CN101711231A - 具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途 - Google Patents

具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明包括具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、药物和化妆品。本发明的化合物和组合物可用于许多医学状态如雄激素相关状态的治疗或预防。本发明也包括使用至少一种本发明的化合物治疗包括雄激素相关状态在内的医学状态的方法。

Description

具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年1月8日提交的美国专利申请系列号60/879,458的优先权权益，在此以引证的方式将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及具有生物活性的化合物及其药物和化妆品组合物，它们的衍生物和使用方法，更具体来说，本发明涉及具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物和它们的生物活性及其用途。
背景技术
已知的是，某些天然产品会具有治疗效果，该治疗效果使得它们用于遍及许多文化(例如中草药和许多其他民间药物)的人类疾病的治疗和预防。这种治疗的有效性已经导致制药工业从这些天然产品中寻找和分离活性物质并研制该活性成分为治疗和预防药物以供治疗和预防各种疾病或医学状态。因此，许多常规使用的药物已由天然产品研制出来或者来源于天然产品。其中包括阿斯匹林(乙酰水杨酸)，分离自柳树的树皮；麻黄碱和假麻黄碱，分离自中国药草麻黄；以及青霉素，分离自真菌(青霉菌)。然而，已知分离自天然产品的化合物在其本土宿主中起到某种(某些)生理机能；而它们对人类疾病的治疗效果并不是很明显的。历史上来说，这种治疗法仅仅通过累积的经验或者人类中“反复试验”而获得。此外，因为这种化合物开始并不是生产来供人类使用的，所以其本土形态的化合物在结构以及功效上经常都不是治疗人类疾病的最佳形态。然而，今天的现代化学技术，包括分析和合成化学在内以及医学生物方面的进步，已经使人们能够解析化学结构并定位化合物例如分离自天然产品的一种化合物内部的“药效基团”(对于治疗活性必不可少的核心结构)；此外，这些新技术使人们能够根据具有最佳或者更好治疗功效的药效基团结构来合成新的化合物。
在本发明中，我们已经证明，具有单个(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯醛部分的化合物具有能够通过增强其降解而减少雄激素受体(AR)蛋白质表达的活性。该发现部分来源于我们对ASC-J9(1，7-二-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-羟基-庚-1，4，6-三亚乙基四胺-3酮)，一种二甲基化形式的天然化合物姜黄素(作为姜黄植物中的主要颜料存在)的广泛研究。已经报导化合物姜黄素和其许多同型物具有许多体外生物活性，例如抗氧化剂、抗炎症、抗肿瘤和抗血管形成活性；但姜黄素和其同型物都不还不没被研制成治疗人类疾病的治疗药物。这表明它的天然形态的姜黄素可能并不是研制成治疗药物的最佳分子。
早先，我们已经发现了化合物ASC-J9和ASC-J15(5-羟基-7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酰]-庚-4，6-二烯酸乙酯)(图1)，两者都具有有效的前列腺癌抑制和抗产生雄激素的活性。我们所发现的这两种化合物，也显示出比目前的治疗药物羟基氟他胺(HF)更有效的抗前列腺癌活性，HF是一类广泛用于治疗人体前列腺癌的“非类固醇抗雄激素”的药物。
在详细地深入研究ASC-J9和ASC-J15的结构和生物活性以后，我们吃惊地发现，这两种化合物共有的(取代苯基)-丙烯醛部分实际上是归因于这些化合物的有效抗雄激素/AR活性的核心结构，而并不是整个的姜黄素类结构。部分根据我们已经完成的发现，通过化学合成，许多新的化合物，包括具有一个、两个、三个或四个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，进一步支持了(取代苯基)-丙烯醛部分是这些化合物的药效基团。我们的研究结果能够表明，化合物结构内这些部分数量的增加可能会改变或者增加化合物的抗雄激素/AR活性。在此我们也证实，抗雄激素活性存在于具有单个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物内部。本发明人也合成了基于我们的具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的新的衍生物，以便不仅阐明了药效基团结构，而且评价了抗雄激素和抗癌活性。本发明人本文中提供的新化合物进一步显示出生物活性、生物利用率、水溶性和其它研制治疗药物必不可少的标准的显著提高和优化。
发明内容
本发明提供了具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的生物活性化合物。因此，本发明的目的之一在于提供具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，以供用于治疗医学状态如人体的医学状态。
本发明的一个方面，提供了一种具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物，所述化合物具有式I的化学式：
Figure G2008800050677D00031
其中1)R3和R4都独立地选自烷氧基、羟基和氢组成的组中；且2)X选自羟基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基组成的组中。在一些实施方式中，化合物具有选自由单体1、3、5、6和7组成的组中。这些单体提供如下：
单体：
Figure G2008800050677D00032
单体1    单体3
Figure G2008800050677D00033
单体5    单体6
Figure G2008800050677D00034
单体7
本发明的另一种情况，提供了具有式(IIa)或(IIb)的包括(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物：
Figure G2008800050677D00041
其中，1)R3,R4,R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；2)L是CO-C8亚烷基或者当Z没有时L是不饱和的亚烯基或炔基；3)Z选自由-H、-OH、芳环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3组成的组中，其中R1和R2独立地选自由-H、-CH3和-C2H5组成的组中，且4)X是选自由-F、-Cl和-Br组成的组中的卤素原子。式IIa和IIb是作为二酮的普遍现象的平衡互变异构体。在一些实施方式中，该化合物选自由II-1、II-2、II-3、II-4和II-5组成的组中。公式提供如下：
Figure G2008800050677D00042
本发明的另一方面，提供了一种式IIc的化合物：
Figure G2008800050677D00051
其中，1)R3、R4、R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；且2)R1和R2独立地选自由-H、-CH3、-C2H5、取代芳基和取代苯甲基组成的组中。
本发明的另一方面，提供了式III的化合物：
Figure G2008800050677D00052
其中R3、R4、R3’、R4’R3″和R4″独立地选自由烷氧基、羟基和氢组成的组中。在一些实施方式中，化合物包括式III-1或III-2，其提供如下：
本发明的另一方面，提供了一种式IV的化合物：
Figure G2008800050677D00061
其中R3、R4、R3’、R4′、R3″、R4″、R3’”和R4’”独立地选自由烷氧基、羟基和氢组成的组中。在一些实施方式中，化合物包括式IV-I：
Figure G2008800050677D00062
本发明的另一方面，提供了一种式V的化合物：
Figure G2008800050677D00063
其中，1)每个“n”独立地为1、2或3；2)R3、R4、R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；3)L-Z侧链可以不存在，但如果L-Z侧链存在，L是C0-C8的亚烷基，或当Z没有时，是不饱和的亚烯基或炔基；4)Z选自由-H、-OH、芳环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3组成的组中；5)R1和R2独立地选自由-H、-CH3和-C2H5组成的组中；和6)X是选自由-F、-Cl和-Br组成的组中的卤素原子。在一些实施方式，提供了式V-I或V-2化合物：
本发明的另一方面，公开了一种药物组合物或化妆品组合物，它们包含一种如本申请中提供的具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分并具有期望生物活性的化合物。药物组合物或化妆品组合物可具有本发明的化合物和药学上可接受的载体或化妆品中可接受的载体。在各种非限定性实施方式中，化合物可包括单独的单体1、3、5、6或7或其组合。在进一步的实施方式中，化合物包括式I、II、III、IV、V的化学式或其组合。因此，该化合物可包括至少一个、两个、三个、四个、五个或更多个的(取代苯基)-丙烯醛部分。
本发明的再一方面，公开了一种治疗医学状态的方法，包括将含有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分并具有期望或者怀疑具有期望生物活性的化合物给药给需要它的个人。化合物可以是单独的本文公开的任何一种或者其组合。本发明的化合物可用于治疗、预防或改善关于雄激素紊乱的症状。用公开的化合物可治疗的医学状态非限制性实例是包括伤口的雄激素相关的炎症(化合物帮助伤口愈合)、粉刺、风湿性关节炎和脱发；肯尼迪氏症(Kennedy′disease)；癌症如前列腺癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌；以及其它本文描述的医学状态。这种医学状态的治疗包括向患有本文所述医学状态的个人施用治疗有效量的公开化合物中的任何一种、它们的衍生物或其药物组合物。
附图说明
图1显示了化合物ASC-J9(1，7-二-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-羟基-庚-1，4，6-三亚乙基四胺-3-酮)和ASC-J15(5-羟基-7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酰]-庚-4，6-二烯酸乙酯)的结构示意图，它们先前都显示具有抗雄激素生成活性。
图2示出了一表格，包括本发明涵盖的具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的新合成化合物的非限制性列表，以及其结构、化学式和分子量。
图3示出了蛋白质印迹密度计的数据的表格，表明具有不同数目的(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯醛部分的化合物能够减少人体前列腺癌CWR22Rvl细胞中的雄激素受体(AR)蛋白质表达。
图4示出了蛋白质印迹图像，表明具有至少一个(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯醛部分的新提供的化合物能够减少人体前列腺癌CWR22Rvl细胞中的雄激素受体(AR)蛋白质表达。
图5示出了一表格，表明一些选择的ASC化合物和单体能够抑制体外DHT刺激下人体前列腺癌细胞(LNCaP和CWR22Rvl)的增殖。
图6示出了蛋白质印迹数据，表明在不同浓度下的四种化合物ASC-Q49、ASC-Q103、ASC-JM12和ASC-JM4能够减少LNCaP和CWR22Rv1的人体前列腺癌细胞中的内生AR表达。
图7示出了蛋白质印迹数据，表明在LNCaP细胞中测试中，化合物ASC-J9和ASC-JM5在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺(CHX)存在下提高了AR蛋白质的降解。
图8示出了两个表格(8a和8b)，表格总结了在LNCaP和CWR22Rv1的人体前列腺癌细胞中测试时，不同浓度下典型ASC化合物在减少内生的AR蛋白质表达中(使用蛋白质印迹分析)的功效。
详细说明
A.定义
如果没有另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。涉及到的所有专利、申请、公开申请和其他出版物以引证的方式将其全部内容并入本文，包括公开的结构、组合物、使用方法、治疗方法和制造方法。如果对本文的术语存在多种定义，在没有另外说明的情况下，以本部分的那些定义为准。
本文使用的术语“(取代苯基)-丙烯醛部分”意指一种组成，它包含有其上连接丙烯醛部分(当m等于1时)和烷氧基或羟基部分，或者烷基或取代烷基部分的苯基。就本文使用的丙烯醛部分而言，取代可以在间位或对位或邻位位置并参考通式
Figure G2008800050677D00091
其中n可以是1、2、3或4的任意数字；且m可以是1、2、3、4或更大的数字。
本文使用的“烷基”意指单单由碳和氢原子组成、不含有不饱和键、具有1-10个碳原子的直链或支链烃链基团，且其通过单键连接到分子的其余部分上，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。
本文使用的术语“烯基”意指单单由碳原子和氢原子组成、包含至少一个双键、具有2-10个碳原子的直链或支链烃链基团，且其通过单键或双键连接到分子的其余部分上，例如乙烯基、丙烯基、戊烯基、戊-1，4-二烯基等。
本文使用的术语“亚烯基”意指含有碳碳双键并通过式CnH2n-2表示的直链和支链烃链，其中氢可由另外的碳碳双键或一价取代基取代，例如亚乙烯基、亚丙烯基等。
本文使用的术语“烷氧基”意指具有式-OR的基团，其中R为烷基、卤代烷基或环烷基。“任选取代的烷氧基”意指具有式-OR的基团，其中R是本文描述的任意取代的烷基。
本文使用的术语“炔基”意指单单由碳原子和氢原子组成、包含至少一个三键、具有2到10个碳原子的直链或支链烃链基团，且其通过单键或三键连接到分子的其余部分上，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3炔基等。
本文使用的术语“芳基”意指碳环体系的基团，其中至少一个环是芳族。芳基可以是全部的芳环或者可包含结合有非芳环的芳环。“双芳环体系”是包含有至少两个芳基基团的化合物。
本文使用的术语“环烷基”意指单单由碳原子和氢原子组成、具有3-10个碳原子、稳定的一价单环或双环烃基团且通过单键饱和且连接到分子的其余部分上，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
本文使用的术语“二酮桥键”或“酮-醇桥键”意指分别包含有两个酮或位置紧靠酮的醇的直链或支链烃链。“二酮桥键”或“酮-醇桥键”位于至少两个芳基部分之间。
本文使用的术语“羟烷基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链羟基取代的烃链基团，例如-CH2OH、-(CHz)2OH等等。
本文使用的术语“雄激素”意指男性激素荷尔蒙如睾丸激素和二氢睾丸酮(DHT)。DHT是睾丸激素经5-α-还原酶转化的产品。雄激素通过结合到雄激素受体上，接着再结合到雄激素/AR-控制的基因(DNA)上来刺激或控制脊椎动物的男性特征和其他生理机能的发育和养护并活化或调节基因。
本文使用的术语“雄激素受体”或“AR”意指具体结合雄激素包括睾丸激素和二氢睾丸酮(DHT)的细胞内受体。AR包括所有哺乳动物的雄激素受体同构体、结合变体和多晶型。
本文使用的术语“雌激素受体”或“ER”或者“ER族”意指特别是对于雌二醇(主要的内生雌激素)的细胞内受体。当和荷尔蒙结合时，它可作为转录因子(它调节DNA的读取和蛋白质的产生)。ER包括ERa和ERβ。ER包括所有哺乳动物的核受体的同构体、结合变体和多晶型。
本文使用的术语“糖皮质激素受体”或“GR”意指与皮质醇及其他糖皮质激素有高的亲合力的细胞内受体。GR包括所有哺乳动物的核受体的同构体、结合变体和多晶型。
本文使用的术语“孕酮受体”或“PR”意指特别是结合黄体酮的细胞内类固醇受体。PR包括所有哺乳动物的核受体的同构体、结合变体和多晶型。
本文使用的术语“过氧物酶体增殖受体”或“PPAR”意指所有同型的PPAR，包括PPARα、PPARβ和PPARγ。PPAR通过与基因启动区中特定的核苷酸序列相结合增加了目标基因的转录。当结合到其脂肪酸配体上时，PPARα与类视色素X受体(RXR)形成异二聚体复合物以调节转录。PPARγ由前列腺素和白细胞三烯激活并调节包含在脂肪酸存储器中的蛋白质的基因表达。PARβ由脂肪酸、前列腺素和白细胞三烯略微激活。其生理配体换没有得到识别。
本文使用的术语“视黄酸受体”或“RAR”意指已知结合许多类视黄醇形式的细胞内受体。“RAR”包括所有的家族成员，包括RARα、RARβ和RARγ。“RAR”包括所有哺乳动物的核受体的同构体、结合变体和多晶型。
本文使用的术语“类视黄醇X受体”或“RXR”意指特别是结合到9-顺式-视黄酸上的细胞内受体。“RXR”包括所有哺乳动物的核受体的同构体、结合变体和多晶型。
本文使用的术语“类固醇受体”或“类固醇核受体”意指在类固醇荷尔蒙的调节下结合到DNA上并调节DNA转录的细胞内受体。用于不同荷尔蒙的受体具有强烈的结构和功能相似性，这表面演化自公共的遗传基因，因此被认为是一个基因总科。属于该基因总科的典型受体包括DNA结合并调节、且由类固醇荷尔蒙雌二醇(ER)、糖皮质激素(GR)、雄激素(AR)、黄体酮(PR)、矿物类皮质激素(MR)、非类固醇荷尔蒙的三碘甲腺原氨酸(T3R)和二羟基维生素D3(VDR)控制的蛋白质以及两类类视黄醇(全反式视黄酸和9-顺式视黄酸)受体(分别是RARs和RXRs)。用不同的DNA的特异性、调节性和荷尔蒙亲合性对至少75个蛋白质进行编码的32个以上的基因已经被识别作为该基因总科的一部分。经常不断地报告该总科的新成员，本文旨在将并行出版的科学文献或依次提供的数据库如基因库(GenBank)和SWISSPROT的全部内容以引证方式并入，无论是DNA、RNA还是缩多氨酸序列。使用新的生物技术，分子生物学家和生化学家已经识别出还未确定其配体的蛋白质受体，从而产生出一类“孤儿受体”。“类固醇受体”包括所有哺乳动物的类固醇受体的结合变体和异构体。
本文使用的术语“缓释”意指准备延迟、缓慢一段时间的用药类型，连续、间断或持续释放一种化合物或组合物。
“药物上可接受的盐”意指由联邦的管理机构或州政府批准的或可批准可供用在动物，更特别人体中的。术语“药物上可接受的载体”意指批准的或可批准的施用化合物的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
本文使用的术语“前药”意指体外给药时，通过一个或多个步骤或过程进行代谢或者其它方式转变为生物学上、药物上或治疗上活性形式化合物的化合物。为了制造前药，可对药物上的活性物质进行改性以便通过代谢过程再生活性化合物。为了屏蔽掉副作用或毒性、改善药物味道或者改变药性的其他特性，可对前药进行设计以改变药物代谢的稳定性或输运特性。在一些但并非所有的情况下，前药包括可裂解的酯，该酯在裂解时释放出活性形式。
术语“治疗上的有效量”意指当将化合物服药给病人治疗疾病或紊乱时足以影响这种疾病或紊乱的治疗的该化合物的数量。“治疗上的有效量”将会根据化合物、疾病或紊乱以及治疗病人的严重程度、年龄和重量而改变。“治疗上的有效量”可包括一系列的给药量，无论开始的给药量是否有效，最后该药量产生了预期效果。
本文使用的术语“衍生物”意指产生预期效果的核心结构或药效基团的变体。衍生物包括沿着苯基环、分子的丙烯醛区域或沿着侧链的取代。因此，本文涵盖的衍生物包括由至少一种公开的化合物形成或包含其的化合物，例如式I、II、III、IV或V确定的那些化合物。为了调节溶解性、功效和聚合性等，形成特定化合物的衍生物是合乎需要的。
如果没有另外指明，本文使用的任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，是根据其公共用途的公认缩写或者是IUPAC-IUB委员会对生化药品的命名(参见Biochem.1972 11：942-944)。
B.包含(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物和组合物
本发明的发明人已经发现，本文描述的化合物，包括具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的那些化合物，有希望用于治疗或预防医学状态。此外，本文公开的化合物被认为具有活性，例如减少被认为具有或怀疑具有癌症形貌的细胞的增殖。此外，本文公开的化合物显示出选择性调整类固醇受体数量的能力。因此，本发明的目的是提供具有用于治疗或预防哺乳动物如人体中疾病的生物活性的化合物。
本发明公开并涵盖了多种应用于医学治疗如治疗或预防医学状态领域中的化合物和它们的衍生物。本文公开的组合物可以作为化合物本身供给或用药或者可与适合产生预期治疗作用的载体相适应。当作用药物供给本文公开的化合物时，化合物可以和药物上可接受的载体组合供给。当作为化妆品供给本文公开的化合物时，化合物可以和化妆品可接受的载体组合供给。药物上可接受的载体和化妆品可接受的载体可以相同，可以源自药物和化妆品工业中已知的相互那些等，或者可以是不同的，例如并不限制于依赖于所需给药途径的变体。可以测试制备为药物或化妆品前后的化合物的溶解性、活性和偶极矩并可单独测量或与本文公开的其它化合物组合测试协同效应。因此，本发明包括一种或多种化合物和其衍生物，包括具有亲水性或疏水性加成、取代或减少的那些。
本发明的一个方面，提供了一种具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物。在一些实施方案中，具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物具有生物活性，例如抗雄激素/抗-AR生物活性。在本发明的一特定实施方案中，(取代苯基)-丙烯醛部分具有式I的化学式：
Figure G2008800050677D00131
其中1)R3和R4都独立地选自烷氧基、羟基和氢组成的组中；且2)X选自羟基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基组成的组中。如图中(Fig.s)所能观测到的，具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物能够减少雄激素受体或诱导雄激素受体的降解。此外，具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物显示出能减少癌细胞的生长或癌细胞的增殖。这种抑制在能刺激癌细胞的化合物存在下发生。在本文描述的各种非限制性实施方案中，化合物包括(取代苯基)-丙烯醛的化合物或其药物上可接受的盐，单独或组合地选自由单体1、3、5、6和7。这些单体提供如下：
单体：
Figure G2008800050677D00141
单体-1    单体-3
Figure G2008800050677D00142
单体-5    单体-6
Figure G2008800050677D00143
单体-7
在各种实施方案中，也提供了上述涉及的具有生物活性的单体的衍生物。衍生物可在一个或多个位置上具有取代基以增加一种或多种特性如活性、溶解性等等。这种衍生物可调节化合物的偶极矩并可形成或多或少为疏水性或亲水性的组合物。
本发明的另一种情况，提供了具有式(IIa)或(IIb)的包括(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物：
Figure G2008800050677D00144
其中，1)R3、R4、R3’、和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；2) L是CO-C8亚烷基或者当Z没有时L是不饱和的亚烯基或炔基；3)Z选自由-H、-OH、芳环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3组成的组中，其中R1和R2独立地选自由-H、-CH3和-C2H5组成的组中，且4)X是选自由-F、-Cl和-Br组成的组中的卤素原子。且进一步其中，式IIa和IIb是作为二酮的普遍现象的平衡互变异构体。在一些实施方式中，该化合物选自由II-1、II-2、II-3、II-4和II-5组成的组中。公式提供如下：
Figure G2008800050677D00151
本发明的另一方面，提供了一种式IIc的化合物：
Figure G2008800050677D00152
其中，1)R3、R4、R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；且2)R1和R2独立地选自由-H、-CH3、-C2H5、取代芳基和取代苯甲基组成的组中。
本发明的另一方面，提供了式III的化合物：
Figure G2008800050677D00161
其中R3、R4、R3’、R4’R3″和R4″独立地选自由烷氧基、羟基和氢组成的组中。非限制性的实例包括具有式III-1或III-2的那些：
本发明的另一方面，提供了一种式IV的化合物：
Figure G2008800050677D00163
其中R3、R4、R3’、R4′、R3″、R4″、R3’”和R4’”独立地选自由烷氧基、羟基和氢组成的组中。在一实施方式中，化合物包括式IV-I：
Figure G2008800050677D00171
本发明的另一方面，提供了一种式V的化合物：
Figure G2008800050677D00172
其中，1)每个“n”独立地为1、2或3；2)R3、R4、R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；3)L-Z侧链可以不存在，但如果L-Z侧链存在，当Z没有时，L是C0-C8的亚烷基或不饱和的亚烯基或炔基(alkynl)；4)Z选自由-H、-OH、芳环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3组成的组中；5)R1和R2独立地选自由-H、-CH3和-C2H5组成的组中；和6)X是选自由-F、-Cl和-Br组成的组中的卤素原子。在一些实施方式，化合物具有式V-I或V-2的化合物。以下是具有式V-1和V-2的化合物的代表：
Figure G2008800050677D00173
本发明的化合物可使用有机合成技术中已知的使用已知溶剂的标准操作规程来进行合成。合成的化合物可测试所需的活性，例如降解类固醇受体如雄激素受体，预防或抑制癌细胞系增殖的性能，以及移植动物体研究等中肿瘤尺寸的减小。使用本文公开的合成方法和工艺还适合于确定为采样或测量的化合物。因此，所提供的方法变型对本领域的技术人员而言是显而易见的并可认为落在本发明的保护范围内。
实施例1示出了提供的单体以及本文也涵盖的其衍生物的各种合成方案。在一些实施方案中，衍生物提供为其单体或部分的组合以形成二苯基、三苯基或四苯基环系或更多苯基环系。
在许多实施方案中，使用二苯基环系进行试验并与其他提出的治疗比较；然而，具有单个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物也发现具有活性，例如预防DHT刺激下癌细胞系增殖的能力以及降解雄激素受体的能力。本发明的一些化合物根据Pedersen et al.，Liebigs Ann.Chem.，1557-1569(1985)文献中已知的方法通过缩合取代苯甲醛和2，4-戊二酮或3-取代的2，4戊二酮来制备。缩合之前或之后，在二苯基环上或共轭桥键的C4上合成所需的取代。两苯基部分之间的共轭桥键长度可以通过合成方法从5个碳原子到11个碳原子变化。适当添加和去除保护基团能够最终合成公开的化合物。
具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物的多种同型物和衍生物已最近合成并评价了抗雄激素活性。一些但并非全部公开化合物的结构信息概括在图2中。
C.包含具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物的药物和化妆品
本发明包括公开的化合物本身、及适当时它们的盐和它们的前药。盐或前药应该保持有母体化合物预期生物活性的一部分或者以一种机体或主体能够转化成生物活性形式的形式加以提供。例如盐能够在化合物上的正取代基(例如氨基)和阴离子之间形成。适合的阴离子包括但不限制于氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸酯、酒石酸盐、三氟醋酸盐和醋酸盐。同样，化合物上的负取代基(例如羰酸盐)能够和阳离子形成盐。适当的阳离子包括但不限制于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子如四甲基铵离子。前药的非限制性实例包括酯和其它药物上可接受的衍生物，当给药给主体时，它们能够提供上述的化合物衍生物。
本发明的化合物可配制给药以预防和治疗各种医学状态。药物组合物可包括至少一种公开的化合物或者其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体的组合。药物的制备技术在本领域中是已知的且通常包括在适当的载体存在下混合化合物或盐。适合用于本发明的化合物中的载体包括稀释剂、赋形剂或载体材料，根据给药的目的形态并符合传统的药物或化妆品规范进行选择。适当的载体实例包括但不限制于水、生理盐水、磷酸缓冲盐水、生理学上适合的缓释剂、用生理学上适合的缓释剂缓释的盐水、油包水乳液和水包油乳液、醇、二甲亚砜、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等等以及它们的混合物。适当的载体也能包括适当的药物上可接受的抗氧化剂或还原剂、防腐剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、螯合剂、络合剂、粘度调节剂、崩解剂、粘合剂、增香剂、着色剂、添味剂、遮光剂、润湿剂、pH稀释剂以及它们的混合物，这与传统药物规范相一致(″Remington：The Science andPractice of Pharmacy″，20th edition，Gennaro(ed.)and Gennaro，Lippincott，Williams & Wilkins，2000)。
根据预期的给药途径，也可使用药物和化妆品领域中已知的方法来提供药物和化妆品组合物。适当的给药途径可以包括口服、肠内给药、肠胃给药、透过粘膜给药、透皮给药、肌肉注射、皮下注射、直肠给药、髓内给药、鞘内注射、静脉注射、心室内给药、心房内给药、大动脉内给药、动脉内给药或腹膜内给药。
本发明的药物组合物可通过医疗器件，例如但不限制于可植入器件、生物可降解植入片、补片和泵体，给药到主体。在使用这种器件的情况下，可配制含有可分解或不可分解的基质或培养基(例如医疗器件上或其内部的涂层、膜、薄膜、浸润基体、聚合物、海绵体、凝胶或多孔层)的组合物，以能够经过特定的时间期限释放该活性化合物。
为了用于活着的、整个有机体，例如人体中，本发明的组合物能以适合目的给药形态并符合传统药物规范的任何组成进行配制并供给(″Remington：The Science and Practice of Pharmacy″，20th edition，Gennaro(ed.)and Gennaro，Lippincott，Williams & Wilkins，2000)。适合的组合物的实例包括药片、胶囊、糖浆、酏剂、药膏、乳油、洗液、喷剂、气雾剂、吸入剂、固体粒子、粉剂、微粒、凝胶、栓剂、浓缩物、乳液、脂质体、微球、可溶解的基体、无菌液、悬浮液或注射液等。注射液可以常规形态加以制备，或者作为液液体溶液或悬浮液、作为浓缩物或者注射前适用于溶液或液体悬浮液的固体粒子，或者作为乳液。
D.结合具有至少一个(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物的医学治疗
针对它们对类固醇受体的作用以及它们对癌细胞数量的作用对本发明的化合物进行了测试。结果发现，本发明的化合物能够减少雄激素受体的表达(参见图3和4)。进一步研究表明，本发明的化合物能够抑制癌细胞的生长(参见图5)并减少癌细胞内雄激素受体的表达(参见图6和8)。本发明人也认为潜在的作用机理或潜在途径。图7支持了发明人的观点，即本发明的化合物诱导了雄激素受体的降解。因此，本文显示出的活性支持了对医学状态如各种癌症和雄激素相关的紊乱的治疗或预防治疗。
本发明提供了使用包括药物和化妆品组合物在内的本发明的化合物和组合物来治疗、改善各种医学状态症状或预防其发展的方法。医学状态可至少部分地通过类固醇受体加以调节。特别关注的类固醇受体可包括但不限制于雄激素受体(AR)、孕酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)、视黄酸受体(RARs和RXRs)和孤生类固醇激素受体。本发明的组合物或化合物可以以一特定的受体如雄激素受体为目标或者可以以类固醇受体总科内的特定受体为目标。
本发明的方法可以预防、治疗或改善癌症的症状，癌症例如但不限制于前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、肺癌和乳腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤、白血病、食道癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌等等。本发明的方法能诱导抗肿瘤细胞的细胞毒性或者可抑制肿瘤细胞的生长。确定化合物或药物是否对于治疗或预防特定疾病有好处可包括在活体外测试化合物或它们的衍生物，在动物模型活体内或用细胞基对适当细胞系测验时，在癌症的情况下，可以使用具有癌细胞形貌的细胞系，例如由癌细胞制备的细胞系。在一些实施方案中，评价了本发明的化合物能够抑制癌细胞生长或增殖的活性，任选用刺激剂如DHT进行刺激。本文公开的化合物特别显示出减少了前列腺癌细胞的生长或增殖。
在其它实施方案中，化合物、它们的衍生物、药物组合物等用于预防、治疗或改善神经紊乱和神经性肌肉失调如肯尼迪氏症(Kennedy病)。脊髓和延髓肌肉萎缩(SBMA)或肯尼迪氏症是一种性别特异性的运动神经病，每40,000男性中会感染1人(Katsuno等的评论，2004年)。SBMA病人具有变异的雄激素受体，其包含扩张的多聚谷氨酰胺束(polyglutamine tract)。扩张的多聚谷氨酰胺雄激素受体形成聚集体，其防碍了细胞的机能并且是引起与SBMA相关的邻近肌肉萎缩的因素。本发明的方法包括通过将突变种AR的数量减少到能够更容易地由细胞亲本整理仪器监管的水平来减轻聚集体引起的应力。本发明的方法可包括选择性地降解雄激素受体，从而可用于SBMA的治疗。能够提高雄激素受体降解的本发明的化合物可抑制受体的稳定态水平，从而减弱病人中聚集体形成的程度。
本发明的化合物和组合物可预防、治疗或改善与雄激素相关的毛发紊乱症状。例如，雄激素性脱发或“男性型秃发”是雄激素活性对卵泡和邻近细胞中的雄激素受体作用引起的毛发丧失。作为另一个例子，多毛症是指浓黑的毛发在妇女通常很少生长或不生长毛发的地方过分生长。这种最终的体毛男性型生长通常发生在雄激素刺激的位置，例如面部、胸部和乳房。本发明的方法可包括将化合物、药物或化妆品组合物用药给需要这种治疗或预防的个体。
本发明的化合物和组合物能治疗炎症(例如风湿性关节炎)、粉刺、脱发并可加速伤口愈合。粉刺是由雄激素诱导的皮脂腺AR活化引起的，因此可通过施用能够预防或降低AR活化的化合物来治疗。本发明的化合物被认为诱导了雄激素受体的降解，因此将会提供对这种医学状态的有效治疗。雄激素性脱发和其它毛发生长障碍已知是由毛囊中的雄激素受体(AR)经内生雄激素活化引起的。某些炎症状态和伤口愈合也被认为与响应雄激素的雄激素受体有关。本发明的方法包括将化合物、药物或化妆品组合物用药给需要这种治疗或预防的个体。这种组合物的局部施用可以是特别重要的。
本发明的化合物和组合物可用于内分泌紊乱的治疗中。雄激素过量是妇女中最常见的内分泌紊乱之一(Bulun和Adashi的评论，2003年)。该病理生理状况可在具有不同内分泌紊乱的妇女中发现，包括多囊卵巢综合症(PCOS)、垂体腺瘤诱导的过泌乳刺激素病、库兴氏综合征、先天性肾上腺增生症、非典型的肾上腺增生、卵巢或肾上腺瘤和医原性的雄激素过量。这些紊乱中，发生在5％-10％的育龄妇女中的PCOS是雄激素过多症最经常确定的原因。近来，在绝经后妇女中已经观察到循环雄激素与循环雌激素比例的相对增加(名为生雄性征性能)(Lee等，2004)。生雄性征性能是在绝经期后雌二醇和雌甾酮的合成比雄激素的合成更多的减少的结果，它的临床应用正处在积极的研究之下。已经表明，雄性激素过量的妇女更经常会得体中肥胖症(Peohlman等，1995年)。沉积在腹壁中的脂肪是代谢积极的并与周围组织中的胰岛素抵抗力相关(Evans等，1983年)。除了上述的内分泌紊乱之外，在显示出脂肪营养不良症状的感染艾滋病(HIV)的妇女中也能检测到过量雄性激素症状(Hadigan等，2000年)。人们已经提出，雄性激素过多症可能涉及到后一组病人中观察到的脂质变种。
本发明的方法包括治疗本文公开的各种医学状态，或者被认为至少部分地和类固醇或类固醇相关的紊乱相关。治疗方法包括将本发明的化合物、药物组合物或化妆品组合物给要给需要它的个体或主体。主体可以用治疗上有效量的剂量进行治疗。治疗有效的剂量可根据化合物、病人的不同稍微变化并取决于病人和传输路径的状态。作为一般的指导，约0.1-约50mg/kg的剂量具有治疗功效，同时也可使用更加高的剂量。
在下面的非限制性实施例中将对本发明的许多特征进行更详细的说明。因此提供了以下实施例以进一步例示说明本发明的各种情况和实施方案。然而，可以理解的是，本文全部描述的以及权利要求书中叙述的本发明并不旨在受以下实施例细节的限制。
实施例
实施例1：具有至少一个(3，4-烷氧基或羟基取代苯基)-丙烯醛部分的化合物和衍生物的制备
在一些实施方案中，由单个(取代苯基)-丙烯醛核心结构单元(单体)组成的化合物通过标准和先进的有机合成进行制备。在一些实施方案中，由两个或多个(取代苯基)-丙烯醛核心结构部分组成的化合物通过采用Pedersen等的文献中(Liebigs Ann.Chem.，1557-1569，1985)已知的方法缩聚取代苯甲醛和2，4-戊二酮或3-取代基的2，4-戊二酮加以制备。二苯基上和共轭桥键的C4上期望的取代基或者在缩聚之前，或者在缩聚之后合成。两苯基部分之间的共轭桥键长度可以通过合成方法从5个碳原子到11个碳原子变化。适当的增加和去除保护基团能够最终合成本发明的衍生物。此外，为了获得期望的化合物，可以依次进行多个合成步骤。
衍生的磷酸盐前药进一步通过使具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物在有机碱如三乙胺的存在下与含磷的氯氧化物在适当溶剂如二氯甲烷中进行反应来制备。作为水溶性盐的本发明化合物的酒石酸盐可通过使具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物与酒石酸在水中反应来制备。
化学合成
熔点在Fisher-John熔点测定器上加以测定并未校正。质子核磁共振(1HNMR)和13C NMR光谱在Varian Gemini 300或Inova 500光谱仪上测定，四甲基硅烷(TMS)作为内标物。使用磷酸作为外标物在500MHz Varian Inova光谱仪上测定31P NMR。异构位移报告为δ(ppm)。质谱(MS)在Agilent 1100系列的LC-MSD-Trap或PE-Sciex API-3000光谱仪上获得。闪蒸柱色谱法在硅胶(100-200目)或氧化铝(氧化铝，碱性，Brockmann I，标准级，～150目)上进行。HPLC在Shimadzu SCL 1OA仪器上实施。HPFC在Biotage系统或ISCO公司的Chemflash色谱系统上进行。硅胶板(Kieselgel 60，F254，0.25mm)上的制备性薄层色谱法(PTLC)也用于分离和提纯。预涂的硅胶板(Kieselgel 60，F254，0.25mm)用于薄层色谱(TLC)的分析。根据公开的方法(Pedersen et al.，Liebigs Ann.Chem.，1557-1569，1985)，作为起始原料的ASC-J9通过使3，4-二甲氧基苯甲醛与2，4-戊二酮反应来合成。
单体1、3、5-7的合成
结构上具有(3，4-二甲氧基或3-甲氧基4，羟基取代苯基)-丙烯醛部分和目前提供化合物的基本结构单体，已经通过3-(3’，4’-二甲氧苯基)-丙烯酸与相应试剂(单体1，3)的反应或3，4-二甲氧基苯甲醛与3-甲氧基-4-对羟基苯甲醛与乙酰丙酸乙酯(单体5和6)反应来合成。单体-7通过两步开始由3-(3，4-二甲氧苯基)丙烷合成。更具体来说，单体的合成方法描述如下并例示在流程1中。
单体1，即3-(3’，4’-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，通过3-(3’，4’-二甲氧基-苯基)-丙烯酸与甲醇在乙酰氯存在下反应而合成。回流2.5h后，将反应混合物蒸发浓缩至1/3，过滤白色固体并真空干燥以获得白色结晶固体的期望产品，收率76％，mp.74-75℃。
ESI MS m/z：223.0[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.64(d，IH，J＝15.9Hz，H-3)，7.11(dd，IH，J＝6.9，2.1Hz，H-6′)，7.05(d，IH，J＝2.4Hz，H-2′)，6.85(d，IH，J＝8.4Hz，H-5′)，6.32(d，IH，J＝15.9Hz，H-2)，3.92(s，6H，苯基OCH3)，3.80(s，3H，酯OCH3)。
单体3，一种混合酸酐，通过3-(3’，4’-二甲氧基-苯基)-丙烯酸在甲苯/CH2Cl2(1∶1)中于Et3N存在下反应而制备。溶液冷却到0℃，滴加氯甲酸乙酯(1.5eq.)。0℃搅拌2h后，过滤出沉淀。浓缩滤液得到较纯的白色固体，通过薄的硅胶垫片进行持久过滤提纯并用己烷∶乙酸乙酯(1∶0-4∶1)进行洗脱，得到大量白色固体的期望产品。ESI MS m/z：281.0[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(d，IH，J＝15.9Hz，H-3)，7.15(dd，IH，J＝8.4，1.8Hz，H-6′)，7.06(d，IH，J＝1.8Hz，H-2′)，6.89(d，IH，J＝8.4Hz，H-5′)，6.29(d，IH，J＝15.9Hz，H-2)，4.37(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2OB)，3.92(d，6H，J＝1.2Hz，苯基OCH3)，1.40(t，3H，J＝7.2，OCH2CH3).
单体5，也就是6-(3′，4′-二甲氧基-苯基)-4-氧代-六-5-烯酸乙酯，通过3，4-二甲氧基-苯甲醛与乙酰丙酸乙酯反应来合成，如流程1所示。乙酰丙酸乙酯(1eq.)与氧化硼(0.7eq)在乙酸乙酯中40℃反应30分钟。向获得的溶液中加入硼酸三丁酯和3，4-二甲氧苯甲醛(两者均为1eq.)并在40-42℃搅拌溶液30分钟。缓慢加入丁胺(0.7eq)乙酸乙酯溶液，再使混合物在40-42℃整夜搅拌。加入盐酸(1.3eq)并在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并分离。水相用乙酸乙酯萃取2次。混合乙酸乙酯的萃取液用水清洗到pH为4并经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，用PTLC提纯沉淀获得白色固体的单体5。mp.62-63℃.ESI MS m/z：293.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.55(d，IH，J＝16.2Hz，H-6)，7.14(dd，IH，J＝9.0，2.1Hz，H-6′)，7.08(d，IH，J＝1.8Hz，H-2′)，6.88(d，IH，J＝8.4Hz，H-5′)，6.65(d，IH，J＝16.2Hz，H-5)，4.16(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2CH3)，3.93(s，6H，苯基OCH3)，3.01(t，2H，J＝6.6Hz，H-3)，2.69(t，2H，J＝6.6Hz，H-2)，1.27(t，3H，J＝6.9，OCH2CH1)。
单体6，6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-六-5-烯酸乙酯，以单体5合成中记录的相同方法通过香草醛与乙酰丙酸乙酯反应来合成。获得黄色结晶固体的期望化合物。ESI MS m/z：279.2[M+H]+；1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ：7.54(d，IH，J＝15.0Hz，H-6)，7.12-7.06(m，2H，芳族-H)，6.94(d，IH，J＝8.1Hz，芳族H-5′)，6.63(d，IH，J＝15.0Hz，H-5)，4.16(q，2H，J＝7.2HZ，OCH2CH3)，3.94(s，3H，苯基OCH3)，3.01(t，2H，J＝6.9Hz，H-3)，2.69(t，2H，J＝6.9Hz，H-2)，1.27(t，3H，J＝7.2，OCH2CH1)。
单体7，也就是7-(3，4-二甲氧基-苯基)-庚-6-烯-2，5-二酮通过两步由3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷制成。按照Q110(流程13)合成中所描述的制成了3，4-二甲氧基肉桂醛，收率为60％。溶解获得的化合物(1eq.)在无水的EtOH中，加入3-丁烯-2-酮。将反应溶液在N2下加热到80℃，滴加3-苯甲基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1，3-thiazoliumchloride(0.1eq.)、TEA(0.4eq.)的EtOH溶液。在该温度搅拌获得的反应混合物10小时，然后蒸发得到黄色沉淀。将沉淀溶解在CH2Cl2中并用0.5％H2SO4、2％NaHCO3和盐水冲洗。经Na2SO4干燥后，用色谱法通过Al2O3闪蒸塔提纯沉淀，随后从乙醚和戊烷中结晶以获得灰白色固体的目标化合物，mp.71-73℃.ESI MS m/z：263.0[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.55(d，IH，J＝16.2Hz，H-6)，7.14(dd，IH，J＝9.9，2.1Hz，H-6′)，7.08(d，IH5 J＝1.8Hz，H-2′)，6.88(d，IH，J＝8.4Hz，H-5′)，6.64(d，IH，J＝16.2Hz，H-5)，3.93(s，6H，苯基OCH3)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz，H-3)，2.83(t，2H，J＝6.0Hz，H-3)，2.24(s，3H，COCH3)。
流程1
1.单体1的合成：
2.单体3的合成：
Figure G2008800050677D00261
3.单体5的合成：
Figure G2008800050677D00262
4.单体6的合成：
Figure G2008800050677D00263
5.单体7的合成：
催化剂：3-苯甲基-5-(2-羟乙基)-4-甲基-1，3-噻唑鎓氯化物    单体7
化合物Q9、Q44，Q49、Q50、Q77和Q98的合成
为了研究化合物的C4-取代对AR活性的作用，合成了具有不同官能团(例如羟基、酯和酰胺等)的C4-取代化合物。这些化合物通过在碱性条件下用适当的溴化物或氯化物化合物(或者对于制造化合物Q9，用环氧乙烷作为替代物)处理由流程2中描述的方法合成的1，7-二-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-羟基-庚-1，4，6-三亚乙基四胺-3酮(ASC-J9)而制备。
化合物Q9合成如下。向含有0.1mmol四丁基溴化铵(相转移催化剂，PTC)的1N NaOH水溶液中加入CH2Cl2(0.5mL)中的ASC-J9(0.1mmol)。在室温搅拌混合物10分钟并加入2-溴乙烷醇(0.2mmol)或环氧乙烷(25mmol)。为了Q9化合物，在40℃将获得混合物搅拌整夜。分离两个层并用CH2Cl2萃取水相3次。经Na2SO4干燥结合的有机层并浓缩。通过PTLC提纯粗制剩余物并从EtOAc中结晶。化合物Q9的分析数据如下所示。
化合物Q9：黄色结晶固体(EtOAc)，mp.149-150℃.ESI MS m/z：441.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.63(d，IH，J＝15.9Hz，H-I)，7.53(d，IH，J＝15.9Hz，H-7)，7.14-7.04(m，4H，芳族环H)，6.88-6.85(2H，芳族环H)，6.65(d，IH，J＝15.9Hz，H-2)，6.31(d，IH，J＝15.9Hz，H-6)，4.29(t，2H，J＝12，and 6Hz，CH2CH2OH)，3.94-3.88(12H，OCH3，)，2.84-2.79(t，IH，C4-H)，2.14-2.10(m，2H，CH1CH2OH)。
化合物Q44、Q49、Q77通过在K2CO3和Cs2CO3(9∶1)或者NaH存在下使CH2Cl2或THF中的ASC-J9与适当的溴化物或氯化物化合物反应来合成，如流程2所示。对于制造化合物Q49和Q77的实例来说，在0℃向NaH(4eq.)的THF溶液中加入ASC-J9(1eq)。在0℃搅拌获得的溶液0.5h，然后在室温搅拌1.5h。加入2-氯化物-NN-二乙基乙酰胺(4eq.)(对于Q49)或2-氯化物-NN-二甲基乙酰胺(4eq.)(对于Q77)。加热获得混合物以整夜回流。反应混合物冷却到室温(r.t.)，用EtOAc稀释并用10％H2SO4溶液清洗。用饱和NaHCO3，H2O和盐水进一步清洗有机层，并经Na2SO4干燥。用闪蒸塔色谱法提纯期望的产品并从EtOAc中结晶。
化合物Q49：黄色结晶固体，mp.166-167℃.ESI MS m/z：510.7[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.68(d，2H，J＝15.9Hz，H-1，7)，7.16-7.06(4H，芳族环H)，6.87-6.84(2H，芳族环H)，6.80(d，2H，J＝15.9Hz，H-2，6)，4.97(t，IH，J＝12.0且6.0Hz，C4-H)，3.92-3.89(12H，OCH3)，3.43-3.33(m，4H，CH2CON(CH2.CH3)2)，3.04(d，2H，J＝6.6Hz，C4-CH2CON(CH2CH3)2)，1.24(t，3H，CH2CON(CH2CH3J)2)，1.09(t，3H，CH2CON(CH2CH3)2)。
化合物Q77：黄色结晶固体，rap.155-157℃.ESI MS m/z：482.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.68(d，2H，J＝15.6Hz，H-1，7)，7.16-7.06(4H，芳族环H)，6.87-6.83(2H，芳族环H)，6.77(d，2H，J＝15.6Hz，H-2，6)，4.92(t，IH，J＝13.5和6.6Hz，C4-H)，3.92-3.88(12H，OCH3)，3.09-3.04(m，5H，-CH2COand N(CH2))，2.94(s，3H，N(CH3))。
化合物Q50和Q98合成用来与Q44和Q49比较它们的活性(流程3)。向5-羟基-1，7-二-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-庚-1，4，6-三亚乙基四胺-3-酮和3，4-二氢-2H-吡喃(20 eq.)的无水二氯甲烷溶液中加入氯铬酸吡啶(PPTS)(0.1eq.)。在室温搅拌获得的溶液48h。然后用水清洗溶液。去除溶剂并在Biotage柱色谱仪上提纯获得的化合物。获得的产物(Q1)与溴代乙酸乙酯(Q50)或2-氯化物-N，N-二乙基乙酰胺(4eq.)(Q98)在K2CO3和Cs2CO3(9∶1)存在下反应，然后通过PPTS/EtOc去除TηP保护基团分别获得强的产物Q50和Q98。
化合物Q50：非晶态，mp.63-65℃.ESI MS m/z：455.2[M+η]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.65(d，2H，J＝15.9Hz，H-1，7)，7.19-7.04(6H，芳族环H)，6.72(d，2H，J＝15.9Hz，H-2，6)，4.16(2H，COOCH2CH3)，3.96-3.92(6H，OCH3)，3.04(d，2H，J＝7.2Hz，C4-CH2COOCH2CH3)，1.27-1.23(3H，COOCH2CH3)。
化合物Q98：非晶态，mp.68-71℃.ESI MS m/z：482.10[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.65(d，2H，J＝15.9Hz，H-1，7)，7.12-7.03(4H，芳族环H)，6.94-6.89(2H，芳族环H)，6.76(d，2H，J＝15.9Hz，H-2，6)，4.96(t，IH，J＝13.2且6.9Hz，C4-H)，3.92-3.89(6H，OCH3)，3.44-3.33(m，4H，CH2CON(CH2CH3)，)，3.04(d，2H，J＝6.6Hz，C4-CH2CON(CH2CH3)2)，1.25(t，3H，CH2CON(CH2CH3)2)，1.10(t，3H，CH2CON(CH2CH3J2)。
流程2
化合物Q9
Figure G2008800050677D00282
化合物Q44：n＝1，R＝COOC2H5
Figure G2008800050677D00291
化合物Q49：n＝1，R＝CON(C2H5)2
化合物Q77：n＝1，R＝CON(CH3)2
流程3
Figure G2008800050677D00292
5-羟基-1，7-二-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-庚-1，4，6-三亚乙基四胺-3-酮
Figure G2008800050677D00293
化合物的合成：Q12
该化合物开始由市购取代的苯甲醛和4-乙酰基-5-氧代己酸盐合成，如流程4所示。
更具体来说，4-乙酰基-5-氧代己酸盐与氧化硼(0.7eq)在乙酸乙酯中于40℃反应30分钟。向获得的混合物中加入硼酸三丁酯和3-甲基-4-对羟基苯甲醛(两者都为1.6-1.8eq)并在40-42℃搅拌混合物30分钟。缓慢加入丁胺(1.5eq)乙酸乙酯溶液，再使混合物在40-42℃整夜搅拌。加入10％的盐酸(2.5eq)并在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并分离。水相用乙酸乙酯萃取2次。混合乙酸乙酯的萃取液用水清洗到pH为4并经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，利用硅胶吸附塔色谱法提纯沉淀并从乙酸乙酯中结晶。
流程4
Figure G2008800050677D00301
化合物的合成：Q30、Q35和Q70
为了研究AR活性中二酮基团的功能，合成了一系列具有替代酮之一的亚胺基团的化合物。
化合物Q30，Q35通过在BF3·OEt2存在下ASC-J9与适当的胺反应而合成(流程5)。例如，向ASC-J9的1，2-二氯乙烷溶液中，加入7-二乙胺(化合物Q30)(1.2eq.)。将获得的溶液冷却到-30℃并滴加新鲜的BF3·OEt2(2eq.)。在氮气下于-30℃到室温搅拌混合物，用TLC监控。在加入吡啶(约3eq.)冷却后，用盐水清洗混合物并经MgSO4干燥。用闪蒸塔色谱法蒸发溶剂并提纯产生期望的产物Q30，ESI MS m/z：452.4[M+H]+。
化合物Q70通过ASC-J9和(0.75mmol)和(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(1.16mmol)在无水甲苯中反应来合成，如流程5中所示。用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)加热反应混合物整夜回流。蒸发掉溶剂并加入乙酸乙酯，再蒸发。通过Biotage系统上的柱色谱法提纯获得的沉淀以获得淡黄色固体的期望产品，ESI MS m/z：516.4[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.54(d，IH，J-15.6Hz，H-I)，7.40-7.28(5H，芳族环H)，7.13(d，IH，J＝15.9Hz，H-6)，7.16-7.09(2H，芳族环H)，6.95-6.80(4H，芳族环H)，6.68(d，IH，J＝15.6Hz，H-2)，6.63(d，IH，J＝15.9Hz，H-7)，5.63(s，IH，C4-H)，3.94-3.83(m，15H).
流程5
Figure G2008800050677D00311
化合物Q35，R＝(CH2)2CH3
Figure G2008800050677D00312
化合物Q70
化合物的合成：Q99、Q106、Q113、JM2和JM20的合成
在不断研究C4侧链对AR活性的作用中，合成了一系列具有羧基的包含C4取代基的化合物。化合物Q99通过ASCJ-9和3-氯代-2-甲氧基甲氧基-丙烯反应，随后去除甲氧基甲基基团来合成，如流程6所示。更具体来说，将NaOH(2eq.)水溶液和四丁基硫酸氢铵(TBABS)搅拌5分钟。在室温向反应溶液中滴加ASCJ-9(1eq.)的1，4-二恶烷溶液并在室温搅拌该获得的红色两相混合物10分钟。向该混合物中加入3-氯代-2-甲氧基甲氧基-丙烯(1.5eq.)的1，4-二恶烷溶液并在室温搅拌该获得的溶液5分钟，然后在70℃隔夜。过滤除去固体并将滤液浓缩到无水。获得的残留物悬浮在1％的H2SO4/二恶烷(2∶1，体积比)中并在TLC监控下于室温搅拌该悬浮液4小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过闪蒸塔色谱法提纯沉淀并用己烷/EtOAc混合物洗脱以获得黄色结晶固体的期望产品。M.p.163-166℃，ESI MS m/z：453.1[M+H]+。
流程6
化合物Q99
化合物Q106和Q113利用上述流程2中用于制造化合物Q44的方法合成。制造Q106的实例如下所述。向ASC-J9(0.25mmol)的无水CH2Cl2(5rnL)溶液中加入溴代-1-苯基乙酮(1.2eq.)，K2CO3/Cs2CO3(10∶1)(～2eq.)。在室温搅拌反应混合物过夜，TLC监控。用EtOAc稀释反应混合物并用水清洗，然后经Na2SO4干燥。获得粗制品用硅胶闪蒸塔色谱法提纯，经己烷和EtOAc混合物洗脱得到期望的产品。
化合物Q106，黄色结晶，mp.160-2℃.ESI MS m/z：515.2[M+H]+.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.14-8.01(2H，芳族环H)，7.74-7.68(2H，H-1，7)，7.65-7.46，(m，4H，芳族环H)，7.18-7.15(IH，芳族环H)，7.09-7.06(2H，芳族环H)，6.91-6.80(m，4H，芳族环H)，6.69(d，2H，J-15.3Hz，H-2，6)，3.92-3.90(12H，OCH3)，3.78(2H，-CH2CO)。
化合物Q113，黄色蓬松固体，mp.145-7℃.ESI MS m/z：479.1[M+H]+.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.75(d，IH，J＝15.3Hz，H-1，7)，7.20-7.17(2H，芳族环H)，7.07-7.06(2H，芳族环H)，6.90，6.88(2H，芳族环H)，6.86(IH，J＝15.3Hz，H-2，6)，3.95-3.93(12H，OCH3)，3.76(2H，-CH2CO)，2.14-2.05(m，IH，环丙基-H)，1.10-1.04(m，2H，环丙基-H)，0.93-0.86(m，2H，环丙基-H)。
化合物JM通过ASC-J9(40mg)与碘乙酰胺(80mg)和无水碳酸钠(40mg)在无水丙酮中反应而合成，如流程7所示。将反应混合物加热回流24小时。冷却后，过滤混合物以去除无机固体并蒸发滤液。获得的粗制剩余物通过制备性硅胶色谱板(仅仅是乙酸乙酯)提纯以获得淡黄色固体的期望产品。
化合物JM2，非晶态；ESI MS m/z：452.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.79(d，2H，J-15.3Hz，H-I，7)，7.4-6.4(6H，芳族环H)，6.33(d，2H，J＝15.3Hz，H-2，6)，3.93，3.92(全部s，两个6H，OCH3)，2.06(d，J＝6.3Hz，2H，CH2CONH2)。
JM-IO的合成将1.0g的ASC-J9、5ml的乙酸酐、1ml的三甲基正甲酸酯的溶液在70℃搅拌22小时(流程7)。然后将溶液真空蒸干。剩余物重新溶解在CH2Cl2-乙醇中以重新结晶。获得的化合物JMlO为橘红色的结晶(270mg)；mp.137-138℃；ESI MS m/z：425.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.37(s，1H，C4-COH)，7.94，7.71(两个d，每个2H，J＝15.6Hz，H-I，2，6，7)，7.26(dd，2H，J＝1.8，8.7Hz，芳族5′-H)，)，7.17(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz，芳族6′-H)，3.97，3.95(两个s，每个6H，OCH3).
流程7
Figure G2008800050677D00331
化合物Q1OO、Q1O1、JM1、JM6和JM7的合成
化合物Q1OO，Q1O1，JM1，JM6和JM7用在ASC-J9的C4位置上的不饱和侧链来制成，目的在于增强抗前列腺癌的活性。化合物Q1OO通过使ASC-J9与3-溴代-丙烯在K2CO3存在下、于60℃在CH2Cl2中反应过夜而合成。化合物Q1O1通过使ASC-J9与3-溴代-丙烯在K2CO3和KI存在下、于100℃在DMF中反应2小时而制成(流程8)。粗制的化合物通过硅胶闪蒸塔色谱法提纯，经己烷和EtOAc的混合物洗脱后得到期望的产品。
化合物Q1OO，黄色非晶态固体，mp.75-78℃.ESI MS m/z：453.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.75(d，IH，J＝15.3Hz，H-I)，7.69(d，IH，J＝15.6Hz，H-7)，7.23-7.05，且6.91-6.85(m，7H，芳族环H且H-2)，6.73(IH，J＝15.6Hz，H-6)，3.96-3.91(12H，OCH3)，3.46(IH，C4-H)，2.96(s，IH，乙炔)，2.94-2.90(dd，2H，-CH2CCH)。
化合物Q1O1，非晶态，mp.69-72℃.ESI MS m/z：437.1[M+H]+.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71(d，IH，J＝15.6Hz，H-I)，7.70(d，IH，J＝15.6Hz，H-7)，7.18-7.12(m，2H，芳族环H)，7.06-7-7.00(m，2H，芳族环H)，6.90-6.85(2H，芳疾环H)，6.85(IH，J＝15.6Hz，H-2)，6.67(IH，J＝15.6Hz，H-6)，5.64-5.49(m，IH，ethylene H)，5.19-5.07(m，2H，ethylene H)，3.94-3.91(m，12H，OCH3)，296(d，2H，-CH2-).
流程8
Figure G2008800050677D00341
化合物JM1通过使ASC-J9(40mg)与肉桂基溴化物和无水碳酸钠在无水丙酮中反应而合成(流程9)。反应混合物加热回流24小时。冷却后，过滤混合物以去除无机固体并蒸发滤液。获得的粗制品通过制备性硅胶色谱板(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯以获得淡黄色固体的期望产品JM1。非晶态；ESI MS m/z：513.4[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.74(d，2H，J＝15.3Hz，H-I，7)，7.32(d，IH，J＝18.6Hz，-CH2CH＝CH-)，7.4-6.4(1IH，芳族环H)，6.93(d，2H，J＝15.3Hz，H-2，6)，6.46(d，IH，J＝18.6Hz，-CH2CH＝CH-)，3.91，3.88(所有s，两个6H，OCH3)，3.50(br d，2H，-CH2CH＝CH-)。
化合物JM6使ASC-J9(60mg)与乙酸溴甲酯(50mg)和氢氧化钠(20mg)在无水丙酮中反应而合成(流程9)。反应混合物加热回流24小时。冷却后，过滤混合物以去除无机固体并蒸发滤液。获得的粗制品通过制备性硅胶色谱板(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯以获得淡黄色固体的期望产品JM6(ESI MSm/z：467.3[M+H]+)。
流程9
Figure G2008800050677D00351
化合物JM7，作为上述JM4的副产物获得，来自EtOAc/己烷的黄色微晶，；mp.109-110℃；ESI MS m/z：545.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.83(s，IH，CH＝C-at C4)，7.79，7.51，6.98，6.83(全部d，IH每个，J＝15.5Hz，H-I，2，6，7)，7.20，7.15，7.08(全部的d，IH每个，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，6.87(d，IH，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，7.07，7.06，6.99(全部的d，IH每个，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，3.92，3.88(全部s，每个6H，OCH3)，3.90，3.83(全部s，每个3H，OCH3)。
化合物Q102-Q104、Q108、Q114-Q115、JM12-JM14和JM16-JM19的合成
化合物Q102-Q104，Q108，JM 12-JM 14，JM 17的合成用于评价具有不同链长度、环大小以及链端处官能团(例如Q108和JM14)的ASC-J9上C4取代基的性能。化合物Q114-Q115，JM16，JM8-19的合成不仅用来评价C4-侧链，还评价取代基对二苯基部分的作用。所有的化合物通过使2，4-戊二酮和适当的烷基或亚烷基(或者取代烷基或亚烷基)溴化物或碘在苯中反应而制备，DBU用作碱。获得产物3-取代2，4-戊二酮进一步与3，4-二甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛或者3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应获得期望的产品(流程10)。
制备Q104的实例示例如下。在3mL苯中混合0.2g(2mmol)的2，4-戊二酮和30ul(1eq.)的DBU。在室温向该溶液中滴加0.48g(1eq.)的1ml辛基碘苯溶液。室温搅拌获得的溶液隔夜。用盐水清洗反应混合物并用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥并用硅胶闪蒸塔色谱法提纯以获得C3-辛基取代的2，4-戊二酮和0-辛基取代的2，4-戊二酮。该混合物通过上述方法与3，4-甲氧基苯甲醛反应获得化合物Q104。
化合物Q104，来自EtOAc/己烷(2∶1)的黄色固体，mp.87-90℃.ESI MSm/z：509.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71(d，IH，J-15.6Hz，H-1)，7.63(d，IH，J＝15.9Hz，H-7)，7.21-7.14(m，2H，芳族H)，7.08-7.05(m，2H，芳族H)，6.95(d，IH，J＝15.6Hz，H-2)，6.91-6.84(m，2H，芳族H)，6.73(d，IH，J＝15.9Hz，H-6)，3.94-3.91(m，12H，-OCH3)，2.55(t，IH，H-4)，1.61-1.22(m，12H，丁基)，0.87(m，3H，-CH3).
流程10
Figure G2008800050677D00371
化合物Q102，来自EtOAc/己烷的红色针状结晶，mp.162-164℃.ESI MSm/z：425.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.73(d，2H，J＝15.3Hz，H-1，7)，7.23-7.19(dd，2H，J＝8.1，1.8Hz，芳族H)，7.09(d，2H，J＝1.5Hz，芳族H)，6.96(d，2H，J＝15.3Hz，H-2，6)，6.90(d，2H，J＝8.1Hz，芳族环H)，3.96(s，6H，OCH3)，3.94(s，6H，OCH3)，2.66-2.57(m，2H，-CH1CH3)，1.24(t，2H，J＝15.0，6.0Hz，-CH2CH3)。℃
化合物Q103，来自EtOAc的黄色结晶，mp.125-126℃.ESI MS m/z：453.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.74-7.61(2H，H-1，7)，7.21-7.06(m，4H，芳族H)，6.99-6.71(4H，H-2，6和芳族H)，3.94-3.92(12H，-OCH3)，2.57(t，IH，H-4)，1.51-1.22(m，6H，-CH2CH2CH2-)，0.87(3H，-CH3)。
化合物Q108，来自EtOAc的黄色结晶，mp.60-62℃.ESI MS m/z：515.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72-7.60(2H，H-1，7)，7.34-7.00(m，8H，芳族H)，6.91-6.84(3H，芳族H)，6.82-6.68(2H，H-2，6)，3.95-3.92(12H，-OCH3)，3.46(t，IH，H-4)，2.80-2.52(m，2H，苯基CH2)，2.12-1.84(2H，-CH2-)，1.68-1.50(2H1-CHCH2-)。
化合物JM 12，来自EtOAc/己烷的橙色镇状，mp.138-139℃；ESI MSm/z：451.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72，6.99(两个d，2H每个，J＝15.3Hz，H-I，2，6，7)，7.21(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，)，7.08(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.93(两个s，6H每个，OCH3)，2.65(d，2H，J＝6.0Hz，C4-CH2-)，0.95(m，IH，环丙烷的CH)，0.95(m，IH，环丙烷的CH)，0.51，0.24(两个m，2H每个，环丙烷的CH2)。
化合物JM13，来自EtOAc/己烷的橙色针状，；mp.172-174 ℃；ESI MS m/z：493.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.71，6.97(两个d，2H每个，J＝15.3Hz，H-I，2，6，7)，7.20(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，)，7.08(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.94(两个s，每个6H，OCH3)，2.46(d，2H，J＝6.9Hz，C4-CH2-)，1.90-1.00(m，1IH，环丙烷的1CH和5CH2).
化合物JM 14，来自EtOAc/己烷的橙色针状；mp.131-132″C；ESI MSm/z：493.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.87(br.s，IH，OH)，7.76，6.90(两个d，2H每个，J＝15.3Hz，H-I，2，6，7)，7.19(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，)，7.10(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，5.30(br.s，IH，OH)，3.95，3.94(两个s，6H每个，OCH3)，2.86，2.37(两个m，2H每个，C4-CH2-CH2-)。
化合物JM16，橙色非晶态；ESI MS m/z：437.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，2∶1观察到互变异构，列出了主要形态的数据)δ：7.62，6.71(两个d，2H每个，J＝15.9Hz，H-I，2，6，7)，7.12(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，)，7.05(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，5.96(br.s，2H，OH X 2)，3.97(s，3H，OCH3)，3.94(s，9H，OCH3 X 3)，2.68(d，2H，J＝6.9Hz，C4-CH2-)，2.19-1.59(m，7H，环丁烷的1CH和3CH2)。
化合物JM17，来自EtOAc/己烷的橙色针状，mp.126-127℃；ESI MSm/z：465.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，)δ：7.72，7.00(两个d，2H每个，J＝15.3Hz，H-I，2，6，7)，7.21(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，)，7.09(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，3.96，3.95(两个s，6H每个，OCH3)，2.70(d，2H，J＝6.9Hz，C4-CH2-)，2.08(m，2H，环丁烷的1CH2)，1.83(m，4H，环丁烷的2CH2)。
化合物JM18，橙色非晶态；ESI MS m/z：423.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，2∶1观察到互变异构，列出了主要形态的数据)δ：7.65，6.73(两个d，2H每个，J＝15.9Hz，H-I，2，6，7)，7.12(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz，芳族5′-H)，)，7.05(d，2H，J＝1.8Hz，芳族2′-H)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz，芳族6′-H)，3.93(s，12H，OCH3 X 4)，2.71，2.65(两个d，每个1H，J＝6.0Hz，C4-CH2-)，0.95(m，环丙烷的IH，CH)，0.51，0.24(两个m，2H每个，环丙烷的CH2)。
化合物JM19，来自EtOAc/己烷的橙红色针状；mp.153-154℃；ESI MSm/z：465.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，)δ：7.75，6.88(两个d，2H每个，J＝15.5Hz，H-I，2，6，7)，7.17(dd，2H，J＝1.6，8.5Hz，芳族5′-H)，)，7.07(d，2H，J＝1.6Hz，芳族2′-H)，6.96(d，2H，J＝8.5Hz，芳族6′-H)，5.90(s，2H，OHX 2)，3.96(s，6H，OCH3 X T)，2.86，2.35(两个m，每个2H，C4-CH2-CH2-)。
化合物Q114，来自EtOAc/己烷的黄色结晶固体，mp.166-167
Of C.ESI MS m/z：337.0[M+H]ι+；.11H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.63(d，2H，J＝16.1Hz，H-1，7)，7.53-7.50(m，4H，芳族H)，6.94-6.91(m，4H，芳族H)，6.50(d，2H，J＝16.1Hz，H-2，6)，5.79(s，IH，H-4)，3.85(s，6H，OCH3)。
化合物Q115，来自EtOAc的黄色结晶mp.142-143℃.ESI MS m/z：
393.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.73(d，2H，J＝15.6Hz，H-1，7)，7.55-7.52(4H，芳族H)，6.99-6.92(6H，H-2，6和芳族H)，3.86(6H，-OCH3)，2.55(t，IH，H-4)，1.53-1.40(m，6H，-CH2CH2CH2-)，1.01(t，3H，-CH3)。
化合物的合成：JM4、JM20和Q116
化合物JM4、JM20、Q116结构上共有(取代)-三芳基系[三(取代苯基)丙烯醛共轭键]的性能。合成这些化合物的目的之一是研究多苯基丙烯醛部分对抗-AR和抗前列腺癌活性的影响。化合物JM4通过缩聚3，4-二甲氧基苯甲醛和三乙酰甲烷来合成，如流程11所示。
化合物JM20和Q116用上述JM4的相同方法合成。
化合物JM20，红色粉末，mp.165-167℃；ESI MS m/z：455.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，)δ：7.69(d，2H，J＝15.6Hz，H-1，7)，7.03(d，IH，J＝16.2Hz，C4侧链-COCH＝CH-)，7.62-7.34(m，6H，芳族环H)，6.67(d，IH，J＝15.6Hz，C4侧链-COCH＝CH-)，6.90-6.72(m，4H，芳族H)，6.57(d，2H，J＝15.9Hz，H-2，6)。
化合物Q116，黄色非晶态固体，mp.70-72℃.ESI MS m/z：497.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(d，2H，J＝15.3Hz，H-1，7)，7.60(d，IH，J＝15.6Hz，C4侧链-COCH＝CH-)，7.54-7.51(2H，芳族环H)，7.47-7.44(4H，芳族环H)，6.97(d，IH，J＝15.6Hz，C4侧链-COCH＝CH-)，6.92-6.85(6H，芳族H)，6.71(d，2H，J＝15.3Hz，H-2，6)，3.84-3.82(9H，-OCH3)。
流程11
化合物JM4
化合物的合成：JM5
结构上包含四个(取代苯基)丙烯醛部分的化合物JM5通过使ASC-J9(18.9g)与乙酸溴甲酯(10.0g)在碳酸钠(5.0g)存在下于无水丙酮(250mL)中反应反应来合成(流程12)。加热回流80h后，过滤固体并真空下浓缩滤液。剩余物进行重复的硅胶塔色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以获得期望的产品并回收原材料ASC-J9(15g)。获得的产品溶解在0.5ml乙酸乙酯中并搅拌滴加到5ml的己烷。过滤真空干燥后得到JM5(877mg)的黄色粉末。
化合物JM5也可通过使ASC-J9与溴代甲基甲醚和碳酸钠在无水丙酮中短时间、高收率的反应而合成。
流程12
Figure G2008800050677D00402
化合物JM5
化合物JM5的分析数据显示如下。
黄色非晶态，mp.111-114℃.ESI MS m/z：804.87[M+H]+；500MHzVarian上的1H和13C NMR数据(CDCl3)列在表1中。
表1为ASC-JM5的1H和13C NMR光谱数据。
Figure G2008800050677D00411
  No.   Groups   δ1H   δ13C
  a1   Ar.＝C   126.83
  a2   Ar.＝CH   7.098(d，J＝1.5)   109.62
  a3，4，b3，4，c3，c4，d3，4.   Ar.＝C(OCH3)   *3.812(s)，3.596，3.708，3.968，3.950，3.946，3.857，3.931   147.77，147.93，148.96，149.15，149.17，151.25，151.69，151.87
  a5   Ar.＝CH   6.878(d，J＝8.0)   110.82
  a6   Ar.＝CH   7.167(dd，J＝8.0，1.5)   123.31
  a11   ＝CH   7.732(d，J＝15.5)   143.25
  a12   ＝CH   7.017(d，J＝15.5)   116.46
  a13   C＝O   182.21
  a14   -CH-   4.317(s)   40.75
  b1   Ar.＝C   127.84
  b2   Ar.＝CH   6.881(d，J＝2.0)   109.57
  b5   Ar.＝CH   6.740(d，J＝8.0)   110.71
  No.   Groups   δ1H   δ13C
  b6   Ar.＝CH   7.061(dd，J＝8.0，2.0)   124.09
  b11   ＝CH   7.681(d，J＝15.5)   145.83
  b12   ＝CH   6.739(d，J＝15.5)   118.33
  b13   C＝O   196.29
  c1   Ar.＝C   126.80
  c2   Ar.＝CH   7.055(d，J＝1.5)   109.80
  c5   Ar.＝CH   6.878(d，J＝8.5)   110.82
  c6   Ar.＝CH   7.195(dd，J＝8.5，1.5)   123.84
  c11   ＝CH   7.60(d，J＝15.5)   144.71
  c12   ＝CH   7.038(d，J＝15.5)   119.03
  c13   C＝O   194.59
  c14   -CH-   4.317(d，J＝7.5)   40.69
  No.   Groups   δ1H   δ13C
  d1   Ar.＝C   133.03
  d2   Ar.＝CH   6.653(s)   111.92
  d5   Ar.＝CH   6.740(d，J＝8.5)   110.71
  d6   Ar.＝CH   6.676(d，J＝8.0)   120.28
  d11   -C-   68.86
  d12   -CH2   3.268(d，J＝16.5)，3.352(d，J＝16.5)   24.13
  d13   C＝O   190.32
  d14   -CH2   2.734(d，J＝19.5)，3.516(dd，J＝19.5，7.5)   37.74
  a3，4，b3，4，c3，c4，d3，4.   -OCH 3   3.596(s)，3.708(s)，3.812(s)，3.857(s)，3.946(s)，3.931(s)，3.950(s)，3.968(s)   55.4055.5955.8755.9456.05
*甲氧基质子的1H数据(注释：Group-基团)
化合物的合成：Q110和Q111
为了研究共轭桥键的长度对AR活性的作用，合成了具有四个-共轭双键连接端的化合物Q110和具有五个-共轭双键连接端的化合物Q111并例示在流程13中。化合物Q110开始由1，2-二甲氧基-4-丙基苯合成。向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷的无水二恶烷溶液中添加DDQ(3.1eq.)和催化剂量的乙酸。将混合物在TLC控制下超声处理2h。反应完成后，过滤出固体并浓缩滤液。剩余物溶解在EtOAc中并用水、2％NaHCO3和盐水清洗。有机萃取液经Na2SO4干燥并浓缩获得黄棕色固体粗制品，用中性氧化铝柱色谱法提纯该粗制品并用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱产生淡黄色固体，3，4-二甲氧基肉桂醛，收率60％(B.P.Joshi et al.，Tetrahedron，62，2590-2593，2006)。将2，4-戊二酮(3eq.)和B2O3(1eq.)的EtOAc溶液在40℃搅拌0.5h，并加入3，4-二甲氧基肉桂醛(1eq.)和三丁基硼烷(1eq.)。获得的反应混合物在40℃搅拌0.5h。在该温度滴加丁胺(1.2eq.)的EtOAc溶液并在4℃搅拌16h。向红色反应混合物中，加入1％HCl水溶液并搅拌混合物1小时到60℃。冷却到室温后，分离水相并用水清洗有机相到pH～7，且经Na2SO4干燥。通过硅胶闪蒸塔色谱法提纯粗制品得到中间产物8-(3，4-二甲氧基-苯基)-4羟基-八-3，5，7-三亚乙基四胺-2酮的灰白色固体。在70℃搅拌中间产物(1eq.)和B2O3(0，7eq.)的EtOAc溶液0.5h。加入3，4-二甲氧基苯甲醛(1eq.)和三丁基硼烷(1eq.)并在70℃搅拌反应混合物0.5h。滴加哌啶(1.2eq.)EtOAc溶液并在88-90℃搅拌反应混合物1h。冷却到60℃后，加入1％HCl水溶液并在60℃搅拌混合物0.5h。通过遵循上述程序逐步获得反应混合物并通过硅胶柱色谱法提纯粗制品以获得期望产品Q110的红色固体。非晶态，mp.65-68℃，ESI MS m/z：423.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.64-7.58(d，2H，H-I和2)，7.16-7.02(4H，芳族环H和逆式双键H)，6.90-6.82(4H，芳族环H)，6.53-6.48(IH，逆式双键H)，6.18-6.12(IH，逆式双键H)，5.75(s，IH，H-4)，3.94-3.92(12H，-OCH3)。
化合物Q111通过如Q110合成中描述的使8-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-八-3，5，7-三亚乙基四胺-2-酮(3)与3，4-二甲氧基肉桂醛(2)反应而合成(流程13)。得到了红色的非晶态固体，mp.187-9℃.ESI MS m/z：449.1[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.49-7.40(d，2H，H-I和11)，7.06-7.02(4H，芳族环H)，6.87-6.81(2H，芳族环H，和用于逆式双键H的4H)，6.17-6.12(2H，逆式双键H)，5.75(s，IH，H-4)，3.94-3.92(12H，-OCH3)。
流程13
实施例2：检测具有至少一个(3，4-烷氧基或羟基取代苯基)丙烯醛部分的化合物对人体雄激素受体(AR)和雄激素/AR-调节活性的生物作用。
针对典型的ASC化合物和单体测试了它们的抑制雄激素/AR-诱导功能的活性。使用人体前列腺癌细胞，或者是LNCaP或者是CWR22Rvl，进行了细胞生长试验的研究。功能性AR蛋白质表达为两种细胞系，然而LNCaP细胞的生长是DHT依赖的，但衍生自难治的恶化荷尔蒙肿瘤的CWR22Rvl细胞的生长却不是。此外，通过测试单体，以及前列腺癌细胞中的一些典型的新化合物进行了蛋白质印迹分析，结果表明具有至少一个(4-羟基-3-甲氧基-苯基)丙烯醛部分的化合物能够减少AR蛋白质表达水平并抑制癌细胞在活体外生长。
使用人体前列腺癌细胞系，LNCaP和CWR22Rvl的活体外细胞生长试验
本发明中开展了MTT细胞的增殖试验以测定化合物压制或抑制前列腺癌细胞生长的能力。MTT试验，是一种广泛用于测定培育细胞增殖的方法且依赖于无色的培养基向由线粒体脱氢酶还原的四唑的转变(所有活细胞都具有)，且早先已经表明(Su et ai，1999)来评价各种组织培养细胞的生长。简要说来，悬浮在整个培养基中的1×103的LNCaP或CWR22Rvl细胞被分配到96格微测试III组织培养皿(Falcon，NJ)的每个格中。两天以后，用含有10％炭/衍生自右旋糖苷的FBS(荷尔蒙衍生的胎牛血清)的RPMI-1640培养基来代替该培养基。将测试的化合物以明确的浓度添加到培养基中，带有或不带有1nM的DHT，并在保温箱(37℃)培育细胞5天。在采集之前2小时，将1/10体积的MTT培养基溶液(5mg/ml PBS)加入到每个格子中的细胞中。2小时培育后，离心分离培养皿(10分钟，1,000rpm)并小心地从每个格子中除去上层液体。每个格子中加入100μl的溶解缓释液(50％二甲基甲酰胺，5％十二烷基硫酸钠，0.35M乙酸，和50mM HCl)以溶解细胞和溶解的四唑在每个格子中。使用Bio-RAD基准微量培养板读出器，根据450nm波长下的吸收读数测量出每个格子的酶活性相对值。来自MTT试验的数据数据也由平行竖立的分离皿上的实际细胞数和细胞形态加以证实。来自该平行皿的数据表明了酶活性的数值和格子中的活细胞数目之间的正比例关系。
前列腺癌细胞中AR蛋白质表达水平的蛋白质印迹分析
使用了广泛使用的蛋白质印迹法分析来测量AR蛋白质表达水平。人体前列腺癌细胞，LNCaP和cwr22rvl，两者表达了高数量的AR蛋白质并用于该研究中。本发明中，在蛋白质印迹试验中测试了典型的ASC化合物以评价它们在减低AR表达中的活性；且在二氢睾丸酮(DHT，1nM)存在或不存在下进行试验。用测试化合物培育细胞指定的时间后，根据生化领域中已知的蛋白质印迹技术收集并溶解它们。蛋白质印迹分析方法的细节已经在以前公开(Su et al.，1999)。简要来说，细胞被收集在2x的十二烷基硫酸钠/聚丙烯酰胺凝胶电泳荷载缓冲液中或者收集在用10μg/ml的苯甲脒、10μg/ml的胰蛋白酶抑制剂和1mM的苯甲基磺酰氟强化的放射性免疫沉淀反应试验(RIPA)缓冲剂中。来自每个细胞溶解液的总蛋白质的样品(约40μg)通过对SDS/PAGE凝胶的电泳来分离。电泳分离后，遵循标准程序蛋白质从凝胶传送到硝化纤维膜中。然后在补充有0.1％Tween20(PBST)的磷酸缓冲盐水中用10％的无脂奶培育膜1小时，随后于4℃用一级人体AR-特异性抗体(购自BD-PharMingen)培育整夜。培育后，用PBST缓冲液清洗膜3次，每次10分钟；然后加入碱性磷酸酶共轭二级抗体，并在室温培育1小时。二次培育后，重新用PBST清洗膜，并通过向膜中加入碱性磷酸酶培养基、溴代氯代吲哚基磷酸酯和硝基四唑来使膜中的AR-蛋白质信号显现。为了保证分析每个样品中等量的蛋白质，使一部分膜保持有用于管理蛋白质β-肌动蛋白(SantaCruz生物技术)的特异性抗体并且用上述第二抗体显示肌动蛋白信号。蛋白质信号强度(如膜上的色带显示)使用比重计进行测量并通过NIH影像J软件(NIH 1.33)分析。AR-蛋白质的数量通过归一化每个样品中AR的数量与β-肌动蛋白的数量来计算并以相对值表示数据。
使用环己酰亚胺追踪测试方法检测AR降解
通过使用环己酰亚胺(蛋白质合成抑制剂)追踪测试方法测量前列腺癌细胞中AR蛋白质的“降解”。简要来说，在指定浓度下用测试ASC化合物培育LNCaP细胞24小时。随后，以15μg/ml的浓度向细胞中加入环己酰亚胺以抑制新的蛋白质合成。培育后，在指定时间段收集细胞并使用如上所述的蛋白质印迹分析来分析AR蛋白质水平的结果变化。

Claims (18)

1.一种根据式I的化合物：
Figure F2008800050677C00011
其中：
R3和R4独立地选自由烷氧基、羟基和氢组成的组中；X选自由羟基、烷氧基、丙酸乙酯、乙基碳酸甲酯和羰基烷基组成的组中。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2、R3和X每个都为甲氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4每个都是甲氧基且X为-CH2CH2C(＝O)OCH2CH3。
4.根据式IIa或IIb的化合物：
Figure F2008800050677C00012
其中：
R3、R4、R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；
L是CO-C8亚烷基或者当Z没有时L是不饱和的亚烯基或炔基
Z选自由-H、-OH、芳环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3组成的组中，其中R1和R2独立地选自由-H、-CH3和-C2H5组成的组中；
X是选自由-F、-Cl和-Br组成的组中的卤素原子；且进一步其中式IIa和IIb是作为二酮常见现象的平衡互变异构体。
5.根据式IIc的化合物：
Figure F2008800050677C00021
其中：
R3、R4、R3’和R4’都独立地选自由-H、-OH、和-OCH3组成的组中；且
R1和R2独立地选自由-H、-CH3、-C2H5、取代芳基和取代苯基基团组成的组中。
6.根据式III的化合物：
Figure F2008800050677C00022
其中R3、R4、R3’、R4’、R3″和R4″独立地选自由由烷氧基、羟基和氢组成的组中。
7.根据式IV的化合物：
Figure F2008800050677C00023
其中R3、R4、R3’、R4′、R3″、R4″、R3”’和R4”’独立地选自由烷氧基、羟基和氢组成的组中。
8.根据式V的化合物：
Figure F2008800050677C00031
其中：
每个“n”独立地为1、2或3；
R3，R4，R3’和R4’独立地选自由-H、-OH和-OCH3组成的组中；
L-Z侧链能够不存在，但如果L-Z侧链存在，L是C0-C8的亚烷基或者当Z没有时是不饱和的亚烯基或炔基；
Z选自由-H、-OH、芳环、环烷基、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-NR1R2、-CX3组成的组中；
R1和R2独立地选自由-H、-CH3和-C2H5组成的组中；和X是选自由-F、-Cl和-Br组成的组中的卤素原子。
9.一种药物组合物，在药物上可接受的载体中包含有权利要求1所述的化合物。
10.一种药物组合物，在药物载体中包含有权利要求4所述的化合物。
11.一种药物组合物，在药物上可接受的载体中包含有权利要求5所述的化合物。
12.一种药物组合物，在药物上可接受的载体中包含有权利要求6所述的化合物。
13.一种药物组合物，在药物上可接受的载体中包含有权利要求7所述的化合物。
14.一种药物组合物，在药物组合物中包含有权利要求8所述的化合物。
15.一种治疗患有雄激素相关医学状态的个体的方法，包括向患有雄激素相关医学状态的个体施用选择性具有药物上可接受载体的权利要求1、4、5、6、7或8任一项所述的化合物。
16.一种治疗患有肯尼迪氏症的个体的方法，包括向患有肯尼迪氏症的个体施用选择性具有药物上可接受载体的权利要求1、4、5、6、7或8任一项所述的化合物。
17.一种治疗患有癌症的病人的方法，包括：
a)提供患有癌症的病人，癌症选自由前列腺癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌组成的组；
b)向上述病人施用治疗有效量的选择性具有药物上可接受载体的权利要求1、4、5、6、7或8任一项所述的化合物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述雄激素相关的医学状态选自由雄激素相关的炎症、粉刺、脱发、多毛症和伤口组成的组中。
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