JP2846418B2 - ナフタレン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はナフタレン誘導体に関する。更に詳しく述べ
れば、医薬として優れた作用を有するナフタレン誘導体
に関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

インターロイキン−１（以下単にIL−１と称する）は
マクロファージ、好中球などから産生される蛋白質で、
炎症及び免疫系の中心的な因子であり、慢性関節リウマ
チに代表される自己免疫疾患や炎症性疾患等との関係が
明確になりつつある。

特に最近の報告によれば、慢性関節炎、ことに慢性関
節リウマチ患者の滑液中にIL−１が検出され、更に滑液
中にあるリンパ球遊走因子は主としてIL−１であるこ
と、更に活動期のリウマチ患者の末梢血単球はIL−１産
生能が亢進していることなどが判明している。

そこで本発明者等は主としてIL−１の産生を抑制する
ことにより、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患及び
炎症性患者等の疾病の治療・予防に応用しようと試み
た。

慢性関節リウマチは原因不明の慢性炎症性疾患であ
り、薬物的な治療としては、非ステロイド抗炎症薬等が
用いられているが、治療効果、副作用の面で有用性が十
分でない。

本発明者等は、IL−１産生抑制作用を有する化合物に
ついて長年にわたって検討を重ねてきたが、ナフタレン
誘導体が優れた作用を有することを見出した。

ナフタレン誘導体としては、例えば特開昭61−263943
号が５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有しているとして
開示されている。

〔発明の構成及び効果〕 本発明は上述の背景を考慮して、優れたIL−１産生抑
制作用を有する化合物について探索研究を行ってきた結
果、次の化学構造式で表されるナフタレン誘導体が所期
の目的を達することができることを見出し、完成した。

即ち、本発明の目的化合物は次の一般式（Ｉ）で示さ
れるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
である。

〔式中、R¹は水素原子を意味する。

R²は低級アルキル基又はハロゲン原子を意味する。

R³は水素原子を意味する。

R⁴は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を意味
する。

R⁵は式−OR⁷（式中R⁷は水素原子又は低級アルキル基
を意味する）で示される基又は式 （式中R⁸,R⁹は同一又は相異なる水素原子、低級アルキ
ル基を意味するか、又はR⁸,R⁹はR⁸,R⁹が結合している窒
素原子と一緒になって酸素原子あるいは窒素原子を含ん
でもよい環を形成することができる。） で示される基を意味する。

R⁶は低級アルキル基又はベンジル基を意味する。

ｍは０又は１を意味する。〕 本明細書において、ナフタレン環のそれぞれの炭素の
位置番号は次の通りとする。

本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R²,R⁴,R⁶,R⁷,R⁸及びR⁹の定義の中に見られる低級アルキ
ル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキ
ル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t
ert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチル
ブチル基、２−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピ
ル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチ
ル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2
−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジ
メチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、１−エチル
ブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプ
ロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル
−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロ
ピル基などを意味する。これらのち好ましい基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
などを挙げることができるが、最も好ましい基はメチル
基、エチル基である。

R²の定義にみられるハロゲン原子とは、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素を意味する。

またR⁵の定義中「R⁸,R⁹が結合している窒素原子と一
緒になって酸素原子あるいは窒素原子を含んでもよい環
を形成する」とは、例えば次のような基を挙げることが
できる。

本発明化合物の特徴とするところは、ナフタレン環の
１の位置が式−OR¹（式中R¹は前記の意味を有する）で
示される置換基で置換され、２の位置が式 （式中R³,R⁴及びR⁵は前記の意味を有する）で示される
基で置換されている構造を有することである。

この場合、R⁴としては、水素原子、低級アルキル基の
場合が好ましく、R⁵としては、式−OR⁷で表される場合
が好ましい。

尚、本発明において薬理学的に許容できる塩とは、慣
用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は
例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など
のアミノ酸との塩などを挙げることができる。更に、N
a,K,Ca,Mgなどの金属塩をとることもあり、本発明の薬
理学的に許容できる塩に包含される。

本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の
立体異性体が存在する場合もあるが、本発明において
は、その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に
包含されることは言うまでもない。

更に、化合物によっては水和物を形成する場合は、そ
れらも本発明に包含されることは言うまでもない。

本発明化合物は種々の方法で製造できるが、これらの
うちで代表的な方法について述べれば以下の通りであ
る。

（一連の式中R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶及びｍは前記の意味を
有する。） 即ち、一般式（II）で表されるアルデヒド化合物に一
般式（III），（IV）又は（Ｖ）で表されるリン酸エス
テルあるいはホスホニウム塩を常法によりWittig反応せ
しめ、目的物質（Ｉ）を得ることができる。

一般式（IV）において、R^h,Rⁱは低級アルキル基を示
すが、通常はエチル基の場合が最も好ましい。

これらの反応は塩基の存在下で行うことが好ましい結
果を与える。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、ｔ−BuOK、MeLi、ｎ−BuLiなどがあげられ
る。

溶媒としては、無溶媒又はメタノール、エタノールな
どのアルコール類、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシドなどが用いられる。反応温度は−40℃
〜溶媒の沸点であるが、好ましくは約０〜70℃である。

また、R⁵が水酸基である目的物質は次の方法によって
も製造することができる。

一般式（Ｉ）で表される目的物質はR⁵が式−OR⁷（式
中R⁷は上記の意味を有する）で表される基である場合
で、R⁷が低級アルキル基である場合はエステル体となっ
ているが、このエステル体（VI）を常法により加水分解
することにより、目的物質の一つであるカルボン酸（VI
I）とすることができる。

（一連の式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷及びｍは前記と同
様の意味を有する。） 上記式（VII）で表される目的物質において、トラン
ス体、シス体が所望の場合は、それぞれ出発物質として
の化合物（VI）としてトランス体又はシス体を用いるこ
とにより容易に得ることができる。

本反応の溶媒としては、水あるいは水と混和しうる溶
媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、アセトンなどから適宜選択された
溶媒中、塩基の存在下に常法により加水分解する。

塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩あるいは水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリがあげられる。

反応温度は約０℃又は室温から溶媒の沸点である。

一般式（Ｉ）で表される目的物質において、R¹が水素
原子である目的物質、即ちナフタレン環の１つの位置が
水酸基である化合物は、次の方法によって製造すること
ができる。

（一連の式中、R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶及びｍは前記の意味を有
し、Ｙは水酸基の保護基を意味する。） 即ち、一般式（VIII）で表される水酸基が適当な保護
基で保護されている化合物を出発物質とし、これを常法
により脱保護して、目的物質の一つである化合物（IX）
を得ることができる。

保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、フラン−２−イル基、ピラン−２−イル基な
どのほか、アセタール系の保護基、例えばメトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基な
どをあげることができるが、最も好ましい基としてはメ
トキシメチル基をあげることができる。

本反応の溶媒としては、水あるいは水と混和しうる溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
アセトン、アセトニトリルなどがあげられる。また、酢
酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類も用いることができる。

酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
Ｄ−10−カンファースルホン酸などがあげられる。

反応温度は−40℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは
室温から溶媒の沸点である。

本発明の化合物を製造する際の出発物質である上述の
一般式（II）で表される化合物は新規化合物であり、医
薬として優れた作用を有する本発明のナフタレン誘導体
を製造する際の重要な中間体として有用である。

出発物質の製造方法Ａ 上記の製造方法において、出発物質として用いられる
一般式（II）で表される化合物のうち、R¹が水酸基の保
護基で保護されており、R³が水素原子である化合物（XI
I）は、例えば次の方法によって製造できる。

（式中、R²,R⁶,mは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（XI）で表される化合物と強塩基、例え
ばｎ−ブチルリチウムとを反応させ、N,N−ジメチルホ
ルムアミドを作用させることにより、アルデヒド誘導体
（XII）を得ることができる。この際溶媒としては、エ
ーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類を用い、
−78℃〜30℃、好ましくは−30℃〜室温で反応を行うこ
とができる。

出発物質の製造方法Ｂ 上記の製造方法Ａにおいて、一般式（XII）で表され
る化合物のうち、ｍが０かR²が低級アルキル基である場
合は、例えば次の製造方法によって製造することもでき
る。

（式中、R²,R⁶,mは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（XIII）で表されるナフトール誘導体
を、例えばオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどの
オルトエステル誘導体、ジクロロメチルメチルエーテル
などと反応させ、ヒドロキシアルデヒド誘導体（XIV）
又は（XV）を得ることができる。この際、触媒として塩
化アルミニウム、四塩化チタンなどをあげることができ
る。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエンなどがあげられる。

得られるヒドロキシアルデヒド誘導体（XIV）を常法
により、例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどを塩基とし、クロロメチルメチルエーテル
などと反応させ、アルデヒド誘導体（XVI）を得ること
ができる。

出発物質の製造方法Ｃ 製造方法Ａにおいて、一般式（XII）で表される化合
物のうちR²がハロゲンで、ｍ＝１である場合は、例えば
次の製造方法によって製造することができる。

（式中、R⁶は前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意味す
る。） 即ち、ヒドロキシアルデヒド誘導体（XVII）を、例え
ば塩化スルフリル、臭素などのハロゲン化剤と反応さ
せ、ハロゲン化物（XVIII）を得ることができる。

得られるハロゲン化物（XVIII）を常法により、例え
ば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなど
の脱酸剤を用いてクロロメチルメチルエーテルと反応さ
せ、一般式（XIX）で表されるアルデヒド誘導体を得る
ことができる。

出発物質の製造方法Ｄ 製造方法Ａにおいて、一般式（XI）で表される化合物
のうちR²がメチル基で、ｍ＝１である場合は、例えば次
の製造方法によって製造することができる。

（式中、R⁶は前記の意味を有する。） 即ち、ヒドロキシアルデヒド誘導体（XX）を、例えば
水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウムを−20
℃から室温で反応させ、一般式（XXI）で表されるナフ
トール誘導体を得ることができる。反応溶媒としては、
テトラヒドロフランなどのエーテル類が挙げられる。

次いで、１−ナフトール誘導体（XXI）を常法通り、
例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン
などの塩基を用いてクロロメチルメチルエーテルと反応
させて、ナフトール誘導体（XXII）を得ることができ
る。

出発原料の製造方法Ｅ 製造方法Ａにおいて、一般式（XI）で表される化合物
のうちR²が低級アルキル基で、ｍ＝１である場合は、例
えば次の製造方法によって製造することができる。

（式中、R⁶は前記の意味を有し、R¹⁰は低級アルキル基
を意味し、Acはアセチル基を意味する。） 即ち、ヒドロキシアルデヒド誘導体（XX）を常法通
り、例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの脱酸剤を用いてクロロメチルメチルエーテル
と反応させ、アルデヒド誘導体（XXIII）を得ることが
できる。

得られるアルデヒド誘導体（XXIII）を、例えばアル
キルリチウム試薬やグリニャール試薬と反応させ、アル
コール誘導体（XXIV）を得ることができる。反応溶媒は
エーテル、テトラヒドロフランなどを挙げることができ
る。

得られるアルコール誘導体（XXIV）を常法通り、具体
的にはピリジンを脱酸剤として無水酢酸と室温から60℃
まで加熱し、アセチル化し、アセテート（XXV）を得る
ことができる。

得られるアセテート（XXV）を、例えばパラジウム炭
素などの触媒を用いて接触水素添加すると、還元体（XX
VI）を得ることができる。反応溶媒としては、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、テト
ラヒドロフランなどが挙げられる。反応温度は具体的に
は室温で行うことができる。

出発原料の製造方法Ｆ 製造方法Ｂにおいて、一般式（XIII）で表される化合
物のうち、R²が水素原子で、R⁶が低級アルキル基又はベ
ンジル基である場合に、例えば次の製造方法によって製
造することができる。

（式中、R¹¹は低級アルキル基又はフェニル基を意味
し、Acはアセチル基を意味する。） 即ち、1,8−ナフタレンカルボラクトン（XXVII）を、
例えばアルキルリチウム、グリニャール試薬などと反応
させ、ケトン誘導体（XXVII）を得ることができる。反
応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキ
サンなどを挙げることができる。反応温度は−90℃〜60
℃であり、好ましくは−80℃〜０℃である。

得られるケトン誘導体（XXVIII）を常法に従って、例
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウムなどの還元剤を用いて還元すると、ジオール誘導体
（XXIX）を得ることができる。

得られたジオール誘導体（XXIX）を常法通り、例えば
ピリジンなどの脱酸剤を用いて無水酢酸と氷冷から室温
で反応させ、ジアセテート（XXX）を得ることができ
る。

得られたジアセテート（XXX）を、例えばパラジウム
炭素などの触媒を用いて接触水素添加すると、還元体
（XXXI）を得ることができる。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、
テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応温度は具体
的には室温で行うことができる。

得られる還元体（XXXI）を常法通り加水分解し、ナフ
トール誘導体（XXXII）を得ることができる。

次に本発明の効果を詳細に述べるために、本発明化合
物の代表化合物についての薬理実験例を以下に示す。

実 験 例 ヒト末梢血単球からのインターロイキン−１（IL−１）
産生に対する抑制作用 健常成人男子よりクエン酸存在下で静脈血を採取し
た。この血液からFicoll/Paque比重遠心法により単核細
胞を得た。細胞を３回Hank's溶液で洗浄後、非働化自己
血清を10％含んだRPMI1640培養液に２〜３×10⁶個/mlに
なるように浮遊させた。この浮遊液を24穴プレートに0.
5mlずつ入れて、37℃、５％CO₂/95％airで２時間培養し
た。RPMI1640で３回培養プレートをゆるやかに洗浄し
て、非付着細胞を除去した後の接着細胞を単球として実
験に用いた。

被験薬はエタノールに溶解し、エタノールの最終濃度
が0.1％になるように培地に加えた。30分後にリポポリ
サッカライドを最終濃度１μg/mlになるように添加し、
37℃、５％CO₂/95％airで18時間培養した。

培養後、培養上清はミリポアフィルターを通過させて
細胞外IL−１の測定試料とした。また、接触細胞に新た
に培養液を加えて細胞を超音波で破砕した後、ミリポア
フィルターを通過させて細胞内IL−１の測定試料とし、
IL−１の産生抑制率を算出した。

結果を表１に示す。

尚、IL−１の定量は次の方法に従った。

IL−１の定量 IL−１の定量は常法に従い、C3H/HeJマウスの胸腺細
胞を用い、１μ/mlのフィトヘマグルチニン（Difco社
製）存在下でのIL−１による増殖反応を〔³H〕−チミジ
ンの取り込みを指標にして行った。

ヒト単球からのIL−１産生を検討する際は、標準IL−
１としてリコンビナントヒトIL−１β（Genzyme社製）
を、その他の場合はリコンビナントヒトIL−１α（Genz
yme社製）を用い、その標準曲線をもとに測定試料のIL
−１量（Unit/ml）を算出した。対照との比較から各被
験薬のIL−１産生抑制率を求めた。

上記の実施例により、本発明化合物は、優れたインタ
ーロイキン−１産生抑制作用を有することが明らかであ
る。

更に、本発明の化合物はIL−１に代表されるサイトサ
インあるいは各種炎症性メディエーターの産生遊離を抑
制又は阻害することが判明しており、これらの作用に基
づく医薬として有用である。

従って、本発明化合物は慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット病、結節
性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体
腎炎などをはじめとする各種自己免疫疾患；変形性関節
炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚
炎、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎など炎症症状が病態
の基本になっている難治性各種疾患の治療及び予防に有
効である。

これらの他に全身症状として発熱、急性基反応蛋白あ
るいは赤沈亢進を伴う病態、更にはある種の糖尿病の治
療・予防剤として有効である。

IL−１、特にIL−１βは末梢において痛覚過敏を引き
起こすペプチドであることが示唆されていることから、
鎮痛作用も期待できる。

本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防剤として投
与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロッ
プ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、
注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよ
いが、本発明の場合は、経口剤として投与することが好
ましい。

投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより
著しく異なるが、経口剤としてヒトに投与する場合は、
0.001〜20mg/kg、好ましくは0.01〜15mg/kgであり、更
に好ましくは0.1〜10mg/kgを１日１〜４回にわけて投与
する。

経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に
許容できる担体を用い、常法により製造する。

注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。

〔実 施 例〕

次に本発明化合物及びその製造方法をさらに説明する
ために実施例を記載するが、本発明はこの実施例に限定
されるものではない。

なお、以下の実施例で使用する原料化合物の製造方法
を参考例で説明する。

下記、参考例、実施例において、φはフェニル基、Ac
はアセチル基を意味する。

注）核磁気共鳴スペクトルデータにおいて、水酸基及び
カルボン酸のピークが検出されないものもある。

参考例 １ ８−ベンジル−１−ナフトール （ａ） ８′−ヒドロキシ−１′−ベンゾナフトンの合
成 1,8−ナフタレンカルボラクトン30gのテトラヒドロフ
ラン（300ml）溶液に−60℃窒素雰囲気で1.9Mフェニル
リチウムシクロヘキサン−ジエチルエーテル（70:30）
溶液187mlを−40℃以下で滴下した。滴下後、室温まで
昇温しながら３時間撹拌した。反応液に水を加え、希酸
塩で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られる結晶を酢酸エチル−イソプロピルエー
テルにて洗浄し、濾取すると、標記化合物24.8gが褐色
結晶として得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 7.05（m,2H）,7.44〜7.62（m,6H）,7.84（m,2H）,8.0
3（m,1H） （ｂ） ８−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）
−１−ナフトールの合成 ８′−ヒドロキシ−１′−ベンゾナフトン24.8gのエ
タノール（200ml）溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウ
ム3.9gを加え30分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ希塩
酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られる
結晶性残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取する
と、標記化合物17.2gが褐色結晶として得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 3.52（br.s,1H）,6.52（m,1H）,7.01（dd,J＝1.1Hz,
6.6Hz,1H）,7.18〜7.41（m,9H）,7.47（d,J＝8.2Hz,1
H）,7.84（dd,J＝1.1Hz,8.4Hz,1H）,9.15（m,1H） （ｃ） 酢酸８−ベンジル−１−ナフチルの合成 ８−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−１−
ナフトール17.2gと無水酢酸19.5mlのピリジン（100ml）
溶液を室温で２時間撹拌し、80℃で１時間加熱した。反
応液を濃縮した後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒留去後、得られる濃緑色油状物をエタノール400ml
に溶かし、10％パラジウム炭素（50％含水品）1gを加
え、60℃、50kg/cm²で24時間接触水素添加した。触媒を
濾去した後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、標記化合物12.9gが白色結晶として得られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.96（s,3H）,4.58（s,2H）,6.90〜7.76（m,11H） （ｄ） ８−ベンジル−１−ナフトールの合成 酢酸８−ベンジル−１−ナフチル12.9gと1N水酸化ナ
トリウム58mlのメタノール／テトラヒドロフラン（120m
l/50ml）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に希塩酸
を加え中和し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、標記化合物10.2gが褐色結晶として得
られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 4.68（s,2H）,5.03（br.s.1H）,6.56（dd,J＝1Hz,7H
z,1H）,6.96〜7.41（m,9H）,7.61（dd,J＝2Hz,7Hz,1H） 参考例 ２ ８−ベンジル−１−メトキシメトキシ−４−メチル−２
−ナフタレンカルバルデヒド （ａ） ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−ナフタレ
ンカルバルデヒトと ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−ナフタレンカルバ
ルデヒドの合成 ８−ベンジル−１−ナフトール10.2gのジクロロメタ
ン（60ml）溶液に氷冷下で四塩化チタン9.4mlを滴下し
た。黒紫色反応液にα，α−ジクロロメチルメチルエー
テル6.2mlを滴下し、室温まで昇温しながら２時間撹拌
した。反応液に氷冷下で氷水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると、結晶性残渣が得られた。結晶をテトラヒド
ロフラン−酢酸エチルで洗浄すると、８−ベンジル−１
−ヒドロキシ−４−ナフタレンカルバルデヒド4.5gが褐
色結晶として得られた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）に
て精製すると、８−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−ナ
フタレンカルバルデヒド0.7gが黄褐色油状物として得ら
れた。

８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−ナフタレンカルバ
ルデヒド ¹H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 4.68（s,2H）,6.84〜7.68（m,8H）,7.87（d,J＝7Hz,1
H）,9.16（m,1H）,10.08（s,1H）,11.43（s,1H） ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルバ
ルデヒド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 4.82（s,2H）,7.08〜7.77（m,10H）,9.92（s,1H） （ｂ） ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−メチル−
１−ナフトールの合成 水素化アルミニウムリチウム1.9gのテトラヒドロフラ
ン（80ml）懸濁液に−20℃で８−ベンジル−１−ヒドロ
キシ−４−ナフタレンカルバルデヒド4.4gのテトラヒド
ロフラン（70ml）溶液を加え、続いて塩化アルミニウム
2.24gをゆっくり加え、室温まで昇温しながら1.5時間撹
拌した。反応液を−５℃に冷却し、水をゆっくり加え
た。更に希塩酸を加えエーテル抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製すると、標記化合物3.0gが淡緑褐色結晶として得
られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.56（s,3H）,4.70（s,2H）,4.87（br.S,1H）,6.49
（d,J＝7Hz,1H）,6.94〜7.46（m,8H）,7.79（m,1H） （ｃ） ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−メチル−
２−ナフタレンカルバルデヒドの合成 ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナ
フトール3.0gのジクロロメタン（20ml）溶液に四塩化チ
タン2.7mlを氷冷下で加え、20分間撹拌した。反応液に
α，α−ジクロロメチルメチルエーテル1.8mlを滴下
し、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。反応液を氷
冷し、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、標記化合物0.96gが黄色結晶として得られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.56（s,3H）,4.82（s,2H）,7.01〜7.90（m,9H）,9.8
2（s,1H） （ｄ） ８−ベンジル−１−メトキシメトキシ−４−メ
チル−２−ナフタレンカルバルデヒドの合成 ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ナ
フタレンカルバルデヒド0.96gのジクロロメタン（5ml）
溶液に過剰量のジイソプロピルエチルアミンとクロロメ
チルメチルエーテルを加え室温で一晩撹拌した。反応液
を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通じる
と、標記化合物1.7gが粗油状物として得られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.67（d,J＝1Hz,3H）,3.47（s,3H）,4.78（s,2H）,4.
85（s,2H）,7.04〜8.00（m,9H）,12.44（s,1H） 参考例 ３ 4,8−ジメチル−１−メトキシメトキシ−２−ナフタレ
ンカルバルデヒド （ａ） 4,8−ジメチル−１−ナフトールの合成 ４−ヒドロキシ−５−メチル−１−ナフタレンカルバ
ルデヒド85gを水素化アルミニウムリチウム52gのテトラ
ヒドロフラン（３）溶液に−10℃でゆっくり加え、そ
の後、塩化アルミニウム63gを３℃で加え、室温で２時
間撹拌した。反応液に氷水、1N塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製する
と、標記化合物74gが淡褐色結晶として得られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.55（s,3H）,2.93（s,3H）,4.96（br.s,1H）,6.54
（d,J＝7Hz,1H）,7.00（d,J＝7Hz,1H）,6.96〜7.22（m,
1H）,7.28（t,J＝8Hz,1H）,7.66（br.d,J＝8Hz,1H） （ｂ） 4,8−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ナフタ
レンカルバルデヒドの合成 4,8−ジメチル−１−ナフトール153gのジクロロメタ
ン（1.2）溶液に０℃で四塩化チタン195mlを加え、続
いてジクロロメチルメチルエーテル130mlを滴下し、０
℃で30分間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキ
サン）にて精製すると、標記化合物82gが黄色結晶とし
て得られた。

融点;97〜99℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.52（d,J＝1Hz,3H）,2.92（s,3H）,7.10（s,1H）,7.
16（br.d,J＝8Hz,1H）,7.43（t,J＝8Hz,1H）,7.60（br.
d,J＝8Hz,1H）,9.72（s,1H）,13.18（s,1H） （ｃ） 4,8−ジメチル−１−メトキシメトキシ−２−
ナフタレンカルバルデヒドの合成 4,8−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカ
ルバルデヒド82gのジクロロメタン（３）溶液に、０
℃でジイソプロピルエチルアミン714ml、クロロメチル
メチルエーテル200mlを滴下し、室温で１時間撹拌し
た。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％
酢酸エチル／ヘキサン）にて精製すると、標記化合物60
gが赤橙色結晶として得られた。

融点;48〜49℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.61（d,J＝1Hz,3H）,2.89（s,3H）,3.52（s,3H）,5.
02（s,2H）,7.26（br.d,J＝8Hz,1H）,7.43（t,J＝8Hz,1
H）,7.62（d,J＝1Hz,1H）,7.76（br.d,J＝8Hz,1H）,10.
46（s,1H） 参考例 ４ ８−エチル−１−メトキシメトキシ−４−メチル−２−
ナフタレンカルバルデヒド （ａ） ５−エチル−４−ヒドロキシ−１−ナフタレン
カルバルデヒドの合成 ８−エチル−１−ナフトール5.0gのジクロロメタン
（40ml）溶液に、氷冷下四塩化チタン6.37ml、ジクロロ
メチルメチルエーテル4.27mlをゆっくり加えた。30分間
撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、析出
する結晶を30％クロロホルム−イソプロピルエーテルで
洗浄すると、標記化合物2.8gが淡褐色結晶として得られ
た。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.33（t,J＝7.3Hz,3H）,3.38（q,J＝7.3Hz,2H）,7.00
（d,J＝8Hz,1H）,7.32（d,J＝8Hz,1H）,7.54（t,J＝8H
z,1H）,7.77（d,J＝8Hz,1H）,9.25（d,J＝8Hz,1H）,10.
14（s.1H）,10.26（br.s,1H） （ｂ） ８−エチル−４−メチル−１−ナフトールの合
成 ５−エチル−４−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルバ
ルデヒド2.8gを参考例２（ｂ）と同様に処理すると、標
記化合物2.3gが淡褐色油状物として得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.33（t,J＝7.3Hz,3H）,2.58（s,3H）,3.35（q,J＝7.
3Hz,2H）,5.18（s,1H）,6.63（d,J＝7.5Hz,1H）,7.10
（d,J＝7.5Hz,1H）,7.27（d,J＝7Hz,1H）,7.41（dd,J＝
7Hz,8Hz,1H）,7.79（d,J＝8Hz,1H） （ｃ） ８−エチル−１−メトキシメトキシ−４−メチ
ルナフタレンの合成 ８−エチル−４−メチル−１−ナフトール2.3gのN,N
−ジメチルホルムアミド溶液（20ml）に、氷冷下で55％
水素化ナトリウム0.59gをゆっくり加えた。10分間撹拌
した後、クロロメチルメチルエーテル1.12mlをゆっくり
加えた。室温で20分間撹拌後、反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物2.74g
が淡黄色油状物として得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.32（t,J＝7.3Hz,3H）,2.60（s,3H）,3.34（q,J＝7.
3Hz,2H）,3.55（s,3H）,5.33（s,2H）,7.03（d,J＝7.7H
z,1H）,7.18（d,J＝7.7Hz,1H）,7.29（d,J＝7Hz,1H）,
7.42（dd,J＝7Hz,8Hz,1H）,7.80（d,J＝8Hz,1H） （ｄ） ８−エチル−１−メトキシメトキシ−４−メチ
ル−２−ナフタレンカルバルデヒドの合成 ８−エチル−１−メトキシメトキシ−４−メチルナフ
タレン2.74gの無水エーテル溶液（20ml）に窒素気流下
５℃で1.6M n−ブチルリチウムヘキサン溶液11.1mlをゆ
っくり加えた。滴下後、室温まで昇温し、５時間撹拌し
た。再び５℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド1.8
4mlを加えた。30分間撹拌後、20mlの水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
標記化合物2.6gが黄色油状物として得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.30（t,J＝7.3Hz,3H）,2.66（s,3H）,3.33（q,J＝7.
3Hz,2H）,3.55（s,3H）,5.09（s,2H）,7.43（d,J＝7Hz,
1H）,7.56（dd,J＝7Hz,8Hz,1H）,7.72（s,1H）,7.87
（d,J＝8Hz,1H）,10.50（s,1H） 参考例 ５ １−メトキシメトキシ−４−メチル−８−プロピル−２
−ナフタレンカルバルデヒド ８−プロピル−１−ナフトールを参考例４と同様に処
理すると、標記化合物が褐色油状物として得られた。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.94（t,J＝7Hz,3H）,2.60（d,J＝1Hz,3H）,3.04〜3.
32（m,2H）,3.50（s,3H）,5.02（s,2H）,7.31（dd,J＝2
Hz,8Hz,1H）,7.46（t,J＝8Hz,1H）,7.63（s,1H）,7.76
（dd,J＝2Hz,8Hz,1H）,10.41（s,1H） 参考例 ６ ４−エチル−１−メトキシメトキシ−８−メチル−２−
ナフタレンカルバルデヒド （ａ） 酢酸１−（４−メトキシメトキシ−５−メチル
−１−ナフタレニル）エチルの合成 ４−メトキシメトキシ−５−メチル−１−ナフタレン
カルバルデヒド440mgの無水エーテル溶液（10ml）に、
窒素気流下−50℃で1.4Mメチルリチウムエーテル溶液1.
5mlをゆっくり加えた。滴下後、室温まで昇温し、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をピリジ
ン10mlに溶解した。室温で無水酢酸0.36mlを加えた後、
50℃で１時間撹拌した。反応液を希塩酸に加え、酢酸エ
チルで抽出した。水洗後、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、標記化合物510mgが無色油状物とし
て得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.68（d,J＝6.4Hz,3H）,2.10（s,3H）,2.93（s,3H）,
3.54（s,3H）,5.33（s,3H）,6.57（q,J＝6.4Hz）,7.07
（d,J＝8Hz,1H）,7.25（d,J＝8Hz,1H）,7.38（m,1H）,
7.48（d,J＝8Hz,1H）,7.86（d,J＝8Hz,1H） （ｂ） ４−エチル−１−メトキシメトキシ−８−メチ
ルナフタレンの合成 酢酸１−（４−メトキシメトキシ−５−メチル−１−
ナフタレニル）エチル510mgのメタノール溶液（20ml）
に、10％パラジウム炭素（50％含水品）50mgを加え、常
温常圧で12時間水素添加を行った。パラジウム炭素を濾
去した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製すると、標記化合物330mgが無色油状物として得
られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.33（t,J＝7.5Hz,3H）,2.93（s,3H）,3.01（q,J＝7.
5Hz,2H）,3.54（s,3H）,5.30（s,2H）,7.01（d,J＝7.9H
z,1H）,7.20（d,J＝7.9Hz,1H）,7.23（d,J＝7Hz,1H）,
7.36（dd,J＝7Hz,8Hz,1H）,7.85（d,J＝8Hz,1H） （ｃ） ４−エチル−１−メトキシメトキシ−８−メチ
ル−２−ナフタレンカルバルデヒドの合成 ４−エチル−１−メトキシメトキシ−８−メチルナフ
タレンを参考例４（ｄ）と同様に処理すると、標記化合
物が黄色油状物として得られた。¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 1.37（t,J＝7.5Hz,3H）,2.93（s,3H）,3.07（q,J＝7.
5Hz,2H）,3.57（s,3H）,5.09（s,2H）,7.35（d,J＝7Hz,
1H）,7.51（dd,J＝7Hz,8Hz,1H）,7.73（s,1H）,7.92
（d,J＝8Hz,1H）,10.49（s,1H） 参考例 ７ ８−エチル−１−メトキシメトキシ−２−ナフタレンカ
ルバルデヒド ８−エチル−１−ナフトールを参考例４（ｃ），
（ｄ）と同様に処理すると、標記化合物が淡褐色結晶と
して得られた。

融点;41.5〜42.5℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.31（t,J＝7Hz,3H）,3.30（q,J＝7Hz,2H）,3.53（s,
3H）,5.09（s,2H）,7.21〜7.87（m,5H）,10.46（s,1H） 参考例 ８ ４−ブロモ−１−メトキシメトキシ−８−メチル−２−
ナフタレンカルバルデヒド ８−メチル−１−ナフトールを参考例２（ａ）と同様
に処理して得られる１−ヒドロキシ−８−メチル−２−
ナフタレンカルバルデヒド2.0gのクロロホルム溶液（30
ml）に−30℃で臭素0.58mlをゆっくり加えた。20分間撹
拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣
をジクロロメタン30mlに溶かした。これに氷冷下でN,N
−ジイソプロピルエチルアミン3.64ml、クロロメチルメ
チルエーテル1.6mlをゆっくり加えた後、室温で30分間
撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出
し。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物2.
96gが黄色結晶として得られた。

融点;99〜100℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.88（s,3H）,3.52（s,3H）,5.04（s,2H）,7.16〜7.5
8（m,2H）,7.92〜8.20（m,2H）,10.26（s,1H） 参考例 ９ ４−クロロ−１−メトキシメトキシ−８−メチル−２−
ナフタレンカルバルデヒド １−ヒドロキシ−８−メチル−２−ナフタレンカルバ
ルデヒド1.86gのベンゼン溶液（30ml）に塩化スルフリ
ル0.88mlを加え、70℃で１時間加熱した。室温まで冷却
した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られる黄色結
晶をジクロロメタン30mlに溶かし、氷冷下でN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン3.4ml、クロロメチルメチルエ
ーテル1.49mlをゆっくり加えた。室温で30分間撹拌した
後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸
エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物2.20gが
淡黄色結晶として得られた。

融点;86〜87℃¹ H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ； 2.93（s,3H）,3.57（s,3H）,5.11（s,2H）,7.43（d,J
＝7Hz,1H）,7.60（dd,J＝7Hz,8Hz,1H）,7.97（s,1H）,
8.21（d,J＝8Hz,1H）,10.42（s,1H） 参考例 10 ８−ベンジル−４−クロロ−１−メトキシメトキシ−２
−ナフタレンカルバルデヒド ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカル
バルデヒド0.7gのベンゼン（10ml）溶液に塩化スルフリ
ル0.25mlを加え、70℃で10分間加熱した。室温まで冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。得られる黄色結晶を10mlのジクロロメタ
ンに溶解し、過剰量のジイソプロピルエチルアミンとク
ロロメチルメチルエーテルを加え、室温で１時間撹拌し
た。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると、標記化合物が得られた。精製す
ることなく反応に使用した。

実施例 １ （Ｅ）−３−（4,8−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−
ナフタレニル）−２−プロペン酸 （ａ） （Ｅ）−３−（4,8−ジメチル−１−メトキシ
メトキシ−２−ナフタレニル）−２−プロペン酸エチル
の合成 55％水酸化ナトリウム0.7gの1,2−ジメトキシエタン
（20ml）懸濁液に氷冷下でホスホノ酢酸トリエチル3.5g
の1,2−ジメトキシエタン（5ml）溶液を滴下し、５分間
撹拌した。4,8−ジメチル−１−メトキシメトキシ２−
ナフタレンカルバルデヒド1.9gの1,2−ジメトキシタン
（10ml）溶液を滴下し、氷冷下で30分間撹拌した。水を
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物2.3gが淡黄
色結晶として得られた。

融点;70〜72℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.34（t,J＝7Hz,3H）,2.59（d,J＝1Hz,3H）,2.86（s,
3H）,3.62（s,3H）,4.24（q,J＝7Hz,2H）,4.92（s,2
H）,6.40（d,J＝16Hz,1H）,7.06〜7.26（m,1H）,7.23
（t,J＝8Hz,1H）,7.38（br.s,1H）,7.67（dd,J＝2Hz,8H
z,1H） （ｂ） （Ｅ）−３−（4,8−ジメチル−１−メトキシ
メトキシ−２−ナフタレニル）−２−プロペン酸の合成 （Ｅ）−３−（4,8−ジメチル−１−メトキシメトキ
シ−２−ナフタレニル）−２−プロペン酸エチル58gの
エタノール（700ml）溶液に1N水酸化ナトリウムの水溶
液550mlを加え、30分間還流した。反応液を濃縮し、酢
酸エチルで洗浄後、水層を希塩酸で酸性とした。析出し
た結晶を濾取し、水、酢酸エチル、エーテルで洗浄し、
乾燥すると、標記化合物48.7gが淡黄色結晶として得ら
れた。

融点;161〜162℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃−DMSO−d₆）δ； 2.61（s,3H）,2.87（s,3H）,3.60（s,3H）,4.93（s,2
H）,6.40（d,J＝16Hz,1H）,7.00〜7.45（m,2H）,7.40
（s,1H）,7.70（dd,J＝2Hz,8Hz,1H）,8.23（d,J＝16Hz,
1H）,9.47（br.s,1H） （ｃ） （Ｅ）−３−（4,8−ジメチル−１−ヒドロキ
シ−２−ナフタレニル）−２−プロペン酸の合成 （Ｅ）−３−（4,8−ジメチル−１−メトキシメトキ
シ−２−ナフチル）プロペン酸4.8gのアセトン（100m
l）溶液に濃塩酸2mlを加え、２時間還流した。反応液を
水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥した。これ
をジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物2.18gが黄
色結晶として得られた。

融点;139℃以上（分解）¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 2.50（s,3H）,2.88（s,3H）,6.32（d,J＝16Hz,1H）,
7.11（d,J＝8Hz,1H）,7.40（s,1H）,7.51（t,J＝8Hz,1
H）,7.59（d,J＝8Hz,1H）,8.09（d,J＝16Hz,1H）,9.34
（br.s,1H） 実施例 ２〜９ 参考例2,4〜10で得られたアルデヒドとホスホノ酢酸
トリエチルを用いて実施例１と同様に処理して表２の実
施例２〜９の化合物を得た。

実施例 10 （Ｅ）−２−ベンジル−３−（８−エチル−１−ヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−２−プロペン酸 参考例７で得た８−エチル−１−メトキシメトキシ−
２−ナフタレンカルバルデヒドと２−ジエトキシホスフ
ィニル−３−フェニルプロピオン酸エチルを用いて実施
例１と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。

融点;137〜138℃¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃−DMSO−d₆）δ； 1.32（t,J＝7Hz,3H）,3.32（q,J＝7Hz,2H）,3.82（s,
2H）,6.92〜7.36（m,9H）,7.50（dd,J＝1.8Hz,7Hz,1
H）,7.90（s,1H） 実施例 11〜13 参考例３で得られた4,8−ジメチル−１−メトキシメ
トキシ−２−ナフタレンカルバルデヒドと適当なWittig
試薬を用いて実施例１と同様に処理して表３の実施例11
〜13の化合物を得た。

実施例 14 （Ｅ）−１−〔３−（4,5−ジメチル−１−ヒドロキシ
−２−ナフタレニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕
ピペリジン 実施例１（ｂ）で得られる（Ｅ）−３−（4,8−ジメ
チル−１−メトキシメトキシ−２−ナフタレニル）−２
−プロペン酸0.8gのテトラヒドロフラン（20ml）溶液に
窒素雰囲気、氷冷下でトリエチルアミン0.78ml、続いて
ジエチルクロロホスフェート0.81mlを滴下し、30分間撹
拌した。得られる懸濁液にピペリジン0.56mlを加え、室
温で一晩撹拌した。水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、無色油状物0.7gが得られた。この油状物をアセトン
20mlに溶解し、濃塩酸0.5mlを加え、室温で２時間撹拌
した。析出する結晶を濾取し、アセトンと水で洗浄し、
乾燥すると、標記化合物0.45gが淡黄色結晶として得ら
れた。

融点;165〜166℃¹ H−NMR（400MHz,DMSO−d₆）δ； 1.38〜1.65（m,6H）,2.51（s,3H）,2.87（s,3H）,3.4
0〜3.75（m,4H）,4.60（br.s,1H）,7.14（dd,J＝2Hz,15
Hz,1H）,7.20（br.d,J＝7Hz,1H）,7.35（m,1H）,7.66〜
7.72（m,2H）,8.04（dd,J＝2Hz,15Hz,1H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/56 Ｃ０７Ｃ 59/56 235/34 235/34 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 (72)発明者 田上 克也 茨城県つくば市梅園２―20―12 ＭＫハ イツ203 (72)発明者 日比 滋樹 茨城県つくば市二の宮２―６―１ メイ ポール・フラット102 (72)発明者 岡本 康 茨城県つくば市二の宮４―４―18 サニ ーヒルテラス201 (72)発明者 野本 誠一郎 茨城県牛久市刈谷町１―134―２ (72)発明者 鈴木 赳 茨城県牛久市栄町１―56―107 (72)発明者 千葉 健一 茨城県土浦市大手町14―14 亀城マンシ ョン506 (72)発明者 後藤 正樹 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園104 (72)発明者 橋田 亮一 茨城県つくば市下広岡410―163 (72)発明者 小野 英樹 茨城県つくば市東光台２―９―２ (72)発明者 大原 秀人 茨城県つくば市稲荷前４―11 アーバン 旭赤塚 (72)発明者 桜井 英樹 茨城県つくば市東新井34―６ グリーン パレスナカヤマ106 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687―21 (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500―81 (72)発明者 片山 幸一 茨城県つくば市梅園２―30―３ (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605―669 (56)参考文献 特開 昭61−263943（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−139646（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−169439（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1990）33 （１） ｐ．360−370 Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（1987) 40（10） ｐ．1737−1743 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1975）31 （８） ｐ．1005−1009 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1968）33 （12） ｐ．4351−4362 Ｊ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．，（Ｉｎｄ ｉａ）（1989）61（３） ｐ．111−113 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，（1966）64 第2044欄ａ段 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，（1957）51 第16413欄ｇ段 Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．Ｒｏｓ．, （1988）２（１） ｐ．51−53 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1990 Ｍ ａｒ．）55（６） ｐ．1919−1928 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 1/00 - 409/44 C07D 295/18 A61K 31/19 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹は水素原子を意味する。 R²は低級アルキル基又はハロゲン原子を意味する。 R³は水素原子を意味する。 R⁴は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を意味す
   る。 R⁵は式−OR⁷（式中R⁷は水素原子又は低級アルキル基を
   意味する）で示される基又は式 （式中R⁸,R⁹は同一又は相異なる水素原子、低級アルキ
   ル基を意味するか、又はR⁸,R⁹はR⁸,R⁹が結合している窒
   素原子と一緒になって酸素原子あるいは窒素原子を含ん
   でもよい環を形成することができる。） で示される基を意味する。 R⁶は低級アルキル基又はベンジル基を意味する。 ｍは０又は１を意味する。〕 で表されるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容で
   きる塩。
2. 【請求項２】一般式 〔式中、R¹,R²,R³,R⁶及びｍは前記と同じ意味を有す
   る。〕 で表されるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容で
   きる塩。
3. 【請求項３】請求項１記載のナフタレン誘導体又はその
   薬理学的に許容できる塩を有効成分とするインターロイ
   キン−１の産生抑制剤。
4. 【請求項４】請求項１記載のナフタレン誘導体又はその
   薬理学的に許容できる塩を有効成分とするインターロイ
   キン−１の産生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤。
5. 【請求項５】疾患が慢性関節リウマチである請求項４記
   載の疾患の治療・予防剤。