JPH07505413A - カリウムチャンネル開放剤としての及び尿失禁の治療用としてのアルコール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えばヒトのような哺乳動物における細胞カリウムチャンネル開放シ ゲナーゼ阻害剤であり、抗炎症性かつ抗アレルギー性を有すると言われる大きな 化合物群を開示する。これらの明細書はカリウムチャンネル開放剤としての活性 を有する化合物を示唆していない。

本発明は、式ｌ　（この式は実施例後の頁に、明細書中においてローマ数字によ って言及する他の式と共に、記載する）：［式中、 Ｘは（ａ）フルオロ、クロロ及びヒドロキシから選択される置換基０〜２個を有 するフェニルと、（ｂ）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及び２−ピ リミジニルとから選択され： Ｙはスルホニル又はカルボニルから選択され；Ａ−Ｂは０ＣＨ２，５ＣＨ２、Ｎ ＨＣＨ２、トランス−ビニレン及びエチニレンから選択され。

Ｒ１とＲ２はメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ チル、エチル及びペンタフルオロエチルから成る群から、Ｒ１とＲ２の少なくと も一方がフッ素含有基であるという条件で、独立的に選択される］で示される第 ３カルビノール、又はその薬剤学的に受容される生体内加水分解可能なエステル 若しくは薬剤学的に受容される塩を提供する。

本発明はさらに、上記で定義した式！アルコール又はその薬剤学的に受容される 生体内加水分解可能なエステル若しくは薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に 受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む、尿失禁の治療に適した薬剤組成物を 提供する。

ある一定の式■化合物が不斉置換（ａｓｙｍｓｅｔｒｉｃａｌｌｙ　５ｕｂｓｔ ｉｔｕｔｅｄ）炭素を含み、したがって、光学活性形及びラセミ形として存在し 、単離されることが当業者によって理解されるであろう。幾つかの化合物は多形 現象を示す。本発明が、尿失禁の治療に有用な性質を有する、ラセミ形、光学活 性形、多形、立体異性形又はこれらの混合物を包含することを理解すべきであり 、光学活性形の製造方法（例えば、ラセミ形の分割、光学活性出発物質からの合 成、キラル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）及 び尿失禁の治療のための効力の以下に述べる標準試験による測定方法は当該技術 分野において周知である。例えば、少な（とも９５％、９８％又は９９％の鏡像 異性体過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｅｘｃｅｓｓ）を含むとして特徴づけら れる形で式Ｉ化合物を用いることが好ましい。

０〜２個の置換基によって置換されたフェニルの特定の意味（ｖａｌｕｅ）は、 フェニル、２−１３−及び４−ヒドロキシフェニル、２−１３−及び４−フルオ ロフェニル、２−１３−及び４−クロロフェニル、２．４−ジフルオロフェニル 、２゜３−ジフルオロフェニル、３．５−ジフルオロフェニル、２．４−クロロ フェニル、２．３−クロロフェニル、３．５−ジクロロフェニル、２．４−ジヒ ドロキシフェニル、２．３−ジヒドロキシフェニル及び３．５−ジヒドロキシフ ェニルを含む。

Ｒ２の特定の意味は、ＲＩがメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル 、エチル又はペンタフルオロメチルであるときに、トリフルオロメチル、Ｒ１が ジフルオロメチルであるときに、ジフルオロメチル、Ｒ１がペンタフルオロエチ ルであるときに、メチル、エチル、ペンタフルオロエチル又はトリフルオロメチ ルを含む。

好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２がそれぞれジフルオロメチルであるか、又はＲ２ がトリフルオロメチルであり、Ｒ１がメチル若しくはモノフルオロメチルである 化合物である。このような化合物は膀胱平滑筋弛緩剤として特に良好な効力を有 することが判明している。

０〜２個の置換基によって置換されたフェニルのさらに特定の意味は、０〜１個 の置換基によって置換されたフェニルの意味を含み、フェニル、２−及び３−ヒ ドロキシフェニル、２−及び３−フルオロフェニル、並びに２−及び３−クロロ フェニルを含む。

好ましくは、Ｘはフェニル、２−ピリジル又は４−ピリジルである。

Ａ−Ｂ基のさらに特定の意味は０ＣＨ２、トランス−ビニレン及びエチニレンで ある。

好ましい化合物には、４．　４．　４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メ チル−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エン；　 （Ｓ）−（−）−４，４，４−４リフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１ −（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エン、４．　４． 　４−）リフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−フェニルスルホ ニルフェニル）ブドー１−エン：４，４−ジフルオロ−３−ジフルオロメチル− ３−ヒドロキシ−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）ブドー１−エン：及 び４．４−ジフルオロ−３−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１−（４−フ ェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エンがある。

式■の第３カルビノールは、構造的に類似した化合物の製造のために化学分野で 周知の方法を含む方法によって製造することができる。上記で定義したような式 Ｉカルビノールの製造のためのこのような方法は、本発明の他の特徴として提供 され、一般的なラジカルの意味が、他に限定しないかぎり、上記したとおりであ る下記操作によって説明される。このような方法は、一般に、下記のように実施 することができる： （ａ）式中、Ｐｒが例えばアリール−若しくは低級アルキルカルボニル（この保 護結合はこのためにエステルを構成する）又はトリアルキルシリル（例えば、ト リメチルシリル）である式■！の対応化合物を、適当な脱保護剤、例えば、Ｐｒ 基がシリル基である場合にはＴＨＦ中のテトラアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ Ｆ）によって、又はＯＰｒ基がエステルである場合にはメタノール中の炭酸カリ ウム（又は他のアルカリ金属）による処理によって脱保護することによって。

この反応は一般に約室温から約還流温度（ｒｅｆｌｕｘ）までで実施することが できる。

（ｂ）Ｙがカルボニルである場合 （ｉ）式ｌＩＩの対応化合物を例えば飽和酸水溶液［例えば、蓚酸又は例えば塩 酸若しくは硫酸のような無機酸］による処理によって脱保護することによって。

この反応は例えば低級アルコール（例えばメタノール又はエタノール）又は例え ば水／ジクロロメタン、水／ＴＨＦ及び水／アセトンのような溶剤対の混合物の ような溶媒中で約Ｏ〜約１００℃の温度において実施することができる。

（ｉｔ）式中、Ｇ１が例えばブロモ又はヨードのような脱離基である式ＩＶの対 応化合物を、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのよ うな適当なカルボニル化触媒の存在下で、式：ＳｎＸ＜（“Ｘ”は既に定義した とおりである）を有するスズ化合物と一酸化炭素によって処理して、カルボニル 化カップリング（ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｖｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を実施する ことによって。この反応は例えばＴＨＦ、ＤＭＰＵ又はＤＭＳＯのような溶媒中 で、約Ｏ〜約１００℃の温度において実施することができる。

（ｉｉ）式ＩＶの対応化合物を、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウムジクロリドのような適当なカルボニル化触媒の存在下で、式：ＡｌＸ４（“ Ｘ”は既に定義したとおりである）を有するアルミニウム化合物と一酸化炭素に よって処理して、カルボニル化カップリングを実施することによって。この反応 は例えばジエチルエーテル、ベンセン、トルエン又はＴＨＦのような溶媒中で、 約０〜約１００℃の温０度において実施することができる。

（ｃ）Ｙがスルホニルであり、Ａ−Ｂがビニレン又はエチニレンである場合、式 Ｖの対応化合物を式　Ｒ２Ｍ　（式中、Ｍはアルカリ金属（例えばリチウム）で ある）を有する化合物又は式　Ｒ”ＭｇＢｒ若しくはＲ２ＭｇＣｌを有するグリ ニヤール化合物によって処理することによって。この反応は例えばＴＨＦ、ジエ チルエーテル、又はＤＭＥのような溶媒中で、約−１００〜約０℃の温度におい て実施することができる。

（ｄ）Ａ−Ｂかエチニレンである場合、式中、Ｇが例えばブロモ、クロロ、ヨー ド又はトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような脱離基である式Ｖｌｌの対応 化合物を式Ｖｌｌｌの対応アセチレンと、例えばヨウ化第１銅とビス（トリフェ ニル−ホスフィン）パラジウムジクロリド又は酢酸パラジウム（Ｉ　Ｉ）との組 合せのような、適当な触媒の存在下でカップリングさせることによって。この反 応は例えばＴＨＦ、ベンゼン若しくはトルエンのような不活性溶媒中、又は例え ばジエチルアミン（ＤＥＡ）若しくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基 性溶媒中、−２０〜１１０℃の範囲内の温度において実施することができる。

（ｅ）Ａ−Ｂがエチニレンである場合、式ＩＸの対応エチニルベンゼンを例えば リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）　、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチ ルリチウムのような塩基と反応させ、次に式：　Ｒ’−Ｃｏ−Ｒ２のケトンによ る処理を実施することによって。この反応は約−１００〜約４０℃の温度におい て、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ジエチルエーテル又は１．２−ジ メトキシエタン（ＤＭＥ）のような溶媒中で実施することができる。

（ｆ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである場合（ｉ）式Ｘ！の対応アセチレンを 例えば水素化アルミニウムリチウム又はビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ ウム水素化ナトリウムのような適当な還元剤によって還元することによって。こ の反応は例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル又はトルエンのような適当な溶媒中で 、約Ｏ〜約５０℃の温度において実施することができる。

（ｎ）式Ｘｌｌの対応トランス−ビニレン化合物を式：Ｒ’Ｌｉの有機リチウム 化合物によって処理することによって。この反応は約−１００〜約２５℃の温度 において、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル又はＤＭＥのような溶媒中で実施す ることができる。

（ｍ）式ｘｘｘｖのジオールを酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存 在下、ニートで又は例えばトルエン若しくはジクロロメタンの溶媒と共に、約０ 〜約２００℃の温度において脱水する。

（ｇ）Ｙがスルホニルである場合、式中、Ｇ１が例えばブロモ又はヨードのよう な脱離基である式■！の対応化合物を式：Ｘ５Ｏ２−Ｎａ”の化合物によって、 例えば酸化第１銅のような、適当な触媒の存在下で処理することによって。この 反応は約３０〜約２００℃の範囲内の温度において、例えばＤＭＦ、ＤＭＰＵ。

ＤＭＳＯｌ又はエチレングリコールのような溶媒中で実施することができる。

（ｈ）Ａ−Ｂが５ＣＨ２以外であり、Ｙがスルホニルである場合、式ＸＩＶのス ルフィドを例えば（ｉ）約り０℃〜約８０℃の範囲内の温度におけるメタノール 若しくはジオキサン中の過ヨウ素酸ナトリウム；　（ｉｔ）約り０℃〜約７０℃ の範囲内の温度における氷酢酸中の３０％過酸化水素：　（ｉ）約室温における 酢酸と水との組合せ中の過マンガン酸カリウム：（汁）約室温における水とメタ ノールとの組合せ中のオキソン（ｏｘｏｎｅ）　；　（ｖ　）約Ｏ℃から還流ま での温度におけるメチレンジクロリド中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣ ＰＢＡ）のような、適当な酸化剤／溶媒／ｍ度の組合せによって酸化することに よって。

（ｉ）Ａ−ＢがＮＨＣＨｚである場合、式Ｘｖのアミドを例えば水素化アルミニ ウムリチウム又はボラン（ｂｏｒａｎｅ）のような、適当な還元剤によって還元 する溶媒中で、約０℃から還流までの温度において実施することができる。

（ＤＡ−Ｂが０ＣＨ２又はＳＣＨ，である場合、式ＸＶＩのエチレンオキシドを 式ＸＶＩＩのフェノール又はチオフェノール（式中、Ｊは対応して酸素又は硫黄 である）と、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることに よって。この反応は例えばメチレンジクロリドのような溶媒中で還流温度におい て実施することができる。該エチレンオキシドは、実施例１〜３に述べるように 、式、Ｒ’Ｃ０Ｒ２の対応ケトンがら使用現場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）便利に製造 することができる。

（ｋ）Ａ−Ｂが０ＣＲ（２，５ＣＨ２又はＮ　ＨＣＨ２である場合、例えば水素 化アルカリ金属のような塩基の存在下、約２０℃から約還流までの温度において 、式ＸＶＩＩＩ（７）対応化合物（式中、Ｒ’１ｉＯＨＳＳＨ又Ｇ；ＪＮＨｚで ある）を例えばＤＭＦのような溶媒中で加熱し、それによって式■の対応化合物 に転位させることによって。

（＋）Ａ−ＢＩＪ＜０ＣＨ２，５ＣＨ１又ハＮ　ＨＣＨ２Ｔ’ある場合、式ＸＶ ＩＩの対応フェノール、チオフェノール又はアニリン（式中、Ｊは対応して酸素 、硫黄又はＮＨである）を式ＸＩＸのトリフレート（式中、−Ｐｒは例えばシリ ルのような保護基である）によって、例えば水素化アルカリ金属（例えば、水素 化ナトリウム）のような塩基の存在下、約２０℃から約還流までの温度において 、例えばＴＨＦＳＤＭＦ％ＤＭＳＯ又はＤＭＰＵのような溶媒中で処理し、次に この反応混合物を脱保護剤（例えば、シリルが保護基である場合には、ＴＨＦ中 のテトラブチルアンモニウムフルオリド）による処理によって脱保護することに よって。

（ｍ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである場合、式ＸＸＸＩＩのエポキシドを塩 基触媒作用（ｂａｓｅ　ｃａｔａｌｙｚｅｄ）開放することによって。この開放 は例えばエーテル、アルコール又はトルエンのような適当な有機溶剤中で実施す ることができ；例えばテトラヒドロフランのようなエーテルが好ましい。適当な 塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ ｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムがある。塩基水溶液を便利に用いることが できる。好ましい塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。この開放は一５０℃〜 １００℃の範囲内の温度、好ましくは０〜５０°Ｃの範囲内の温度、例えば室温 において実施することができる。この開放は便利には実施例１３に述べる条件と 同様な条件下で実施することができる。

（ｎ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである場合、式ＸＸＸ１のジオールの適当な 塩基を用いる脱水によって。この脱水は適当な有機溶剤中で、例えばテトラヒド ロフランのようなエーテル中で実施することができる。この脱水は一７８℃〜１ ００°Ｃの範囲内の温度、好ましくは０〜５０℃の範囲内の温度、例えば室温に おいて実施することができる。この脱水は便利には実施例１４と１３（ｅ）に述 へる条件と同様な条件下で実施することができる。

（ｏ）Ｙがスルホニルであり、Ａ−Ｂがビニレン又はエチニレンであり、Ｒ’＝ Ｒ２である場合、式Ｖｌの対応化合物を式：Ｒ’Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金属（ 例えばリチウム）である）を有する化合物又は式：Ｒ’ＭｇＢｒ若しくはＲ’Ｍ ｇＣ１を有するグリニヤール化合物によって処理することによって。この反応は 約−１００〜約０℃の温度において、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル又はＤＭ Ｅのような適当な溶媒中で実施することができる。

例えば上述したような操作のために必要な出発物質が、商業的に入手可能でない 場合には、標準的な有機化学的方法、公知の構造的に同様な化合物の合成方法に 類似した方法、又は上記操作若しくは実施例中に述べる操作に類似した方法から 選択される操作によって製造することができる。

式Ｉ＋化合物は、例えば式ＩＶ、ＶＩ　Ｉ　Ｉ、ＸＩ、ＸＩｖ、ＸＶ又はＸＸＩ Ｉのアルコールのような、合成の本質的に早期段階において製造される対応アル コールを保護することによって製造することができる。例えば水素化ナトリウム 、シイジプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、 反応して、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル）基を形成する化合 物、例えばトリメチルシリルクロリド又はトリメチルシリルトリプレートによっ て、該アルコールを処理することができる。好ましい塩基はジイソプロピルエチ ルアミンである。或いは、エステル保護基が望ましい場合には、該アルコールを 式：Ｒ５ＣＯＣｌの酸塩化物又は式＋　（Ｒ’Ｃ０）ｔｏの酸無水物（式中、Ｒ ５は低級アルキル若しくはアリール基である）と反応させることができる。この 反応は例えばジクロロメタンのような溶媒中で、例えばＴＥＡ及びジメチルアミ ノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下、−４０〜約２５℃の温度におい て実施することができる。

Ａ−Ｂがエチニレンである式ＩＩＩ化合物は、式ｘＸの対応化合物を例えばアル キルリチウム（例えば、ブチルリチウム）のような塩基と反応させて、次に式・ Ｒ’−Ｃｏ−Ｒ”を有するケトンを添加することによって製造することができる 。

この反応は約−１００〜約−４０℃の温度において、例えばＴＨＦ、ジエチルエ ーテル又はＤＭＥのような溶媒中で実施することができる。

Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式＋１１化合物は、式ＩＩＩの対応化合物［ 式中、Ａ−Ｂがエチニレンである］を例えば水素化アルミニウムリチウム又はナ トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｂｉｓ（ ２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ａｌｕｍｉｎｕｍ）のような、適当な還元剤 によって、例えばＴＨＦのような溶媒中で、室温において還元することによって 製造することができる。

式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの対応化合物を１．３−プロパンジオールによって 、例えばｐ〜トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）のような酸触媒の存在下、例えば トルエンのような還流溶媒中で処理することによって製造することができる。

式ＸＸＩの化合物は、（１）式Ｖｌｌの化合物［式中、Ｙはカルボニル、Ｇはブ ロモである］を例えばトリメチルシリルアセチレンのような保護されたアセチレ ンによって、ヨウ化第１銅とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロ リドとの組合せのような触媒の存在下、例えばジエチルアミンのような溶媒中で 処理することによって、式ＸＸＩａの対応化合物を製造し、次に（２）例えばメ タノールのような溶媒中で例えばアルカリ金属のような塩基（例えば、水酸化ナ トリウム）によって該シリルを除去して、式ＸＸＩの目的化合物を得ることによ って製造することができる。

式ＩＶの化合物は、（１）式ＸＸ目の対応化合物を例えば塩化スズ（Ｉ　Ｉ）の ような還元剤によって、例えば酢酸のような酸水溶液の存在下で処理して、ニト ロ基を還元して、対応アミンを得、次に（２）このように形成されたアミンを亜 硝酸と硫酸との組合せによって処理して、該アミン基においてジアゾ化を実施し 、その後（３）ジアゾ化した化合物を例えば臭化第１銅（ＣｕＢｒ）のようなハ ロゲン化銅（１）によって処理することによって製造することができる。

Ａ−Ｂがエチニレンである式Ｖ化合物は、式ＸＸＩａの対応化合物１式中、Ｙは カルボニルであり、Ｐｒはトリメチルシリルである］をフッ化物塩基（例えば、 ＴＢＡＦ）と式・Ｒ’−Ｃｏ−ＣＩの酸塩化物とによって処理して、目的化合物 を得ることによって製造することができる。このようにして得られた生成物を既 に述べたように還元することによって、Ａ−Ｂがビニレンである式Ｖ化合物を製 造することができる。

式Ｖｌ化合物は、式ＸＸＩａの対応化合物１式中、Ｐｒはトリメチルシリルであ る］を塩基（例えば、ＴＢＡＦ）と式　（Ｒ’Ｏ）χＣｏ（式中、Ｒ３は低級ア ルキルである）の炭酸アルキル、又は式：ＣＩＣ０ＯＲ”のアルキルクロロホル メートによって処理して、目的化合物を得ることによって製造することができる 。

或いは、式Ｖｌ化合物を、式ＸＸＩａの対応化合物［式中、Ｐｒはトリメチルシ リルである］のＴＢＡＦと二酸化炭素とによる処理によって製造して、式：Ｒ’ ＯＨの低級アルコールによってエステル化することができる。

式ＶＩ■化合物は、式ＸＸＩＶの対応化合物を９５％エタノール中の鉄粉と濃塩 酸とによって処理して、ニトロ基を還元して、対応アミンを形成することによっ て製造することができる。次に、該アミンをニドリット（ｎｉｔｒｉｔｅ）　（ 例えば、ｔ−ブチルニドリット）によって処理して、対応ジアゾニウム塩を形成 して、この塩を次に銅（１）塩（例えば、臭化銅（１）又は塩化銅（Ｉ））によ って処理して、ジアゾニウム基を置換して、対応臭化物又は塩化物を形成するこ とができる。このジアゾ化と置換反応は例えばアセトニトリルのような溶媒中、 ０〜２５℃の温度において実施することができる。

式Ｖｌｌ＋の化合物は、式：　Ｒ’−Ｃｏ−Ｒ２を有する対応ケトンをアルカリ 金属アセチリド（例えば、リチウムアセチリド）又はアルカリ土類金属アセチリ ド（例えば、マグネシウムアセチリド）と反応させることによって製造すること ができる。この反応は例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル又はＤＭＥのような溶媒 中で、約−１００℃〜約２５℃の温度において実施することができる。

式■Ｘ化合物は、式Ｖｌｌの対応化合物をトリメチルシリルアセチレンと、例え ばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドとヨウ化銅（１）との 組合せによってジエチルアミン又はトリエチルアミン中で反応させ、次に溶媒と しての低級アルコール中での塩基（例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リ チウムのような水酸化アルカリ金属）によって処理して、トリメチルシリル基を 除去することによって製造することができる。

式ＸＩ［とＸｌｌ＋の化合物は、モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ ｅｍ、。

３４．４４７−４５５　（１９９１）に述べられているラインに沿って製造する ことができる。

式ＸＩ■の化合物は、式・Ｘ−９Ｈのスルフィドを式！■を有する対応化合物と 、例えば銅ブロンズのような触媒と、例えば水素化アルカリ金属（例えば、水素 化ナトリウム）のような塩基との存在下で反応させることによって製造すること ができる。この反応は例えばＴＨＦのような溶媒中で還流温度において実施する ことができる。

式Ｘｖの化合物は、式ＸＸｖの対応アニリンをカップリング試薬の存在下で式Ｘ ＸＶＩの酸と反応させることによって製造することができる。技術上標準ペプチ ドカップリング試薬として一般に知られた、適当なカップリング試薬、例えば塩 化チオニル（モリス等、上記文献参照のこと）又はカルボニルジイミダゾール（ ＣＤＩ）を用いることができる。この反応は例えばジメチルアセトアミド、ジク ロロメタン、ベンゼン、ＴＨＦ及びＤＭＦのような溶媒中で、約−４０〜４０℃ の範囲内の温度において実施することができる。

式ＸＶＩの化合物は、式　Ｒ’−Ｃｏ−Ｒ２を有する対応ケトンを、トリメチル スルホニウム塩（例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム）と塩基（例えば、水 酸化アルカリ金属）とから誘導されるイリド（ｙｌｉｄｅ）によって処理するこ とによって製造することができる。この反応は例えばジクロロメタンのような溶 媒を用いるワンポットプロセス（ｏｎｅ−ｐｏｔ　ｐｒｏｃｅｓｓ）で実施する ことができる。

式ＸＶＩ＋の化合物は式ＸＸｖの対応アニリンを前述したようにジアゾ化し、希 硫酸中で加熱して、対応フェノールを形成することによって製造することができ る。対応チオフェノールは過剰なメタンチオールを水素化ナトリウムの存在下で 式Ｖ１１の対応化合物［式中、Ｇは例えばクロロのような脱離基である］と反応 させることによって形成することができる。

式ＸＶＩ１１の化合物は、式ＸＸＶＩＩの対応化合物［式中、Ｒ６はハロ基であ る］を式ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　１の対応化合物［式中、Ｒ４はヒドロキシ、チオヒド ロキシ又はアミノである］によって、任意に例えば銅ブロンズのような触媒と、 例えば水素化アルカリ金属のような塩基との存在下で処理することによって製造 することができる。この反応は例えばＴＨＦのような溶媒中で還流温度において 実施することができる。

式ＸＩＸの化合物は、（１）式ＸＸＩＸの化合物を例えばトリメチルシリルクロ リドのような保護試薬によって、例えばジクロロメタンのような溶媒中、約−７ ８℃〜約２５℃の温度において処理し：　（２）このようにして得られた、保護 された化合物を例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶剤中 で、約Ｏ〜約２５℃の温度において、例えば水素化アルミニウムリチウムのよう な還元剤によって処理して、カルボニル基をメチレンに還元した後に、（３）還 元された生成物を例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばジクロ ロメタンのような溶剤中で、約−７８℃〜約２５℃の温度においてトリフルオロ メチルスルホン酸無水物によって処理して、目的化合物を得ることによって製造 することができる。

式ＸＸＸＩＩのエポキシドは、式ｘｘｘｒのジオールから適当な脱水剤（例えば 、ビス［α、α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノ−ラド］ジフェニ ル硫黄）を用いて製造することができる。式ＸＸＸＩＩのエポキシドを製造する ための適当な条件は実施例１３．ｅに記載する。

式ＸＸＸ１のジオールは、式ＸｘＸのケトンから還元によって製造することがで きる。この還元は適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような水素 化物）を用いて実施することができる。式ＸＸＸＩのジオールを製造するための 便利な条件は実施例１３．ｄに記載する。

式ＸＸＸのケトンは、式ＸＸＸ　Ｉ　Ｉ　１のトルエンから、脱プロトン化と式 ＸＸＸ［Ｖのアミド［式中、Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立的に低級アルキルである か、又はＲ７とＲ８はそれらが付着した原子と共に５〜７員環を形成するｌによ る処理とによって製造することができる。トルエンの脱プロトン化は例えばリチ ウムジイソプロピルアミドのような、適当な塩基によって実施することができる 。この反応は例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような、適当な 有機溶媒中で実施することができる。この反応は例えば−７８〜１００℃の範囲 内の温度のような、適当な温度において実施することができる。式ＸｘＸのケト ンの製造のための便利な条件は実施例１３．ａ〜１３．０に記載する。

式ＸＸＸＩＶのアミドは、式ＸＸＶ＋の酸又はその反応性誘導体から、適当なア ミンとの反応によって製造することができる。この反応は例えば実施例１３゜ａ に述べるように好都合に実施することができる。

式ｘｘｘｖのジオールは、（ａ）式Ｘ１ｌｌのケトンを例えばＬＤＡ、リチウム へキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）又はテトラメチルピペラジドのような塩 基によって、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル又はＤＭＦのような溶媒中で、処 理した後に、式・Ｒ２−Ｃｏ−Ｒ”を有するケトンを約−１００〜約２５℃の温 度において添加しくアルドール縮合）、その後（ｂ）例えば水素化ホウ素ナトリ ウム又は水素化アルミニウムリチウムのような還元剤によって、約０〜約２５℃ の温度においてカルボニル基をアルコールに還元することによって製造すること ができる。

適当な薬剤学的に受容される塩の例は、例えばトシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ） 　、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香 酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩の ような、生理的に受容されるアニオンを形成する酸によって形成される有機酸付 加塩である。例えば、硫酸塩、硝酸塩及び塩酸塩のような、適当な無機塩を形成 することもできる。薬剤学的に受容される塩は技術上周知の標準方法を用いて、 例えば、式！の化合物を生理的に受容されるアニオンを形成する適当な酸と反応 させることによって得ることができる。本発明の一部の化合物に関して、対応す るアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）塩又はアルカリ 土類金属（例えば、カルシウム）塩を製造することももできる。

本発明の化合物の生体内で加水分解可能なエステルは、式■の親筆３カルビノー ルを適当な酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル又は塩化ベンゾ イル）又は酸無水物（例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ 酢酸、又は無水安息香酸）によって、例えばトリエチルアミンのような適当な塩 基の存在下で処理することによって製造することができる。例えば４−ジメチル アミノピリジンのような触媒を有利に用いることができる。

式Ｉ化合物の光学活性形が望ましい場合には、式Ｉ化合物のラセミ形又は式■化 合物の光学的純度がより低い化合物（ｌｅｓｓ　ｏｐｔｉｃａｌｌｙ−ｐｕｒｅ 　ｆｏｒ園）の分割から製造することができ；例えば、実施例１２（及びそのサ ブバート）に述べる段階と同様な段階を用いて、分割を実施することができる。

或いは、式Ｉの光学活性化合物を光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又 はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって製造することができる 。光学活性出発物質からの製造は、例えば実施例１３と１４に述べるように実施 することができる。

上述したように、本発明による化合物は尿失禁の治療に有用であり、さらに詳し くは、膀胱炎、尿道炎、腫瘍、結石、憩室炎又は流出閉塞（ｏｕｔｆｌｏｗ　ｏ ｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）に起因する排尿筋不安定性と１発作、痴呆、パーキンソ ン病、仙骨上のを髄１８傷又は仙骨上のを髄疾患に起因する排尿筋反射亢進とを 含む切迫尿失禁の治療に有用である。

尿失禁の治療に用いる場合に、式Ｉ化合物は一般に、前記で定義した式Ｉ化合物 を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む、適当な薬剤組成物と して投与され、この組成物は選択された特定の投与経路に適合する。このような 組成物は本発明の他の特徴として提供する。これらの組成物は通常の操作と、賦 形剤と結合剤とを用いて得ることができ、種々な投与形であることができる。

例えば、これらは経口投与のためには錠剤、カプセル剤、溶液若しくは懸濁液の 形状であることができ；直腸投与のためには座薬の形状であることができ；静脈 内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）　（膀胱に直接投与）、皮下又は 筋肉内注射又は注入による投与のためには無菌溶液又は懸濁液の形状であること ができ；経皮投与のためにはパッチの形状であることができる。

本発明による化合物を用いる処置は、患者における尿失禁の開始又は発現後に化 合物を投与することによるので治療的（ｒｅｍｅｄｉａｌ）又は療法的である。

例えば、過去に失禁に罹患した患者の場合のように、尿失禁の発現を予想して化 合物を投与することによって、処置は予防的又は見込み的にもなる。

本発明は、他の態様として、尿失禁の治療用薬物の製造への上記で定義した式ｌ 化合物の使用を提供する。

本発明による化合物がカリウムチャンネルオープナ−（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈ ａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒ）であることも、意外にも、判明した。カリウムチャ ンネルを開放する化合物が、カリウムチャンネルを開放するように機能すること によって、平滑筋を弛緩させるように機能しうることが知られている。

式■化合物の投与量は、投与経路、失禁症状の重症度、及び患者の大きさと年齢 を考慮して、技術上周知の原則に従って、必然的に変化する。一般に、式■化合 物は温血動物（例えば、ヒト）に、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内 の一日量である有効量が摂取されるように投与される。例えば、該化合物を膀胱 内に投与する場合には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲内で投与される 。該化合物を経口投与する場合には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲 内で投与される。

式Ｉ化合物が、それらと医療的に非相容性ではない、他の治療剤又は予防剤及び ／又は薬物と同時投与されうろことは、当業者に明らかであろう。本発明の範囲 内の化合物は最小有効量の数倍において実験室の実験動物に厄介な副作用の徴候 を示さない。

カリウムチャンネル開放し、膀胱排尿平滑筋の膜電位を過分極する、それらの作 用を通しての尿失禁の治療のための治療剤として有用な平滑筋弛緩剤としての式 Ｉ化合物の作用は、例えば以下に述べる試験のような、適当に設計された試験管 内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験を用いて実証することができる。一般に、本発明に よる化合物はこの試験において３０μＭ（マイクロモル）以下において活性を示 すことが判明している。ここに例示する化合物は全て、この試験において３０μ Ｍ以下のオーダーの＋ＣＳ。を示すことが判明している。例えば、実施例６と８ の化合物はそれぞれ、７．８と１３．６のＩＣｓ。を示した。“ＩＣｓ。”は周 知の用語であり、下記試験において述べる膀胱組織の試験管内収縮の５０％低下 を生ずる供試化合物の濃度を意味する。

雄のアルピノハートレイ（ａｌｂｂｉｎｏ　ｎａｒｔｌｅｙ）モルモット（４５ ０〜５００ｇ）を二酸化炭素誘導窒息によって殺し、迅速に脱血させる。下部腹 腔を開き、膀胱を単離する。膀胱の周囲の結合組織と脂肪組織とを除去し、尿管 口上の部分を取り出して、下記組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ　１１８．０１ＫＣ１４ ，７、Ｍｇ５ｏ、１．２、ＫＨｚＰＯｎ　１．２、ＣａＣ１ｚ　２．５、ＮａＨ ＣＯｓ　２５゜０及びＤ−グルコース　１１．１のクレブス−ヘンスレイト（Ｋ ｒｅｂｓ−■ｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液中で洗浄する。この溶液を３７℃に加温 し、９５％０□と５％ＣＯ２とを供給する。激しく泡立ちながら、この溶液は７ ．４に近いｐＨ値を示す筈である。

洗浄した膀胱の内項（ｄｏ■ｅ）を切断して、捨てる：残りの膀胱を緩衝液を含 むペトリ皿中のガーセの上に載せる。メスで腹側中央（ｍｉｄ−ｖｅｎｔｒａｌ ）を縦に切開して、膀胱を開く。内項の縁と底部の縁から切り取ったストリップ を捨てる。残りの排尿筋を中央切断して、約２．０ｍｍ幅を有する、横方向（水 平）ストリップ２個を形成する。これらの２ストリツプを背側中央でさらに半分 に切断して、同じサイズのストリップ４個を形成する。従って、各ストリップは 膀胱の腹側部分と背側部分の両方を含む。

個々の各ストリップの両端部をそれぞれ、ガラス支持棒とフォースーディスプレ イスメント・トランスデュサー（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒ ａｎｓｄｕｃｅｒ）　（グラスモデル（Ｇｒａｓｓ　ｍｏｄｅｌ）　Ｆ　Ｔ　Ｏ ３）とに、４−０黒の編んだ絹糸によって結び付ける。

トランスジュサーを、５ｍＶ／ｃｍでキャリプレートし、キャリブレーションを ５ｇと０．５ｇの重りによって直線性に関して検査したポリグラフ（グラスモデ ル７Ｅ）に結合させる。このポリグラフからのアナログ電気出力シグナルを、モ ジュラ−・インストルメント・マイクロ（Ｍｏｄｕｌａｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ ｔ　Ｍｉｃｒｏ）　５０００シグナル処理系によって、ＩＢＭコンバーティブル ＰＣによりマイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）　ＯＳ　／　２処理系下でラ ンされるバイオウィンドー・データ・アクイシ・ンンヨン・ソフトウェア（Ｂｉ ｏｖｉｎｄｏｗ　Ｄａｔａ　Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用 いてデジタル化する。

ガラス棒上の排尿筋ストリップを２０ｍ１組織浴中に固定し、プレロード（ｐｒ ｅｌｏａｄ）張力２ｇ下で平衡させる。次の４５〜６０分間の平衡期間中に、組 織を１５分間隔で新鮮な緩衝液で洗浄し、必要な場合には、張力を洗浄前に２ｇ に調節する。平衡期間後に、１５ｍＭ　ＫＣＩ　（洛中の総濃Ｉｆ）のブライミ ング（ｐｒｉｍｉｎｇ）投与量を加える。１０分間後に組織を洗浄し、１５分間 隔でさらに２回洗浄し、各洗浄の直前に張力を２ｇに調節する。

最終洗浄後に組織が定常状態に弛緩したときに、１５ｍＭ　ＫＣＩを再び加える 。組織の筋原性活性が定常状態に達したならば、バイオウィンドー・データ・ア クイシッション・システムによって３２Ｈｚにおいてサンプリングした５分間の 筋原性データを平均化することによって、基底ラインデータを得る。基底ライン が得られたならば、実験化合物を半対数単位の増分で累積式に投与する。各投与 量の接触時間は１０分間であり、最後の５分間は用量−反応データを得る期間で ある。３０μＭの試験化合物が排尿筋の機械的活性を破壊しない場合には、３０ μＭのクロマカリム（ｅｒａ謹ａｋａｌｉ■）を投与して、最大反応を得る。各 投与量における化合物の効果は最大阻害反応（■ａｘｉ■Ｕ■釉ｈｉｂｉｔｏｒ ｙ　ｒｅｓｐｏｎｃｅ）の％として表現し、これをさらに化合物ビヒクル対照（ ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｖｅｈｉｃｌｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ）の対応効果に対して標準 化する。次に、この標準化反応を用いて、標準用量−反応関数へのＭａｒｑｕａ ｒｄｔ非線形反復曲線適合法（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　１ｔｅｒａｔｉｖｅ　ＣＣ １１ｒＶｅｆｉｔｔｉｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）の適用によって化合物の弛緩剤 活性のＩＣｓ。を導出する。

排尿筋の平滑筋のカリウムチャンネルを開く本発明による化合物の能力を第２試 験管内試験によってさらに実証することができる。

この第２試験管内試験は組織調製とデータ入手に関して上記試験と同じである。

しかし、下記の例外が注目される。この第２試験では、プライミング中と平衡期 間後との排尿筋ストリップの収縮が１５ｍＭ　ＫＣＩではなく８０ｍＭ（浴の総 濃度）によって得られる。電圧感受性カルシウムチャンネルが開放されて、細胞 中のカルシウム流入２緊張性張力（ｔｏｎｉｃ　ｔｅｎｓｉｏｎ）の発生とを可 能にするので、この高いＫＣＩ刺激後に組織中の持続性張力が認められる。この 張力は３００ｇＭのパバヴエリンによって完全に破壊され、このためにこれはこ の試験における最大反応を確立するために用いられる。

ニフェジピ入ニモジピン、イスラジピン及びヴエラパミルのような、典型的なカ ルシウムチャンネル遮断剤は、カルシウムチャンネルに対するそれらの遮断作用 のために両試験においてモルモット排尿筋ストリップの筋原性活性を弛緩させ、 低下させることができる。しかし、上記カルシウムチャンネル遮断剤の全ては８ ０ｍＭ　ＫＣＩを用いる第２試験においては、１５ｍＭ　ＫＣＩを用いる第１試 験よりも非常に強力である。これとは対照的に、推定カリウムチャンネル開放剤 であるクロマカリムは第１試験において０．６〜０．９μＭの範囲内のＩＣ５ｏ によって強力な弛緩剤活性を有するが、３０μＭ程度の高い濃度における第２試 験では取るに足らない弛緩剤活性を示すにすぎない。したがって、本発明の化合 物が第２試験よりも第１試験において高い弛緩剤活性を示すプロフィルは、これ らの化合物がカリウムチャンネル開放剤として機能することを実証する。

本発明の化合物が膀胱組織に対してカリウムチャンネル開放剤として作用しうろ ことは、組織からのルビジウム流出速度に対する試験化合物の効果を測定する標 準試験によってさらに実証することができる。

本発明による化合物の効力を生体内の標準アッセイによって実証することができ ることは当業者によってさらに理解されるであろう。以下では、このような標準 試験を説明する。

雄のライスクール（ｆｉｓｔａｌ）ラット（４００−５５０ｇ）をネンブタール （Ｎｅｍｂｕｔａｌ）　２０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ腹腔内投与とケタミン８０ｍ ｇ／ｋｇ腹腔内投与とにょって麻酔する。気道閉塞を防止するために、気管にカ ニユーレを挿入する。加熱パッドを用いて体温を維持する。薬物投与のために、 右頚静脈にカニユーレを挿入する。膀胱を腹部正中切開によって露出し、手で若 干の圧力を加えて尿を排出させる。カテーテル（Ｐ　Ｅ　５０）を膀胱円墳の先 端から膀胱の腔内に約３〜４ｍｍ挿入し、漏出を阻止するために糸（４−Ｏ絹糸 ）で結ぶ。膀胱圧力を測定するために、膀胱カテーテルを圧力ドランスジューサ ーに接続させる。次に、膀胱を腹腔中に戻し入れ、カテーテルが膀胱腔から出る 箇所を除いて切開口を縫合する。膀胱を約１５分間平衡させる。この平衡期間後 に、ラットの膀胱中へ直接、生理食塩水を０．０５ｍ１／分の速度で実験の全期 間を通して注入する。次に、膀胱収縮の開始に関して膀胱圧力を監視する。収縮 が開始したときに、動物の収縮パターンを薬物投与の約３０〜４５分間前に安定 化させる。

試験化合物を静脈内投与する。試験化合物の効力を、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋ ｇの投与量範囲のわたって静脈内投与した公知の基準薬物クロマカリム（Ｓｍｉ ｔｈｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａｍ）との比較によって測定する。

上記生体内アッセイは試験化合物の膀胱内圧（ｃｙｓｔｏ＋ａｅｔｒｉｃ）活性 の評価を可能にする。膀胱への直接の生理的食塩水の緩慢な連続注入によって排 尿収縮が誘導される。約２０分間にわたる収縮間の間隔（収縮間の時間）の持続 時間の平均変化（対照からの秒数）を各化合物に関して報告する。

以下では、上記試験に相補的であり、試験化合物が活性であるかどうか、さらに 、試験化合物が経口投与した場合に有意な心血管効果なしに膀胱に対して選択的 であるかどうかを確認するために用いることができる生体内試験を説明する。

例えば、実施例５と１２の化合物は、この試験において、３ｍｇ／ｋｇで投与し た場合に活性であり、選択的であった。

雄つィスタールラット（４００〜５００ｇ）をネンブタールｓｏｍｇ／ｋｇ腹腔 内投与によって麻酔した。各ラットの腹部と頚部の前後との毛を剃り、ポビドン −ヨウ素（ｐｏｖｉｄｏｎｅ−ｉｏｄｉｎｅ）を皮膚に塗布した。頚動脈にカテ ーテル挿入のために、左頚動脈を腹−頚小切開によって露出させた。露出部分に ２％リンドカインＨＣＩ溶液をフラッシュして、この血管を弛緩させた。０．　 ９％生理食塩水を充填したカテーテルを、その先端が大動脈弓中に達するように 、この動脈中に約２．４ｃｍ挿入した。このカテーテルの末端（ｄｉｓｔａｌ　 ｅｎｄ）は頚部の首筋がら体外に出し、ヘパリン（１０００単位／ｍ１）を充填 して、熱シールした。膀胱にカテーテルを挿入するために、カテーテルをヤクシ ュ（Ｙａｋｓｈ　ＴＬ）　、デュラント（Ｄｕｒａｎｔ　ＰＡＣ）　、ブレンド （Ｂｒｅｎｔ　ＣＲ）、「ラットにおける排尿・膀胱機能と麻酔の影響の研究の ための慢性的モデルの方法（Ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ：＾ｃｈ ｒｏｎｉｃｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｆｕｎｃ ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）　Ｊ@、　Ａ ｍ。

Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２５１　（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖ ｅＣｏｍｐ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２０）：Ｒ１１７７〜Ｒ１１８５（１９８６）の 方法にしたがって、移植した。膀胱を腹部中線切開によって露出させた。この切 開の上端から約１ｃｍの腹筋にトロカールを通し、皮下を通して進め、頚部の後 ろの皮膚から出した。生理食塩水充填カテーテルをトロカールに通した。Ａｃｃ ｕ−Ｔｅｍｐ焼灼器によって膀胱の内項に小さい開口を形成した。カテーテルを 膀胱に挿入し、４−０絹結紮によって固定した。カテーテルを食塩水によってフ ラッシュし、開通性を注意した。尿の漏出を防止するために、カテーテルの外部 端部を熱シールした。腹筋と皮膚とを縫合した。両カテーテルをステンレス鋼ア ンカーボタン［インステッチ（Ｉｎｓｔｅｃｈ）　］に通して、このアンカーボ タンを体外に出る点において皮下筋肉に縫合した。このボタン上で皮膚を縫合し て閉じた。動物を麻酔から回復させた。

手術の２４〜４８時間後に、各ラットを代謝ケ〒ジに入れ、アンカーボタンを介 してインステッチ・スプリングテーサー（ｓｐｒｉｎｇ　ｔｅｔｈｅｒ）と回り 継手系に結合させ、カテーテルを損傷から保護し、動物をケージ内で自由に運動 させた。頚動脈カテーテルを血圧測定のためにゴールド（Ｇｏｕｌｄ）　Ｐ　２ ３　Ｘ　Ｌ圧力ドランスジューサーに結合させた。膀胱カテーテルは生理食塩水 注入のためにポンプに結合させ、ＰＥ５０管と四方向ストップコックとを用いて 圧力ドランスジューサーに結合させた。尿排出量の測定のために、ケージの下方 に回収カップ付きトップロード（ｔｏｐｌｏａｄｉｎｇ）秤を置いた。

ラットを計量し、経口的に疑似投与しく投与針を導入するが、流体を放出しな（ す、経膀胱（ｔｒａｎｓｖｅｓｉｃａｌ）生理食塩水注入（０，１８ｍ１／分） を開始し、実験を通して続けた。血圧、心拍数、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃ ａｌ）圧力及び尿排出量の変化をグラス　ポリグラフ又はゴールドＴＡ４０００ 記録系に記録した。排尿ハターンカ一定ニするまで（約４５〜９０分間）動物を 平衡させた。この時点において、各実験パラメーターの基底レベルを記録し、ラ ットに経口胃管栄養によって適当な投与量の化合物（７５％ＰＥＧ４００−生理 食塩水ビヒクル中で）を量が１ｍｌ／体重ｋｇになるような濃度で投与した。投 与後５時間にわたって、実験パラメーターに対する化合物の効果を追跡した。

収縮間隔と心拍数との両方の実験結果は基底レベルからの変化％、平均値±Ｓ。

Ｅ、Ｍ、（測定の標準誤差）として表現し、各動物をそれ自身の対照として用い た。ＭＡＰは基底レベルからの変化ｍｍＨｇ１平均値±Ｓ、Ｅ、　Ｍ、とじて表 現する。

本発明による化合物は上記試験の１つ以上において活性である。

次に、本発明を下記の非限定的実施例によって説明する、実施例において、他に 記載しない限り・ （ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載し；操作は室温又は周囲温度において、すなわ ち１８〜２５℃の範囲内の温度において実施した：（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸 マグネシウム上で乾燥させた：溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて、減圧（６００ 〜４０００パフ、ｌｙル；　４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃までの浴温度 によって実施した；（ｆｆｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシ ュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲ ルプレート上で実施した。

（汁）一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、反応時間は説明のためにのみ 記載する。

（Ｖ）融点は補正されていず、（ｄ　ｅ　ｃ）は分解を意味する；記載する融点 は上述したように製造した物質で得られた融点であるニ一部の製造では、多形が 融点の異なる物質の単離を生ずる： （ｖｉ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有 した； （ｎ）収率は説明のためにのみ記載するものであり、必ずしも、入念なプロセス 展開によって得ることができる収率ではない：さらに多くの物質が必要である場 合には、製造を繰り返した； （ｖｉ）記載する場合のＮＭＲデータは、溶媒としてベルシュウテリオシメチル スルホキシド（ジメチルスルホキシド−ｄｓ）を用いて、３００ＭＨｚにおいて 測定した、内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較してｐｐｍで 記載した、主要な診断プロトンのデルタ値としてである；シグナル形状の通常の 略号を用いる。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで記載する；Ａｒはこのような指 定（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）を行う場合に芳香族プロトンを意味する；（ｉｘ） 化学記号はそれらの通常の意味を有する：ｓ■単位と記号を用いる：（Ｘ）減圧 は絶対圧（パスカル）（Ｐａ）として記載し：昇圧はゲージ圧（ｂａｒ）として 記載する； （ｘｉ）溶剤比は容量：容量（ｖ　／　ｖ　）として記載する；（ｎ）質量スペ クトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードで７ ０電子ボルトの電子エネルギーによって測定し；この場合、前記イオン化は電子 衝撃（Ｅｌ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）によって実施した：ｍ／２の値を記載 する；一般に、親質量（ｐａｒｅｎｔ　ｍａｓｓ）を示すイオンのみを報告する 。及び （ｘｉｉ）光学回転はｌｄｍセル中のナトリウムＤラインにおいて測定し：濃度 “Ｃ″はｇ／１００ｍ１で報告する。

実施例１．１．１．１−トリフルオロ−２−メチル−３−（４−ベンゾイルフェ ノキン）プロパン−２−オール ０℃に冷却したジクロロメタン５０ｍ１中のトリメチルスルホキソニウムヨーシ ト（８，５７ｇ、３８．９ミリモル）の懸濁液を水（４０ｍｌ）中ノＫＯ）Ｉ　 （２，１８ｇ、３８．９ミリモル）の溶液によって処理した。イリドをトリフル オロアセトン（４，３６ｇ、３８．９ミリモル）によって処理し、この反応をＯ ’Ｃに０．５時間維持した後に、１．５時間還流させた。反応を０℃に冷却し、 水／エタノール（４０ｍ１１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンゾ７ｚノン（７， ７２ｇ。

３８．９ミリモル）　、ＫＯＨ（２，１８ｇ、３８．９ミリモル）の溶液によっ て処理した。この混合物をＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（ ８゜４６ｇ、５０．６ミリモル）によって処理し、次に１８時間還流させた。混 合物を氷−水中に注入し、ジクロロメタンによって抽出した。−緒にした抽出物 を乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物を得た。ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸 エチルによって溶出する、この油状物のクロマトグラフィーは、白色固体（１， ７ｇ）として標題化合物を生じた；ｍｐ、７０〜７３℃。　ＮＭＲ：１．　４５ 　（ｓ、３゜ＣＨ３）　、４．　１６　（Ｑ、２．　ＣＨ２）　、６．　４４　 （Ｓ、１．　ＯＨ）　、７．　１６　（ｄｄ、２．　Ｊ＝７．　２．　Ａｒ）　 、７．　６５　（ｍ、７．　Ａｒ）　；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。Ｃｕ Ｈ＋５ＦｓＣｈとしての分析：計算値・Ｃ，６２，９６，Ｈ，４゜６６、実測値 ：（、６２，７１；Ｈ，４，６１゜Ｍ、　１．　１．　１−トリフルオロ−２− メチル−３−（４−フェニルスルホニルフェノキシ）プロパン−２−オールトリ メチルスルホキソニウムヨーシト（１，６６ｇ、７．５６ミリモル）と水素化ナ トリウム（０，３６ｇ、７．５６ミリモル、油中５０％）との懸濁液をジメチル スルホキシド２５ｍ１中で２５分間撹拌した。この混合物を１０℃に冷却し、テ トラヒドロフラン（３ｍｌ）中のトリフルオロアセトン（０，７２ｇ、６゜４１ ミリモル）の溶液によって処理した。２０分間撹拌した後に、この溶液を室温に 温度上昇させ、この温度においてジメチルスルホキシド（７，５ｍ１）中の４− （フェニルスルホニル）フェノール（１，５ｇ、６．　４０ミリモル）と水素化 ナトリウム（０，３１ｇ、６゜４ミリモル、油中５０％）の溶液によって処理し た。この混合物を１時間撹拌し、次に１８時間、５０℃に加熱した。この反応を 水中に注入し、ｐＨ６に酸性化し、ジエチルエーテルによって抽出した。−緒に した有機画分を蒸発させて、油状物を得た。ジクロロメタンによって溶出するク ロマトグラフィーは黄褐色固体（０，２２ｇ）として標題化合物を生じた：ｍｐ 、９４−９６℃；ＮＭＲ：　１．３９　（ｓ、３．　ＣＨｓ）　、４．　１２　 （ｑ、２゜ＣＨ２）、６．３９　（ｓ、１゜ＯＨ）、７．１７　（ｓ、１．Ａｒ ）、７．２０　（ｓ、１．Ａｒ）、７．６３（ｍ、３．Ａｒ）、７．９１（ｍ、 ４．Ａｒ）；ＭＳ＋ｍ／ｚ−３６１（Ｍ＋１）ｏ　Ｃ＋ｇＨ＋５ＦｓＣＬＳとし ての分析：計算値：Ｃ，５３゜３３；Ｈ，４，２０，実測値：Ｃ，５３，５４； Ｈ，４，２５゜実施例３．　ｔ、１．　ｔ−トリフルオロ−２−メチル−３−（ ４−フェニルスルホニルフェニルチオ）プロパン−２−オールノクロロメタン（ ５ｍｌ）中のトリメチルスルホキソニウムヨーシト（０，４７６ｇ、２．２ミリ モル）、トリフルオロアセトン（０，２５８ｇ、２．３ミリモル）の撹拌懸濁液 に、水（２ｍｌ）中の水酸化カリウム（０，１２９Ｇ、　２゜３ミリモル）を窒 素下、０℃において潤油した。この混合物を０．　５時間撹拌し、次にさらに０ ．　５時間還流させた。室温に冷却した後に、４−（フェニルスルホニル）チオ フェノール（０，５Ｇ、２ミリモル）、水酸化カリウム（０，１１２Ｇ、２ミリ モル）及び水（５ｍｌ）の溶液を一度に加え、混合物を２時間撹拌した。この反 応混合物をジクロロメタンによって希釈し、洗浄しく飽和塩化アンモニウム水溶 液、水、ブライン）、乾燥させた（ＮａｚＳＯ４）。蒸発によって油状物を得て 、これをエーテル／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、白色固体を得た。

濾液を蒸発させて、固体を得て、これをエーテル／ヘキサンから再結晶させて、 標題化合物（０，２４ｇ）を得た；ｍｐ、１００−”１０２℃、ＮＭＲ：１、　 ３５　（ｓ、３．　ＣＨ３）　、３．　３５　（ｍ、２．　８ＧＨｚ）　、６． 　４１　（ｓ、１゜ＯＨ）、７．　５７　（ｄ、２．　Ｊ−９，Ａｒ）、７．− ６７　（ｍ、３．　Ａｒ）、７゜８３　（ｄ、２．　Ｊ−８，７，Ａｒ）、７． 　９４　（ｄ、２．　Ｊ　−６，９，Ａｒ）。

ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３７７　（Ｍ＋１）ｏ　Ｃ＋ｓＨ＋５ＦｓＯｓＳｚとしての分 析：計算値：Ｃ，５１，０６，Ｈ，４，０２；実測値：Ｃ，５１，５０，Ｈ，３ ，９４゜出発物質の４−（フェニルスルホニル）チオフェノールは次のように製 造した４−クロロフェニルフェニルスルホン（４，５ｇ、１７．　８ミリモル） 、ナトリウムメチルチオレート（３，８ｇ、５４ミリモル）及びジメチルプロピ レン尿素（ＤＭＰＵ、２２ｍ１）の混合物を１００℃において１８時間撹拌した 。冷却した反応混合物に過剰な６Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルによって抽出した 。−緒にした有機抽出物を洗浄しく水、ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、乳 白色固体を得た。エーテル／ヘキサンからの結晶化はチオフェノール（３，５ｇ 、８０％）を無色針状結晶として生じた；ｍｐ、１１７〜１１９℃、ＮＭＲ：６ ．２３（幅広ｓ、１．　ＳＨ）、　７．　５（ｄ、　２．　Ｊ＝８．　７．、　 Ａｒ）、　７．６２（ｍ。

３、　Ａｒ）　、７．　７８　（ｄ、２．　Ｊ＝６．　９．　ＡｒＨ）　、７． 　９４　（ｄ、２．　Ｊ＝９．９．Ａｒ）；ＭＳ＋ｍ／ｚ＝２５１　（Ｍ＋１） 。

！、　１．　１゜１−トリフルオロ−２−メチル−３−（４−フェニルスルホニ ルフェニルアミノ）プロパン−２−オール０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）中のＮ−、（４−フェニルスルホニルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ −２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０，５ｇ、１．　３３ミリモル ）の溶液に、テトラ七ドロフラン中のボランの溶液（１，０Ｍ、３．１４ｍ１． ３．１４ミリモル）、を滴下して、加えた。この混合物を０℃において１５分間 撹拌し、次に１８時間還流させた。メタノールを細心に加えて、過剰なボランの 反応を停止した。混合物を蒸発させて、白色固体を得た。この固体を炭酸水素ナ トリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。

−緒にした有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（０，１６ｇ）を得 た；ｍｐ、１４５−１４６℃；ＮＭＲ：　１．２７　（ｓ、、　３．　ＣＨｓ） 　、　３．３２（ｄ、２．　ＣＨｚ）　、６．　１３　（ｓ、１．　ＯＨ）　、 ６．、　７０　（ｍ、１．　ＮＨ）　。

６．８２（ｄ、２．　Ｊ＝８．８．Ａｒ）、７．５１１？（ｍ、５．Ａｒ）、７ ．８４（ｄ、２．Ｊ＝７．７．Ａｒ）；ＭＳ＋ｍ／ｚ−３６，Ｏ（Ｍ＋１）；Ｃ ＋ｓＨ＋ｓＦｓ　Ｎ　Ｏｉ　Ｓとしての分析：計算値：（、５１，５４；Ｈ，、 ４，７３；Ｎ、３．　７６、実測値：Ｃ，５１，６３；Ｈ，４，３８，Ｎ、３． ７０゜出発物質のＮ−（４−フェニルスルホニルフェニル）　−３，３，３−） リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは次のように製造した 一Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド（３６ｍｌ）中の３．３．３−トリフルオロ −２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３，９６ｇ、２５ミリモル）の撹拌 し、冷却した（−２０℃）溶液に、塩化チオニル（３，Ｌｏｇ、２６ミリモル） を迅速に加え、混合物（数分後に沈殿形成）を−１５℃〜−５℃において１時間 撹拌した。次に、４−フェニルスルホニルアニリン（３，９７ｇ、１７ミリモル ）を−廣に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。この溶液を水中に加え、 得られた固体を濾別し、洗浄しく３Ｍ　ＭＣＩ、水）、６５℃において２時間乾 燥させた。この固体を還流ジクロロメタン３００ｍ１中に、沸騰させながら、溶 解した。ヘキサン２５０ｍ１を加えた（約１８０ｍ１を加えたときに沈殿形成） ときに、混合物を２５０ｍ１に濃縮し、冷却した。淡黄褐色固体の収量は５．９ ２ｇ（９３％）であった；ｍｐ、１６４〜１６６℃；２５０ＭＨｚ　ＮＭＲ：　 １゜５９　（ｓ、３．　ＣＨｓ）　、７．　５７〜７．　７２　（ｍ、４．　Ｏ Ｈ，Ａｒ）　、７．　９２−８．０４　（ｍ、６．Ａｒ）、１０．４３　（ｓ、 １．ＮＨ）；　Ｃ１５Ｈ＋＊ＦｓＮＯ４Ｓとしての分析：計算値：（，５１，４ ７，Ｈ，３，７８；Ｎ、３．７５；実測値：Ｃ，５１，２２，Ｈ，３，８３；Ｎ 、ａ、７２゜大施例互、４．４．４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチ ル−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エンテトラ ヒドロフラン（６ｍｌ）中の１−（４−フェニルスルホニルフェニル）−３−ヒ ドロキシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロブドー１−エン（０゜４５ｇ 、１．２７ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５６ｍｇ。

１．４ミリモル）を一度に加え、反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合 物を次に水（０，４ｍ１）と、２Ｎ水酸化ナトリウム（０，４ｍ１）と、水（１ ｍｌ）とによって連続的に処理した。１０分間撹拌した後に、反応をケイソウ土 に通して濾過し、沈殿を酢酸エチルで洗浄した。濾液の水層を分離し、酢酸エチ ルによってさらに抽出した。−緒にした有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発さ せた。粗油状物を溶離剤としてクロロホルム：酢酸エチル（１８：　１）を用い るクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（０，１７ｇ、 ３７％）として得た；ｍｐ、９４−９７℃；　２５０ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｇ）１、　５６　（ｓ、３．　ＣＨ３）　、２．　３０　（ｓ、１．０Ｈ）　、 ６．　３８　（ｄ。

１、Ｊ−１６，０，ビニル）、６．　８９　（ｄ、１．　Ｊ＝１６．　０．　ビ ニル）、７゜４６−７、　６０　（ｍ、５．　Ａｒ）、７．　８９〜７．　９６ 　（ｍ、４．　Ａｒ）　；ＭＳ（Ｅ　Ｉ）＋ｍ／ｚ＝３５９　（Ｍ’）ａ　Ｃ＋ ｖＨ＋５ＦｓＯｓＳとしての分析：計算値：Ｃ，５７，２９；Ｈ，４，２４；実 測値：（，５７，２４，Ｈ，４，３２゜或いは、この標題化合物を次のように製 造することができる。

新たに蒸留したジエチルエーテル（６ｍｌ）中のビス（２−メトキシエトキシ） アルミニウム水素化ナトリウム（１，５ｍｌ、トルエン中３．４Ｍ）の溶液に、 ジエチルエーテル（６ｍｌ）中の１−（４−フェニルスルホニルフェニル）−３ −ヒドロキシ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロブドー１−エンの溶液を 潤油した。反応温度が８℃を越えないように、添加速度を制御した。混合物を１ ５分間撹拌し、０℃において３Ｎ硫酸（１５ｍｌ）を加えて、反応を停止した。

水（１０ｍｌ）を加え、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。−緒にした有 機抽出物を洗浄しくブライン）、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、物質を溶離剤と してクロロホルム：ジエチルエーテル（２５：１）を用いるクロマトグラフィー によって精製して、標題化合物（８４８ｍｇ、７９％）を得た。

寒施豊旦、４．４．４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４ −フェニルスルホニルフェニル）ブドー１−エン　“新たに蒸留したテトラヒド ロフラン（２，５ｍ１）中の４−フェニルスルホニルフェニルエチン（６６ｍｇ 、０．２７ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ　（１０９ ｍ１．ヘキサン中２．５Ｍ溶液、０，２７ミリモル）を加えた。この溶液を一７ ８℃において１０分間撹拌し、この時点において１゜１、　１−トリフルオロア セトン（２７２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．２７ミｌＪモル ）を加えた。反応混合物を一７８℃に５分間維持してから、２Ｎ　ＨＣＩによっ て反応を停止した。ジエチルエーテルを加え、水層をさらにジエチルエーテルに よって抽出した。−緒にした有機層を乾燥させ、蒸発させ、生成物を溶離剤とし て酢酸エチル：ヘキサン（１：　４）を用いるクロマトグラフィーによって精製 して、標題化合物を白色固体（７２ｍｇ、７５％）として得た：ｍｐ、９４．８ 〜９５．３℃；　２５０ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．７２　（ｓ、３ ．　ＣＨ３）　、３．　０８　（ｓ、１．　ＯＨ）　、７．　４８〜７．　６０ 　（ｍ。

５、Ａｒ）、７．８７〜７．９４　（ｍ、４．Ａｒ）；ＭＳ：ｍ／ｚ−３５５（ Ｍ”１）、Ｃ＋ｔＨ＋ｘＦｘＯｘＳとしテノ分析・計算値：Ｃ，５７，６２；Ｈ ，３，７０、実測値：Ｃ，５７，４６；Ｈ，３，６５゜出発物質の４−フェニル スルホニルフェニルエチンは次のように製造したニジエチルアミン（１０ｍｌ） 中の４−フェニルスルホニルブロモベンゼン（０゜３８０ｇ、１．２８ミリモル ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（２１２ｍ１．　１．　５ミリモル） 、ビス［トリフェニルホスフィン］パラジウムジクロリド（７０ｍｇ、０．１ミ リモル）及びヨウ化銅（１）（５ｍｇ、０．０５ミリモル）をそれぞれ加えた。

１時間後に、溶媒を蒸発させた。得られた黒色残渣に、ＨｚＯ（５ｍｌ）を加え 、これを酢酸エチルによって抽出した。−緒にした有機抽出物を乾燥させ、濾過 し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルの小プラグ（ｐｌｕｇ）に通しく溶離剤と して酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）　）、得られた溶液を蒸発させた。得ら れた物質をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、１．ＯＮ水酸化カリウム（２ｍｌ ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、７．００緩衝液によって中和した。生成 物を水溶液から酢酸エチルとクロロホルムとによる抽出によって分配した。−緒 にした有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル、ヘキサン（１： 　５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、該アルキンを白色固体（ ２７０ｍｇ、８７％）として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｘ）　：　３．　２４（ｓ 、１）、７．　４９−７．　６０　（ｍ、５．　Ａｒ）、７．　８８−７．　９ ６　（ｍ。

４、Ａｒ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３　（Ｍ”ｌ）。

！、　１−（４−ベンゾイルフェニル）−４，４，４−トＩ７フルオロー３−ヒ ドロキシ−３−メチル−ブドー１−エン新たに蒸留したテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（９９ｍ１．０．８７ミリモル）の冷却した（ −７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３２６ｍ１．ヘキサン中２．５Ｍ溶液 、０．８１リモル）の溶液を加えた。

この溶液を一７８℃において２５分間撹拌してから、４−ペンゾイルフェニルエ チン（１２０ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた。この反応を一７８℃にさらに ２０分間維持してから、１．　１．　１−トリフルオロアセトン（５２１ｍ１． ５゜８ミリモル）を一度に加えた。−７８℃において１５分間撹拌した後に、飽 和ＮＨ，ＣＩ溶液中に注入することによって、反応を停止した。生成物をジエチ ルエーテル中に抽出した。−緒にしたエーテルを乾燥させ、蒸発させた。粗生成 物をシリカゲルの吸着させ、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（傾斜１：９か ら１３まで）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンにょる磨 砕後に、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、４３％）　；ｍｐ、９４ ．　５−９６．０℃；２５０ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　１．７６　（ｓ、 ３．ＣＨ３）、２．　８８（Ｓ、１．ＯＨ）、７．　４６〜７．　６４（ｍ、５ ．Ａｒ）、７゜７７〜７．７９　（ｍ、４．Ａｒ）；ＭＳ＋ｍ／ｚ＝３１９　（ Ｍ”ｌ）、Ｃ＋ａＨｕＦ、０２としての分析：計算値：Ｃ，６７，９２：Ｈ，４ ，１４；実測値：Ｃ１６８，１６；Ｈ，４，１５゜ 或いは、この標題化合物を４−ペンゾイルフェニルエチンの１，３−プロパンン オールーケタールから、上記条件と同じ条件を用いて製造した。このケタールは ４−ペンゾイルフェニルエチンをトルエン中の１．３−プロパンジオールとトシ ル酸（ｔｏｓｌｉｃ　ａｃｉｄ）とによって標準条件下で処理することによって 製造した。

アルキンと１．　１．　１−トリフルオロアセトンとのカップリング後に、ジク ロロメタン中の蓚酸水溶液を用いて、ケタールを取り出した。

出発物質の４−ペンゾイルフェニルエチンを次のように製造したニジエチルアミ ン（５０ｍｌ）中の４−ブロモベンゾフェノン（１，３１ｇ、５゜０ミリモル） の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（８１４ｍ　ｌ、５．　８　ミリモル） 、ビス［トリフェニルホスフィン］パラジウムジクロリド（３５１ｍｇ。

０．５ミリモル）及びヨウ化銅ｕ）（４７，５ｍｇ、０．２５ミリモル）をそれ ぞれ加えた。２時間後に、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓによって反応を停止し、ジエチ ルエーテルによって抽出した。−緒にした有機抽出物を乾燥させ、濾過しくケイ ソウ土とシリカゲル）、蒸発させた。粗物質を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサ ン（１：　９）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。得られたトリメ チルシリルアセチレンをメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、２．ＯＮ水酸化カ リウム（８ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌してから、７．００緩衝液によ って中和した。メタノールを蒸発させ、生成物を水溶液からジエチルエーテルに よる抽出によって分配した。−緒にした有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、シリ カゲルに吸着させ、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：　９）を用いるク ロマトグラフィーによって精製して、該アルキンをクリーム色固体（５８８ｍｇ 、５７％）として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：　３．２５　（ｓ、１）、７． ４７−７゜６３　（ｍ、５．　Ａｔ）、７．　７５−７．　８　（ｍ、４．　Ａ ｒ）　；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７　（Ｍ”ｌ）。

実施倒産　４．４．４４リフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４− （ピリド−４−イルスルホニル）フェニル］　トランス−ブドー１−エン乾燥テ トラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４．　４．　４−）リフルオロ−３−ヒドロキ シ−３−メチル−１−［４−（ピリド−４−イルスルホニル）フェニル］ブドー １−イン（Ｃ１，３２ｇ、０．　９０ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウム リチウム（４４，４ｍｇ、１．１７ミリモル）を１分間にわたって滴加し、懸濁 液を１時間撹拌した。この粗反応混合物を次に水（０，４ｍ１）と、２Ｎ水酸化 ナトリウム（０，４ｍ１）と、水（１ｍｌ）とによって連続的に処理した。この 混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルを用いて、ケイソウ土に通して濾過した。

−緒にした洗液と濾液とを分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物 を乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を溶離剤としてクロロホルム：酢酸エチル（ １：５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体 （６０ｍｇ、１８％）として得た；ｍｐ、１６８〜１７１℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉｇ）１、　５９　（ｓ、３．　ＣＨｓ）　、２．　４３　（ｓ、Ｌ　ＯＨ）　 、６．　４１　（ｄ、１゜Ｊ＝１５．９．　ビニル）、６．９３　（ｄ、１．Ｊ ＝１５．９．　ビニル）、７．５６　（ｄ、２．　Ｊ＝５．　９．　Ａｒ）　、 ７．　７６　（ｄ、２．　Ｊ＝５．　９．　Ａｒ）、７゜９３　（ｄ、２．　Ｊ −８，３，Ａｒ）　、８．　８２　（ｄ、２．　Ｊ＝５．９．Ａｒ）；ＭＳ　（ Ｅｌ）：ｍ／ｚ＝３５７　（Ｍつ、Ｃ＋ａＨ＋＜ＦｓＮＯｘＳとしての分析：計 算値・Ｃ，５３，７１１−１，３，９５；Ｎ、３．　９２；実測値：Ｃ，５３， ４１、Ｈ，４，０５；Ｎ、３．　８４゜ 実施廼旦、　４．４．４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［ ４−（ピリド−４−イルスルホニル）フェニル］ブドー１−イン−２０℃のテト ラヒドロフラン（１１ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０゜３７ｍ１，２．６ ６ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０，９ｍｌ、　ヘキサン中２．５ Ｍ溶液、２．２５ミリモル）を加え、得られた溶液を−２０”Ｃにおいて２５分 間撹拌してから、−７８℃に冷却した。これに、テトラヒドロフラン（３ｍｌ） 中の４−（４−ピリジルスルホニル）フェニルアセチレン（０，５ｇ、２．　０ ５ミリモル）の溶液を５分間にわたって加えた。混合物を一７８℃においてさら に１５分間撹拌した。これに、１．１　１−トリフルオロアセトン（０，２０ｍ １，２．２５ミリモル）を一度に加えた。こ、の混合物を一７８℃において２０ 分間撹拌した後に、水によって反応を停止し、周囲温度に加温し、飽和ＮＨ，Ｃ Ｉ水溶液によってｐＨを７．　０に調節した。この溶液を蒸発させ、得られた残 渣を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を分離し、洗浄しくブライン） 、乾燥させ、蒸発させた。得られた褐色油状物を溶離剤として酢酸エチル：ジク ロロメタン（１：　５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化 合物を白色固体（０，３６ｇ、５０％）として得た；ｍｐ、１２２〜１２５℃； 　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　＋１．　７３　（ｓ、３．　ＣＨ３）、３．　３７　 （Ｓ、１．　ＯＨ）　、７．　６１　（ｄ、２．　Ｊ＝８．　２．　Ａｒ）　、 ７．　７６　（ｄ、２．　Ｊ−５，１゜Ａｒ）、７．９３　（ｄ、２．Ｊ＝４） ；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３５７６Ｍ’ｌ）、Ｃ＋ｓＨｌ　２　Ｆ　ｓ　Ｎ　Ｏｓ　Ｓ としテノ分析：計算値：Ｃ，５４，０８；Ｈ，ａ、４０；Ｎ、３゜９４、実測値 ・Ｃ，５３，９９；Ｈ，ａ、４１；Ｎ、３．７５゜出発物質の４−（４−ピリジ ルスルホニル）フェニルアセチレンは次のように製造した・ ａ、４−　（４−ピリジルチオ）ブロモベンゼンメタノール（３５ｍｌ）中の水 酸化カリウム（０，３４ｇ、５．２９ミリモル）の溶液に、４−ブロモベンゼン チオール（１，０ｇ、５．　２９ミリモル）を加え、この溶液を１０分間撹拌し た。メタノールを蒸発させ、得られた固体をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ） 中に溶解し、４−クロロピリジンヒドロクロリド（０゜４ｇ、２．６４ミリモル ）によって処理した。得られた懸濁液を８０’Ｃにおいて４時間撹拌した。反応 混合物を室温に冷却し、水中に注入し、酢酸エチルにょって抽出した。−緒にし た酢酸エチル抽出物をＩＮ水酸化ナトリウムと水とによってそれぞれ洗浄し、乾 燥させ、蒸発させて、淡黄褐色固体を得て、これをヘキサンから再結晶して、該 臭化物を淡黄色結晶質固体（０，５７ｇ、８２％）として得１．：；ｍ　ｐ、６ ８〜７０’Ｃ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌｄ　：　６．　９３−６．　９６　（ｍ。

２、芳香族）、７．　３９−７．　４４　（ｍ、２．　Ａｒ）、７．　５６−７ 、　６０　（ｍ。

２、　Ａｒ）　、８．　３６〜８．３８　（ｍ、２．Ａｒ）；ＭＳ　（Ｅｌ）： ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋）。

ｂ、４−（４−ピリジルスルホニル）ブロモベンゼン水（１０ｍｌ）中の過マン ガン酸カリウム（０，７１ｇ、４．５Ｅリモル）の溶液を氷酢酸（１５ｍｌ）中 の４−（４−ピリジルチオ）ブロモベンゼン（１゜Ｑｇ、３．７５ミリモル）の 撹拌溶液に５分間にわたって滴加した。暗色の混合物をさらに２０分間撹拌し、 チオ硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）によって処理し、過剰な過マンガン酸カリウ ムの反応を停止した。反応混合物を濾過しくケイソウ土）、沈殿を酢酸（２０ｍ ｌ）によって洗浄した。−緒にした濾液を蒸発させて、酢酸の殆ど全てを除去し た。水性残渣を水によって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出物を 一緒にし、洗浄しく水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブライン）、乾燥させ（ Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、結晶質固体を得た。溶離剤として酢酸エチル：ジ クロロメタン（１：　５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、該臭 化物（０，４６ｇ、３９％）を得た；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　コア、６８− ７．　８４　（ｍ、６．　Ａｒ）　、８．　８３７８．　８６　（ｍ、２．　Ａ ｒ）　；ＭＳ　（ＥＩ）＋ｍ／ｚ＝２９９　（Ｍ’）、Ｃ＋＋ＨａＮＯｚＳＢｒ としての分析：計算値・Ｃ，４４，３１；Ｈ，２，Ｔｏ；Ｎ、４．７０；実測値 ：Ｃ，４４，３８、Ｈ１２，７２；Ｎ、４．　６３゜ ｃ、４−　（４−ピリジルスルホニル）フェニルアセチレントリエチルアミン（ ４５ｍｌ）及び新たに蒸留したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のヨウ化第４ 銅（１６ｍｇ、０．０８ミリモル）と４−（４−ピリジルスルホニル）ブロモベ ンゼン（２，５３ｇ、８．４８ミリモル）との懸濁液に、ビス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（１１）クロリド（０，１２ｇ、０．１７ミリモル）を加 え、次にトリメチルシリルアセチレン（１，４４ｍ１，１０゜２ミリモル）を加 えた。この混合物を１８時間撹拌し、蒸発させた。残渣をメタノール（７０ｍｌ ）中に溶解し、ＩＮ水酸化カリウム（１５ｍｌ）を加えた：この反応を２時間撹 拌した。メタノールを蒸発させ、残留する水性懸濁液を酢酸エチルによって抽出 した。−緒にした有機抽出物を洗浄しくブライン）、乾燥させ、蒸発させて、褐 色固体生成物を得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（傾斜、１ ３から１．１まで）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、該アセチレ ン（１，０５ｇ、５１％）ヲ得た。

実施四１旦、　４．４−ジフルオロ−３−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ− １−（４−フェニルスルホニルフェニル）ブドー１−イン実施例６に述べた操作 と同様な操作を用いて、但し、１．　１．　１−）リフルオロアセトンの代わり に１．　１．　４．　４−テトラフルオロアセトンを用いて、標題化合物を製造 した。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（傾斜、２５：１５から３０　：　７ ０まで）を用いるクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を白色固 体として得た；ｍｐ、１４１．５−１４２．１℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ニア 、９７〜７．　９１　（ｍ、４．　Ａｒ）、７．　８４−７．　４９　（ｍ、５ ．　Ａｒ）、５．９３　Ｄ、２．Ｊ＝５５．８．ＣＦ２Ｈ）、３．２４　（ｓ、 １．ＯＨ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３７３　（Ｍ＋１）ｅ　Ｃ＋ｔＨ＋ｚＦ、ＣｈＳ としての分析：計算値・Ｃ，５４，８４，Ｈ，３，２５，Ｎ、３．９４；実測値 ：（，５４，８７，Ｈ。

３．２１゜ 実施例１↓、４．４−ジフルオロ、−３−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ− １−（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エンテトラヒド ロフラン（１５ｍｌ）中の４．４−ジフルオロ−３−ジフルオロメチル−３−ヒ ドロキシ−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）ブドー１−イン（５５５ｍ ｇ、１．４９ミリモル）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（６５ｍｇ、１．７１ミリモル） を一度に加え、混合物を１８時間撹拌させた。Ｎａ２ＳＯ４・ｌ０Ｈ２ｏによっ て反応を停止し、濾過し、蒸発させた。得られた物質を溶離剤としてジエチルエ ーテル、ヘキサン（６０：４０）を用いるクロマトグラフィーと、その後の溶離 剤としてジエチルエーテル：ヘキサン（５０：　５０）を用いるクロマトグラフ ィーとによって精製した。得られた物質をメチルｔ−ブチルエーテル：ヘキサン から再結晶して標題化合物を得た；ｍｐ、１２３．０〜１２３．５℃：ＮＭＲ（ ＣＤＣＩｓ）＋７．９３〜７．８８　（ｍ、４．Ａｒ）、７．５９〜７゜４７　 （ｍ、５．　Ａｒ）、７．　０３　（ｄ、１．　Ｊ−１６，２，ビニル）、６． ３３（ｄ、１．　Ｊ＝１６．　２．　ビニル）、５．　８９　（ｔ、２．　Ｊ＝ ５４．　８．　ＣＦｚＨ）、３．０２　（８，１，ＯＨ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−３ ７５（Ｍ＋１）−Ｃ＋ｔＨ＋＜Ｆ、０３Ｓとしての分析：計算値：Ｃ，５４，５ ４；Ｈ，ａ、７７；実測値：Ｃ１５４，３０；Ｈ，３，８４゜ 実施例１２．　（Ｓ）　−（−）−４゜４．４−）リフルオロ−３−ヒドロキシ −３−メチル−１−（４−フェニルスルホニルフエニル）トランス−ブドー１− エン２３℃のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（３Ｓ）　−４，４，４−トリフ ルオロ−３−メチル−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミノ−カルボニルオ キシ］−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エン（ ４，９４９，７３ミリモル）とトリエチルアミン（２０，３ｍｌ、１４６ミリモ ル）との溶液に、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のトリクロロシラン（１３，２ ｇ。

９７．３ミリモル）の溶液を３０分間にわたって潤油し、混合物を７時間還流さ せた。周囲温度に冷却した後に、残留トリクロロシランを窒素流によって排除し た。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によって処理し、２３℃にお いて２時間撹拌した。この濃厚な懸濁液を濾過し、−フィルターケーキをジクロ ロメタンによって洗浄した。濾液を分液ロートに入れ、水層をジクロロメタンに よって洗浄した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を洗浄しく水、ブライン）、 乾燥させ、蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム：酢酸エチル（２０：１）を 用いるクロマトグラフィーは無色油状物を生じ、これをヘキサンから再結晶して 、標題化合物を白色固体（２，８３ｇ）として得た。［α］　”＝−２７，４（ ｃ＝１゜０９５、ＭｅＯＨ）；ｍｐ、１００〜１０２℃；ＮＭＲ：　１．　５６ 　（ｓ、３．　ＣＨ３）、２．５２　（ｓ、１．ＯＨ）、６．３８　（ｄ、１． Ｊ＝１６．０６．　ビニル）、６．　８９　（ｄ、１．　Ｊ＝１６．　０６．　 ビニル）　、７．　４６〜７．　６０　（ｍ。

５、Ａｒ）、７．８９〜７．９６　（ｍ、４．Ａｒ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−３５７ （Ｍ＋１）。Ｃ１フＨ＋ａＦｓＯｓＳとしての分析：計算値：Ｃ，５７，２９， Ｈ，４，２４：実測値：Ｃ，５７，２９；Ｈ，４，２３゜別の製造から得られた 標題化合物のサンプルをキラル高性能液体クロマトグラフィーカラムを用いて分 析した。オリジナルサンプルのクロマトグラフィーデータと測定旋光度から、標 題化合物の純粋な（Ｓ）鏡像異性体の旋光度は［α］−−２８であると推定され た。

出発物質の（３Ｓ）−４，４，４−４リフルオロ−３−メチル−３−［（Ｓ）− α−メチルベンジルアミノ−カルボニルオキシ］−１−（４−フェニルスルホニ ルフェニル）トランス−ブドー１−エンは次のように製造した：トルエン（１１ ０ｍｌ）中のラセミ形１−（４−フェニルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキ シ−３−メチル−４，４，４−トリフルオロ−トランス−ブドー１−エン（１１ ，６ｇ、３２．５ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（０゜８ｇ、６．　 ５ミリモル）との懸濁液を（Ｓ）−（−）−２−メチルベンジルイソシアネート （２４，０ｇ、１６３ミリモル）によって一度に処理した。混合物を１００℃（ 内部温度）において１８時間加熱した後に、追加の（Ｓ）−（−）−２−メチル ベンジルイソシアネート（１０ｇ、６８ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジ ン（０，８ｇ、６．　５ミリモル）とを加え、次に９０℃において４８時間加熱 した。粗反応混合物を２３℃において２日間にわたって結晶化させた。

懸濁液の濾過とフィルターケーキのトルエンによる洗浄とは非常に高濃度の（ｂ ｉｇｈａｙ　ｅｎｒｉｃｈｅｄ）　（Ｓ、Ｓ）−ジアステレオマーカルバメート を生成した。このカルバメートをジエチルエーテルによる磨砕と、懸濁液の濾過 及びフィルターケーキのジエチルエーテルによる洗浄によってさらに精製して、 所望のジアステレオマーカルバメート（４，２ｇ）を得た。−緒にしたジエチル エーテル洗液とオリジナル反応混合物からトルエン濾液とを濃縮し、シリカに予 め吸収させて、溶離剤としてジエチルエーテル：ヘキサン（４：　３）を用いて 、クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をさらに２．１ｇ得た。総 収量は白色固体６．３ｇであった；ｍｐ、１７４〜１７６℃；　［ａｌ　”−４ ８，２（ｃ＝０．５１８゜ＣＨ３０Ｈ）：ＮＭＲ：　１．４９　（ｄ、３．Ｊ＝ ６．８８．ＣＨｓ）、１．９１　（ｓ、３．　ＣＨ，）　、４゜７５　（ｍ、１ ．ベンジル）、５．　１６　（ｍ、１．　ＮＨ）　。

６、　２９　（ｄ、１．　Ｊ＝１６．　３．　ビニル）、６．　６４　（ｄ、１ ．　Ｊ＝１６．　３゜ビニル）、７．３０（ｍ、５．Ａｒ）、７．４９（ｍ、５ ．Ａｒ）、７．８９（ｍ、４．Ａｒ）；ＭＳ＋ｍ／ｚ＝５０３　（Ｍ＋１）。

実施例１３．　（Ｓ）　−（−）　−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキ シ−３−メチル−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１ −エン２．３−エポキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−４−（４− フェニルスルホニルフェニル）ブタン（１，６８ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ ）に溶解し、６Ｎ　ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（５００ｍｌ）を加えた。この混合物をエーテルに よって抽出し、有機層を一緒にして、乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を白色 固体（１゜２ｇ、７０％）として得た；　［α］　”＝−２８，３５（ｃ＝１． ０５．ＭｅＯＨ）：　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　：　７．　９３〜７．　８５　（ ｍ、４．　Ａ　ｒ）　、７．　５８〜７゜４５　（ｍ、５．　Ａｒ）　、６．　 ９０〜６．　８４　（ｄ、１．　ビニル）、６．４０−６゜３４　（ｄ、１．　 ビニル）、２．　７５　（ｓ、１．　ＯＨ）　、１．　５５　（ｓ、３．　ＣＨ ３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−３５７（Ｍ＋１）。

中間体２．３−エポキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−４−（４− フェニルスルホニルフェニル）ブタンは次のように製造した：ａ、（Ｓ）　−（ −）　−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸 エタノール（１，５リツトル）中のラセミ形３．　３．　３−トリフルオロ−２ −ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３１６，２ｇ、３．０モル）と（Ｓ）− （−）−α−メチルベンジルアミン（３６３，５ｇ、３．０モル）の溶液から溶 媒を真空除去した。残渣にトルエンを加えて磨砕し、固体を回収し、洗浄しくト ルエン）、真空乾燥させた。トルエン中１０％ｎ−ブタノールからの再結晶は９ ７％鏡像異性体純度（”Ｆ　ＮＭＲにより９７：３）の（Ｓ、　Ｓ）塩（ｍｐ、 １６１〜１６４℃）（１２６，０ｇ）を生じた。再結晶母液から溶媒を除去し、 残渣をトルエン中１０％ｎ−ブタノールから３回再結晶して、９７％鏡像異性体 純度（”Ｆ　ＮＭＲによる）の（Ｓ、　Ｓ）塩（ｍｐ、１６２−１６５℃）をさ らに２４゜０ｇ得た。９７％鏡像異性体純度の塩（１５０，０ｇ）をトルエン中 １０％ｎ−ブタノールから２回再結晶して、　９９．５％鏡像異性体純度（１’ Ｆ　ＮＭＲによる）の（Ｓ、　Ｓ）塩（ｍｐ、１６２．５〜１６４℃）（８５ｇ ）を得た。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　１．２５　（ｓ、３． ＣＨＩ）、１．５２（ｄ、３．　Ｊ−６，８，ＣＨＩ）　、４．　１６　（ｍ、 １．　ＣＨ）　、７．　２５−７゜３５　（ｍ、５．Ａｒ）。　［（Ｒ，Ｓ）塩 は酸ＣＨｓビークを１．１８ｐｐｍに示し、このプロトンスペクトルには見られ なかった］。ＩＩＦ−ＮＭＲ（３７６，５ＭＨｚ、ＣＤＣ＋３）：　７９．８３ ゜［（Ｒ，Ｓ）塩は１３Ｈｚによりダウンフィールドにシフトし、＋３０サテラ イトピーク（０，５％）より低いレベルでこのスペクトルに見られた］。９７％ 鏡像異性体純度の塩の再結晶からの母液を真空ストリップし、残渣をトルエン中 １０％ｎ−ブタノールから３回再結晶して、９９％鏡像異性体純度（”Ｆ　ＮＭ Ｒによる）の（Ｓ、Ｓ）塩をさらに３１．５ｇ得た。

９９．５％純度（Ｓ、　Ｓ）塩（８５ｇ）をＨＣＩ水溶液（濃ＨＣＩ　（１０５ ｍｌ）と水（７００ｍｌ））とエチルエーテル（４００ｍｌ）とに分配した。相 を分離し、水相をさらにエチルエーテル（５ｘ４００ｍｌ）によって抽出した。

乾燥させた抽出物（ＭｇＳＯ＜）を濾過し、溶媒を除去して、（Ｓ）　−（−） 　−３゜３．３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸４７． Ｏｇを得た；ｍｐ、１０５−１０８℃；　［ａｌ　ｏ”　−−１８，９（ｃ−９ ，０４，メタノール）；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）＋　１．６７　（ｓ、３．ＣＨ ｓ）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋１）。Ｃ４Ｈｓ　Ｆ　ｓ　Ｏｓとしての分 析：計算値：Ｃ，ａｏ、３９；Ｈ，３゜１９、実測値：（，３０，１４，Ｈ，３ ，１９゜９９％純度（Ｓ、Ｓ）塩３１．５ｇを同様にＨＣＩ水溶液とエチルエー テルとに分配して、（Ｓ）　−（−）　−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド ロキシ−２−メチルプロパン酸１７．４ｇを得た；ｍｐ、１０７−１０９℃、［ α］　ＤＨ。

−１８，７（ｃ＝４．　２７．メタノール）。

ｂ、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３，３，３−）リフルオロ−２−ヒド ロキシ−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の（Ｓ）　−（−）　−３，３，３−）リフル オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（６ｇ、３８ミリモル）と塩化チ オニル（４，９７ｇ、４２ミ＋Ｊモル）との撹拌溶液を２時間還流加熱した。こ の混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（５−４ｍ１．３９ミリモル）を加 えた。

反応混合物を４５分間還流加熱し、室温に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍ　 ｌ　）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン・ＨＣＩ　（５，５５ｇ、５７ミリ モル）とトリエチルアミン（８ｍ１．５７ミリモル）の溶液を加えた。この混合 物を一晩撹拌した。混合物を３Ｎ　ＨＣＩで抽出し、水層を一緒にして、ジクロ ロメタンによって抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。油状物をクーゲル ロール（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留装置を用いて蒸留しく８４℃、２６Ｐａ）、 透明無色の油状物（６，６ｇ）を得た：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　５．３１　（ ｓ、１）、３．７４　（ｓ。

３）、３．３５　（ｓ、３）、１．６６　（ｓ、３）；ＭＳ：ｍ／ｚ−２０２（ Ｍ＋１）。

ｃ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−フェニルスルホニルフエニル）− ４，４，４−）リフルオロ−２−ブタノンテトラヒドロフラン３００ｍ１中のジ イソプロピルアミン（７，６６ｍ１．　５５ミリモル）の−７８℃溶液に、Ｂｕ Ｌｉ　（２６ｍ１．５５ミリモル）（ヘキサン７５ｍ１により希釈）を加えた。

４−フェニルスルホニルトルエン（１１，５５ｇ、５０ミリモル）をテトラヒド ロフラン１００ｍ１中に溶解し、反応混合物に徐々に加えた。混合物の温度を一 ４０℃未満に維持した。混合物を０℃に温度上昇させ、再び、−７８℃に冷却し た。（Ｓ）−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキン−２−ヒドロキシ−２−メチル −３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（４ｇ、２０ミリモル）をテトラヒ ドロフラン２０ｍ１中に溶解し、反応混合物に一度に加えた。混合物を１．５時 間撹拌し、ＮＨ，ＣＩ飽和水溶液４００ｍ１を加えた。この混合物をジクロロメ タンによって抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル（ ７５：２５）で溶出し、次にヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）で溶出するク ロマトグラフィーは、所望のケトン（５，１８ｇ）を白色固体として生じた；　 ［ａ］　”−−３６，２３（ｃ−１−０１，ＭｅＯＨ）；ｍｐ、１０２．０−１ ０３．５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　７．９７〜７、　９１　（ｍ、４．　Ａ ｒ）　、７．　６１−７．　４９　（ｍ、３．　Ａｒ）　、７．　３４〜７、　 ３０　（ｄ、２．　Ａｒ）　、４．　０５　（ｓ、１．　ＯＨ）　、１．　６４ 　（ｓ、３．　ＣＨ３）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ−３７３　（Ｍ＋１）。

ｄ、（２Ｓ）　−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−４−（４−フェニル スルホニルフェニル）−２，３−ブタンジオールメタノール（１３５ｍｌ）中の ３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）　−４ ，４，４−トリフルオロ−２−ブタノン（３，７ｇ、１０ミリモル）の撹拌し、 冷却した。℃溶液に、ＮａＢＨｌ（１，７ｇ、４４ミリモル）を加えた。混合物 を１５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液１００ｍ１を加えた。この混合物を ジクロロメタンによって抽出し、−緒にした有機層を乾燥させ、蒸発させた。得 られた固体をシリカゲルに予め吸収させ、溶離剤として、エーテル：ヘキサン（ ７５：２５）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を異性 体混合物（３，１３ｇ、８３％）として得た一ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　ニア、９ ６−７、８９　（ｍ、４．　Ａｒ）、　７．　５６−７、　４９（ｍ、３．Ａｒ ）、　７．　４８−７．３９（ｄ、２．Ａｒ）、３．　９１〜３．　８６（ｍ、 ２）、　３．　１３（ｓ、１）、　３．０８（ｓ、１）、２．　８０（ｓ、１） 。

２、　７６〜２．　７５（ｄ、１）、　２．　６８（ｓ、１−）、１．４７（ｓ 、３．　ＣＨ３）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−３７５（Ｍ＋１）。

ｅ、（２８）−２，３−エポキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−４ −（４−フェニルスルホニルフェニル）ブタン０℃のジエチルエーテル３２０ｍ １中のビス［α、α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノ−ラド］ジフ ェニル硫黄（ｂｉｓ［ａ、ａ−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅ ｎｚｅｎｅｍｅｔｈａｎｏｌａｔｏ］ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｕｒ）　（４， ２３ｇ、６ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル３０ｍＩ中の実施例１３．ｄ からのジオール生成物（１，８１ｇ。

５ミリモル）の溶液を却えた。混合物を２時間撹拌し、蒸発させた。２０％に０ Ｈ水溶液２００ｍ１とジクロロメタン２００ｍ１とを残渣に加えた。有機層を分 離し、水層をジクロロメタンによって抽出した。−緒にした有機層を乾燥させ、 蒸発させて、残渣を得て、この残渣を溶離剤としてジクロロメタン：へキサン（ ４１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、該エポキシドを異性体混 合物（１，６８ｇ、９７％）として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｓ）：　７．９７〜 ７゜９１　（ｍ、４．　Ａｒ）、７．　６０〜７．　４９　（ｍ、３．　Ａｒ） 、７．　４２−７゜３８　（ｍ、２．Ａｒ）、５．３０（ｓ、１）、３．４３− ３．４０（ｔ、１）。

３、　１．２−３．　０６　（ｍ、３）　、２．　１７　（ｓ、１）　、１．　 ４９　（ｓ、３．　ＣＨ３）＋ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３５７　（Ｍ＋１）。

実施例１４．　（Ｓ）−（−）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ− ３−メチル−１−（４−フェニルスルホニルフェニル）トランス−ブドー１−エ ン（２Ｓ）−１，１，１−）リフルオロ−２−メチル−４−（４−フェニルスル ホニルフェニル）−２，３−ブタンジオール（実施例１３．ｄに記載の生成物） （５００ｍｇ、１．３４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、水 素化ナトリウム（６０ｍｇ１分散時に（ａｔ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）　６０％ 、１．５７ミリモル）を加えた。混合物を６５℃に加熱した。１０分間後に、水 素化ナトリウムの他のアリコート（６０ｍｇ、６０％油分散液、１．５７ミリモ ル）を加えた。混合物を１．５時間還流加熱しく内部温度６６℃）、この後に水 素化ナトリウムの第３アリコート（４０ｍｇ、６０％油分散液、１．０４ミリモ ル）を加えた。この反応をさらに２時間還流加熱し、次に周囲温度に冷却し、さ らに１．６時間撹拌した。水によって反応を停止し、生成物をジエチルエーテル 中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてジ エチルエーテル：ジクロロメタン（傾斜、０：１００〜２：９８）を用いるクロ マトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（３２６ｇ、６８％） として得た。特徴づけデータに関しては実施例１３を参照のこと。

ｍ、４．４．４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フルオロメチル−１−（ ４−フェニルスルホニルフェニル）ブドー１−イン無水テトラヒドロフラン（７ ０ｍｌ）中の４−フェニルスルホニルフェニルエチン（１，６８ｇ）の冷却した （−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３．０６ｍ １）を加えた。この溶液を一７８℃において１５分間撹拌してから、１．　１． 　１．　３−テトラフルオロアセトン（４０％ジエチルエーテル溶液２．９６ｍ １）を加えた。この反応混合物を一７８℃に５分間維持してから２Ｍ塩酸によっ て反応を停止した。ジエチルエーテルを加え、水層をさらにジエチルエーテルに よって抽出した。−緒にした有機層を乾燥させ、蒸発させ、生成物を溶離剤とし てジエチルエーテル：ジクロロメタン（１：　９）を用いるクロマトグラフィー によって精製した。これは標題化合物を白色固体（１，６４ｇ）として生じた； ｍｐ、１１９−１２０．８℃；　（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣＩｓ）：３．７７　 （ｓ、１．ＯＨ）、４．５５〜４．７９　（ｍ、２．ＣＨｚＦ）。

７、　４８−７．　６１　（ｍ、５．　Ａｒ）、７．　８６〜７．　９４　（ｍ 、４．　Ａｒ）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３７３　（Ｍ＋１）ｏ　Ｃ＋ｔＨ＋ｚＦ４ ０ｓＳとしての分析：計算値：Ｃ１５４，８４；Ｈ，３，２５；実測値：Ｃ，５ ４，７０，Ｈ，３，３７゜実広涜１Ｌ仇、４．４．４−トリフルオロ−３−ヒド ロキシ−３−メチル−１−（４−［２−ピリジルカルボニル］フェニル）ブドー １−インテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に、ジイソプロピルアミン（２，４ ｇ）を加え、この混合物を一７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン 中２゜５Ｍ溶液８．１ｍ１）を加えた。この混合物に、テトラヒドロフラン数ｍ ｌに４−（２−ピリジルカルボニル）フェニルエチン（３，５ｇ）を溶解するこ とによって予め調製した溶液を加えた。混合物を２５分間撹拌した。１．　１． 　１−）リフルオロアセトン（４，７６ｇ）を一度に加え、混合物を１５分間撹 拌した。次に、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液３０ｍ１中に注入した。

結果として得られる混合物をジエチルエーテル（：３ｘ３００ｍｌ）によって抽 出した。有機層を一緒にし、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固 させた。油状残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８０ ／２０）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。適当な両分を一緒にし 、蒸発乾固させた。残留固体をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、標 題化合物６０ｍｇを得た；ｍｐ、１１６−１１８℃；　（３００ＭＨｚ）（ＣＤ ＣＩｇ）＋　１．７４　（ｓ。

３、メチル）、２．　７９　（ｓ、１．　ＯＨ）、７．　４９〜７．　５３　（ ｍ、２．芳香族）、７．５４〜７．５８　（ｄ、２．芳香族）、７．８９〜７． 　９５　（ｔ、１゜芳香族）、８．０６〜８．０９　（ｄ、２．芳香族）、８． ７１〜８．　７３　（ｄ。

１、芳香族）　；Ｃ＋ｙＨ＋ｘＦｓ（ｈＮとしテノ分析：計算値：（，６３，９ ５，Ｈ。

３．７９；実測値：Ｃ，６３，９６，Ｈ，４，３８゜ａ、ジエチルエーテル（２ ００ｍｌ）中の１．４−ジブロモベンゼン（７０ｇ）の撹拌溶液に、マグネシウ ム削り屑（８，６６ｇ）を周囲温度、Ｎ２雰囲気下で加えた。１５分間後に、こ の混合物は還流し始めた。反応混合物を５時間撹拌した。次に、撹拌を止め、一 部の固体が底部に沈降した後に、溶液をカニユーレを介して、０℃のジエチルエ ーテル（１００ｍｌ）中の２−シアノピリジン（３４゜３２ｇ）の撹拌混合物中 に移し入れた。この混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、４Ｎ 　ＭＣＩ水溶液２００ｍ１を加えた。層を分離させた。

エーテル層を４Ｎ　ＨＣＩ　（２ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。酸性層を一 緒にし、炭酸ナトリウムによって塩基性化した。得られた混合物をエーテル（３ ｘ３００ｍｌ）によって抽出した。エーテル層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥 させ、濾過し、蒸発によって濃縮して、組物質４４ｇを得た。これを−１５℃に おいて一晩貯蔵し、１３０℃、５０ミリトルにおいて蒸留し、再蒸留して、４− ［２−ピリジル力ルポニル］ブロモベンゼン２４．７４ｇを白色固体として得た 。（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：　７．６２〜７．７２　（ｍ、１．芳香族）、 ７．７５〜７、　７９　（ｄ、２．芳香族）、７．９１〜７．　９６　（ｄ、２ ．芳香族）、８．０１−８．　１２　（ｍ、２．芳香族）、８．　７２〜８．　 ７４　（ｄ、１．芳香族）；Ｍｓ　：　（ｃｌ）２６４　（Ｍ＋１）。

残りの出発物質は次のように製造した：ｂ、工程ｌの生成物（１４，１２ｇ）と ジエチルアミン（４００ｍｌ）とをフラスコ内で撹拌した。（トリメチルシリル ）アセチレン（６，３５ｇ）を加えた後に、トリフェニルホスフィンパラジウム クロリド（３ｇ）とヨウ化銅（１）　（４００ｍｇ）とを周囲温度において加え た。混合物を１．５時間撹拌した後に、ジエチルアミンを蒸発によって除去し、 残留黒色残渣に水（５００ｍｌ）とクロロホルム（５００ｍｌ）とを加えた。有 機層を分離し、水層をクロロホルム（２ｘ５００ｍｌ）によって抽出した。有機 層の全てを一緒にし、Ｍｇ５ｏＪ上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留黒 色残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン８０％、酢酸エチル２０％）に通した。Ｕ Ｖ活性物質を含む画分を一緒にし、蒸発によって溶媒を除去した。残渣をメタノ ール（１００ｍｌ）中に溶解し、ＫＯＨ水溶液（５０ｍ１．ＩＮ）を周囲温度に おいて加えた。混合物を２０分間撹拌した後に、ｐＨ７，００緩衝液（４００ｍ ｌ）中に注入した。この混合物をクロロホルム（３ｘ２５０ｍｌ）によって抽出 した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって溶媒 を除去した。黒色残渣をクロマトグラフィー精製した（ヘキサン８０％、酢酸エ チル２０％）。適当な画分を一緒にし、蒸発乾固させた。得られた暗褐色固体を エーテル（４００ｍｌ）中に溶解し、活性炭を加え、混合物を還流加熱して、高 温濾過した。濾液を蒸発によって乾固するまでストリップし、ベージュ色固体８ ．５ｇを得た。７６％収率。ＭＳ：（ＣＩ）２０８（Ｍｔ）。（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣＬｓ）：　３゜２５　（ｓ、１．アセチレン）　、７．　２６〜７．　５ ３　（ｍ、２．芳香族’）　、７．　５８〜７．　６１　（ｄ、２゜芳香族）　 、７．８９−７．９４　（ｍ、１．芳香族）　、８．０４−８．０８　（ｄ。

２、芳香族）、６．７１〜８．７７　（ｄ、１．芳香族）。

害施伝１ユ、以下では、ヒトにおける治療用又は予防用の、前記実施例のいずれ かで説明した式Ｉ化合物（以下では、“化合物Ｘ”と呼ぶ）を含む、典型的な薬 剤投与形を示す。

（ａ）悲 旦ｘｉ錠 化合物Ｘ　５０．０ マンニトール（米国薬局方）　２２３．７５クロスカルメロースナトリウム　６ ．０（ｃｒｏｓｃａｒ＊ｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）トウモロコシデンプン　 １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　２．２５（ＨＰＭＣ）（米国薬局方） ステアリン酸マグネシウム　３．　０ （ｂ）左ブ皇四剤 化合物Ｘ　１０．０ マンニトール（米国薬局方）　４８８．５クロスカルメロースナトリウム　１５ ．０ステアリン酸マグネシウム　１．５ 上記製剤は製薬分野で周知の、通常の方法によって得ることができる。錠剤は例 えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を形成する通常の手段によって、腸溶性被覆 を施すことができる。

化学式 ｌ Ｘ１ｌ ＸＩＩＩ ｘ ＸＩＶ ＸＩ ＸＶＩ ＸＶＩＩ ＸＸＸＩＩ冒 ＸＸｆＶ ｘｘｖ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ３１７／３６　 ７４１９−４Ｈ３２３／２２　７４１９−４Ｈ ３２３／６５　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２１３１５０　９１６４−４Ｃ２１３１５５９１６４−４Ｃ ２１３／７１　９１６４−４Ｃ ２３９／３０　８６１５−４Ｃ ２３９／３４　８６１５−４Ｃ ２３９／３８　８６１５−４℃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、 　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ ＦＩ （７２）発明者　エンプフィールド、ジェームズ・ロイアメリカ合衆国プラウエ ア用１９８９７．ウィルミントン、コンコード・バイラ・アンド・ニュー・マー フィー・ロード（番地すし）、ゼネカ・インコーホレーテッド内（７２）発明者 　オーンマークト、シラス・ジョンアメリカ合衆国プラウエア用１９８９７．ウ ィルミントン、コンコード・バイラ・アンド・ニュー・マーフィー・ロード（番 地なし）、ゼネカ・インコーポレーテッド内フロントページの続き （７２）発明者　ギプソン、ケイス・ホプキンソンイギリス国　チェシャー　ニ スケイ１０４テイージー、マツクレスフィールド、オードリー・パーク（番地な し）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ（式は以下に記載する） ［式中、 Ｘは（ａ）フルオロ、クロロ及びヒドロキシから選択される置換基０〜２個を有 するフェニルと、 （ｂ）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル及び２−ピリミジニルとから 選択され； Ｙはスルホニル又はカルボニルから選択され；Ａ−ＢはＯＣＨ２、ＳＣＨ２、Ｎ ＨＣＨ２、トランス−ビニレン及びエチニレンカら選択され； Ｒ１とＲ２はメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ チル、エチル及びペンタフルオロエチルから成る群から、Ｒ１とＲ２の少なくと も−方がフッ素含有基であるという条件で、独立的に選択される］で示される化 合物、又はその薬剤学的に受容される生体内加水分解可能なエステル、又はその 薬剤学的に受容される塩。 ２．Ｒ１とＲ２がそれぞれジフルオロメチルであるか、又はＲ２がトリフルオロ メチルであり、Ｒ１がメチル若しくはモノフルオロメチルである請求項Ｉ記載の 化合物。 ３．Ｘがフェニル、２−、３−及び４−ヒドロキシフェニル、２−、３−及び４ −フルオロフェニル、２−、３−及び４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロ フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４ −クロロフェニル、２，３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２， ４−ジヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル及び３，５−ジヒド ロキシフェニルから選択される請求項Ｉ又は請求項２に記載の化合物。 ４．Ｘがフェニル、２−及び３−ヒドロキシフェニル、２−及び３−フルオロフ ェニル、並びに２−及び３−クロロフェニルから選択される請求項Ｉ又は請求項 ２に記載の化合物。 ５．Ｘがフェニル、２−ピリジル及び４−ピリジルから選択される請求項１又は 請求項２に記載の化合物。 ６Ａ−ＢがＯＣＨ２、トランス−ビニレン又はエチニレンである請求項１〜５の いずれかに記載の化合物。 ７．４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−フェ ニルスルホニルフェニル）−トランス−ブト−１−エン；（Ｓ）−（−）−４， ４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−フェニルスル ホニルフェニル）−トランス−ブト−Ｉ−エン；４，４，４−トリフルオロ−３ −ヒドロキシ−３−メチル−Ｉ−（４−フェニルスルホニルフェニル）−ブト− １−イン；４，４−ジフルオロ−３−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１− （４−フェニルスルホニルフェニル）−トランス−プト−１−エン；及び４．４ −ジフルオロ−３−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１−（４−フェニルス ルホニルフェニル）トランス−プト−１−インカら選択される化合物。 ８．請求項Ｉ〜７のいずれかに記載の化合物の製造方法において、（ａ）式ＩＩ （式中、Ｐｒは保護基である）の対応化合物を脱保護すること；（ｂ）Ｙがカル ボニルである場合には、（ｉ）式ＩＩＩの対応化合物を脱保護すること；（ｉｉ ）式ＩＶ（式中、Ｇ１は脱離基である）の対応化合物を、適当なカルボニル化触 媒の存在下で、式：ＳｎＸ４を有するスズ化合物と−酸化炭素とによって処理し て、カルボニル化カップリングを実施すること；（ｉｉｉ）式ＩＶの対応化合物 を、適当なカルボニル化触媒の存在下で、式：ＡｌＸ４を有するアルミニウム化 合物と一酸化炭素とによって処理して、カルボニル化カップリングを実施するこ と； （ｃ）Ｙがスルホニルであり、Ａ−Ｂがビニレン又はエチニレンである場合には 、式Ｖの対応化合物を式：Ｒ２Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金属である）を有する化 合物又は式：Ｒ２ＭｇＢｒ着しくはＲ２ＭｇＣＩを有するグリニャール化合物に よって処理すること； （ｄ）Ａ−Ｂがエチニレンである場合には、式ＶＩＩ（式中、Ｇは脱離基である ）の対応化合物を式ＶＩＩＩの対応アセチレンと、適当な触媒の存在下で、カッ プリングさせること； （ｅ）Ａ−Ｂがエチニレンである場合には、式ＩＸの対応エチニルベンゼンを塩 基と反応させた後に、式：Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２のケトンで処理すること；（ｆ）Ａ −Ｂがトランス−ビニレンである場合には、（ｉ）式ＸＩの対応アセチレンを適 当な還元剤によって還元すること；（ｉｉ）式ＸＩＩの対応トランス−ビニレン 化合物を式；Ｒ１Ｌｉの有機リチウム化合物によって処理すること； （ｉｉｉ）式ＸＸＸＶのジオールを酸触媒の存在下で脱水すること；（ｇ）Ｙが スルホニルである場合には、式ＶＩ（式中、Ｇ１は脱離基である）の対応化合物 を適当な触媒の存在下で処理すること；（ｈ）Ａ−ＢがＳＣＨ２以外であり、Ｙ がスルホニルである場合には、式ＸＩＶのスルフィドを適当な酸化剤によって酸 化すること；（ｉ）Ａ−ＢがＮＨＣＨ２である場合には、式ＸＶのアミドを適当 な還元剤によって還元すること； （ｊ）Ａ−ＢがＯＣＨ２又はＳＣＨ２である場合には、式ＸＶＩのエチレンオキ シドを式ＸＶＩＩのフェノール又はチオフェノール（式中、Ｊは対応して酸素又 は硫黄である）と、塩基の存在下で反応させること；（ｋ）Ａ−ＢがＯＣＨ２、 ＳＣＨ２又はＮＨＣＨ２である場合には、式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ４はＯＨ、Ｓ Ｈ又はＮＨ２である）の対応化合物を塩基の存在下で加熱し、それによって式Ｉ の対応化合物に転位させること；（Ｉ）Ａ−ＢがＯＣＨ２、ＳＣＨ２又はＮＨＣ Ｈ２である場合には、式ＸＶＩＩの対応フェノール、チオフェノール又はアニリ ン（式中、Ｊは対応して酸素、硫黄又はＮＨである）を式ＸＩＸのトリフレート （式中、Ｐｒは保護基である）によって、塩基の存在下で処理した後に、この反 応生成物を脱保護剤による処理によって脱保護すること； （ｍ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである場合には、式ＸＸＸＩＩのエポキシド を塩基触媒作用によって開環すること；（ｎ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンであ る場合には、式ＸＸＸＩのジオールを適当な塩基を用いて脱水すること；又は（ ｏ）Ｙがスルホニルであり、Ａ−Ｂがビニレン又はエチニレンであり、Ｒ１がＲ ２と同じである場合には、式ＶＩの対応化合物を式：Ｒ１Ｍ（式中、Ｍはアルカ リ金属である）を有する化合物によって、又は式：Ｒ１ＭｇＢｒ若しくはＲ１Ｍ ｇＣＩを有するグリニャール化合物によって処理すること；を特徴とし； そしてその後に、式Ｉ化合物の光学活性体が必要である場合には、式Ｉ化合物の ラセミ体又は式Ｉ化合物の光学的純度のより低い化合物を分割するか、又は適当 なキラル出発物質を用いて、工程（ａ）〜（ｏ）のいずれかを実施し；式Ｉ化合 物の生体内加水分解可能なエステルが必要である場合には、式Ｉ化合物を適当な カルボン酸又はその反応性誘導体と反応させ；薬剤学的に受容される塩が必要で ある場合には、式Ｉ化合物又はその生体内加水分解可能なエステルを適当な酸又 は塩基を用いて通常のやり方で反応させる、ことを特徴とする前記方法。 ９．請求項１で定義した化合物と、薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤー とを含む薬剤組成物。 １０．カリウムチャンネル開放剤の作用が必要である状態又は疾患を治療する薬 剤の製造のための請求項１で定義した化合物の使用。 １１．尿失禁を治療する薬剤の製造のための請求項Ｉで定義した化合物の使用。 化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ▲数 式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ▲数 式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ ＩＩ化学式（続き） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸＩ▲数式、化学式、 表等があります▼ＸＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸＩＩ▲数式、 化学式、表等があります▼ＸＸＸＶ