JP4913389B2

JP4913389B2 - アセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物、その製造方法、および抗アレルギー剤

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Publication number: JP4913389B2
Application number: JP2005324924A
Authority: JP
Inventors: 修村岡; 雅之吉川; 久司松田; 陽之森本
Original assignee: Diabetym Co Ltd; Kinki University
Current assignee: Diabetym Co Ltd; Kinki University
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2005-11-09
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2025-11-09
Also published as: JP2007131558A

Description

本発明は、脱顆粒抑制作用を有し、アレルギー治療薬として用いられるアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物に関する。本発明は、さらに、この化合物の製造方法、および、この化合物を含有する抗アレルギー剤に関する。

花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、アレルギー性喘息や鼻炎などのアレルギー性疾患はＩ−ＩＶ型の中のＩ型アレルギー反応に分類され、このＩ型アレルギー反応の治療薬としてはステロイド剤、抗ヒスタミン剤、脱顆粒抑制剤などが用いられている。

このうちステロイド剤は、作用が強力であるが、副作用が非常に強い問題があり、また抗ヒスタミン剤は、急性の炎症症状に有効であるが、予防効果は期待できないとの問題がある。これに対し、脱顆粒抑制剤は、急性症状の直接の原因となるケミカルメディエーターの遊離を抑制する薬物であり、予防効果が高く、ステロイドに比べ副作用も少ないので、その重要性が高まっている。

このような脱顆粒抑制剤としては、tranilastやketotifen fumarate等が現在臨床で用いられているが、より強力な脱顆粒抑制作用を有する化合物として、下記の構造式（３）で表わされる（1'S-1'-acetoxychavicol acetate）が知られている。また、この化合物は、広く東南アジアから中国まで分布しており、その根茎が健胃や駆風、皮膚疾患の治療などに用いられているアルピニアガランガ（Alpinia galanga）よりの抽出物中に含まれており、アルピニアガランガの抽出物を用いた抗アレルギー剤も提案されている（特開２００４−１８９６６９号公報）。

（式中、Acはアセチル基を表わす。以下の記載においても同様である。）
特開２００４−１８９６６９号公報

本発明は、前記の1'S-1'-acetoxychavicol acetateと同様、強力な脱顆粒抑制作用を有し、Ｉ型アレルギー反応の治療薬として有用な、新規な化合物を提供することを課題とする。本発明は、また、この新規な化合物の製造方法を提供することも課題とする。本発明は、さらに、この新規な化合物の脱顆粒抑制作用を利用した抗アレルギー剤を提供することを課題とする。

本発明者は、1'S-1'-acetoxychavicol acetateの脱顆粒抑制機構の解明を行うとともに、種々のアセトキシキャビコールアセテート類縁体についてその脱顆粒抑制作用を検討した結果、特定の種類のアセトキシキャビコールアセテート類縁体が、強力な脱顆粒抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明は、その第一の態様として、下記の構造式（１）で表されることを特徴とするアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物を提供する（請求項１）。

本発明は、また、その第二の態様として、下記の構造式（２）で表されることを特徴とするアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物を提供する（請求項２）。

これらのアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物は、強力な脱顆粒抑制作用を有し、脱顆粒抑制剤としてＩ型アレルギー反応の治療に優れた効果を奏するものである。

前記の構造式（１）の化合物、構造式（２）のアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物は、以下に示す方法により製造することができる。本発明は、この製造方法も提供するものである。

すなわち、本発明は、その請求項３において、４−ヒドロキシベンズアルデヒドをハロゲン化エチニルマグネシウムとグリニャール反応させた後、アセチル化反応を行うことを特徴とする構造式（１）の化合物の製造方法を提供する。

この製造方法においては、先ず、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと下記の構造式のハロゲン化エチニルマグネシウムを、以下に示すグリニャール反応をさせて、下記の構造式（４）で表されるジオール化合物を得る。この反応は、通常のグリニャール反応と同様な条件で行うことができ、例えば、金属ナトリウム等で完全に脱水（乾燥）されたエーテル類、例えばエチルエーテルやテトラヒドロフラン中で行われる。

そして、このようにして得られたジオール化合物を、以下に示す反応でアセチル化することにより、構造式（１）で表されるアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物を得ることができる。アセチル化反応も通常の芳香族のアセチル化反応と同様な条件で行うことができ、例えば、無水酢酸を使用して行われる。

本発明は、また、その請求項４において、４−ヒドロキシベンゾフェノンをアセチル化してその水酸基を保護した後、還元反応およびアセチル化反応を行うことを特徴とする構造式（２）の化合物の製造方法を提供する。

この製造方法においては、先ず、４−ヒドロキシベンゾフェノンの水酸基のアセチル化が以下に示す反応で行われる。

このアセチル化反応も通常の芳香族のアセチル化反応と同様な条件で行うことができ、例えば、無水酢酸を使用して行われる。水酸基のアセチル化後、ＮａＢＨ_４などの還元剤を使用して、カルボニル基の還元が行われた後、さらにアセチル化反応が行われて構造式（２）のアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物（芳香族類縁体）が得られる（下記式のルートＩ）。代わりに、カルボニル基の還元およびアセチル化反応を同時に行ってもよい（下記式のルートＩＩ）。

前記の構造式（１）、構造式（２）のアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物は、優れた脱顆粒抑制効果を有し、脱顆粒抑制剤、抗アレルギー剤として、Ｉ型アレルギー疾患の治療に好適に用いられる。本発明は、このアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤も提供するものである（請求項５）。

次に本発明を実施するためのより具体的な形態を、実施例により説明する。なお、実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の趣旨を損なわない限り、他の形態へ変更することができる。

（１）4-(1-Acetoxyprop-2-ynyl)phenyl Acetate（構造式（１）の化合物）の製造

ｉ）4-(1-Hydroxyprop-2-ynyl)phenol（構造式（４）の化合物）の合成（グリニャール反応）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物へ、臭化エチニルマグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを０℃で３０分かけて滴下した。反応混合物をさらに５時間撹拌し、水２０ｍｌを加えた。反応混合物をセライトでろ過し、セライト上のゲル状固形物をテトラヒドロフランで十分に洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせたものを溶媒留去し、得られた残渣を１００ｍｌの水にあけ、５０ｍｌの酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を２０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製して、4-(1-Hydroxyprop-2-ynyl)phenolを１．２５ｇ得た（収率８８％）。

得られた化合物は、無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は、4-(1-Hydroxyprop-2-ynyl)phenolであると確認された。

ｍｐ１０４．５−１０６．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ：2.88(1H,s)，5.23(1H,s)，6.70(2H,d,J=8.6Hz)，6.70(2H,d,J=8.6Hz)，7.27(2H,d,J=8.6Hz)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：64.8(d)，75.2(d)，86.0(s)，116.8(d)，130.0(d)，134.0(s)，159.2(s)
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：１４８，１３１

ii）4-(1-Acetoxyprop-2-ynyl)phenyl Acetate（構造式（１）の化合物）の合成（アセチル化）
前記で得られた4-(1-Hydroxyprop-2-ynyl)phenolの１４８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（4-(1-Hydroxyprop-2-ynyl)phenolの水酸基に対して２当量）および，ピリジン（無水酢酸に対して１０当量）の混合物を室温で２０分間撹拌した後、ピリジンの５０重量倍の水に注ぎ、Diethyl Etherで抽出した。抽出液を飽和重曹水で十分に洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残留したピリジンはベンゼンとの共沸で除き、4-(1-Acetoxyprop-2-ynyl)phenyl Acetate（構造式（１）の化合物）を２３２ｍｇ得た（収率ほぼ１００％）。

得られた化合物は、無色油状物であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は、4-(1-Acetoxyprop-2-ynyl)phenyl Acetateであると確認された。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７６５，１７４１ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：2.11(3H,s)，2.30(3H,s)，2.66(1H,d,J=2.4Hz)，6.44(1H,d,J=2.4Hz)，7.11(2H,d,J=8.9Hz)，7.55(2H,d,J=8.9Hz)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：21.0(q)，21.1(q)，64.6(d)，73.8(d)，78.0(s)，121.8(d)，128.9(s)，129.0(d)，151.1(s)
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋），１３０，４３

（２）4-(Acetoxyphenylmethyl)phenyl Acetate（構造式（２）の化合物）の製造
ｉ）4-Benzoylphenyl Acetateの合成（アセチル化）
４−ヒドロキシベンゾフェノンの１．９８ｇ（１０ｍｏｌ）、無水酢酸（４−ヒドロキシベンゾフェノンの水酸基に対して２当量）および，ピリジン（無水酢酸に対して１０当量）の混合物を室温で１時間撹拌した後、ピリジンの５０重量倍の水に注ぎ、Diethyl Etherで抽出した。抽出液を飽和重曹水で十分に洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残留したピリジンはベンゼンとの共沸で除き、4-Benzoylphenyl Acetateを２．４ｇ得た（収率ほぼ１００％）。

得られた化合物は、無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は、4-Benzoylphenyl Acetateであると確認された。

ｍｐ６３−６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５１，１６５１ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：2.34(3H,s)，7.21(2H,d,J=11.6Hz)，7.43-7.62(3H,m)，7.77-7.82(2H,m)，7.85(2H,d,11.6Hz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：21.1(q)，121.5(d)，128.4(d)，129.9(d)，131.6(d)，132.4(d)，135.0(s)，137.4(s)，153.8(s)，168.9(s)，195.5(s)
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋），１９８，１２１，７７，４３

ii）4-(Acetoxyphenylmethyl)phenyl Acetate（構造式（２）の化合物）の合成（還元、アセチル化）
前記で得られた4-Benzoylphenyl Acetateの０．１Ｍメタノール溶液を０℃で撹拌しながら、4-Benzoylphenyl Acetateに対して１．５当量倍の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。ＴＬＣで4-Benzoylphenyl Acetateの消失を確認した後、溶媒を留去した。残渣に３０当量倍のピリジン、１０当量倍の無水酢酸を順に加え、室温で撹拌した。その後、この反応混合液を水に注ぎ、Diethyl Etherで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去して生成物を得た。

得られた生成物は、無色油状物であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた生成物は、4-(Acetoxyphenylmethyl)phenyl Acetate（構造式（２）の化合物）であると確認された。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４４，１７５８ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：2.15(3H,s)，2.29(3H,s)，6.88(1H,s)，7.05(2H,d,J=8.6Hz)，7.27-7.37(7H,m)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ：21.1(q)，21.2(q)，121.6(d)，127.0(d)，128.0(d)，128.3(d)，128.5(d)，137.7(s)，139.9(s)，150.2(s)，169.3(s)，169.9(s)
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：４３，１８２，２８４

（３）抗アレルギー性の検討
前記で得られた4-(1-Acetoxyprop-2-ynyl)phenyl Acetate（構造式（１）の化合物）、4-(Acetoxyphenylmethyl)phenyl Acetate（構造式（２）の化合物）、tranilast、およびketotifen fumarateについて、下記のようにして抗アレルギー性を検討した。

肥満細胞のモデル細胞であるラット好塩基性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を用い、脱顆粒の際にヒスタミンなどと共に放出されるβ−hexosaminidaseの遊離量を判定することで脱顆粒の指標とし、抗アレルギー作用を検討した。

ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入したラット好塩基性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を培養後（５％ＣＯ_２，３７℃）、２４ウエルマイタロプレートに２．０×１０^５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、１時間培養した後、ラットモノクロナール抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（０．４５μｇ／ｍｌ）を加え２４時間培養することにより細胞を感作させた。感作後Siraganian bufferを加え１０分間予備加温（５％ＣＯ_２，３７℃）し、前記のそれぞれの化合物のＤＭＳＯ溶液（終濃度０．１％）を加え、その１０分後に抗原（ＤＮＰ−ＢＳＡ、終濃度１０μｇ／ｍｌ）を添加した。

１０分後に水冷して反応を停止させ、その上清に０．１Ｍ citrate bufferに溶解したp-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminideを加えて３７℃で１時間反応させた。反応液にstop bufferを加えて混和し、吸光度（測定波長４０５ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）を測定し遊離率を求めた。

表１に示すように、構造式（１）の化合物および構造式（２）の化合物のみに遊離抑制括性が見出され、抗アレルギー性があることが示された。

Claims

下記の構造式（１）で表わされるアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
下記の構造式（２）で表わされるアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
４−ヒドロキシベンゾフェノンをアセチル化してその水酸基を保護した後、還元反応およびアセチル化反応を行うことを特徴とする下記の構造式（２）で表されるアセトキシキャビコールアセテート類縁体化合物の製造方法。