 (s, 1H, H- 6); 6, 65-6, 80 (d, j = 16 Hz, , 1H, H ) } 7, 05-7, 60 (m, 9H, H2, H4, Har e H ) 318, 289 , 215 / 190, 161, 128 12 EXEMPLO 1ί

5,7-DIMETOXI-4-OXO-2-ESTIRIL-4H-1-BENZOPIRANO--6-CARBOXILATO DE METILO ESTÁDIO A: 7-HIDROXI-METOXI-2-METIL-4-OXO--4H-1-BENZOPIRANO-6-CARBOXILATO DE METILO. A 2 g (8,5 mmoles) de 6-formil-7-hidroxi-5-metoxi-2-metil--4H-benzo-4-piranona (A. SCHONBERG, N. BADRAN e N. A. STARKONSKY, "J. Am. Chem. Soc.", 1953, 15_, 4992) em suspensão em 105 ml de metanol acidificado com 2,6 ml de ácido acético, adicionam-se 2,6 g (53 mmoles) de cianeto de sódio e depois 18,50 g (223 mmoles, 25 eq) de dióxido de manganésio activado. Depois de 4 horas de agitação â temperatura ambiente, dilui-se o meio reaccional com 200 ml de acetato de etilo e filtra-se para eliminar o composto insolúvel (Mn02 em excesso) e evaporam-se os dissolventes. Retoma-se o resíduo pulverulento com água e filtra-se. Obtêm-se deste modo 1,80 g de um põ beje.

Rdt : 80% P.F. : 200°C ESTÁDIO B: 5,7-DIMETOXI-2-METIL-4-OXO-4H-

-1-BENZOPIRANO-6-CARBOXILATO DE METILO

Ao abrigo da humidade e a 60°C, adiciona-se 0,304 g (7,6 mmoles) de hidreto de sódio (dispersão a 60%) lentamente e sob agitação, a 2 g (7,6 mmoles) de 7-hidroxi-5-metoxi-2-metil-4-oxo-4H--l-benzopirano-6-carboxilato de metilo em solução em 25 ml de DMF anidro. Depois de um contacto de 1 hora e 30 minutos, adiciona-se 0,95 ml (15,2 mmoles) de iodometano ao meio reaccional e continua-se 13 a agitação durante 2 horas. Após decomposição do excesso de hidreto de sõdio por adição de 6 ml de metanol, dilui-se o meio reaccional com oxido de dietilo e despeja-se depois sobre 100 ml de água. Piltra-se o precipitado e lava-se depois várias vezes com oxido de dietilo. Purifica-se o resíduo pulverulento mediante cromatogra-fia sobre coluna de gel de sílica (eluente cloreto de metileno/me-tanol a 99:1) para se obter 2,0 g de cristais brancos.

Rdt : 95% P.P . : 188°C Análises elementares • C • ^14 «14 V 0,5 H20 Mr : 287,27 Calculado : C = 58,53%, H = 5,26%; Encontrado ·* o II 58,53%, H = 5,22%. ESTÃDIO C: 5,7-DIMETOXI-4-OXO-2-ESTIRIL-4H-1-

-BENZ0PIRAN0-6-CARB0XILAT0 DE METILO A 2 g (7,2 mmoles) de 5,7-dimetoxi-2-metil-4-oxo-4H-l--benzopirano-6-carboxilato de metilo solubilizadas a quente em 250 ml de metanol anidro, adiciona-se, sob agitação e ao abrigo da humidad.e, uma solução de metilato de sõdio (28,8 mmoles, 0,622 g de Na em 20 ml de CH^OH) e depois 1,15 g (10,8 mmoles) de benzal-deído. Decorridas 24 horas a refluxo, concentrasse o meio reaccional (eliminação de cerca de 200 ml de metanol) e arrefece-se depois. Filtra-se o precipitado e extrai-se várias vezes com óxido de dietilo obtém-se, deste modo, 2,2 g de cristais brancos.

Rdt : 80% P.F . : 172°C (óxido de dietilo) Análises elementares : C21 O 00 i—1 K Mr : 366,37 Calculado : C = 68,84%, H = 4,95%; Encontrado : C = 68,97%, H = 5,31%. 14 14

IV (KBr 1%, cm -1) i 1735, 1645, 1610, 1590, 750 e 690 RMN do ΧΗ (CDC13, í > ppm) : 3,85 (s, 3H, COOCH3) ; 3,90 (s, 3H, OCH3-7); 3,95 (s, 3H, OCH3-5) ; 6,20

{S, 1H, H3) ; 6,70 (d, = 16 Hz, 1H CH = CH-CgHg) ; 7,50- (d, J^_^= 16 Hz, 1H, CH = ÇH-C6H5) ; 7,40-7,60 (m, 6H, Har) SDM (m/z) : 366, 351, 334, 305, 277, 128

EXEMPLO 2: 5,7-DIMETOXI-4-OXO-2-(3,4-DIMETOXI-ESTIRIL)--4H-1-BENZOPIRANO-6-CARBOXILATO DE METILO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no exemplo 1 estádio C.

Rdt : 81% P.F. : 176°C (óxido de dietilo)

Análises elementares : C 23 H22 °8' 0/5 H20; Mr : 435'42 Calculado : C = 63,44%, H = 5,32%; Encontrado : C = 63,42%, H = 5,39%. IV (KBr 1%, cm”1) • 1730, 1640, 1620, 1600, 840 e 800. RMN do 1H (CDC13, 6 ppm) • • 3,80 (s, 3H, OCH3-3‘) ; 3,85 (s, 3H C00CH3) ; 3,90 (s, 6H, OCH3“7 e 4') ; 3,95 (s, 3H, OCH3-5) ; 6,15 (s, 1H, H3) ; 6,50 (d, = 16 Η, 1H, ÇH = = CH-Ar) ,* 6,75-6,90 (m, 4H, Har) SDM (m/z) 7,05 (d, J^_0(= 16 Er 1H, CH = CH-Ar) ; : 426, 411, 394, 365, 337, 188 15 c

EXEMPLO 3: 5,7-DIMETOXI-4-OXO-2-(3,4,5-TRIMETOXI-ESTIRIL)--4H-1-BENZOPIRANO-6-CARBOXILATO DE METILO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio C do exemplo 1 (salvo o tempo de aquecimento: 36 horas a refluxo do metanol).

Rdt : 65% P.F. : 171°C (óxido de dietilo)

Análises elementares : C 24 H24 °9' 1 H20; Mr : 474,45 Calculado : C = 60, 75%, H = 5,22%; Encontrado : C = 60, 26%; H = 5,58%. IV (KBr 1%, cm-1) • • 1735, 1640 / 1610, 1575 e 850 RMN do 1H (CDC13, (> ppm) • • 3,80 (s, 6H, OCH3-3' e 5') ; 3 (s, 3H, COOCH3) ; 3,90 (s, 6H, OCH3-7 e 4') ; 3,95 (s, 3H, OCH3-5) ; 6,20 (s, 1H, H3) ; 6,60 (d, 16 Hz, 1H, ÇH = CH-Ar) ; 6,70-6,80 (m, 3H) ; 7,40 (d, 16 Hz, 1H, CH = CH-Ar SDM (m/z) : 456, 441, 424, 395, 367, 218

EXEMPLO 4: 5,7-DIMETOXI-2-(4-METQXICARBONIL-ESTIRIL)-4H--1-BENZOPIRANO-6-CARBOXILATO DE METILO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio C do exemplo 1 (salvo o tempo de aquecimento: 3 horas a refluxo do metanol). 16 c %

Rdt : 70% P.F. : 197°C (óxido de dietilo) Análises elementares ! C23 H20 °8' Mr : 424,40 Calculado : C = 65,09%, H = 4,79%; Encontrado : C = 64,93%, H = 4,94%. IV (KBr 1%, cm-1) ; 1735, 1720, 1640, 1610, 1600, 780 RMN do 1H (CDC13, £ PP™) : 3,85 (s, 3H, COOCH3~6) ; 3,90 (s, OCH3-7 e COOCH3-4') ; 3,95 (s, 3H, OCH3-5) ; 6,20 (s, 1H, H3) ; 6,75 (d^ J^_y3 - 16 Hz, 1H, CH = CH-Ar); 6,80 (s, 1H, H8) ; 7,60 16 Hz, 1H, CH = CH-Ar) ; 7,60-8,10 (m, 4H, Har) SDM (m/z) : 424, 409, 392, 363, 335

EXEMPLO 5: ÃCIDO 4-/ (5,7-DIMETOXI-6-METOXICARBONIL-4-OXO--4H-1-BENZOPIRANO-2-IL)-1-VINIL ./-BENZOICO

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1.

Rdt : 55% P.F. : 244°C (etanol) Análises elementares : C22 H18 °8' 1H20 Mr ; 428 ,39 Calculado : C = 60,75%, H = 5,52%; Encontrado : C = 61,12%, H = 5,45%. IV (KBr 1%, cm"1) : 1735, 1700 , 1640, 1610, 1580, RMN do ΧΗ (CDC13, S ppm) : 3,85 (s, 3H, COOCH-j-6) ; 3,90 OCH3-7); 3,95 (s, 3H, OCH3-5) (s, 3H, ; 6,35 (S, 1H, H3) ; 17 17

1H, 5H, Har) ; 1H, CH = 7,30 (d, J= IV Hz, CH-Ar) ; 7,75-8,05 (m, 8,00 (d, J^_^ = 17 Hz, CH-Ar) ; 13,00 (s, 1H, COOH)

EXEMPLO 6: 4-OXO-2-ESTIRIL-5,7,8-TRIMETOXI-4H-1--BENZOPIRANO-4-CARBOXILATO DE METILO

ESTÁDIO A: 5,7-DIMETOXI-7-HIDROXl-2-METIL-4-OXO-4H-l--BENZOPIRANO-6-CARBOXILATO DE METILO A 2 g (7,5 mmoles) de 5,8-dimetoxi-6-formil-7-hidroxi-2--metil-4H-l-benzo-4-piranona (R. B. GAMMILL e S. A. NASH, "J. Org. Chem.", 1986, 5_1, 3116) em suspensão em 75 ml de metanol acidificado com 2 ml de ácido acético, adiciona-se 1,84 g (37,5 mmoles) de cianeto de sódio e depois 13,04 g (161 mmoles) de dióxido de manganêsio activado. Após 4 horas de agitação â temperatura ambiente dilui-se o meio reaccional com 100 ml de acetato de etilo e filtra--se para eliminar o composto insolúvel (MnOg em excesso) e evapora--se os dissolventes. Retoma-se o resíduo poeirento com água e filtra -se. Obtêm-se deste modo 1,103 g de um pó acinzentado.

Rdt : 50% P.F. : 210°C

ESTÁDIO B: 2-METIL-4-OXO-5,7,8-TRIMETOXI-4H-1-BENZOPIRANO--6-CARBOXILATO DE METILO

Ao abrigo da humidade e a 60°C, adiciona-se 0,42 g (10,6 - 18 - mmoles) de hidreto de sódio (dispersão a 60%) lentamente e sob agitação a 3,10 g (10,6 mmoles) de 5,8-dimetoxi-7-hidroxi-2-metil-4--oxo-4H-l-benzopirano-6-carboxilato de metilo em solução em 50 ml de dimetilformamida anidra, Após um contacto durante 1 hora e 30 minutos, adiciona-se 1,30 ml (21,2 mmoles) de iodometano ao meio reaccional e continua-se a agitação durante 2 horas. Após decomposição do excesso de hidreto de sódio por adição de metanol, dilui--se o meio reaccional com óxido de dietilo e filtra-se. Evapora-se o filtrado para se obter um óleo alaranjado que se retoma com agua e extrai com 3 x 50 ml de óxido de dietilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca--se sobre sulfato de sódio e elimina-se depois os dissolventes. Submete-se o resíduo pulverulento a uma cromatografia sobre coluna de gel de sílica (70-230 malhas; eluente cloreto de metileno/meta-nol a 99/1) para se obter 2,5 g de cristais alaranjados.

Rdt : 76% P.F. : 125°C

ESTÃDIO C: 4-OXO-2-ESTIRIL-5,7,8-TRIMETOXI-4H-1-BENZOPIRANO -6-CARBOXILATO DE METILO A 1 g (3,24 mmoles) de 2-metil-4-oxo-5,7,8-trimetoxi-4H--l-benzopirano-6-carboxilato de metilo solubilizado. a quente em 200 ml de metanol anidro, adiciona-se, sob agitação e ao abrigo da humidade, uma solução de metilato de sódio (6,48 mmoles, 0,15 g de NaOem 10 ml de metanol anidro) e depois 0,52 g (4,85 mmoles) de benzaldeído. Depois de 24 horas a refluxo, concentra-se o meio reaccional; retoma-se o resíduo com 150 ml de água, acidifica-se com uma solução de ácido clorídrico N e extrai-se com 3 x 50 ml de óxido - 19 -

C de dietilo. Elimina-se os dissolventes para se obter um óleo alaranjado, que, após purificação mediante cromatografia em coluna de gel de sílica (70-230 malhas, eluente: óxido di-isopropilo), permite obter 0,250 g de cristais alaranjados.

Rdt : 40% P.F. : 164°C

Análises elementares • c • ^22 H20 07, 1H20 Mr: 414,39 Calculado : C = 63, 76%, H = 5,35 %; Encontrado : C = 63, 23%, H = 5,65 Q. O IV (KBr 1%, cm-1) : 1740, 1635, 1620, 1600 750 e 690 RMN do 1H (CDC13, b ppm) : 3,75 (s, 3H, OCH3- 8) ; 3,85 (s, 3H COOCH 3-6) ; 3,90 (s , 3H, OCH3~7) ; - (s, 3H,OCH3-5); 6,75 (s, 1H H3) ; 7,40- 7,55 (m, 6H, Har e H vinilo) 8,00 (d, Jl>- eT 17 Hz, 1H, CH = ÇH-

EXEMPLO 7 ί 4-ΜΕΤΟΧΙ-7-(3,4-DIMETOXI-ESTIRIL)-5H-FURO--(3,2-g)-5-BENZOPIRANONA

Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1. RDt : 84% P.F. : 182°C (óxido de dietilo) Análises elementares * U22 H1806 Mr: 396,38 Calculado : C = 66,66%, H = 5,08%; Encontrado : C = 66,49%, H = 4,84%. IV (KBr 1%, cm"1 ) : 2820, 1645, 1620, 1590, 850 e 820 RMN do 1H (CDCl3, b ppm) : 3,90 e 3,95 (s, 6H, 00^-3'e 4') SDM (m/z)

4,20 (s, 3H, OCH3-4) ; 6,15 (s, 1H, H6) : 6,55 (d, ~ 16 Hz, 1H, CH=CH-Ar) ; 6,90-7,40 (m, 6E H^vióilo Har, H3 e 9) ; 7,60 (d, %2-Η3 = 2 Hz ' 1H, H3) 378, 349, 215, 190, 188, 161

EXEMPLO 8: 4-METOXI-7-(3,4,5-TRIMETOXI-ESTIRIL)-5H--FURO-(3,2-g)-5-BENZ0PIRAN0NA

Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1 com excepçio do tempo de aquecimento que se reduz para 30 minutos.

Rdt : 70%

Analises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm-1) RMN do ΧΗ (CDC13, & ppm) SDM (m/z) P.F. : 204°C (õxido de dietilo) : C23H20°7 Mr = 408'41 : C = 67,66%, H = 4,93%; : C = 67,50%, H = 5,04%. 2820, 1645, 1620, 1580, 840. 3,90 e 3,95 (s, 9H, OCH3-31,4',5') ; 4,20 (s, 3H, OCH3-4); 6,20 (s, lH, H6) 6,65 (d, = 16 Hz, 1H, ) ; 6,55- -6,80 (m, 2H, H2' e 6') ; 7,05 (d, JH3_H2 = 2 Hz, 1H, H3), 7,40 (s, 1H, H9) ; 7,50 (d, = 16 Hz, 1H, Hp) ; 7,60 (d, Jh2_h3 = 2 Hz, lH, H2) 408, 379, 218, 190, 161

EXEMPLO 9: 4-( 2- (4-METOXI-5-OXO-5H-FURO- (3,2 ,-G)-7-

-BENZOPIRANIL)-1-VINIL)-BENZOATO DE METILO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1 com excepção do tempo de aquecimento que se reduz a 30 minutos

Rdt : 98% P.F. : 198°C (õxido- de dietilo) Analises elementares : C22H16°6 Mr = 376r37 Calculado : C = 70,21%, H = 4,28%; Encontrado : C = 69,62%, H = 4,57%. IV (KBr 1%, cm-1) : 1730, 1650, 1610, 1580, 770. RMN do ΧΗ (CDC13, 6 ppm) ; 3,95 (s, 3H, COOCH3) ; 4,20 (s, 3H OCH3); 6,25 (s, 1H, H6) ; 6,80 (d, = 16 Hz, 1H, Htf) ; 7,05 (d, JH3-H2 = 2 Hz' 1H' H3) 7'40 <d' = 16 Hz, 1H, Ha ) ; 7,35-7,65 (m, 1 H2 e H9) ; 7,60-8,10 (m, 4H, H2',3 e 6') . SDM (m/z) : 376, 347, 215, 161 PREPARAÇÃO 2: 4,9-DIMETOXI-7-ESTIRIL-5H-FURO(3,2-g)-5- -BENZOPIRANONA A uma solução límpida de 2,60 g (10 mmoles) de quelina (solubilizada a quente)ecfe 1,060 g (10 mmoles) de benzaldeído, adiciona-se, gota a gota, uma solução de etilatô de sódio (230 mg de Na em 10 ml de etanol). Depois de 30 minutos â temperatura ambiente, o composto precipta no meio reaccional. Continua-se a agitação du- 22 22 rante 12 horas. Filtra-se, em depois, com etanol. Rdt : 72% Analises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm-1) RMN do (CDC13, & ppm) ; c » seguida, os cristais e lavam-se, P.F. : 192°C (oxido de dietilo) : C21H16°5 Mr = 348'36 : C = 72,40%, H = 4,63%; : C = 71,98%, H = 4,91%. 1640, 1615, 1590, 750, 690. 4,10 (S, 3H, OCH3-9) ; 4,25 (s, 3H, OCH3-4); 6,20 (s, 1H, H6) ; 6,75 (d, J16 Hz, 1H, Hflf ) ; 7,00 (d, JH3-H2 = 2 Hz' 1H/ H3*' 7,25-7,70 (m, 6H, Hp e Har) ; 7,65 (d, JH2_H3 = 2 Hz 1H, H2).

EXEMPLO 10: ÃCIDO (2-ESTIRIL-8-CROMONIL)-ACÉTICO

ESTÁDIO A: 2,8-DIMETILCROMONA A 40 g (0,097 mmole) de (2-hidroxi-3-metilbenzoíl)-metileno-trifenil-fosforano em solução em 250 ml de tolueno anidro, adicionam--se 19 ml (0,17 mmole) de anidrido acético e 17 ml (0,21 mmole) de piridina. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 5 horas, arrefece-áe e filtra-se,’depois, para se eliminar o sal de piridínio que se forma. Lava-se o filtrado com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 15% e eliminam-se os dissolventes sob vazio. Submete-se o resíduo pulverulento a uma cromatografia em coluna de gel de sílica (70 a 230 malhas; eluente cloreto de metileno/metanol a 99:1) para se obter 9,5 g de cristais bejes.

Rdt : 56% P.F.

: 114°C

Análises elementares : C11H10°2 Mr = 174,20 IV (KBr 1%, cm"1) : 1640, 1600. RMN do (CDC13, & ppm) : 2,40 (s, 3H, CH3-8) ; 2,50 (s, 3H, CH3-2); 6,20 (S, 1H, H3) ; 7,25 (t, J6-5 = Jg-7 = 8’° Hz, 1H, È6) dd,. J7_6 é J?_5 = 2 -Hz, 1H, H7), 8,00 (dd, J5_6 = 8,00 Hz e J5_7 = 2 Hz, 1H, H5).

ESTÁDIO B: 8-BROMETIL-2-METILCROMONA

Aquece-se uma solução de 3 g (17 mmoles) de 2 ,-8-dimetil--cromona em 50 ml de tetracloreto de carbono adicionada de 1,5 mg de perõxido de benzoílo e de 3,0 g (17 mmoles) de N-bromo-succinimida a refluxo durante 6 horas sob agitação e sob irradiação U.V. (lâmpada Philips 500 W). Arrefece-se o meio reaccional, filtra-se para eliminar a succinimida sobrenadante e evapora-se o dissolvente. Re-cristaliza-se o põ em ciclohexano para se obter 3,45 g de cristais.

Rdt : 80% P.F. : 100°C Análises elementares : CllH9°2Br Mr : IV (KBr 1%, cm-1 : 1640, 1600, 750. RMN do 1H (CDC13, $ ppm) : 2,45 (s, 3H, CH3· Br); 6,20 (s, 1H J6-5 = J6-7 = 7 J7-6 e J7-5 = 2 ' 1H, J5_6 = 7 Hz

ESTÁDIO C: 8-CIANOMETIL-2-METILCROMONA A 5,9 g (23 mmoles) de 8-bromometil-2-metil-cromona em solução em 200 ml de diclorometano anidro, adicionam-se 3,45 g (35 mmoles) de cianeto de tetraetilamõnio. Depois de uma noite de contacto â temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob vazio e retoma-se o resíduo com oxido de dietilo e filtra-se depois. Evapora-se o filtrado e purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica (70-230 malhas; eluente: cloreto de metileno) para se obter 2,40 g de cristais brancos.

Rdt : 52% Análises elementares IV (KBr 1%, cm"1) RMN do -hí (CDC13, & ppm) P.F. : 138°C : C12H902N Mr = 199,21 : 2220, 1650, 1600. : 2,45 (s, 3H, CH3-2) ; 3,95 (s, 2H, CH2 CN); 6,20 (s, 1H, H3) ; 7,50 (t, Jg_5 = = Jg_7 = 9 Hzy 1H, H6) ; 7,80 (dd,

Jy_6 e J?_5 = 2 Hz, 1H, H7), 8,20 (dd, J5-_6 = 9 Hz e J5_y = 2 Hz, 1H H5) .

ESTÁDIO D: ÁCIDO (2-METIL-8-CROMONIL)-ACÉTICO A uma solução de 0,70 g (3,5 mmoles) de 8-cianometil-2--metil-cromona em 8 ml de acido acético aquoso a 50% (v/v), adiciona-se, gota a gota, 4 ml de ácido sulfúrico concentrado. Uma vez terminada a adição, aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 7 horas. Arrefece-se o meio reaccional e despeja-se sobre 250 ml de água gelada e coloca-se durante uma noite no frigorífico. Solubiliza- c % -se o precipitado formado em uma solução previamente aquecida a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e filtra-se depois. Apôs acidificação do filtrado com ácido clorídrico concentrado, separa-se o composto insolúvel mediante filtração, lava-se depois com 3 x 20 ml de água e seca-se (0,73 g de cristais esbranquiçados)

Rdt : 96% Análises elementares IV (KBr 1%, cm-1) RMN do 1H (DMSO-d6, £ ppm)

P.F. : 228°C : C12H10°4 Mr = 218'21 : 3400-3200, 1700, 1640. : 2,35 (s, 3H, CH3-2) ; 3,90 (s, 2H, CH2 COOH); 6,25 (s, 1H, H3) ; 7,40 (t,

Jg_5 = 9 Hz e J6_7 = 1H,H6); 7,60 (dd, J?_6 e J7_5 = 2 Hz, 1H, H7), 8,00 (dd, J5_6 = 9 Hz e J5_7 = 2 Hz, 1H, H5) ; 12,50 (s, 1H, OH).

ESTÁDIO E: ÁCIDO (2-ESTIRIL-METIL-8-CROMONIL)-ACÉTICO A 0,73 g (3,34 mmoles) de ácido (2-metil-8-cromonil-)--acético solubilizado a quente no mínimo de metanol anidro, adiciona-se, sob agitação e ao abrigo da humidade, uma solução de metilato de sódio (6,7 mmoles: 0,155 g de Na em 20 ml de metanol), depois 0,35 ml (3,4 mmoles) de benzaldeído. Depois de 24 horas a refluxo, evapora-se o meio reaccional e solubiliza-se o resíduo em uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% previamente aquecida a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C (sendo a solução eventualmente filtrada). Após acidificação do filtrado com ácido clorídrico N, separa-se o composto insolúvel mediante filtração, lava-se,

depois, com 3 x 20 ml de água e seca-se finalmente. Lava-se o pô amarelo que se obtêm, em clorofórmio previamente aquecido a 30-40°C, para se obter 0,70 g de cristais bejes.

Rdt : 55%

Analises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm-1) RMN do 1H (DMSO-dg, & ppm)

P.F. : 202°C : C19H14°4 Mr = 315'31 : C = 73,37%, H = 4,79%; : C = 72,40%, H = 4,80%. 3200-2900- 1710, 1600 e 1570 4,00 (s, 2H, CH2 COOH) ; 6,45 (s, 1H, H3); 7,30-8,00 (m, 10H, Har e H vinilo) 11,50 (s, 1H, OH) RMN do 13Hc (DMSO-dg, $ ppm): 177(C4) ; 172 (CIO); 161(C8a) ; 154 (C2) ; 136,5 (C7) ; 136 (Cl') ; 135 (C^); 130 (C5a) ; 129 (C4') ; 128 (C3 f-5') ; 126 (C2 * —61) ; 124,9 (C5) ; 123,7 (C8) ; 123,5 (C6) ; 121 (C.) ; 110 (C3) ; 37 (C9).

EXEMPLO 11: ÃCIDO £ 2-(3',4',5'-TRIMETOXI-ESTIRIL)--8-CROMONIL /-ACÉTICO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio E do exemplo 10. Cristais alaranjados.

Rdt : 62% P.F. : 212°C Análises elementares : C22H20°7' H2° Mr = 414,40 Calculado : C = 63,76%, H = 5,35%; Encontrado : C = 63,95%, H = 5,30%. - 27 - Λ IV (KBr 1%, cm-1) : 3200-2500, 2820, 1710, 1620, 1600e 1580 RMN do ΧΗ (CDC13, é ppm) : 3,70 (s, 3H, OCH3-4') ; 3,80 (s, 6H, OCH3-3' e 5'); 4,00 (s, 2H, CH2 COOH); 6,40 (s, 1H, H3) ; 7,00-7,70 (m, 7H, Har, H vinilo e H2', 6') ; 12,50 (s.e., 1H, OH) RMN do 13c (DMSO-dg, & ppm) : 177 (C4) ; 173 (CIO); 162 (C8a) ; 154 (C2) ; 142 (C4'); 140 (C7) ; 136 (Cl'); 135 (Cj) ) ; 132 (C5a) ; 131 (C3'-5') ; 128 (C8) ; 127 (C2 *-61) ; 124 (C5) ; 122 (C6) ; 119 (C ) ; 110 (C3) ; 61 (OCH3-4') ; 57 (00^-3' e 5') ; 39 (C9) .

EXEMPLO 12: ÃCIDO / 2-(4-CARBOXI-ESTIRIL)-8-CROMONILJ--ACÉTICO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no exemplo 10. Cristais amarelos.

Rdt : 70% Análises elementares Teoria Encontrado IV (KBr 1%, cm”1) RMN do 1H (CDC13, £ ppm)

P.F. : y 305°C : C20HI4°6' 0,5 H2° Mr = 359r32 : C = 66,85%, H = 4,21%; : C = 66,98%, H = 4,15%. : 3200-2500, 1730 e. .1710, 1620, 1600 e 1570 . : 4,00 (s, 2H, CH2COOH) ; 6,50 (s, 1H, H3); 7,20-8,00 (m, 10H, Har, H vinilo e H2,,3',5,,6', OH) ; 13,00 (s, lli, OH) 28 RMN do 13C (DMSO-dg, ò ppm) : 177 (C4); 172 (CIO); 168 (Cll); 160 (C8a); 154 (C2); 138 (C4); 136 (C7); 135/5 (Cl'); 135 (cjS); 131 (C5a) ; 129,5 (C31,5'); 127 (C2*-6*); 125 (C5); 124 (C8) ; 123 (C6); 122 (C^); 112 (C3); 39 (C9). EXEMPLO 13: ÃCIDO (7-METOXI-3-METIL-4-OXO-2-ESTIRIL-4H--1-BENZO-8-PIRANIL)-ACÉTICO ESTÃDIO A: 2,3-DIMETIL-7-METOXI-4H-1-BENZO-4-PIRANONA Aquece-se 11,9 g (66,11 mmoles) de 2-hidroxi-4-metoxi-propiofenona em 24 ml de anidrido acético a refluxo durante 7 horas na presença de 14,90 g (180,56 mmoles) de acetato de sódio preparado recentamente. Após eliminação do excesso de anidrido acético sob vazio, despeja-se o meio reaccional sobre 200 ml de água e extrai-se com 3 x 50 ml de diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se depois sobre sulfato de sódio. Evapora-se os dissolventes e purifica-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: cloreto de metileno) para se obter 7,45 g de cristais bejes.

Rdt : 55% Análises elementares IV (KBr 1%, cm"1)

P.F. : 117°C : C12H12°3 Mr = 204'22 : 2820 ; 1630 ? 1600-1580 ; 1440.RMN do 1H (CDClj & ppm) : 2,00 (s, 3H, CH3“3) 2,40 (s, 3H, CH3-2), 3,90 (s, 3H, OCH3-7) ; 6,80 (d, Jg_6= 2Hz, lH, H8) ; 6,90 (dd, J6_5=9Hz e J6_g=2Hz, 1H, H6): 8,10 (d, J5-6= 9Hz, 1H, H5). 29 29

ESTÁDIO B: 8-CLOROMETIL-2,3-DIMETIL-7-METOXI-4H-1-

-BENZO-4-PIRANONA

Aquece-se 4,9 g (23,48 mmoles) de 2,-3-dimetil-7-metoxi--4H-l-benzo-4-piranona a 60°C durante 5 horas sob agitação, em uma mistura constituída por 35 ml de ácido clorídrico concentrado e 1,2 g (40 mmoles) de polioximetileno. Após arrefecimento, despeja-se o meio reaccional sobre 100 ml de água gelada e coloca-se durante uma noite a 5°C. Após filtração do meio reaccional, isola-se o precipitado, lava-se com 3 x 50 ml de água e seca-se depois. Obtém-se deste modo 5,15 g de cristais brancos.

Rdt : 87% Análises elementares IV (KBr 1%, cm-1) RMN do 1H (CDC13 & ppm)

P.F. : 171°C : C13H13°3C1 Mr = 253'60 : 2820 ; 1640 ; 1600 - 1590; 1440; 790. 2,05 (s, 3H, ch3- -3) ; 2,45 (s, 3H, ch3- 2); 4,00 (s, 3H, 0CH3) ; 4, ,90 (s, 2H, CH2C1); 7,00 (d, J6-5=9HZ' 1H, H6) ; 8,20 (d, J5_6=9Hz, 1H, H5). ESTÁDIO C: (2,3-DIMETIL-7-METOXI-4-OXO-4H-l-

-BENZO-8-PIRANIL)-ACETONITRILO A uma solução previamente aquecida a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C de 1,47 g (22,53 mmoles) de cianeto de potássio em 8 ml de água, adiciona-se, gota a gota e sob agitação, uma suspensão de 3,27 g (12,96 mmoles) de 8-clorometil-2,3-dimetil--7-metoxi-4H-l-benzopirano-4-ona em 38 ml de etanol fervente. Uma 30

vez terminada a adição, aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 4 horas a 70°C. Apôs arrefecimento do meio reaccional, adição de agua gelada e filtração, secam-se os cristais obtidos e purificam-se mediante cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: cloreto de metileno). Obtêm-se deste modo 2,45 g de cristais bejes.

Rdt : 77% Análises elementares IV (KBr 1%, CM-1) RMN do (CDCl^ £> ppm)

P.F. : 185°C : C14H1303N Mr = 243,26 : 2820 ; 2220 ; 1640 ; 1600-1580;. 1,440.; .1415 : 2,05 (s, 3H, CH3-3) ; 2,45 (s, 3H, CH3-2) ; 3,90 (s, 2H, CH2CN) ; 4,00 (s, 3H, 0CH3) ; 7,00 (d, Jg_5 = 9Hz, 1H, H6) ; 8,15 (d, J5_6=9Hz, 1H, H5).

ESTÁDIO D: ÁCIDO-(2,3-DIMETIL-7-METOXI-4-OXO-4H--1-BENZO-8-PIRANIL)-ACÉTICO A uma solução de 3,9 g (16,05 mmoles) de (2,3-dimetil-7--metoxi-4-oxo-4H-l-benzo-8-piranil)-acetonitrilo em 20 ml de ácido acético aquoso a 50% (v/v), adiciona-se, gota a gota, 20 ml de ácido sulfurico concentrado. Uma vez terminada a adição, aquece-se o meio reaccional a 70°C durante 4 horas, arrefece-se depois, despeja-se sobre 150 ml de água gelada e coloca-se durante uma noite a 5°C. Isola-se o precipitado que se forma mediante filtração e solu-biliza-se depois em uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (previamente aquecida a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C). Apôs filtração e acidificação do filtrado com ácido clorídrico concentrado, isola-se o composto insolúvel obtido mediante filtração, - 31 - ¢- » lava-se depois com 3 x 50 ml de ãgua e seca-se. Obtém-se deste modo 3,70 g de cristais brancos.

Rdt : 87% P.F. : 211°C

Analises elementares : ci4H2.4°5 Mr " 26 2,26 IV (KBr 1%, cm-1) : 3300-2900 ; 2820 ; 1740 ; 1630 ; 1610-1580 ; 1440. RMN do 1H (DMSO-dg, b ppm) : 1,90 (s, 3H, CH3-3); 2,40 (s, 3H, CH3-2); 3,70 (s, 2H, CH2C00H) ; 3,90 (s, 3H, 0CH3); 7,20 (d, J6_5=9Hz, 1H, H6) } 7,95 (d, J5_6=9Hz, 1H, H5) ; 12,60 (s.e., 1H, OH)

ESTÁDIO E: ÁCIDO (7-METOXI-3-METIL-4-OXO-2-ESTIRIL-4H--1-BENZO-8-PIRINIL)-ACÉTICO A 1 g (3,82 mmoles de acido (2,3-dimetil~7-metoxi-4-oxo--4H-l-benzo-8-piraniiy-acético solubilizado a quente no mínimo de metanol anidro, adiciona-se,sob agitação e ao abrigo da humidade, uma solução de metilato de sódio (7,64 mmoles, 0,176 g de Na em 30 ml de metanol) e depois 0,4 ml (3,82 mmoles) de benzaldeído.

Depois de 7 horas a refluxo, despeja-se o meio reaccional sobre 40 ml de água gelada acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado Solubiliza-se os cristais amarelos em uma solução, previamente aquecida a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C, de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% e filtra-se depois. Após acidificação do filtrado com ácido clorídrico concentrado, separa-se o composto insolúvel mediante filtração, lava-se depois com 3 x 20 ml de ãgua e seca-se. Os cristais amarelos obtidos são, submetidos ou não, de

acordo com o grau de pureza, a uma esterificação seguida de uma hidrólise ácida.

Rdt : 32 Análises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm"1) RMN do 1H (DMSO-dg, Ó ppm) P.F. s 282°C (etanol) : C2lHl8°5' 0,5 H2° Mr = 359,37 : C = 70,26%, H = 5,05%; : C = 70,70%, H = 5,00%. : 3600-3200 ; 1720 ; 1630 ; 1590 ; 1570 ; 780 e 685. : 2,15 (s, 3H, CH.j-3) ; 3,90 (s, 2H, CH2-COOH) ; 3,95 (s, 3H, OCH3~7) ; 7,25 (d, J^_^=16Hz, 1H, H ) ; 7,75 (d, J|j_^=16Hz, 1H, Hp); 7,20-8,00 (m, 7H, H5 e H6 e H2'-6') ; 12,5 (s, 1H, OH) . SDM (m/z) : 350 ; 349 ; 335 ; 305 ; 291 ; 273 ; 141.

Os estádios F e G correspondem à purificação do ácido (2-estiril-4H-l-benzo-8-piranil)-acético.

ESTÁDIO F: (7-METOXI-3-METIL-4-OXO-2-ESTIRIL-4H-1--BENZO-8-PIRANIL)-ACETATQ DE ETILO

Aquece-se a refluxo do dissolvente durante 7 horas uma suspensão de 1,80 mmoles de ácido (7-metoxi-3-metil-4-oxo-2-estiril--4H-l-benzo-8-piranil)-acético em 60 ml de etanol acidificada com 1,5 ml de ácido sulfurico concentrado. Apôs arrefecimento, coloca--se o meio reaccional durante várias horas a 5°C, isola-se depois o precipitado mediante filtração e seca-se. Submete-se o pô a uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: cloreto de meti-

leno/etanola 98/2), para se obter cristais amarelos analiticamente puros.

Rdt : 95%

Análises elementares : C23H22°5 Mr = 378,45 Calculado : C = 72,99%, H = 5,87%; Encontrado : C = 72,76%, H = 5,90%. IV (KBr, cm_1) : 1730 ; 1620 ; 1610-1590 ; 780 e 690. RMN do 1H (CDC13, 5 ppm) : 1,20 (t, 3H, COOCH2CH3) ? 2,25 (s, 3H, CH3-3) ; 3,95 (s, 2H, CH2COOEt) ; 4,00 (s, 3H, OCH3-7) ; 4,20 (q, 2H, COOCH2--CH3) ; 7,00 (d, Jg_5=9Hz, 1H, H6) ; 7,20-7,65 (m, 7H, Η; , Hp , Har) ; 8,15 (d, J5_6=9Hz, 1H, H5). SDM (m/z) : 350, 349, 335, 305, 291, 273, 141.

ESTÃDIO G: ÃCIDO (7-METOXI-3-METIL-4-OXO-2-ESTIRIL--4H-1-BENZO-8-PIRANIL)-ACÉTICO

Leva-se uma suspensão de 0,21 mmoles do éster anterior em uma mistura de ácido acético (6 ml) e de ácido clorídrico conc. (3 ml), a refluxo do dissolvente durante 6 horas. Apés arrefecimento, adiciona-se ao meio reaccional 8 ml de água e isola-se os cristais amarelos formados mediante filtração e seca-se. Recristaliza-se em etanol para se obter cristais amarelos analiticamente puros. 34

EXEMPLO 14: ÃCIDO £ 2-(3,4-DIMETOXI-ESTIRIL)-7-METOXI-3--METIL-4-OXO-4H-1-BENZO-8-PIRANILJ-ACÉTICO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no(s) estádio (s) E (eventualmente F e G) do exemplo 13.

Rdt : 45% Análises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm-1 P.F. : 240°C (etanol) : C23H2207, Mr = 410,45 : C = 67,30%, H = 5,41%;

: C = 67,06%, H = 5,50%. 3600-3200, 1710, 1610, 1595, 1580, 830 e 780. 2,15 (s, 3H, CH3 -3) ; 3,90 (s , 2H, ch2cooh) ; 3,85 e 3, 95 (s, 9H, OCH3-7, 3* e 4') ; 7,05 (d, Jrf-r18Hz , 1H, H^) 7,30 (d, J«-íf18HZ' 1H, H j. >> ; 7,00-7,4 (m, 4H, H21, 5’, 6 1 e 6) ; 7, 95 (d, J5-6: =9Hz , 1H, H5) ; 12,50 (s, 1H, OH) EXEMPLO 15: ÃCIDO £ 2-(3,4,5-TRIMETOXI-ESTIRIL)-7-METOXI-3--METIL-4-OXO-4H-1-BENZO-8-PIRANIL ^-ACÉTICO RMN do λΕ (DMSO,dg, $ ppm)

Procede-se de acordo como protocolo descrito no(s) estádio (s) E (eventualmente F e G do exemplo 13.

Rdt : 42% P.F. : 240°C (etanol) Análises elementares : C24H2408, 2H20 Mr = 476,45 Calculado : C = 60,50%, H = 5,92%; Encontrado : C = 60,40%, H = 5,61%. 35 35 IV (KBr 1%, cm-1) RMN do 1H (DMSO-dg, £ ppm) 3600-3200, 1720, 1610, 1580, 1570 e 800. 2,15 (s,3H,CH3-3) ; 3,70 (s, 2H, CH2COOH); 3,85 e 3,95 (s, 12H, 00^-3' 4', 5' e 7) ; 7,05-7,50 (m, 6H, H5 e 6, H2' e 6', Hvinilo) ; 2,50 (s, 1H, OH) . EXEMPLO 16: ÃCIDO [ 2-(4-CARBOXI-ESTIRIL)-7-METOXI-3- -METIL-4-OXO-4H-l-BENZO-8-PIRANIL-7-ACÉTICO.

Rdt : 40% P.F. y 305°C (etanol) Análises elementares : C22H1807, Mr = 394,39 Calculado : C = 67,00%, H = 4,60%; Encontrado : C = 67,76%, H = 4,64%. IV (KBr 1%, cm-1) : 3600-3100, 1710, 1730, 1620 770. RMN do 1H (DMSO-dg, (> ppm) : 2,15 (s, 3H, CH3-3) ; 3,90 (s, 2H, CH2COOH) ; 3,95 (s, 3H, OCH3-7) ; 7,50 (m, 2H, H21 e 6') ; 7,85-8,05 (m, 6H, H3' e 4', H5 e 6, Hvinilo), 12,75 (s, 2H, OH). 36 ·

PREPARAÇÃO 3 : 8-METIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

ESTÃDIO A : (2-HIDR0XI-3-METIL-BENZ01L)-METILENO--TRIFENIL-FOSFORANO Ã temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, adicionam--se 31,25 ml (50 mmoles) de uma solução de. n-BuLi (1,6M em hexano), gota a gota e sob agitação, a 14,6 g (36 mmoles) de sal de fosfónio em suspensão em 120 ml de tetra-hidrofurano anidro. Depois de um contacto de 3 horas, adicionam-se 3 g (18 mmoles) de 2-hidroxi-3--metilbenzoato de metilo em solução em 20 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, ao meio reaccional que se aquece, então, durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C e filtra-se, depois. Evapora-se os dissolventes e recristaliza-se em metanol para se obter 5,9 g de cristais amarelos.

Rdt : 80% P.F. : 170°C Análises elementares : C27H23°2P' Mr = 410'46 Calculado : C = 79,01%, H = 5,65%; Encontrado : C = 79,02%, H = 5,61%. IV (KBr 1%, cm"1) Λ : 3400, 1590, 1540, 750, 720 e 690. RMN do ‘ha (CDC13, 0 PPm) : 2,20 (s, 3H, CH3-3) ; 6,65 (t, J5-6=J5-4=7HZ' 1H/ H_5) '* 7,15 (d., J4_5=7Hz, 1H, H-4) ; 7,35-7,80 18H, PPh3, H6, Hc=P e OH). (m,

ESTÃDIO B: 8-METIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

Sob atmosfera de azoto, agita-se e aquece-se a 60°C duran-ta 2 horas, 2 g (4,87 mmoles) de (2-hidroxi-3-metil-benzoí1)-metileno· 37

-trifenilfosforano e 2,43 g (14,6 mmoles) de cloreto de cinamoílo em 200 ml de piridina anidra. Apõs eliminação da piridina, retoma--se o resíduo com diclorometano e extrai-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio até à neutralidade. Elimina-se o diclorometano para se obter 1 g de um óleo acastanhado que se cristaliza em metanol, para se obter 0,6 g de cristais amarelos finos. 1640 , 1610 e 1600. 2,60 (s, 3H, CH3-8) ; 6,30 (s, 1H, H3) 6,80 (d, J =16Hz, 1H, Hv) *~S> ; 7, 20-7,65 (m, 8H, H6 e 7, Hrt , H2’ ou 6’) ; 8,05 (dd, 1 J5-6=7'5 Hz' J5_7=2·0 Hz, 1H, H5)

Rdt : 60%

Análises elementares Calculado Encontrado IV (KBr 1%, cm”1) RMN do 1H (CDC13, & ppm) P.F. : 152°C : C8Hi4°2' Mr = 262 ; C = 82,44%, H = 5,34%; ; C = 82,22%, H = 5,44%. SDM (m/z) : 262, 261, 245, 155, 134, 128, 106, 77.

EXEMPLO 17: 3,8-DIMETIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

ESTÁDIO A: / 1-(2-HIDROXI-3-METILBENZOÍL)-ETILIDENOJ--TRIFENIL-FOSFORANO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio A da preparação 3.

Cristais amarelos. - 38 - 38

Rdt : 51% Analises elementares Calculado Encontrado IV e. RMN do 1H

P.F.: 150°C : C28H25°2P' Mr = 424'45 : C - 79,23%, H = 5,94%; : C = 79,22%, H = 5,90%.

Reunidos nos quadros I e II.

ESTÃDIO B: 6,8-DIMETIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio B da preparação 3 substituindo o (2-hidroxi-3-metilbenzoil)-metileno-fenilfosforano pelo 2-hidroxi-3-metilbenzoíl) -etilideno__7-tri-fenil-fosforano.

Cristais alaranjados.

Rdt : 67% P.F. 136°C (Metanol)

Análises elementares ; Ci9Hi602' Mr = 276,33

Calculado : C = 82,58%, H = 5,83%;

Encontrado : C = 82,43%, H = 5,74%. IV e RMN do : Reunidos nos quadros III e IV.

EXEMPLO 18: 8-ALIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

ESTÃDIO A: 3-ALIL-2-HIDROXIBENZOATO DE METILO

Ao abrigo da humidade, sob agitação e a 60°C, adiciona-se, gota a gota, a uma suspensão de hidreto de sódio (74 mmoles) em 60 ml de DMF anidro (10 g (66 mmoles) de salicilato de metilo em solução em 10 ml de DMF anidro. Mantêm-se a temperatura durante 2 horas depois de terminada a adição; adiciona-se, em seguida, ao meio reac- 39

cional, gota a gota, 6 ml (70 mmoles) de brometo de alilo e aquece--se de novo durante 2 horas. Após decomposição do excesso de hidreto de sódio por adição de metanol, dilui-se o meio reaccional com 50 ml de éter etílico e despeja-se depois sobre 100 ml de água gelada. Após extracção da fase aquosa com éter etílico, lava-se as fases orgânicas reunidas, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se finalmente sobre sulfato de sódio. Elimina-se os dissolventes para se obter um.óleo alaranjado que se aquece a 250°C durante 30 minutos. Purifica-se mediante destilação sob vazio para se obter 11,44 g de óleo incolor.

Rdt : 90% Análises elementares IV (KBr 1%, cm-1) RMN do 1H (CDC13, b ppm)

P.F.0,5 mmHg : 115-120°C : C11H12°3' Mr = 192'2 : 3300-3200, 2820, 1680. : 3,45 (d, J = 6,5 Hz, 2H, CH2-CH=CH2); 3,90 (s, 3H, OCH3) j 5,00-5,15 (dd, J = 16 Hz, 2H, CH=CH2) ; 5,80-6,15 (m, 1H, CH2-CH=CH2) ; 6,75-7,75 (m, 3H, H4,5,6) ; 11,05 (s, 1H, OH).

ESTÁDIO B: (3-ALIL-2-HIDROXI-BENZOÍ1)-METILTRIFENILFOSFORANO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio A da preparação 3.

Cristais alaranjados. 40

Rdt : 77% P.F. : 176°C Análises elementares : C29H25°2P' Mr = 436,45 Calculado : C = 79,81%, H = 5,77%; Encontrado : C = 79,99%, H = 5,96%. IV e RMN do 1H : Reunidos nos quadros I e

ESTÁDIO C: 8-ALIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio B da preparação 3.

Cristais bejes.

Rdt : 50% Analises elementares Calculado Encontrado IV e RMN do 1H P.F. : 142°C (Metanol) : ^20H16°2/ Mr = 288'36 : C = 83,31%, H = 5,89%; : C = 83,45%, H = 5,75%. : Reunidos nos quadros III e IV.

EXEMPLO 19: 8-ALIL-3-METIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA

ESTÁDIO A: / 1-(3-ALIL-2-HIDROXI-BENZOÍL)-ETILIDENOJ--TRIFENILFOSFORANO

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no estádio B do exemplo 18, substituindo-se o metiltrifenilfosfónio pelo iodeto de etiltrifenilfosfónio.

Cristais amarelos. < 41 -/ Rdt : 54% P.F. : 152°C TC Análises elementares : C30H27°2P' Mr = 450,52 Calculado : C = 79,98%, H = 6,04%; Encontrado : C = 79,55%, H = 6,06%. IV e RMN do 1H : Reunidos nos quadros I e II ESTÃDIO B: 8-ALIL-3- METIL-2-ESTIRIL- -4H- -1-BENZO- 4-PIRANONA Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio B da preparação 3. Cristais brancos. Rdt : 6 0 % P.F. : 126°C (Metanol) Análises elementares : C21H18°2' Mr = 302,37 Calculado : C = 83,42%, H = 6,00%; Encontrado : C = 82,79%, H = 6,07%. IV e RMN do 1H : Reunidos nos quadros III e IV. EXEMPLOS 20 e 21: 6-METOXI-8-ALIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA (EXEMPLO 20) 8-PROPIL-2-ESTIRIL-4H-1-BENZO-4-PIRANONA (EXEMPLO 21)

Preparam-se substituintes no processo descrito no estádio C do exemplo 18 o (3-alil-2-hidroxibenzoíl)-metiltrifenilfosforano 42 c pelo: por um lado, (Exemplo 20) o (3-alil-2-hidroxi-5-metoxibenzoíl)-metilenotrifenilfosforano C30H27°3P' Mr = 466'47' cujas características físicas são as seguintes:

cristais amarelos P.F. : 186°C 1 IV e RMN do H : Reunidos nos quadros I e II. por outro lado, (exemplo 21) o (2-hidroxi-3-propil)-metilenotrifenilfosforano C29H27°2P' Mr = 438'45

obtido de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 18 a partir do 2-hidroxi-3-propil-benzoato de metilo e cujas características físicas são as seguintes; cristais amarelos P.F. : 142°C IV e RMN do : Reunidos nos quadros I e II. EXEMPLO 20 cristais brancos

Rdt : 70% P.F. : 132°C (metanol)

Análises elementares

Calculado : C21H1803, Mr = 318,37 ; C = 79,15%, H = 5,65%;

Encontrado ; c = 79,40%, H = 5,74%.

IV e RMN do 1H

Reunidos nos quadros III e IV 43

C EXEMPLO 21 cristais brancos

Rdt : 70% P.F. : 129°C (Metanol) Análises elementares : C20H18°2' Mr = 290,36 Calculado : C = 80,24%, H = 6,40%; Encontrado : C = 79,86%, H = 6,29%. IV e RMN do 1H : Reunidos nos quadros II QUADRO I: CONSTANTES ESPECTRAIS IV(CM-1 ) DOS (2-HIDROXI-

-BENZOÍL) -METII1EN0- (ETILIDENO) -TRIFENILFOSFORANOS 0 R2 C =P (C6H5)3 r5 ^OH N° EXEMPLOS ^OH c=o ^ c=c T C=H >?C-P 17 R1=R5=CH3' R2=R3=R4=R ' 3200 1580 1520 760 e 700 690 18 R-^=R2=R3=R^=H < R5=CH2“CH=CH2 ; 3500 1595 1570 750 e 720 700 19 R1=CH3' R5=CH2" CH=CH2, R2=R3=R4=H 3200 1600 1580 750 e 730 700 20 r^=R2=R4=h' R3=OCH3, R5=CH2- CH=CH2 ? 3300 1610 1590 850 700 21 R1~R2= R3=R4=H/ R5=CH2 CH2CH3 ; 3200 1610 1600 750 e 720 695 44 44 CONSTANTES ESPECTRAIS RMN DO H DOS (2-HIDROXIBENZOÍL)-METILENO-(ETILIDENO)-TRIFENILFOSFORANOS (100 MHz, CDCl-j , & ppm) * N * o a o co LO k. 00 k. o yf-V 1 g 00 -P II 1 g m o 'w' kk LO o Ph oo LO 1 Γ" LO kk r' a N a * * o o 00 II LO Γ'· O (U LO r» 1 g CM « 1 1 a o kk a o g ro r' a t'' »·. kk θ' .. k» kk k. <U TJ CD <—«s • • <—S • • g a a g a a o ΓΟ CN »k ** N kk k. kk - N k» k, a uí a a a a n a a a a n (N '— H CM cm a rH CM cm a * k— LO ·*— — ^ LO w- H r- t—Í LO o LO o o O LO o o || ^ 11 o Η II 00 II kk k. K kk k» kk LO lo a oo a vo lo a oo a K * * O in o 00 LO *k k. k» CM í'' s. θ' r- a 1 g 1 g 1 g o '— o w o oo 00 r·' *k kk k. f~ p- N N N a a a θ' o y^-k 00 o y—N LO rH I—1 ol Ti H o a OM 00 a a k. kk 00 kk II —1 11 II —1 a a 1 a 1 a a 1 a a a ro ro a CM 1 a CM CM • k. 11 a *«k ω u O O a a II II a PI oo II II a LO II a a ro u a g u a a 1 k. k, a w II II II CM ro CM II X LO 00 CM a a a 00 H a a a u u u a II II 11 II II 11 II H CM rH LO rH a CM a a a a a u a 0 Í5 CTL o rH rH CM CM O -P Ό (ΰ a g Q) Ui O a (d P -P *r) ω m (D !0 -P O M a *

g o υ o x cu i—i a g o υ g

P 45

CONSTANTES ESPECTRAIS IV(CM-1Í DAS 2-ESTIRIL-4H-1--BENZOPIRAN-4-ONAS (R6 = R? = Rg = H)

N° EXEMPLOS y C=0 o II o ·"> 17 R-^=R3=CH3 i ^2=^3=^4=:^' 1630 1610 e 1600 18 R-^=R2=R3=R^=H r R5=CH2-CH=CH2; 1630 1600 e 1590 19 r1=ch3, R5=CH2-CH=CH2, R2=^3=R4=h; 1620 1595 e 1580 20 R3=OCH3, R5=CH2-CH=CH2; 1630 1600 e 1580 21 R^=R2= R3=R^=H, R5=CH2 CH2CH3; 1620 1610 e 1590 46 -

46 - CONSTANTES ESPECTRAIS RMN DO H DAS 2-ESTIRIL-4H-1-BENZ.OPIRAN-4-ONAS (100 MHz, CDCl,, O ppm) * * * Μ ir> LO LO (0 CN CN rH »· k» k. h. _ PS r- I β. r- β. I> β. * o £3 o N LO PS * tn I ps lo PS ÍD in —1 k. K LO CN •k lo Γ' LO p' H *·» P- «—k. «Η _____ 1 g Ί II II 1 g o o o ,—s o » LO 'tf 13 -1 tn 13 1 "tf 13 T o s. k. b p- b b^ oo c£i_ Κ N N £3 PS N PS N PS PS PS LD VD LD LO LO LD k rH o rH o ____ rH tn o a CM 11 II 00 T3 11 cn T3 II . cn 13 IL· 00 13 II o* r- • ] LD k T- K ÍD k. íD b b* b^S & ((^s N ¥„mms N £3 PS N PS PS N N PS PS PS LO LO tf rH m rH k, lo CN •κ N LO tf V 11 to II PS II LO N N 11 b o* b II b t>· PS PS o g II g II r- to VJD m b k» b ·» b II II PS *k 1 ^ • b b 'cn •w 13 PS V. 13 k. 13 PS k. t • rH t • • k. k. 13 13 ^ 13 13 s 13 13 +J g +) k. - LO k. *» *k •k LO k. k, PS PS σι PS PS PS PS PS OL PS PS PS CN CN ** CN CN CN CN CN CN CN ’ ' '-'LD '—' w s_* w tn w ------ iO O LD tn tn o o o 1 o LO o tn CN CN f- CN cn cn rH σ\ oo o k. «s *k k. ** k. kk cn in lo cn in ÍD cn tn ÍD CN rH rH 'tf * * * 1 * K PS in tn tn t-0 LO LO —1 CN CN LD rH g CN *k k» k. «k. v S. ,_s r' v—·s, k. g 1 g 1 g I g 1 o o o o — m fo r"· r- V£> CT> m o (¾ K K kk r- r- r- cn 00 NI N N ps ps N N N N PS N X PS PS PS * O PS LO O -s. ,—, LO s—k k. tn ·». ** o • 00 CN tn • 00 CN rH tn • 00 CN CM H f" CN i—1 13 rH 13 o 13 PS 13 II II _? 11 II V • II II P» g k» • II II 00 00 13 00 13 1 00 13 Ti LD r-> ^ íd LO n~ tn w ÍD Γ-* 1 1 1 1 1 1 LO 1 1 IO tn ld tn m tn k. LO LO b b Γ Γ b b n- b b m LO in tn tn _rH CN *"*>» cn tn CN W m m cn ω PS v M k. »k >k_^ »k CN íd CN ÍD ÍD PS "cn 1 1 CN II ps CN PS k» «s 5f o PS o PS C0 w k. K CS ¥ g ¥ ¥ PS Q cn II II X ¥ • s PS tn 'tf u 3 PS Ttf cn O LO PS ¥ PS PS CN CU g PS CS Y PS kk 11 ¥ PS â ¥ II II CN CN PS fck cn o m to OO CN X K PS PS co PS PS CS CS g JP g ¥ II PS CN ¥ CN f£) II , II II ¥ PS ¥ P CN g PS CN PS «rl CN rH LO g PS PS 0 n PS g PS PS PS ps ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ H 33 CN rH cn PS tn PS o PS PS PS α PS PS ¾ Γ'' oo σ> o —1 1—i rH CN CN

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ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO 22: INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO DA LINHA L 1210 O crescimento desta linha leucêmica de Murganho ê apreciada pela capacidade das células para incorporar a timidina tritiada. A taxa de incorporação determina-se 24 horas depois da introdução do composto a testar no meio de cultura. O quadro V reúne, para cada composto, o valor da concentração que inibe 50% do crescimento celular.

QUADRO V EXEMPLO N° IC50 (pM) 24 horas EXEMPLO N° XC50 <^M) 24 horas 1 12,50 17 7,50 2 6,40 18 5,85 3 5,00 19 6,60 4 12,00 20 o o K co 21 7,25 7 8,50 Referência: Ãcido Retinoico 20,05

Este estudo demonstra que os exemplos estudados possuem uma actividade superior à do ácido retinõico. 48 ¢: EXEMPLO 23: ACTIVIDADE ANTITUMORAL SOBRE O ADENOCARCINOMA DO CÓLON C38 "In Vivo".

Depois da implantação de um fragmento de tumor (cólon 38) sub-cutâneo na região axilar, administra-se por via intraperitoneal, a um grupo de animais, nos 2- e 4- dias depois da implantação, uma solução do composto a testar. Ao 20- dia, sacrificam-se os animais e determina-se o volume tumoral.

Calcula-se a relação T/C %: T . Volume dos tumores grupo experimental — ---x ioo C Volume dos tumores grupo controlo 0 quadro VI reúne os valores de T/C obtidos com alguns compostos de acordo com a presente invenção.

QUADRO VI EXEMPLO N- 3 Volume (mm ) T/C% tumoral após 20 dias 1 573 56% 2 356 35% Controlo 1027 - 49 C- %

EXEMPLO 24: DIFERENCIAÇÃO CELULAR O teste de diferenciação celular foi realizado de acordo com o protocolo descrito por J.M. GALLUP e Colab.("Proceedings of the Society for experimental biology and medecine", 186, 269-274, 1987) . - - 5

As células HL-60 (promielocitos humanos) a 2 x 10 Celu- las/ml são incubadas durante seis dias com os compostos a testar. São, em seguida, reunidas, contadas, centrifugadas e colocadas em suspensão a 2 x 10^ cêlulas/ml. Incuba-se, em seguida, uma alíguota de 0,5 ml de células com 0,5 ml de NBT (Nitroblue Tetrazolium) a 0,2% e 200 mg/ml de PMA (éster de forbol) durante 20 minutos a 37°C. Lava-se as células com PBS e contam-se, depois, sobre lâminas. O quadro VII reune os resultados expressos em percentagem de células que apresentam os cristais de NBT reduzido (% de células NBT positivas) à concentração de 20 uM.

QUADRO VII

50 Ο EXEMPLO 25: EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA *

Comprimidos doseados a 5 mg de Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos 6-metoxi-8-alil-2-estiril-4H-l-benzo-4-piranona 5 g

Amido de trigo 20 g

Amido de milho 20 g

Lactose 75 g

Estearato de magnésio 2 g Sílica 1 g

Hidroxipropil-celulose 2 g

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral

na qual (I) R 1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al -52- quilo inferior, hidroxi ou alquiloxi inferior; Rg, Ry, Rg e R^ iguais ou diferentes representara, cada um, independentemente uns dos outros, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquiloxi inferior, tio, alquiltio inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior ou um grupo de fórmula ge ral D"{A)m“(0_G0)p-{B)n {G) na qual n, m e p iguais ou diferentes,·representam, cada um, um número igual a 0 ou 1, entendendo-se que se p=0, então m=0? ou então Rg e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um grupo naftilo; A e B iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramifi cada ou alcenilo inferior de cadeia linear ou re-mifiçada; D representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral Rn \ N- / v10

na qual R9 e R10 i<?uais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilalquilo inferior ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema hetero-cíclico mono- ou bicíclico comportando 4 a 10 vêrti ces entre os quais se podem encontrar um ou dois heteroátomos escolhidos entre oxigénio, enxofre ou azoto; 1*2/ &2' R4 e r5 ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral G tal como definida antes, - entendendo-se que: . pelo menos um dos símbolos R^ ou R^ representa um grupo de fórmula geral G diferente de um átomo de hidrogénio; . se R^ representar um grupo de fórmula geral G na qual o símbolo n=0 e o símbolo p=l, então pe lo menos um dos símbolos R2, R^ ou R^ não repre senta um átomo de hidrogénio; . se R^ representar um grupo metilo ou se R^ representar um grupo alquilo inferior, então um pelo menos dos três outros substituintes do ci- -54- ¢- cio aromático representado pelo símbolo A não re presenta um átomo de hidrogénio; ou então e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um siste ma bi- ou tricíclico com 9 a 15 átomos, saturado ou não, susceptível de incluir no esqueleto car-bonado um ou vários heteroãtomos escolhidos entre o oxigénio, o enxofre ou o azoto entendendo--se que: - quando Rg e R4 considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um siste ma benzofurãnico ou benzopirânico saturados ou não, R2 e Rg não podem representar um grupo hi-droxi ou alcoxi inferior enquanto Rg, R^, Rg e R^ representam simultaneamente um átomo de hidrogénio; - e quando Rg e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um sistema benzofurãnico não saturado, R^ não pode representar um grupo alquilo quando Rg, Rg e R^ representam simultaneamente um átomo de hidrogé nio, Rg representa um grupo alcoxi e Rg representa um grupo alcoxi ou um átomo de hidrogénio, dos seus isómeros, enantiómeros, diastereoisõmeros assim como, -55-

quando o derivado de fórmula geral I comportar um grupo ácido, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o pon to de vista farmacêutico, e quando comportar um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se por grupos alquilo inferior, alcenilo inferior, e alquiloxi inferior, grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a β· átomos de carbono, caracterizado pelo facto de: - quer se condensar, mediante aquecimento a refluxo do dissolvente, um derivado de fórmula geral 0

(II) na qual R^, R2, R3, R^ e R- têm os significados definidos antes, com um aldeído benzoico substituído de fórmula geral CHQ

(III) -56-

na qual Rg/ Ry, Rg e R.^ têm os significados definidos antes, na presença de um agente alcalino no seio de um dissolvente polar, para se obter, após arrefecimento e filtração do meio reaccional, um composto de fórmula geral I; - quer se fazer reagir duas moléculas de halogeneto de trifenilalquilfosfónio (ou trifenilalquiloxi-metilfosfõ-nio) de fórmula geral Rj-Cí^-P© (CgH5)3X© (IV) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alquiloxi inferior e X© representa um anião de um hidrácido, em suspensão no seio de um dissolvente orgânico, com uma base forte, sendo a solução obtida após um contacto de várias horas, por sua vez, tratada sob atmosfera inerte com uma molécula de 2-hidroxi-benzoato de alquilo de fórmula geral H2

ccoa (V) na qual R2, Rg, R4 e Rg têm os significados definidos an

tes; e R representa um grupo alquilo inferior, em solução no seio do dissolvente escolhido anteriormente, aquecendo-se, em seguida, o meio reaccional para se obter, apôs filtração do meio reaccional e eliminação dos dissolven tes sob vazio, um derivado de fórmula geral 0

na qual R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes, ao qual colocado em piridina anidra e sob atmosfera inerte, se adiciona cloreto do ácido cinâmico de fórmula geral

(VII) na qual Rg, R-, Rg e R., ^ têm os significados definidos an tes, e, se aquece a uma temperatura de preferência igual a 60° du

rante cerca de um dia, para se obter, após eliminação do dis solvente, retoma com um dissolvente orgânico apropriado e ex tracções sucessivas em meio alcalino e finalmente eliminação dos dissolventes, um composto de fórmula geral I, que, qualquer que seja o processo segundo o qual foi obtido, se separa, eventualmente, nos seus estereoisõmeros, diastereoisõmeros e enantiõmeros mediante uma técnica de cristalização ou de cromatografia e que, depois, eventualmen te, quando o derivado de fórmula geral I comporta um grupo ácido ou básico, se salifica respectivamente com uma base ou um· ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de a uma suspensão de duas moléculas de um derivado de fórmula geral IV de acordo com a reivindicação 1 em tetra-hidrofurano se adicionar uma solução de n-butil-lítio em hexano, para se obter, após várias horas de contacto ã temperatura ambiente, uma solução que se trata sob atmosfera inerte com uma molécula do derivado de fórmula geral V de acordo com a reivindicação 1 em solução em tetra--hidrofurano, aquecendo-se em seguida o meio reaccional assim obtido a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C pa ra se obter, após filtração do meio reaccional e eliminação dos dissolventes sob vazio, um derivado de fórmula geral VI de acordo com a reivindicação 1 ao qual, colocado em piridi-

na e sob atmosfera inerte, se adiciona um derivado de fórmula geral VII de acordo com a reivindicação 1, para se obter, após aquecimento a uma temperatura de 60°C durante um dia, eliminação do dissolvente, retoma com um dissolvente orgânico apropriado e extracções sucessivas em meio alcalino e, fi nalmente, eliminação dos dissolventes, um composto de fórmula geral I, que qualquer que seja o processo de acordo com o qual foi ob tido, se separa, eventualmente, nos seus estereoisõmeros, diastereoisõmeros e enantiõmeros mediante uma técnica de cristalização ou de cromatografia e depois, eventualmente, quando os derivados de fórmula geral I comportam um grupo ácido ou alcalino, se salifica respectivamente com uma base ou com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

3. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a configuração da ligação dupla do grupo estirilo é (E), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo de fórmula geral G na qual o símbolo p=l, dos seus isómeros e, quando o derivado -60- de fórmula geral I comporta um grupo ácido, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, quando comporta ura grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o símbolo representa um grupo metoxi ou carbonilo, dos seus isómeros e, quando o derivado de fórmula geral I comporta um grupo ácido, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, quando com porta um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral G na qual os símbolos n=p=l, dos seus isómeros e, quando o deriva do de fórmula geral I comportar um grupo ácido, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, quando comportar um grupo básico, dos seus sais de -61-

% adição cora um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo carboximetilo, dos seus isõmeros e, quando o derivado de fórmula geral I comportar um grupo ãcido, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, quando a molécula comportar um grupo básico, dos seus sais de adição com um áci do aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R^ considerados em conjunto com o ciclo aromático que os comporta formam um sistema benzofurânico, dos seus isõmeros e, guando o derivado de fórmula geral I comportar um grupo ãcido, dos seus sais de adição com uma ba se aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, quando com portar um grupo básico, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeu-

temente substituídos.

9. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação do 5,7-dimetoxi-4— cxo-2- (3,4-dime-toxi-estiril)-4H-l-benzopirano-6-carboxilato de metilo e dos seus isõraeros, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação da 6-metoxi-8-alil-2-estiril-4H--l-benzo-4-piranona e dos seus isõmeros, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação da 4-metoxi-7-(3,4-dimetoxi-esti-ril)-5H-£uro(3,2-g)-benzo-5-piranona e dos seus isõmeros, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. O Ag ente Oficial da Propriedade Indusfrial