KR920003104B1 - 나프탈렌 유도체 - Google Patents

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히로시 시로다
마사유끼 다나까
도시히꼬 가네꼬
가쯔야 다가미
시게끼 히비
야스시 오까모또
세이이찌로 노모또
다께시 스즈끼
겐이찌 시바
마사끼 고오또
료오이찌 하시다
히데끼 오노
히데또 오오하라
히데끼 사꾸라이
시게루 소우다
요시마사 마찌다
고우이찌 가따야마
이사오 야마쯔
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에자이 가부시끼가이샤
나이또오 하루오
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Abstract

내용 없음.

Description

나프탈렌 유도체
본 발명은 나프탈렌 유도체에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 의약으로서 우수한 작용을 가지는 나프탈렌 유도체에 관한 것이다.
인터류킨-1(이하 간단히 IL-1으로 언급한다)은 마크로파지, 호중구등으로부터 생산되는 단백질이며, 염증 및 면역 시스템의 중심인자이다.
그것과, 만성 관절 류머티즘이 대표적인 자기 면역질환 및 염증성 질환과의 관계는 명료해지고 있다.
특히 최근의 보고에 따르며, IL-1이 난성 류머티양환자에서, 특히 만성 관절 류머티즘 환자의 골액에서 검출되고, 임파 세포 유주 인자는 주로 IL-1로 구성되며, 활동기의 류머티즘의 말초 혈단구는 IL-1 생산 능력이 항진시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명자들은 주로 IL-1의 생산을 억제하여 만성 관절 류머티즘 같은 자기 면역질환과, 염증성 질환 같은 질환이 치료 및 예방되도록 시도하였다.
만성 관절 류머티즘은 그 병인이 알려져있지 않은 만성 염증성 질환이다.
의학적 치료를 위해서는 비-스테로이드성 항염증성 약제가 사용되어 왔지만, 그것의 활용성은 치료 및 부작용의 견지에서 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 장기간에 걸쳐 IL-1 생산 저해작용을 가지고 있는 화합물에 대하여 광범위한 연구를 진행하였고, 나프탈렌 유도체가 그 작용에 우수하다는 것을 발견하였다.
예를 들어 일본국 공개 특허 출원 제61-263943에는 나프탈렌 유도체가 5-리폭시게나제 저해 작용을 가지는 것으로서 기재된다.
당해 기술분야의 이런 상황하에서, 양호한 IL-1 생산 저해 작용을 가지는 화합물에 대하여 연구 및 조사가 행해져 왔고, 그 결과로서 다음 화학 구조식의 나프탈렌 유도체가 이 목적을 달성시킬 수 있는 것으로 발견되었다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 나프탈렌 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure kpo00001
[상기 식에서, R1은 수소원자, 저급알킬리 또는 아실기를 나타낸다; R2는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 히드록실기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다; R3과 R4는 동일 또는 상이하며 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알케닐기, 시클로알킬기, 아록시알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아미노알킬기, 또는 시아노기를 나타낸다; R5는 식 -OR7의 기(식중 R7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 또는 식
Figure kpo00002
의 기(식중 R8과 R9는 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, 또는 R8과 R9는 R8및 R9와 결합된 질소 원자와 함께 산소원자를 함유할 수 있는 고리를 형성한다)를 나타낸다; R6은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 아릴알킬기, 또는 아릴기를 나타내며; 그리고 m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.]
본 명세서에 있어서, 나프탈렌 고리의 각 탄소원자의 위치번호는 다음 방식으로 결정된다 :
Figure kpo00003
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 정의에 있어서, R1,R2,R3,R4,R6,R7,R8및 R로 표시된 저급알킬기는 1 내지 6 탄소원자를 가지는 선형 또는 분기형 알킬기이며, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기(아밀기), 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기등을 포함한다.
이들중에서 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기가 바람직하다. 메틸기가 사용되는 것이 가장 바람직하다.
R3과 R4로 표시되는 저급알케닐기는 1 내지 6 탄소원자를 가지고 있는 상기 정의된 저급알킬기로부터 유도된 알케닐기이다.
R2로 표시되는 저급알콕시기는 1 내지 6 탄소원자를 가지고 있는 상기 정의된 저급알킬기로부터 유도된 저급알콕시기이다. 바람직한 실례는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기등이다.
R2로 정의되는 할로겐원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 플루오르이다.
R2로 정의되는 시클로알킬기는 3 내지 7 탄소원자를 가지고 있는 시클로알킬기이며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸등이 있다.
시클로알킬알킬기는 상기 시클로알킬기로부터 유도된 기이며, 전형적인 실례로는 시클로펜틸메틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기등이 있다.
R2와 R6로 표시된 아릴기는 예컨대 페닐기, 나프틸기 등이며, 그것은 메틸기, 에틸기등과 같은 저급알킬기, 할로겐원자, 저급알콕시기등으로 치환될 수 있다.
그의 아랄기가 치환될 수 있는 아릴알킬기는 상기 아릴기로부터 유도된 아릴알킬기이다.
가장 바람직한 것은 벤질기, 페네틸기 등이다.
R2,R3및 R4에 의해 규정된 헤테로아릴기는 피리딜기, 푸릴기, 피리미딜기 등과 같은 헤테로환식 고리로 부터 유도되는 기이다.
헤테로아릴알킬기는 예컨대 피리딜메틸기이다.
R2,R3및 R4에 사용된 용어 ＂치환될 수 있는 아릴기＂의 정의에 있어서, 치환기는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기 등과 같은 저급알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등과 같은 저급알콕시기 또는 할로겐원자이다.
용어 ＂그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기'는 치환될 수 있는 아릴기로부터 유도된 기를 의미한다.
R2의 알콕시알콕시는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 및 메톡시프로폭시와 같은 저급알콕시를 갖는 저급알콕시를 포함한다.
R2의 아릴알콕시는 아릴이 상기와 같이 벤질옥시 및 펜에틸옥시와 같은 알콕시아릴을 포함한다.
R2의 헤테로아릴알콕시는 헤테로아릴을 갖는 알콕시를 포함한다.
R6의 저급알콕시알킬은 저급알콕시가 상기와 같이 메톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시에틸과 같은 알킬을 갖는 알콕시를 포함한다.
R1에 의해 규정된 아실기는 지방족 포화 카르복실산, 지방족 불포화 카르복실산, 카르보환식 카르복실산 또는 헤테로환식 카르복실산 같은 유기산 잔기를 나타낸다. 구체적인 실례로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등과 같은 저급알카노일기, 벤조일, 톨로일, 나프토일등과 같은 아로일기, 및 푸로일, 니코티노일, 이소니코티노일등과 같은 헤테로아릴기가 있다.
R3과 R4의 정의에 사용된 용어 ＂R8＂과 R9와 결합된 질소원자와 함께 산소원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하다＂는 예컨대 다음기를 의미하는 것으로 의도된다 :
Figure kpo00004
본 발명의 화합물은 나프탈렌 고리가 4위치에서 -OR1(식중, R1은 상기 정의된 것과 동일한 의미이다)으로, 및 또한 식
Figure kpo00005
의 기(식중, R3, R4및 R5는 각각상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다)로 치환되는 그러한 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 아실기인 것이 가장 바람직하다.
R과 R는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 아릴기 또는 아랄알킬기인 것이 가장 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에서 식 -(R2)m으로 표시된 기는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 히드록실기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴알킬기이다.
용어 ＂독립적으로＂는 m이 2와 같은때, 나프탈렌 고리의 2 및 3위치의 치환기가 동일 또는 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
보다 구체적으로, 식(Ⅰ)은 다음식(Ⅰ')으로 표시될 수 있다.
Figure kpo00006
(상기 식에서, R1,R2,R3,R4,R5,R6및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미이고, Ra와 Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 히드록실기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다.)
m은 1이고 R2는 나프탈렌 고리의 3위치에 있는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에서, 식 -(R6)n으로 표시된 기는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 아릴기 또는 아릴알킬기이다.
용어 ＂독립적으로＂는 n이 2, 3 또는 54와 같을때, 나프탈렌기의 5 내지 8위치의 치환기가 동일 또는 상이할 수 있음을 의미한다. 보다 구체적으로 일반식(Ⅰ)은 다음식(Ⅰ＂)으로 표시될 수 있다.
Figure kpo00007
(상기 식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 m은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미이고, Rc,Rd,Re및 Rf는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 나타낸다.)
본 발명의 실시에 있어서, 가장 바람직한 화합물 군은 다음 일반식(A)의 나프탈렌 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure kpo00008
[상기 식에서, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타낸다; Rx는수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 히드록실기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴알킬기를 나타낸다; R3과 R4는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알케닐기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아미노알킬기 또는 시아노기를 나타낸다; R5는 식 -OR7의 기(식중, R7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 또는 식
Figure kpo00009
의 기(식중, R8과 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R8과 R9는 R8및 R9와 결합된 질소원자와 함께 산소원자를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다)를 나타낸다; 그리고 Ry는는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 아릴알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.]
이것은 본 발명 화합물의 일반식(Ⅰ)에서 m과 n이 각각 1과 같고, R2가 나프탈렌 고리의 3위치에 있으며 [식(A)의 RX], R6이 나프탈렌 고리의 5위치에 있는 [식(A)의 Ry]경우이다.
식(A)에서, R1은 수소원자인 것이 가장 바람직하고, 2번째로 가장 바람직한 것은 아실기이다.
Rx는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자인 것이 바람직하며, 그중에서 저급알콕시기가 보다 바람직하고, 메톡시기가 가장 바람직하다.
상기 정의된 치환기중에서 바람직한 것은, R3과 R4가 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내는 것이다.
저급알킬기중에서, 메틸기와 에틸기가 가장 바람직하다.
R5는 식 -OR7(식중, R7은 수소원자 또는 저급알킬기인 것이 가장 바람직하다)의 기인 것이 바람직하다.
Ry는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 아릴기 또는 아릴알킬기인 것이 바람직하며, 그중에서 메틸기, 에틸기 등과 같은 저급알킬기가 가장 바람직하다.
본 발명에 사용된 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등과 같은 유기산염, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 아미노산과의 염, 및 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 금속염과 같이 통상의 무해한 염이다.
본 발명 화합물은 그 분자에 비대칭 탄소를 가지며 다양한 입체 이성질체를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 개개의 이성질체 및 그의 혼합물은 물론, 본 발명의 범주내에 있다. 만약 화합물의 종류에 따라 수화물이 형성된다면, 그러한 수화물 또는 본 발명의 범주내에 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있고, 그중 전형적인 것은 다음과 같다.
제조방법
Figure kpo00010
(상기 일련의 식에서 R1,R2,R3,R4,R5,R6, m 및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
보다 구체적으로, 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (V)의 인산 에스테르가 일반식(Ⅱ)의 알데히드 또는 케톤 화합물과의 비티히반응으로 유도되고, 그로써 목적 물질(Ⅰ)이 얻어진다.
일반식(Ⅳ)에서, Rh와 Ri는 각각 저급알킬기를 나타내고, 가장 바람직한 것은 에틸기이다.
바람직한 결과는 이들 반응이 염기의 존재하에 수행될때 얻어진다.
염기의 실례로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨아미드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-BuOK, MeLi, n-BuLI등이 있다.
반응은 용매-유리 조건에서 또는 용매중에서 실시될 수 있다.
그러한 용매의 실례로는 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드등이 있다.
반응온도는 -40℃ 내지 용매의 비등점까지이며, 약 0 내지 70℃가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 목적 물질에는 치환기의 종류에 따라 트란스-형 생성물과 시스-형 생성물이 존재한다.
상기 방법에 따르면, 트란스 이성질체의 생성물이 우선적으로 만들어진다.
트란스-형 생성물이 시스-형 생성물로 전환되는 것이 바람직하고, 전환은 예컨대 트란스-형 생성물에 파이렉스 필터를 사용하다면, 고압 수은등으로부터의 빛을 조사함으로써 쉽게 진행된다.
반응에 대한 감광제로서는 아세톤, 프로피오페논, 아세토페논, 벤조페논, 트리페닐렌, 2-아세토나프탈렌, 1-나프틸 페닐케톤, 1-아세토나프톤등을 들수 있다.
반응에 대한 용매로는 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 벤조페논등과 같은 케톤, 벤젠, 아세토니트릴등이 있다.
반응온도는 -78℃ 내지 40℃이며, 역 0 내지 30℃가 바람직하다.
R5가 히드록실기인 목적물질은 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 물질은 R5식 -OR7(식중, R은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다)의 것인 경우이고, R7이 저급알킬기일때, 그것은 에스테르의 형태이다.
통상 방법에 의한 에스테르(Ⅵ)의 가수분해는 목적물질중의 하나인 카르복실산(Ⅶ)을 생성한다.
Figure kpo00011
(상기 일련의 식에서, R1,R2,R3,R4,R7, m 및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
만약 트란스 또는 시스-형 생성물이 상기 식(Ⅶ)의 목적물질에 대해 소망된다면, 그러한 생성물은 출발화합물(Ⅵ)으로서 트란스 또는 시스-형 화합물을 사용함으로써 쉽게 얻어질 수 있다.
가수분해 반응은 통상방법에 의해, 물과 같은 용매 또는 물과 혼합할 수 있는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤등으로부터 선택된 용매중에서 염기의 존재하에 수행된다.
염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨등과 같은 탄산알칼리금속, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨등과 같은 수산화 알칼리를 포함한다.
반응온도는 약 0℃이며 또는 실온 내지 사용된 용매의 비등점범위내의 온도이다.
R1이 수소인 목적물질은 다음 과정에 따라서 제조될 수 있다.
R1이 아크릴기인 식(Ⅰ)의 물질은 에스테르이다.
에스테르(Ⅷ)이 통상 방법에 의해 가수분해되는 경우, 목적물질중의 하나인 나프톨유도체(Ⅸ)가 얻어질 수 있다.
Figure kpo00012
(상기 식에서, R2,R3,R4,R5,R6, m 및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, R1은 아실기를 나타낸다.)
상기 식(Ⅸ)에 의해 표시된 물질에서 만약 트란스 또는 시스-형 생성물이 소망된다면, 그러한 생성물은 출발화합물(Ⅷ)로서 트란스 또는 시스-형 화합물을 사용함으로써 쉽게 얻을 수 있다.
반응은 통상의 방법으로 물 또는 물과 혼합할 수 있고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 등으로부터 선택된 용매중에서 염기의 존재하에 수행된다.
염기의 실례로는 탄산나트륨, 탄산칼륨등과 같은 탄산알칼리금속, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨등과 같은 수산화 알칼리가 있다.
반응온도는 약 0℃ 또는 실온 내지 사용된 용매의 비등점 범위내의 온도이다.
R5가 히드록실기이고 R1이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 나프톨 유도체는 R1이 수소원자인 출발물질(Ⅵ)을 가수분해함으로써, 또는 R가 히드록실기인 출발물질(Ⅷ)을 가수분해함으로써 얻을 수 있다.
R1이 수소원자이거나 또는 나프탈렌 고리의 4위치에 히드록실기를 가지는 화합물은 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
(상기 식에서, R2,R3,R4,R5,R6, m 및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, Y는 히드록실기에 대한 보호기를 나타낸다.)
보다 구체적으로, 히드록실기가 보호기로 적절하게 보호되어 있는 일반식(X)의 화합물이 출발물질로서 사용되고, 통상의 방법에 의하여 가수분해되어 목적물질중의 하나인 화합물(Ⅸ)가 얻어진다.
보호기로는 예컨대 벤질기, p-메톡시벤질기, 푸란-2-일기 및 피란-2-일기 뿐만 아니라, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기등과 같은 아세탈보호기가 있다.
메톡시메틸기가 사용되는 것이 가장 바람직하다.
반응용 용매로는 물, 물과 혼합할 수 있는 용매가 있고 , 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 아세톤, 아세토니트릴등이 있다.
또한, 에틸아세테이트 같은 에스테르, 및 벤젠, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소기도 또한 사용할 수 있다.
산은 예컨대 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, D-10-캄포술폰산 등이다.
반응온도는 -40℃ 내지 사용된 용매의 비등점 온도이며, 실온 내지 용매의 비등점온도가 바람직하다.
R1이 아실기이거나 또는 나프탈렌 고리의 4위치에 아실옥시기를 가지는 화합물은 예컨대 다음 과정에 다라 제조될 수 있다.
Figure kpo00014
(상기 식에서, R2,R3,R4,R5,R6,R1, m 및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
보다 구체적으로, 나프톨 유도체(Ⅸ)는 통상 방법에 의하여 예컨대 아세트산무수물, 바람직한 카르복실산 또는 산 할로겐화물 또는 카르복릴산 무수물과 같은 반응성 산 유도체 및 피리딘 같은 탈-산성화제를 포함하는 아실화제와, 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비등점의 온도에서 반응하여, 그로써 목적물질중의 하나인 일반식(Ⅷ)의 트란스-아실옥시 유도체가 쉽게 얻어진다.
치환기의 종류에 따라 트란스 또는 시스-형 생성물이 얻어질 수 있으며, 일반적으로는 트란스-형 생성물이 얻어진다.
시스-형 생성물을 얻기 위해서는 파이렉스 필터를 사용하여 고압 수은등으로부터의 빛이 트란스-형 생성물에 조사되고, 그로써 시스-아실옥시 유도체가 얻어진다.
반응에 대한 감광제는 아세톤, 프로피오페논, 아세토페논, 벤조페논, 트리페닐렌, 2-아세토나프톤, 1-나프틸 페닐케톤, 1-아세토나프톤등이다.
반응용 용매로는 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 벤조페논등과 같은 케톤, 벤젠, 아세토니트릴등이 있다.
반응온도는 -78℃ 내지 40℃이며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 30℃이다.
본 발명 화합물의 제조를 위한 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규화합물이며 의약으로서 양호한 효력을 가지는 본 발명의 나프탈렌 유도체의 제조에 대한 중요한 중간체로서 유용하다.
출발물질의 제조방법 A
상기 제조방법에서 출발물질로서 사용된 일반식(Ⅱ) 또는(X)의 화합물(XIV)는 다음과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00015
(상기 식에서, R2,R3,R6, m 및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, Z는 R1에 의해 표시된 기를 나타내고, Y는 히드록실기에 대한 보호기를 나타낸다.)
보다 구체적으로는, 일반식(XII)의 알데히드 유도체와 일반식(XI)의 유기금속화합물이 반응하여 일반식(XIII)의 알코올 유도체가 얻어진다.
유기금속호합물은 예컨대, 알킬리튬, 그리나르시약등이다.
반응은 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 펜탄, 헥산등으로부터 선택된 용매중에서 실시된다.
반응온도는 -78℃ 내지 60℃이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
그로써 얻어진 알코올 유도체(XIII)은 통상방법에 의하여 산화되어 일반식(XIV)의 케톤 유도체가 얻어진다.
산화제로서는 예컨대 이산화망간, 크롬산, 과망간산염, 납테트라아세테이트, 할로겐, N-할로카르복실산아미드, 디메틸술폭시드등이 있다.
반응용 용매로는 예컨대 물과 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 아세톤, 에테르, 아세토니트릴, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 피리딘등이 있다.
반응온도는 얼음-냉각 상태로부터 사용된 용매의 비등점까지의 범위로부터 선택된다.
출발물질의 제조방법 B
상기 제조방법 A에서, 히드록실기에 대한 보호기가 메톡시메틸기이고, m이 1이며, R2는 저급알콕시기인 일반식(XIV)의 화합물의 제조에 있어서, 그 화합물들은 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(상기 식에서, R6과 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, R10은 저급알킬기를 나타낸다.)
보다 구체적으로, 일반식(XV)의 화합물과, 예컨대 n-부틸리튬같은 강염기가 반응한 후, N-N-디메틸포름아미드와 추가로 반응하여 알데히드 유도체(XVI)이 얻어진다.
반응을 위해서, 에테르, 테트라히드로푸란등과 같은 에테르가 용매로서 사용되고, 반응은 -78℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
그렇게하여 얻어진 알데히드 유도체(XVI)은 예컨대, 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산등과 같은 산화제로 산화됨으로써 포르밀 에스테르 유도체(XVI)이 얻어진다.
물, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산등이 용매로서 적절하게 선택된다.
그로써 얻어진 포르밀 에스테르 유도체(XVI)에 통상 방법에 의해 알칼리 가수분해를 수행함으로써 나프톨 유도체(XVII)이 얻어진다.
그렇게하여 얻어진 나프톨 유도체(XVIII)은 탄산나트륨, 탄산칼륨같은 탄산 알칼리금속, 또는 수소화나트륨 같은 알칼리금속 할로겐화물을 포함하는 염기를 사용하여 알칼리 할로겐화물과 상호 반응하여 알콕시나프탈렌(XIX)가 얻어진다.
할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
용매는 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤드과 같은 케톤, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등이다.
그로써 얻어진 알콕시나프탈렌유도체(XIX)는 예컨대 염산, 황산, p-톨루엔술폰산등을 사용하여 통상 방법에 의해 가수분해함으로써 나프톨 유도체(XX)이 얻어진다.
그렇게 얻어진 나프톨유도체(XX)은 계속해서, 예컨대 오르토포름산 에틸 또는 오르토포름산메틸과 같은 오르토에테르유도체, 또는 디클로로메틸 메틸 에테르와 반응하여 일반식(XXI)의 히드록시포르밀 유도체가 얻어진다. 반응용 촉매로는 염화 알루미늄, 사염화티탄등이 있다. 디클로로메탄, 클로로포름등이 용매로서 사용된다.
그로써 얻어진(XXI)의 포르밀 유도체는 통상방법에 의하여 클로로메틸 메틸 에테르와, 예컨대 수소화나트륨, 디이소프로필 에틸아민등과 같은 염기를 사용하여 반응됨으로써, 포르밀 유도체(XXII)가 얻어진다. 용매는 반응에 참여하지 않는 화합물인 니클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란등이다. 반응온도는 -40℃ 내지 60℃이며, 약 0℃ 내지 실온이 바람직하다.
출발물질의 제조방법 C
화합물(XXII)는 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
(상기식에서, R6,R10및 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
보다 구체적으로, 일반식(XXIII)의 나프탈렌 유도체에 제조방법 B와 유사한 과정을 따라 포르밀화, 산화, 가수분해 및 알킬화를 수행하여 일반식(XXⅦ)의 나프탈렌 유도체를 얻는다.
그로써 얻어진 나프탈렌 유도체(XXⅦ)은 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 보호기가 제거되어 알코올 생성물(XXⅧ)이 얻어진다.
그렇게 얻어진 알코올 생성물(XXⅧ)은 산화되어 일반식(XXⅡ)의 알데히드 유도체가 얻어진다.
산화제로서는 이산화망간, 크롬산, 과망간산염, 납 테트라아세테이트, 할로겐, N-할로카르복실산 아미드, 디메틸술폭시드등을 들 수 있다.
반응용 용매로서는 예컨대 물과 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 아세톤, 에테르, 아세토니트릴, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 피리딘등이 있다.
반응온도는 얼음-냉각 상태로부터 사용된 용매의 비등점까지의 범위로부터 적절하게 선택된다.
출발물질의 제조방법 D
제조방법 C에 사용된 화합물(XXⅢ)은 예컨대 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
(상기식에서, R6과 n은 각각 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
상기 반응순서에서, 일반식(XXⅨ)의 나프톨 유도체는 예컨대 오르토포름산메틸 또는 오르토포름산에틸같은 오르토-에스테르 유도체, 또는 디클로로메틸 메틸에테르와 반응하여 히드록시알데히드 유도체(XXX)이 얻어진다. 촉매로서 염화 알루미늄, 사염화티탄등이 사용된다. 반응용 용매는 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름등이다.
히드록시알데히드 유도체(XXX)은 통상 방법에 의하여, 클로로메틸 메틸에테르등과 예컨대 수소화나트륨, 디이소프로필에틸아민등과 같은 염기의 사용에 의하여 반응함으로써 알데히드 유도체(XXXI)이 얻어진다.
그렇게 얻어진 알데히드 유도체(XXXI)은 통상 방법에 의하여, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화리튬 알류미늄등과 같은 환원제와 반응함으로써 알코올 유도체(XXXII)가 얻어진다.
그로써 얻어진 알코올 유도체(XXXII)는 상법에 의하여, 예컨대 이미다졸, 트리에틸아민등과 같은 염기의 사용에 의하여 t-부틸클로로디메틸실란등과 반응하여 일반식(XXIII)의 나프탈렌 유도체가 얻어진다.
출발물질의 제조방법 E
제조방법 B에서 출발물질로서 사용되었고, n이 1이며 R6이 5위치에서 결합된 저급알킬기인 화합물(XV)에 대해서, 구체적인 제조과정중의 하나를 아래에 예시한다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
(상기식에서, R11은 저급 알킬기를 나타낸다.)
보다 구체적으로, 1,8-나프탈렌카르보락톤(XXXIII)은 예컨대 알킬 리튬 그리나르 시약등과 같은 알킬화제와 반응하여 케톤 유도체(XXXIV)가 얻어진다. 반응용 용매는 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란, 헥산등이다. 반응온도는 -90 내지 60℃이며, -80 내지 0℃가 바람직하다.
그로써 얻어진 케톤 유도체(XXXⅣ)는 상법에 의하여, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄등과 같은 환원제로 환원되어 디올 유도체(XXXV)가 얻어진다.
그로써 얻어진 디올 유도체(XXXV)는 상법에 의하여, 예컨대 피리딘같은 탈-산성화제의 사용에 의하여 플루오로아세트산과, 얼음-냉각상태의 온도 내지 실온에서 반응함으로써 트리플루오로아세테이트(XXXⅥ)이 얻어진다.
그렇게하여 얻어진 트리플루오로아세테이트(XXXⅥ)은 예컨대 팔라듐-탄소같은 촉매의 사용에 의하여 촉매적으로 수소화됨으로써 나프톨유도체(XXXⅦ)이 얻어진다. 반응용 용매는 예컨대, 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란등이다. 반응에 대해 실온이 사용되기도 한다.
그로써 얻어진 나프톨 유도체는 상법에 의하여 예컨대 디이소프로필에틸아민과 같은 탈-산성화제의 사용에 희하여 클로로메틸 메틸 에테르와 반응함으로써 나프톨 유도체(XXXⅧ)이 얻어진다.
출발물질의 제조방법 F
상기 제조방법에서 출발물질로서 사용되었고, n이 1이며, R6이 5위치에서 분기된 저급 알킬기인 화합물(XV)의 제조방법중의 하나를 아래에 기재한다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
보다 구체적으로 1,8-나프탈렌카르보락톤(XXXIII)은 예컨대 브롬화 메틸 마그네숨같은 그리나르 시약과 반응하여 디올 유도체(XXXIX)가 얻어진다. 반응용 용매는 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란등이다. 반응온도는 -70℃ 내지 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 -60℃ 내지 0℃이다.
그렇게 얻어진 디올 유도체(XXXIX)는 상법에 의하여, 용매로서 사용된 피리딘중에서 아세트산 무수물과 함께, 실온 내지 60℃의 온도에서 가열되어 아세테이트(XXXX)이 얻어진다.
그로써 얻어진 아세테이트(XXXX)은 예컨대 팔라듐-탄소같은 촉매의 사용에 의하여 촉매적으로 수소화되어 환원된 생성물(XXXXI)이 얻어진다. 반응용 용매는 예컨대 매탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란등이다. 반응은 특히 실온에서 진행될 수 있다.
그로써 얻어진 환원된 생성물(XXXXI)은 통상의 경우와 같이 가수분해되어 나프톨 유도체(XXXXII)가 얻어진다.
출발물질의 제조방법 G
제조방법 A에서 출발물질로서 사용되었고, n이 1이며, R6이 5위치의 저급 알킬기이고, Z는 아세틸기이며, m은 1이고, R2가 3위치에서의 저급알킬기인 화합물(�)는 다음 과정에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
(상기식에서, R14는 저급 알킬기를 나타내며, R15,R16,R17및 R18은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, Ac는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
보다 구체적으로,일반식(XXXXIV)의 에스테르 유도체는 통상 염화 알루미늄 촉매의 존재하에 140℃에서 반응하여 일반식(XXXXV)의 케톤 생성물이 얻어진다.
계속해서, 케톤 생성물(XXXXV)는 예컨대 수소화 나트륨, 디이소프로필에틸아민등과 같은 탈-산성화제의 사용에 의해 염화 벤질과 같은 할로겐화 벤질과 반응함으로써 벤질에테르 유도체(XXXXVI)이 얻어진다. 반응용 용매는 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란등과 같은 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸 아세테이트등이다. 반응온도는 반응시약의 종류에 따라 적절하게 선택된다.
그렇게 얻어진 벤질 에테르 유도체(XXXXⅥ)은 알킬 리튬 또는 그리나르 시약같은 알킬화제와 반응하여 알코올 생성물(XXXXⅦ)이 얻어진다.
알코올 생성물(XXXXⅦ)은 상법대로 탈수반응을 위해 예컨대 염산 수용액과 같은 산 촉매의 사용에 의하여 가열되어 올레핀 생성물(XXXXⅧ) 또는 (XXXXⅨ)가 얻어진다.
얻어진 올레핀 생성물(XXXXⅧ) 또는 (XXXXⅨ)에는 예컨대 팔라듐-탄소같은 촉매를 사용하여 상법에 의해 촉매적 수소화가 수행되어 나프톨 유도체(XXXXX)이 얻어진다. 반응용매는 메탄올, 에탄올등과 같은 알코올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란등이다. 반응은 특히 실온에서 수행될 수 있다.
그렇게 얻어진 나프톨 유도체(XXXXX)은 오르토포름산 메틸 또는 오르토포름산 에틸과 같은 오르토에스테르, 디클로로메틸 메틸 에테르등과 반응하여 히드록시알데히드 유도체(XXXXXI)이 얻어진다.
촉매로서는 염화 알루미늄, 사염화 티탄 등을 언급할 수 있다. 반응용 용매는 예컨대, 디클로로메탄,클로로포름등이다.
그렇게하여 얻어진 히드록시알데히드 유도체(XXXXXI)은 통상과 같이, 아세트산무수물, 염화아세틸등과 같은 아실화제와, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민등과 같은 탈-산성화제의 사용에 의하여 반응함으로써, 아세테이트(XXXXXII)가 얻어진다.
출발물질의 제조방법 H
제조방법 A에서 출발물질로서 사용되었고, Z가 메톡시메틸기이며, m은 1이고, R2는 나프탈렌 고리의 3위치에 있는 할로겐 원자이며, n은 1이고 R6은 나프탈렌 고리의 5위치에 있는 화합물(XII)는 다음 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
보다 구체적으로, 히드록시알데히드 유도체(XXXXXⅢ)은 예컨대 염화술푸릴, 브롬등과 같은 할로겐화제와 반응하여 할로겐화물(XXXXXIV)가 얻어진다.
얻어진 할로겐화물(XXXXXIV)는 통상과 같이, 예컨대 수소화나트륨, 디이소프로필에틸아민등과 같은 탈-산성화제의 사용에 의하여 클로로메틸 메틸 에테르와 반응하여 일반식(XXXXXV)의 알데히드 유도체가 얻어진다.
출발물질에 대한 제조방법 Ⅰ
상술된 제조방법 B에서 출발물질로서 사용되고, R6이 저급 알콕시알킬기인 화합물(XV)에 대한 제조방법의 한 실례를 아래에 기재한다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
상기식에서 R20,R21및 R22는 각각 저급 알킬기를 나타내고 X는 할로겐 원자를 나타낸다.
8-히드록실메틸-1-나프톨(XXXXXⅥ)은 상법으로, 예컨대 산 제거제로서 탄산칼륨을 사용하여 클로로메틸 메틸 에테르와 반응하여 나프탈렌 유도체(XXXXXⅦ)이 얻어진다.
그 결과의 나프탈렌 유도체(XXXXXⅦ)은 산화제, 예컨대, 중크롬산 피리디늄 또는 클로로크롬산 피리디늄과 반응하여 알데히드 유도체(XXXXXⅧ)이 얻어진다. 반응은 실온에서, 반응용매로서 디클로로메탄을 사용하여 수행될 수 있다.
그 결과의 불포화 에스테르 유도체(XXXXXX)은 촉매, 예컨대 탄산 팔라듐을 사용함으로써 촉매적으로 수소화되어 나프탈렌 유도체(XXXXXXI)이 얻어진다. 반응용매로서, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트등이 사용될 수 있다. 구체적으로 반응은 1기압하 수소 분위기하에서, 실온에서 수행될 수 있다.
그 결과의 나프탈렌 유도체(XXXXXXI)은 환원제, 예컨대 수소화리튬 알루미늄을 사용함으로써 환원되어 알코올(XXXXXXII)가 얻어진다.
그 결과의 알코올(XXXXXXII)는 상법대로, 수소화 나트륨, t-부톡시화 칼륨등과 같은 염기를 사용함으로써 할로겐화된 알킬(XXXXXXⅢ)과 반응하여 의도된 나프탈렌 유도체(XXXXXXⅣ)가 얻어진다.
출발물질에 대한 제조방법 J
출발물질중에서, 제조방법 B에 대한 나프탈렌 유도체(XXXXXXⅦ)은 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다 :
Figure kpo00035
상기식에서, R6, X, n은 상술된 것과 동일한 의미를 갖는다.
즉, 할로겐화된 나프톨 유도체(XXXXXXV)는 상법대로, 예컨대 수소화나트륨 또는 디이소프로필 에틸아민과 같은 염기 또는 클로로메킬 에테르와 반응하여 나프톨 유도체(XXXXXXⅥ)이 얻어질 수 있다.
그 결과의 나프톨 유도체(XXXXXXⅥ)은 강염기와 반응하고, 계속해서, 적절한 할로겐화된 알킬로 처리되어 알킬화된 나프톨 유도체(XXXXXXⅦ)이 얻어진다. 구체적으로, 반응은 강염기로서 n-부틸 리튬을 사용하여, 및 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르류를 사용하여, -78℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 -30℃의 반응 온도에서 수행된다.
출발물질에 대한 제조방법 K
제조방법 C에 대한 출발물질중 하나로서의 나프탈렌 카브알데히드 유도체(XXXXXXXII)는 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
상기식에서, R6,R10및 n은 상술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
즉, 일반식(XXXXXXⅧ)로 표시되는 알데히드는 과산화수소 또는 과아세트산 또는 n-플루오로 과벤조산 같은 과산으로 처리되어 포름산 에스테르 유도체(XXXXXXⅨ)가 얻어진다. 반응용매는 물, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산등으로부터 적절하게 선택될 수 있다.
그 결과의 포름산 에스테르 유도체(XXXXXXⅨ)는 상법에 의해 알칼리-가스분해되어 나프톨 유도체(XXXXXXX)이 얻어진다.
그 결과 형성된 나프톨 유도체(XXXXXXX)은 O-포름산 에틸 또는 o-포름산 메틸과 같은 오르토-에스테르 유도체 또는 디클로로메틸 메틸 에테르와 반응하여 히드록시알데히드 유도체(XXXXXXI)이 얻어진다. 반응에 대한 촉매로서 염화 알루미늄, 사염화 티탄등을, 그리고 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름등을 적절하게 선택하는 것이 가능하다.
그 결과의 히드록시알데히드 유도체(XXXXXXXI)은 염기, 에컨대 수소화 나트륨, 디이소프로필 에탄아민을 사용하여 클로로메틸 메틸 에테르와 반응하여 나프탈렌 카브알데히드 유도체(XXXXXXXII)가 얻어진다.
본 발명의 효과를 보다 상세하게 설명하기 위하여, 본 발명의 대표적인 화합물의 약리학적 실험예를 아래에 예시한다.
실험예
사람 말초혈 단구조로부터의 인터류킨-1(IL-I)의 생산에 대한 저해작용
건강한 성인남자로부터 시트르산 존재하에 정맥혈을 채취하였다. 단핵세포를 피콜/피아크 중량 원심분리법에 의해 혈액으로부터 얻었다. 세포를 행크 평형 염 용액으로 3회 세척한 후, 그것을 10％의 열-비활성화된 자기혈청을 함유하고 있는 RPMI 1640 배양용액에 2 내지 3×106세포/㎖로 현탁시켰다. 그 결과의 모든 현탁액을 48-호울 플레이트에 호울당 0.5㎖씩 넣고 37℃에서 5％ C2/95％ 공기중에서 2시간동안 배양하였다. 배양 플레이트를 RPMI 1640으로 부드럽게 3회 세척하여 비부착 세포를 플레이트로부터 제거한 후, 부착세포를 다음 실험에 대한 단구로서 사용하였다.
실험할 물질을 각각 에탄올에 녹이고 에탄올의 최종농도가 0.1％ 되도록 배지에 첨가하였다. 30분동안 예비 배양한 후, 리포다당을 최종농도가 1㎍/㎖ 되도록 첨가한 다음, 37℃에서 5％ CO2/95％ 공기중에서 18시간동안 배양하였다.
배양을 완료한 후, 배양 용액의 상청액을 밀리-포아 필터를 통과시켜서 세포외재 IL-1의 측정용 샘플로서 사용하였다. 배양 용액을 부착 세포에 새롭게 첨가하고, 세포를 초음파 처리에 의해 균등화한 후, 밀리-포아 필터를 통과시켜서 세포내재 IL-1의 측정용 샘플로서 사용하였다.
IL-1의 정량 측정은 다음 과정에 따라 이루어졌음을 주지한다.
IL-1의 정량 측정
IL-1의 정량 측정은 상법을 따라 행하였고, 그중 C3H-HeJ 마우스의 흉선세포를 사용하였고, 1 μℓ/㎖의 피토헤마글루티닌(Difco Inc. 제품)의 존재하에 IL-1과의 성장 반응은 [3H]-티미딘 통합의 지표로서 수행하였다.
사람 단구로부터의 IL-1의 생산을 연구 조사하기 위하여 사용한 표준 IL-1은 재조합 사람 IL-1β(Genzyme Inc.)였고, 측정 샘플중에 IL-1의 양(유니트/㎖)은 표준 곡선을 토대로 측정하였다. 각 웰중의 세포외재 및 세포내제 IL-1의 합을 계산하고, 시험하고자 하는 각 물질의 IL-1 생산 억제율을 대조표준과의 비교로부터 측정하였다.
다음 데이타를 표 1에 첨가한다.
실시예 33에서 59, 실시예 35에서 61, 실시예 36에서 51, 실시예 37에서 64 및 실시예 41에서 63.
[표 1]
Figure kpo00038
상기 실험예의 결과로부터, 본 발명 화합물이 인터류킨-1 생산에 대해 우수한 억제작용을 가지는 것이 자명하다.
더욱이 본 발명 화합물은 IL-1으로 대표되는 사이토킨 또는 다양한 다른 염증성 조정제의 생산 또는 방출을 억제 또는 저해하며, 이들은 이들 작용을 토대로 하여 의약으로서 유용한 것이 밝혀졌다.
본 발명 화합물은 만성 관절 류머티즘, 전신성 흥반성 낭창, 전신성 강피증, 베셰질병, 결절성 동맥주위염, 궤양성 대장염, 만성활성감염, 사구체신염등을 포함하는 다양한 자기면역질병, 및 관절염기형, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 과민성피부염, 육아종에 수난되는 폐질병 및 다양한 뇌염과 같은 염증 증상의 병적 상태를 토대로한 다양한 난치병의 치료 또는 방지에 효과적이다.
그외에도, 본 발명 화합물은 발열, 급성기 반응제 또는 혈액 침강속도의 상승, 및 어떤 종류의 당뇨병을 포함하는 병적상태와 같은 일반적 증상에 대한 치료 및 방지제로서 효과적이다.
IL-1, 특히 IL-1β는 말초부위에서 통각과민을 유발하는 펩티드인 것으로 제안되어 왔기 때문에, 진통 작용이 기대될 것이다.
본 발명의 화합물이 이들 질병에 대한 치료 및 방지제로서 사용되는 경우, 그것들은 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제등의 형태로 경구투여될 수 있으며, 또는 좌제, 주사제, 외용제 및 점제의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 화합물은 경구제로서 투여되는 것이 바람직하다. 투여량은 질병의 종류, 증상의 정도 및 연령에 따라 좌우될 것이다. 경구제로서 사람에게 투여되는 경우에는 투여량은 일반적으로, 001 내지 20㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.5㎎/㎏의 범위이며, 1일당 1 내지 4회로 투여된다. 경구 또는 비경구 투여용 제제는 통상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 상법에 의해 만들어진다. 주세제 또는 점제를 제조하는 경우, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 가소제 등이 필요하다면 주요성분에 첨가될 수 있으며, 필요에 따라 동결건조하여 피하, 근육내 또는 정맥내용 주사제 또는 점적주사제로 만든다.
[실시예]
본 발명의 화합물 및 제조방법을 더욱 설명하기 위하여 실시예를 기재하며, 그것은 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 실시예에 사용된 출발화합물의 제조방법을 참고예로서 기재한다.
주)NMR스펙트럼 데이타에서는 카르복실산의 어떠한 피이크를 검출할 수 없었다.
[참고예 1]
8-에틸-1-메톡시메톡시나프탈렌
Figure kpo00039
(a) 8-(1-히드록시에틸)-1-나프톨의 제조
Figure kpo00040
1040g의 8'-히드록시-1'-아세토나프톤을 8.5리터의 에탄올에 녹이고, 거기에 반응용액의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 얼음으로 냉각하면서 131g의 수소화우소 나트륨을 첨가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후, 과잉의 수소화붕소 나트륨을 1ℓ의 아세톤으로 분해시켰다. 반응용액을 감압하에 농축한 후, 4ℓ의 1N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하여 과잉산을 제거하였다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 증류제거하고, 그 결과 잔류물에 헥산 소량을 첨가하여 결정화하였다. 여과에 의해 결정을 수집하여 1000g의 표제화합물을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 : 98-90℃
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ: 1.64(d,J=7.2Hz,3H), 3.7(br.s,1H), 5.31(q,J=7.2Hz, 1H), 6.94-7. 83(m,6H), 10.40(Br. s, 1H)S
(b) 7-에틸-1-메톡시메톡시나프탈렌의 제조
Figure kpo00041
270g의 8-(1-히드록시에틸)-1-나프톨을 500㎖의 테트라히드로푸란 및 170㎖의 피리딘에 녹인후, 357g의 무수 트리플루오로아세트산을 빙냉조건하에 45분동안 적가하였다. 반응용액을 빙냉건조하에 0.5시간동안 교반한 후, 2ℓ의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 포화 식염수용액, 1N 염산, 포화 식염수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 이 순서대로 세척한 후, 반응용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물은 여과에 의해 제거하고, 3.75ℓ의 테트라히드로푸란을 그 결과의 여과액에 첨가하였다. 37.5g의 10％ 팔라듐-탄소(물함량 : 50％)를 추가로 첨가한 후, 1기압의 수소기압하에서 6시간동안 격렬하게 교반하였다. 여과에 의해 팔라듐-탄소를 제거한 후, 여과액을 부피가 1/2가 되도록 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 교반하에 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하고, 남은 잔류물을 1ℓ의 N, N-디메틸포름아미드에 녹였다. 69g의 60％ 수소화 나트륨을 빙냉조건하에 용액에 부드럽게 첨가한 후 다시 20분동안 교반한 다음, 그 결과의 반응용액에 160g의 클로로메틸메틸에테르를 내부온도가 20℃를 초과하지 않도록 하면서 적가하였다. 다시 실온에서 30분동안 교반한 후, 반응용액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제함으로써, 259g의 표제화합물을 담황색 오일 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.30(d.J=7Hz, 3H), 3.28(q,J=7Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.90-7.60(m, 6H)
참고예 2
Figure kpo00042
(a) 8'-히드록시-1'-프로피오노나프톤의 제조
Figure kpo00043
460g의 1,8-나프탈렌카브보락톤을 질소기류하에 4.2ℓ의 테트라히드로푸란에 녹이고 -78℃로 냉각시켰다. 그 용액에 온도를 -40℃ 내지 -50℃로 유지하면서 900㎖의 3M 브롬화 에틸마그네슘의 디에틸에테르 용액을 적가하였다. 적가후, 용액을 실온으로 서서히 복귀시킨후, 다시 용액의 온도를 0℃로 냉각시키고, 거기에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 포화 식염수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실키카겔 컬럼 크로마토그래피(15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 176g의 표제화합물을 황색 침상 결정으로서 얻었다.
융점 : 114-117℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.21(t,J=7Hz, 3H), 3.00(q,J=7Hz, 2H), 7.92(dd,J=3.6Hz, 6Hz, 1H) 7.12-7.68(m,4H), 7.82(dd,J=1.8Hz, 7Hz, 1H), 8.66(br.s,1H)
(b) 8-(1-히드록시-1-프로필)-1-나프톨의 제조
Figure kpo00044
1270g의 8'-히드록시-1'-프로피오노나프톤을 15ℓ의 에탄올에 녹이고 얼음조에서 10℃로 냉각하였다. 143.9g의 수수화붕소나트륨을 30℃보다 높지 않은 온도에서 용액에 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 1ℓ의 아세톤을 부드럽게 첨가하고, 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 농축된 용액을 1N 염산에 0℃에서 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 포화 식염수용액으로 pH 6 정도에 이를 때까지 세착하였다. 무슨 황산 마그네슘으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물에 헥산을 첨가하여 결정화한 후, 헥산으로 세척하여 1126g의 표제화합물을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 : 94-95℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.85(t,J=7Hz, 3H), 1.60-2.32(m-2H), 4.86(t,J=7Hz, 1H), 6.76-7.44(m, 5H), 7.66(dd,J=3Hz, 7Hz, 1H)
(c) 1-메톡시메톡시-8-프로필나프탈렌의 제조
Figure kpo00045
1.9g의 8-(1-히드록시-1-프로필)-1-나프톨을 34㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고, 8.2㎖의 피리딘을 첨가한 후, 빙욕에서 10℃로 냉각하였다. 그 용액에 30분에 걸쳐 4.4㎖의 무수 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분동안 반응시켰다. 반응용액에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 추출하고, 그 결과의 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수용액의 순서로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물은 여과로 제거하고, 그 여과액에 0.36g의 10％ 팔라듐-탄소(물함량 50％)를 첨가한 후 정상온도 및 압력에서 4시간동안 수소화하였다. 팔라듐-탄소를 여과로 세척한 후, 용액을 감압하에 총부피의 1/3 정도로까지 농축하였다. 잔류 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 갈색 오일 물질로서 얻었다. 이것을 정제없이 20㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 0.55g의 60％ 수소화 나트륨을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분동안 반응시킨후, 용액을 다시 ℃로 냉각시킨다음, 1.43㎖의 클로로메틸 메틸에테르를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 추가로 반응시킨후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.9g의 표제화합물을 갈색 오일 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.02(t.J=7Hz,3H), 1.40-1.96(m,2H), 3.12-3.36(m,2H), 3.53(s,3H), 5.31(s,2H), 6.96-7.68(m,6H)
참고예 3
5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00046
(a) 8-에틸-1-메톡시메톡시-2-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00047
300g,의 8-에틸-1-메톡시메톡시나프탈렌을 2.2ℓ의 순수에테르에 녹이고, 1.3ℓ의 1.6M n-부틸 리튬의 헥산용액을 20℃에서 질소기류하에 부드럽게 적가하였다. 적가한 후, 용액을 실온으로 올려서 2시간동안 교반하였다. 다시 -40℃로 냉각하여 215㎖의 N, N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 30분동안 교반한 다음 100㎖의 물을 첨가하고 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 253g의 표백화합물을 무색결정으로서 얻었다.
융점 : 41.5-42.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.31(t,J=7Hz,3H), 3.30(q,J=7Hz,2H), 3.53(s,3H), 5.09(s,2H), 7.21-7.87 (m,5H), 10.46(s,1H)
(b) 8-에틸-2-메톡시-1-메톡시메톡시나프탈렌의 제조
Figure kpo00048
220g의 8-에틸-1-메톡시메톡시-2-나프탈렌카브알데히드를 1540㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 186g의 80 내지 85％ m-클로로과벤조산을 일부씩 첨가하였다. 반응용액은 열을 발생하였고, 그것을 부드럽게 환류시켰다. 반응용액을 빙냉시켜서 거기에 200㎖의 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 그 결과의 잔류물 254g을 500㎖의 메탄올에 녹인 다음, 200㎖의 물에 미리 녹여 놓은 89g의 수산화 칼륨을 첨가하고, 이어서 20분동안 환류시켰다. 반응용액을 700㎖의 냉각된 2N 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 그것으로부터 용매를 증류제거하였다. 그 결과의 잔류물 278g을 600㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 500g의 무수탄산칼륨 및 256g의 요오드화메틸을 첨가한 다음, 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 불용물은 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액에 물을 첨가하고, 그것을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 166g의 표제화합물을 황색 오일 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.32(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 3.58(s,3H), 3.95(s,3H), 5.16 (s,2H), 7.16-7.70(m,5H)
(c) 5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00049
200g의 8-에틸-2-메톡시-1-메톡시메톡시나프탈렌을 1ℓ의 아세톤에 녹이고, 거기에 묽은 염산(농축 염산 81㎖/물 200㎖)을 빙냉조건하에 첨가한 후, 얼음조를 제거하고, 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 178g의 형성된 오일 물질을 디클로로메탄에 녹인 다음, 거기에 178㎖의 사염화티탄을 빙냉조건하에 부드럽게 첨가하였다. 30분동안 교반한 다음 121㎖이 디클로로메틸 메틸 에테르를 서서히 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응용액에 빙수를 부드럽게 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류체거한 후, 그 결과의 잔류물을 헥산/이소프로필에테르(1:1)의 혼합물로 세척하여 110g의 표제화합물을 황갈색 결정으로서 얻었다.
융점 : 114-115℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.33(t,J=7Hz, 3H), 3.37(q,J=7Hz, 2H), 4.09(s,3H), 7.05(s,1H), 7.20-7.56(m,2H), 8.97(dd,J=1.6Hz,8Hz,1H), 10.39(s,1H)
(d) 5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00050
324g의 5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프탈렌카브알데히드를 1ℓ의 N, N-디메틸포름알데히드에 녹이고, 거기에 68g의 60％ 수소화나트륨을 빙냉조건하에 부드럽게 첨가하였다. 10분동안 교반한 후, 128㎖의 클로로메틸 메틸에테르를, 반응온도가 15℃를 초과하지 않도록 하면서 서서히 첨가하였다. 실온에서 20분동안 교반한 후, 반응용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고, 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 288g의 표제화합물을 갈색 오일 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ:1.30(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 3.55(s,3H), 4.00(s,3H), 5.31(s,2H), 7.20-7.50(m, 2H), 7.76(S, 1H), 8.90(dd,J=2.6Hz, 1Hz, 1H), 10.36(s, 1H)
[참고예 4]
3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00051
(a) 1-메톡시메톡시-8-프로필-2-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00052
350g의 1-메톡시메톡시-8-프로필나프탈렌을 3ℓ의 순수에테르로 녹여 -35℃로 냉각하였다. 그 용액에 1.43ℓ의 1.6M n-부틸 리튬의 헥산용액을 -30℃보다 높지 않은 온도에서 첨가하고, 온도를 서서히 실온으로 올려서 추가의 1시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응용액을 다시 -40℃로 냉각시키고, 거기에 222㎖의 N, N-디메틸포름아미드를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물의 온도를 10℃로 서서히 올리고, 거기에 물을 조금씩 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에 농축하여 460g의 흑색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 326g의 표제화합물을 갈색 오일 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ: 0.96(t,J=7Hz,3H), 1.40-1.92(m,2H), 3.04-3.30(m, 2H), 3.52(s,3H), 5.06(s,2H), 7.16-7.88(m,5H), 10.48(s,1H)
(b) 2-메톡시-1-메톡시메톡시-8-프로필나프탈렌의 제조
Figure kpo00053
1.6g의 1-메톡시-8-프로필-2-나프탈렌카브알데히드를 16㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 1.6g의 80 내지 85％ m-클로로 과벤조산을 첨가하였후, 환류하에 30분동안 가열하였다. 반응용액을 실온으로 복귀시키고, 유기층(?)을 티오 황산 나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수용액순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 그럼 다음, 감압하에 농축하여 형성된 갈색 오일상 잔류물 1.6g을 정제없이 5.2㎖의 메탄올에 용해시키고, 거기에 수산화 칼륨 수용액(수산화칼륨 0.52g/물 5.2㎖)을 첨가한 다음, 60℃에서 15분동안 반응시켰다. 반응용액의 온도를 실온으로 복귀시키고 묽은 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수용액순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 감압하에 농축하였다. 그 결과 형성된 흑색의 오일상 잔류물 1.5g을 정체없이 15㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 3.7g의 요오드화 메틸 및 4.6g의 무수 탄산칼륨을 첨가한 다음, 60℃에서 1시간동안 반응시켰다. 고체 덩어리는 여과로 제거한 후, 물을 첨가하였고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.3g의 표제화합물을 갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.68(m,2H), 3.08-3.40(m,2H), 3.56(s,3H), 3.92(s,3H), 5.14(s,2H), 7.06-7.26(m,3H), 7.38-7.62(m,2H)
(c) 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00054
206g의 2-메톡시-1-메톡시메톡시-8-프로필나프탈렌을 1160㎖의 아세톤에 녹이고 0℃로 냉각시킨후, 그 용액을 묽은 염산(농축염산 84㎖/물 206㎖)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 실온으로 복귀시킨 다음 반응을20℃에서 5시간동안 실시하고, 이어서 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을, 중성으로 될때까지 포화 식염수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 감압하에 농축하였다. 그 결과의 갈색 오일상 물질 173g을 정체없이 1350㎖의 디클로로메탄에 녹여 0℃로 냉각시켰다. 그 용액에 176.3㎖의 사염화티탄을 5℃ 또는 그 이하에서 적가하고, 114.3㎖의 디클로로메틸 메틸에테르를 5℃ 이하에서 첨가한 후, 그 온도에서 반응을 10분동안 진행시켰다. 반응용액을 서서히 빙수에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 형성된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수용액순으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 그 결과 형성된 결정을 30％ 이소프로필에테르/헥산용액으로 세척하여 103g의 표제화합물을 황갈색 결정으로 얻었다.
융점 : 128-129℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.00(t.J=7Hz,2H), 1.46-1.92(m,2H), 3.14-3.36(m, 2H), 4.06(s,3H), 7.16-7.54(m,2H), 7.74(s,1H), 8.96(dd,J=1.8Hz,9Hz,1H), 10.38(s,1H)
(d) 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00055
322g의 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드를 1.3ℓ의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고 10℃로 냉각시켰다. 63.3g의 60％ 수소화 나트륨을 30℃ 또는 그 이하에서 용액에 첨가하고 20분동안 교반하였다. 반응용액을 5℃로 냉각하여 190㎖의 클로로메틸 메틸에테르를 첨가한 후, 2시간동안 실온에서 교반한 다음, 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 형성된 유기층을 포화 식염수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 294.5g의 표제화합물을 갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.96(t,J=7Hz, 3H), 1.42-1.90(m,2H), 3.12-3.42(m,2H), 3.54(s,3H), 4.00(s,3H), 5.28(s,2H), 7.14-7.48(m,2H), 7.76(s,1H), 8.99(dd,J=1.8Hz, 7Hz, 1H), 10.45(s,1H)
[참고예 5]
3-에톡시-5-에틸-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00056
참고예 3(b)에서 요오드화 에틸을 요오드화 메틸 대신에 사용하여 참고예 3(c) 및 3(d)의 과정을 수행함으로써 표제화합물을 황갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.28(t, J=7.7Hz, 3H), 1.50(t, J=7.7Hz, H), 3.36(q, J=7.7Hz, 2H), 3.52(s, 3H), 4.20(q, J=7.7Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 7.18-7.48(m, 2H), 7.72(s, 1H), 8.88(dd, J-2.6Hz, 7.7Hz, 1H), 10.30(s, 1H)
(d) 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
[참고예 6]
5'-에틸-3'-메톡시-4'-메톡시메톡시-1'-아세토나프톤
Figure kpo00057
2g의 5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드를 20㎖의 순수 테트라히드로푸란에 녹이고, 거기에 11.5㎖의 1.12M 메틸 리튬의 에틸 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 30분후 염화 암모늄 수용액을 그 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하여 2.1g의 갈색 오일상 물질을 얻었다. 이 물질을 분리 및 정제없이 20㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 30g의 이산화망간을 첨가한 후, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 불용물은 여과로 제거하고, 여과액을 농축한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.3g의 표제화합물을 황색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.27(t,J=7Hz,3H), 2.70(s,3H), 3.34(q,J=7.5Hz, 2H), 3.53(s,3H), 3.96(s,3H), 5.21(s,2H), 7.20-7.31(m,2H), 8.21-8.37(m,1H)
[참고예 7]
5'-에틸-3'-메톡시-4'-메톡시메톡시-1'-발레로나프톤
Figure kpo00058
5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드와 1.6M n-부틸 리튬의 헥산용액을 사용하여 참고예 6에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 황색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.80-1.60(m,3H), 1.12-1.92(m,7H), 2.96(t,J=7Hz,2H), 3.34 (q,J=7Hz,2H), 3.54(s,3H), 3.96(s,3H), 5.18(s,2H), 7.16-7.32(m,2H), 7.42(s,1H), 7.92-8.10(m,1H)
[참고예 8]
1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌
Figure kpo00059
(a) 4-히드록시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00060
101.9g의 8-메틸-1-나프톨을 815㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 141.6㎖의 사염화티탄을 빙냉조건하에 서서히 적가하였다. 그런 다음 93.7㎖의 디클로로메틸 메틸 에테르를 빙냉조건하에 서서히 적가하였다.
10분동안 교반한 후 200㎖의 물을 빙냉조건하에 부드럽게 적가하고, 반응용액을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 그 결과 형성된 유기층을 물로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고 형성된 결정을 클로로포름으로 세척하여 80g의 표제화합물을 갈색 결정으로서 얻었다.
융점 : 208℃(분해)
1H-NMR(90MHz, DMSO-D6)δ: 2.88(s,3H0, 6.98(d,J=7Hz,1H), 7.10-7.60(m,2H), 7.84(d,J=7Hz,1H), 9.06(br.d,J=7Hz, 1H), 10.02(s,1H0, 11.24(s,1H)
(b) 4-메톡시메톡시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00061
18g의 4-히드록시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드와 15g의 N, N-디이소프로필에틸아민을 200㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 9.3g의 클로로메틸 메틸 에테르를 빙냉조건하에 서서히 적가하였다.
실온에서 밤새 교반한 후, 반응용액을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 16.8g의 표제화합물을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 42-43℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 2.90(s,3H), 3.54(s,3H), 5.36(s,3H), 7.06(d,J=7.7Hz,1H), 7.20-7.56(m, 2H), 7.78(d,J=7.7Hz,1H), 9.16(br.d,J=7.7Hz, 1H), 10.10(s,1H)
(c) 1-히드록시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌의 제조
Figure kpo00062
1.23g의 수소화붕소나트륨을 15g의 4-메톡시메톡시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 에탄올(100㎖)용액에 실온에서 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고 그 결과 형성된 결정을 여과로 수집하여 건조시켜서 14g의 표제화합물을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 91-93℃
1H-(90MHz, CDCl3)δ: 1.78(br.t,J=5Hz,1H), 2.91(s,3H), 3.51(s,3H), 4.96(br,d,J=5Hz,2H),5.26(s,2H), 6.92(d,J=7Hz,1H), 7.10-7.42(m,3H), 7.87(m,1H)
(d) 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌의 제조
Figure kpo00063
13.7g의 t-부틸클로로메틸실란을 14g의 1-히드록시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌, 6.64g의 이미다졸, 및 0.4g의 4-디메틸아미노피리딘의 N, N-디메틸아미노피리딘(100㎖)용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다.
그 반응용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후 형성된 유기층을 물로 및 포화 식염수 용액을 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 컬멀 크로마토그래피(5％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 19g의 표제화합물을 담갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.10(s,6H), 0.93(s,9H), 2.89(s,3H), 3.49(s,3H), 5.01(s,2H), 5.25(s,2H), 6.95(d,J=7Hz,1H), 7.06-7.40(m,3H), 7.72(m,1H)
참고예 9
3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00064
(a) 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸-3-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00065
1.6M n-부틸 리튬의 헥산용액 52㎖을 19g의 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌의 순수에테르(110㎖) 용액에 적가하고 1시간동안 교반하였다. 빙냉한 후, 8.5㎖의 N, N-디메틸포름아미드를 반응용액에 적가하고, 빙조를 제거한 다음, 실온이 될때까지 1시간동안 교반하였다.
그 반응 용액에 빙수를 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 증류에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 14.1g의 표제화합물을 갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.11(s,6H), 0.93(s,9H), 2.89(s,3H), 3.51(s,3H), 5.04(s,2H), 7.18-7.52(m,2H), 7.75-7.91(m,2H), 10.38(s,1H)
(b) 1-(t-부틸 디메틸실릴)옥시메틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌의 제조
Figure kpo00066
10.8g의 80 내지 85％ m-클로로과벤조산을 10g의 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-4-메톡시메톡시-5-메틸-3-나프탈렌카브알데히드의 디클로로메탄(130㎖) 용액에 첨가하고, 1시간동안 환류하에 가열하였다.
반응용액을 티오황산 나트륨수용액으로 세척한 후, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수 용액순으로 추가로 세척한 다음 용매를 증류제거하였다. 그 결과의 갈색 오일상 물질 9.3g과 수소화 나트륨 2.1g을 20㎖의 메탄올 및 21㎖의 물에 현탁하고 15분동안 환류하였다.
냉각후에, 그 현탁액을 묽은 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 그 결과 형성된 갈색 오일상 물질 8.5g과 22.1g의 탄산칼륨의 N, N-디메틸포름아미드(100㎖)용액에 5㎖의 요오드화메틸을 첨가한 후, 60 내지 70℃에서 1시간동안 반응시켰다. 불용물은 여과에 의해 제거하고, 그 결과의 여과액은 에테르로 희석하였다. 물로 세척한 후, 희석된 여과액을 포화 식염수 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다.
용매를 증류제거한 후, 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 7.3g의 표제화합물을 갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.14(s,6H), 0.98(s,9H), 2.92(s,3H), 3.57(s,3H), 3.94(s,3H), 5.11(s,4H), 7.10-7.66(m,4H)
(c) 1-히드록시메틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸타르판렌의 제조
Figure kpo00067
1M 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란용액 32㎖을 7.3g의 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌의 테트라히드로푸란(150㎖)용액에 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 그 반응용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 그 결과의 유기층을 물 및 포화 식염수 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제화합물을 오일상 물질로서 얻었다. 이 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 2.28(s,1H), 2.29(s,3H), 3.56(s,3H), 3.88(s,3H), 5.01(s,2H), 5.11(s,2H), 7.14-7.36(m,3H), 7.75(m,1H)
(d) 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00068
37g의 이산화 망간을 1-히드록시메틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸나프탈렌의 디클로로메탄(150㎖)용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 그 결과의 여과액을 감압하에 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 3.8g의 표제화합물을 담황갈색 결정으로서 얻었다.
융점 : 48-50℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 2.94(s,3H), 3.55(s,3H), 3.99(s,3H), 5.29(s,2H), 7.18-748(m,2H), 7.77 (s,1H), 10.43(s,1H)
[참고예 10]
3,5-디메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00069
4-히드록시-5-메톡시-1-나프탈렌카브알데히드를 참고예 8 및 9에서와 동일한 방식으로 처리하여 표제화합물을 황색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 3.66(s,3H), 3.97(s,3H), 4.01(s,3H), 5.20(s,2H), 6.90(m,1H), 7.42 (t,J=8.2Hz,1H), 7.80(s,1H), 8.66(m,1H)
참고예 11
8-이소프로필-1-메톡시메톡시나프탈렌
Figure kpo00070
(a) 8-(1-히드록시-1-메틸-1-에틸)-1-나프톨의 제조
Figure kpo00071
20.0g의 1.8-나프탈렌카르보락톤을 200㎖의 순수 테트라히드로푸란에 녹이고, -60℃로 냉각하였다. 시스템의 내부를 -30℃ 또는 이하가 되도록 하면서 용액에 140㎖의 3.0M 브롬화 메틸마그네슘의 디에틸에 테르용액을 적가하였다.
-30℃에서 1시간동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄수용액을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 형성된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 그 결과의 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 14.3g의 표제화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
융점(℃) : 76-77℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.81(s,6H), 6.91-7.42(m,5H), 7.66(dd,J=1.8Hz,7.7Hz,1H)
(b) 8-이소프로필-1-나프틸아세테이트의 제조
Figure kpo00072
11.3g의 8-(1-히드록시-1-메틸-1-에틸)-1-나프톨을 24㎖의 피리딘에 녹이고, 거기에 12㎖의 무수 아세트산을 첨가하였다. 그 용액의 온도를 60℃로 올려서 6시간동안 교반하여 가열하고, 그 반응용액에 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 2N 염산 수용액, 물 및 포화 식염수 용액순으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다.
그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 3.6g의 표제화합물을 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 2.16(t,J=0.6Hz, 3H), 2.27(s,3H), 4.81(m,1H), 5.06(m,1H), 6.98-7.80(7, 6H)
(c) 8-이소프로필-1-나프틸아세테이트의 제조
Figure kpo00073
3.6g의 8-이소프로페닐-1-나프틸아세테이트를 100㎖의 에탄올에 녹이고, 거기에 0.2g의 10％ 팔라듐-탄소(물함량 50％)를 첨가한 후, 정상온도 및 압력에서 20시간동안 수소화하였다.
팔라듐-탄소를 여과로 제거한 후, 결과의 여과액을 감압하에 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1.72g의 표제화합물을 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.36(d,J=6.7Hz,6H), 2.40(s,3H), 3.85-4.16(m,1H), 7.0-7.8(m,6H)
(d) 8-이소프로필-1-메톡시메톡시나프탈렌의 제조
Figure kpo00074
8.40g의 8-이소프로필-1-나프틸아세테이트를 50㎖의 메탄올에 녹이고, 거기에 2.2g의 나트륨 메톡시드를 실온에서 첨가한 후, 10분동안 그 상태에서 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 1N 염산을 사용하여 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 그것으로 부터 용매를 증류제거하였다. 그 결과의 잔류물을 정제없이 30㎖의 디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 1.94g의 수소화나트륨을 실온에서 첨가하였다.
10분후에, 용액을 0℃로 냉각하고, 거기에 5.96g의 클로로메틸 메틸 에테르를 첨가한 다음, 그 상태로 15분동안 교반하였다. 그 용액에 물을 첨가하는 에틸아세테이트로 추출한 후, 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 8.13g의 표제화합물을 담황색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.36(d,J=6.7Hz,6H), 3.54(s,3H), 4.29-4.65(m,1H), 5.32(s,2H), 7.00-7.64 (m,6H)
참고예 12
5-이소프로필-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00075
8-이소프로필-1-메톡시메콕시나프탈렌을 참고예 3에서와 동일한 방법으로서 처리함으로써, 표제화합물을 담황색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDDl3)δ: 1.34(d,J=6.7Hz,6H), 3.53(s,3H), 3.98(s,3H), 4.43-4.77(m,1H), 5.26 (s,2H) 7.30-7.57(m,2H), 7.76(s,1H), 8.93(dd,J=2.0Hz, 6.9Hz, 1H), 10.45(s,1H)
[참고예 13]
3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00076
4-히드록시-1-나프탈렌카브알데히드를 참고예 8,9에서와 동일한 방식으로 처리함으로써 표제화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 68-68.5℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 3.59(s,3H), 4.00(s,3H), 5.40(s,2H), 7.37-7.60(m,2H), 7.76(s,1H), 8.10-8.32(m,1H). 8.86-9.10(m,1H), 10.33(s,1H)
[참고예 14]
4-메톡시메톡시-3-메틸-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00077
4-히드록시-3-메틸-1-나프탈렌카브알데히드를 참고예 3(d)에서와 동일한 방식으로 처리함으로써, 표제화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 2.51(s,3H), 3.63(s,3H), 5,16(s,2H), 7.40-7.64(m,2H), 7.74(s,1H), 7.96-8.16(m,1H), 9.04-9.24(m,1H), 10.16(s,1H)
[참고예 15]
3-클로로-5-에틸-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00078
(a) 5-에틸-4-히드록시-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00079
24.0g의 8-에틸-1-나프톨을 200㎖의 디클로로메탄에 녹이고 거기에 30.6㎖의 사염화티탄을 빙냉건조하에 서서히 적가하였다. 그런 다음 20.3㎖의 디크롤로메틸 메틸 야테르를 빙냉조건하에 서서히 적가하였다. 10분동안 교반한 후, 50㎖의 물을 빙냉조건하에 서서히 적가하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 물로 세척하였다.
무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고 결과의 결정을 클로로포름과 이소프로필 에테르의 혼합용매(1 : 1)로 세척하여 15.9g의 표제화합물을 황갈색 결정으로 얻었다.
융점 : 193-194℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ: 1.26(d,J=7Hz,3H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 7.04(d,J=8Hz,1H), 7.33(dd,J= 1.4Hz,8Hz,1H), 7.56(t,J=8Hz,1H), 7.94(d,J=8Hz,1H), 9.17(dd,J=1.4Hz, 8Hz,1H), 10.07(s,1H), 11.40(s,1H)
(b) 3-클로로-5-에틸-4-히드록시-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00080
0.81g의 5-에틸-4-히드록시-1-나프탈렌카브알데히드와 0.49㎖의 염화술푸릴을 30㎖의 벤젠중에서 환류하에서 30분동안 가열하였다. 반응용액을 실온으로 복귀시켜 물에 부은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 그 결과의 결정을 이소프로필에테르로 세척하여 0.8g의 표제화합물을 황갈색 결정으로서 얻었다.
용점 : 139-142℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ: 1.28(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 7.40(dd,J=1.8Hz,7Hz,1H), 7.60(T,J=7Hz,1H), 8.12(s,1H), 9.11(dd,J=1.8Hz,7Hz,1H), 10.12(s,1H)
(c) 3-클로로-5-에틸-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00081
1.0g의 3-클로로-5-에틸-4-히드록시-1-나프탈렌카브알데히드, 0.91㎖의 클로로메틸 메틸 에테르 및 3.5㎖의 N, N-디이소프로필에틸아민을 10㎖의 다른 디클로로메탄에 녹이고, 실온에서 4시간동안 반응시켰다. 반응용액을 감압하에 농축하고, 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 0.74g의 표제화합물을 갈색 오일상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.27(t.J=7Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.60(s,3H), 5.24(s,2H), 7.20-7.64(m-2h), 7.88(s,1H), 9.02(dd,J=1.8hZ, 10.8Hz,1H), 10.20(s,1H)
[참고예 16]
4-아세톡시-3-이소프로필-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00082
(a) 1'-히드록시-8'-메틸-2'-아세토나프톤의 제조
Figure kpo00083
13g의 8-메틸-1-나프틸아세테이트와 13.8g의 염화알루미늄을 140℃에서 4시간동안 반응시켰다. 물, 농축염산 및 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하여 모든 고체덩어리를 녹인 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 그 결과 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬멀크로마토그래피(7％) 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 5.5.g의 표제화합물을 황색 물질오일로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ: 2.51(s,3H), 2.63(s,3H), 7.04-7.72(m,5H), 8.20(s,1H)
(b) 1'-벤질옥시-8'-메틸-2'-아세토나프톤의 제조
Figure kpo00084
5.5g의 1'-히드록시-8'-메틸-2'-아세토나프톤을 50㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 1.7g의 60％ 수소화나트륨을 첨가한 후, 50℃에 10분동안 교반하였다. 반응용액을 실온으로 복귀시키고, 거기에 5.5㎖의 염화벤질을 적가한 후, 70℃로 다시 가열하여 1시간동안 반응시켰다.
실온으로 복귀시킨 후, 그 용액에 물을 첨가하고, 그것을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 결과의 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 4.8g의 표제화합물을 갈색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3) δ:2.52(s,3H), 2.68(s,3H), 5.08(s,2H), 7.04-8.04(m,10H)
(c) 1-(1-벤질옥시-8-메틸-2-나프틸)-1-메틸-1-에탄올의 제조
Figure kpo00085
4.8g의 1'-벤질옥시-8'-메탈-2'-아세토나프톤을 200㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고 -78℃로 냉각시켰다. 그 실온에서, 28㎖의 1M 브롬화 메틸마그네슘의 테트라히드로푸란 용액을 첨가한 후, 실온으로 복귀시켰다. 그것을 실온에서 72시간동안 교반하고, 추가로 80℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 0℃로 냉각하고, 거기에 포화염화암모늄 수용액을 일부씩 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 결과의 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1.8g의 표제화합물을 갈색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.61(s,3H), 1.68(s,3H), 2.48(s,3H), 5.12(s,2H), 6.74-8.14(m,10H)
(d) 1-벤질옥시-2-이소프로페닐-8-메틸나프탈렌의 제조
Figure kpo00086
1.8g의 1-(1-벤질옥시-8-메틸-2-나프틸)-1-메틸-1-에탄올을 20㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고, 거기에 30㎖이 3N 염산을 첨가한 후, 2시간동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 복귀시키고, 거기에 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 1.0g의 표제화합물을 황녹색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ: 2.25(s,3H), 2.49(s,3H), 4.97(s,2H), 5.17-5.33(m,2H), 6.95-7.97(m,10H)
(e) 2-이소프로필-8-메틸-1-나프톨의 제조
Figure kpo00087
1.0g의1-벤질옥시-2-이소프로페닐-8-메틸나프탈렌 및 0.1g의 10％ 팔라듐-탄소(물함량 50％)를 40㎖의 에탄올에 첨가하고, 정상온도 및 압력에서 수소화하였다. 팔라듐-탄소는 셀라이트를 통하여 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 0.65g의 표제화합물을 흑색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.32(d.J=7Hz,6H), 2.51(s,3H), 3.31(m,1H)M 5.24(br.s,1H), 7.03-8.25(m,5H)
(f) 3-이소프로필-4-히드록시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00088
0.64g의 2-이소프로필-8-메틸-1-나프톨을 50㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 0℃로 냉각하였다. 1.3㎖의 사염화티탄을 용액에 서서히 적가하여 0℃에서 1시간동안 반응시켰다. 그 반응용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 형성된 유기층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 그 결과의 결정을 여과로 수집하여 0.7g의 표제화합물을 흑색 결정으로서 얻었다.
융점 : 125-128℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.38(d,J=7Hz,6H), 2.55(s,3H), 3.36(m,1H), 7.03-7.71(m,2H), 7.71-8.03(m,2H), 9.16(m,1H), 10.38(s,1H)
(g) 4-아세톡시-3-이소프로필-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 제조
Figure kpo00089
0.7g의 3-이소프로필-4-히드록시-5-메틸-1-나프탈렌카브알데히드의 10㎖의 아세트산무수물을 10㎖의 피리딘에 녹이고, 실온에서 1시간동안 반응시켰다. 그 반응용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 0.5g의 표제화합물을 흑색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.32(d,J=7Hz,6H), 2.52(s,6H), 3.18(m,1H), 6.80-7.52(m,2H), 7.84(s,1H), 9.02(m,1H), 10.26(s,1H)
[참고예 17]
5-에틸-4-메톡시메톡시-3-펜틸옥시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00090
참고예 3(b)의 요오드화 메틸 대신에 브롬화펜틸을 사용하여 참고예 3(c)와 (d)와 동일한 과정으로, 상기 표제화합물을 황갈색 오일물질로서 얻을 수 있었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.80∼1.10(m,3H), 1.14∼1.62(m,7H), 1.68∼2.04(m,2H), 3.38(q,J=7Hz,2H), 3.54(s,3H), 4.14(t,J=7Hz,2H), 5.32(s,2H), 7.18∼7.50(m,2H), 7.74(s,H), 8.90(dd,J=2.6Hz, 7Hz, 1H), 10.44(s,1H)
[참고예 18]
5-에틸-3-메톡시메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00091
참고예 3(b)의 요오드화 메틸 대신에 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 참고예 3(c)와 (d)에서와 동일한 과정으로, 상기 표제화합물을 황갈색 오일물질로서 얻을 수 있었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.30(t,J=7Hz,3H), 3.38(q,J=7Hz,2H), 3.42(s,3H), 3.52(s,3H), 3.68∼3.86(m,2H), 4.16∼4.34(m,2H), 5.36(s,2H), 7.20∼7.52(m,2H), .7.76(dd,J=2.6Hz, 7Hz, 1H), 10.32(s,1H)
[참고예 19]
1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-5-에틸-4-메톡시메톡시 나프탈렌
Figure kpo00092
참고예 6에서와 동일한 과정으로 8-에틸-1-나프톨을 처리함으로써, 상기 표제화합물을 황색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.12(s,6H), 0.94(s,9H), 1.32(t,J=7Hz,3H), 3.30(q,J=7Hz,2H), 3.52(s,3H), 5.04(s,2H), 5.28(s,2H), 7.00(d,J=7Hz,1H), 7.10∼7.40(m,3H), 7.72(dd,J=2.6Hz,7Hz)
[참고예 20]
3-벤질옥시-5-에틸-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드
Figure kpo00093
요오드화 메틸 대신에 브롬화 벤질을 사용하여 참고예 19에서 얻어진 1-(t-부틸디메틸실릴)옥시메틸-5-에틸-4-메톡시메톡시 나프탈렌을 가공처리함으로써, 상기 표제화합물을 황색 오일물질로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCI3)δ: 1.30(t,J=7Hz,3H), 3.38(q,J=7Hz,2H), 3.46(s,3H), 5.20(s,2H), 5.32(s,2H), 7.18∼7.54(m,7H), 7.80(s,1H), 8.92(dd,J=2.6Hz,7Hz,1H), 10.28(s,1H)
참고예 21
1-메톡시메톡시-8-(3-메톡시프로필)나프탈렌
(a) 8-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드의 합성
Figure kpo00094
9.5g의 8-히드록시-1-나프톨을 210㎖의 아세톤에 녹이고, 거기에 22.7g의 함수 탄산 칼륨과 5.43㎖의 클로로메탄 메틸 에테르를 첨가하고 1시간동안 가열하에 환류하였다. 반응용액을 여과하고, 그 여과액을 농축하여 얻은 12.2g의 황색오일물질을 더 이상의 정제없이 250㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 4.3g의 트리플루오로 아세트산 피리디늄과 18.3g의 중크롬산 피리디늄을 첨가하고, 실온에서 12시간동안 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 그 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트-헥산)상에서 정제하여, 5,1g의 상기 표제 화합물을 무색결정으로서 얻었다.
융점 : 56∼57℃
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 3.50(s,3H), 5.35(s,2H), 7.16∼8.00(m,6H), 11.11(s,1H).
(b) 에틸 3-(8-메톡시메톡시-1-나프틸)프로페노에이트의 합성
Figure kpo00095
50㎖의 1,2-디메톡시에탄중의 60％ 수소화 나트륨 1.36g의 액상 현탁액을 빙냉하에 7.63g의 트리에틸로스포노 아세테이트와 혼합하여 5분동안 교반하였다. 그 결과의 투명한 용액에 30㎖의 1,2-디메톡시 에탄중의 4.9g의 8-메톡서메톡시-1-나푸탈렌 카브알데히드 용액을 첨가하고, 10분동안 교반하였다. 반응이 끝난후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매의 증류제거에 의해 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 6.4g의 상기 표제 화합물을 희미한 갈색오일 생성물로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.36(t,J=7Hz,3H), 3.54(s,3H), 4.28(q,J=7Hz,2H), 5.32(s,2H), 6.14 (d,J=15Hz,1H), 7.08∼7.87(m,6H), 8.93(d,J=15Hz,1H).
(c) 8-(3-히드록시프로필)-2-메톡시메톡시 나프탈렌의 합성
Figure kpo00096
6.4g의 에틸 2-(8-메톡시메톡시)프로페노에이트를 60㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고, 0.6g의 10％ 팔라듐-탄소(50％ 함수품)를 첨가하여 정상온도 및 정상압력에서 4시간동안 수소화 하였다. 반응이 끝난 후, 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거하고, 그 여과액을 농축하였다. 그 결과 형성된 무색 오일 생성물을 20리터의 테트라히드로푸란에 녹이고 빙냉하에, 앞서 20㎖의 테트라히드로푸란에 현탁하여 놓은 0.62g의 수소화 리튬 알루미늄에 적가하였다. 적가후 1시간동안 실온에서 교반한 후, 다시 얼음으로 냉각하고 물고 1N-염산을 첨가하였다.
반응용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 염화 나트륨의 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30％ 에틸 아세테이트-헥산)상에서 정제하였을 때, 5.2g의 상기 표제화밥물을 무색 오일생성물로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.51(br.s,1H), 1.82∼2.15(m,2H), 3.37(m,2H), 3.56(s,3H), 3.72(t,J=7Hz,2H), 5.34(s,2H), 7.03∼7.72(m,6H).
(d) 2-메톡시메톡시-8-(3-메톡시프로필)나프탈렌
Figure kpo00097
5.1g의 8-(3-히드록시프로필)-1 메톡시메톡시 나프탈렌을 40㎖의 N, N-디메틸 포름아미드에 녹이고, 기기에 1.4g의 55％ 수소화 나트륨을 빙냉하에 첨가하였다. 그런 다음, 1.93㎖의 요오드화 메틸을 첨가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물을 반응용액에 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후, 계속해서 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트-헥산)상에서 정제한 경우, 5.3g의 상기 표제 화합물을 무색 오일 생성물로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.89∼2.13(m,2H), 3.22∼3.54(m,4H), 3.35(s,3H), 3.54(s,3H), 5.34(s,2H), 7.04∼7.72(m,6H).
[참고예 22]
3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-(3-메톡시프로필)나프탈렌 카브알데히드
Figure kpo00098
1-메톡시메톡시-8-(3-메톡시프로필)나프탈렌으로부터 참고예 3에 기재된 것과 동일한 과정에 의하여, 상기 표제 화합물을 희미한 황색오일생성물로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.85∼2.11(m,2H), 3.28∼3.57(m,4H), 3.34(s,3H), 3.55(s,3H), 4.02(s,3H), 5.34(s,2H), 7.30∼7.54(m,2H), 7.82(s,1H), 8.98(dd,J=2.6Hz, 7Hz,1H), 10.44(s,1H).
[참고예 23]
5-에틸-1-메톡시메톡시나프탈렌
(a) 5-브로모-1-메톡시메톡시 나프탈렌의 합성
Figure kpo00099
6.0g의 5-브로모-1-나프톨을 50㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 1.2g의 60％ 수소화나트륨을 첨가하였다. 실온에서 10분동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 거기에 3.5㎖의 클로로메틸 메틸에테르를 첨가하여 10분동안 교반하였다. 그 반응용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출액을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 증류제거하였다. 그 결과의 잔류물을 실시카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제한 경우, 7.2g의 상기-표제 화합물을 적색 침상 결정으로서 얻었다.
융점 : 49-50℃
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 3.51(s,3H), 5.34(s,2H), 7.09(br.d,J=7Hz,1H), 7.20∼7.36(m,1H), 7.42(t,J=7Hz,1H), 7.73(br.d,J=7Hz,1H), 7.78(t,J=7Hz,1H), 8.21(br.d,J=7Hz,1H).
(b) 5-에틸-1-메톡시메톡시나프탈렌의 합성
Figure kpo00100
6.9g의 5-브로모-1-메톡시메톡시 나프탈렌을 100㎖의 무수 테트라히드로푸란에 녹이고 -60℃로 냉각하였다. 그 용액에 1.6M의 n-부틸 리튬 함유 헥산용액 21.3㎖을 서서히 첨가하였다. -40℃ 내지 -60℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응용액을 -65℃로 냉각하고, 4.2㎖의 요오드화 에틸을 서서히 적가하였다. 적하 후, 온도를 실온까지 가온시키고, 물을 첨가한 후 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7％ 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여, 5.5g의 상기 표제 화합물을 희미한 황색 오일 물질로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.35(t,J=7Hz,3H), 3.06(q,J=7Hz,2H), 3.51(s,3H), 5.33(s,2H0, 6.92∼7.08(m,1H), 7.11∼7.47(m,3H), 7.51∼7.61(m,1H), 7.92∼8.40(m, 1H).
[참고예 24]
7-에틸-3-메곡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드
Figure kpo00101
5-에틸-1-메톡시메톡시 나프탈렌을 참고예 3에서와 동일한 과정에 의하여 처리하였을때 상기 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.38(t,J=7Hz,3H), 3.08(q,J=7Hz,2H), 3.58(s,3H), 3.93(s,3H), 5.36(s,2H), 7.30∼7.58(m,2H), 7.82(s,1H), 8.17(dd,J=3.6Hz,7Hz,1H), 10.75(s,1H)
[참고예 25]
7-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드
Figure kpo00102
(a) 6-에틸-2-메톡시-나프톨의 합성
Figure kpo00103
4.4g의 6-에틸-3-메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드와 4.9g의 80-85％ m-클로로과벤조산을 40㎖의 디클로로메탄에 녹인후, 가열하에 30분동안 환류시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨후 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고 20분동안 교반한 다음, 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다.
용매를 증류 제거하여 얻은 갈색 오일물질 7.0g을 더 이상의 정체없이 20㎖의 메탄올에 녹인후, 수산화 칼륨수용액(수산화 칼륨 2.0g/물 10㎖)을 첨가하고, 30분동안 가열하여 환류시켰다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 묽은 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여, 3.3g의 상기 표제 화합물을 희미한 갈색 판상 결정으로서 얻었다.
융점 : 68-69℃
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.31(t,J=7Hz,3H), 2.77(q,J=7Hz,2H), 3.96(s,3H), 6.97(br.s1H), 7.08∼7.40(m,3H), 7.49(br.s,1H), 8.06(d,J=7Hz,1H).
(b) 7-에틸-히드록시-3-메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드
Figure kpo00104
3.3g의 6-에틸-2-메톡시-1-나프톨을 25㎖의 디클로로메탄에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 그 온도에서 3.65㎖의 사염화티탄과 2.4㎖의 티클로로메틸 메틸 에테르를 계속해서 첨가하고, 10분동안 교반하였다. 반응이 끝난후, 물을 첨가하고 그 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 침강된 결정을 이소프로필 에테르로 세척하여, 2.5g의 상기 표제 화합물을 갈색 결정으로 얻었다.
융점 : 114-116℃
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.34(t,J=7Hz,3H), 2.83(q,J=7Hz,2H), 3.04(s,3H), 6.59(s,1H), 7.36(dd,J=3Hz,9Hz,1H), 7.79(s,1H), 8.11(d,J=9Hz,1H), 8.83(m,1H),10.35(s,1H).
(c) 7-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드의 합성
Figure kpo00105
2.5g의 7-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드를 20㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 녹이고, 거기에 0.52g의 60％ 수소화 나트륨을 첨가한 후 10분동안 교반하였다. 반응용액을 0℃로 냉각하고, 거기에 1.3㎖의 클로로메틸 메틸 에테르를 서서히 적가하였다. 10분동안 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여, 2.8g의 상기 표제 화합물을 황색오일물질로서 얻었다.
○1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.32(t,J=7Hz,3H), 2.82(q,J=7Hz,2H), 3.57(s,3H), 3.96(s,3H), 5.38(s,2H), 7.38(dd,J=3Hz,9Hz,1H), 7.71(s,1H), 8.15(d,J=9Hz,1H), 8.82(m,1H), 10.37(s,1H).
[실시예 1]
(E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00106
(a) 에틸(E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트의 제조
Figure kpo00107
36g의 60％ 수소화 나트륨을 500㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 268g의 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트를 빙욕온도에서 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 206g의 5-메틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드용액을 첨가하였다. 실온에서 15분동안 교반한 후, 빙냉수를 빙욕온도에서 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 조합한 유기층을 염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 262.4g의 표제 화합물을 황색오일(소량의 Z이성질체함유)로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.30(t,J=7Hz,3H), 1.38(t,J=7Hz,3H), 1.96(d,J=1.3Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.57(s,3H), 3.91(s,3H), 4.28(q,J=7Hz,2H), 5.17(s,2H), 7.04-7.31(m,3H), 7.60(m,1H), 8.03(br.s,1H).
(b) (E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00108
28g의 에틸(E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트를 240㎖의 에탄올에 녹이고, 수산화칼륨수용액(수산화 칼륨 28g/물 55㎖)을 첨가한 후, 1시간동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물에 빙욕온도에서 280㎖의 2N 염산을 첨가하여 산성으로 만든후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 그 결과의 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고 그 결과 형성된 결정을 여과하여 23G의 표제 화밥물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 127-128℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.00(d,J=1.8Hz,3H), 3.35(q,J=7Hz,2H), 3.56(s,3H), 3.93(s,3H), 5.19(s,2H) 7.17-7.29(m,3H), 7.61-7.71(m,1H), 8.26(s,1H).
(c) (E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00109
23g의 (E)-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 230㎖의 아세톤에 녹이고, 15㎖의 농축염산을 실온에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3.5리터의 물에 서서히 부었다. 그 결과 형성된 결정을 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 19g의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 194-195℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.33(t,J=7Hz,3H), 2.04(d,J=1.3Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.97(s,3H), 6.47(s,1H), 7.12-7.35(m,3H), 7.52-7.75(m,1H), 8.27(s,1H).
[실시예 2]
(Z)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00110
(a) 에틸(Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트
Figure kpo00111
15.6g의 에틸(E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트를 300㎖의 아세톤에 녹이고, 2시간동안 고압 수은등으로부터의 빛을 파이렉스 필터를 통하여 조사하였다. 용매를 증발시키고 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6.6g의 표제 화합물을 황색오일로서 얻었다. 동시에, E와 Z 이성질체의 혼합물을 9.0g 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 0.75(t,J=7Hz,3H), 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.19(d,J=1.8Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz, 2H), 3.57(s,3H), 3.83(q,J=7Hz,2H), 3.89(s,3H), 5.13(s,2H), 7.01-7.31(m,4H), 7.53-7.74(m,1H).
(b) (Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00112
71.2g의 에틸(Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트를 600㎖의 에탄올에 녹이고 수산화 칼륨 수용액(수산화칼륨 71g/물 140㎖)을 첨가한 후, 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙욕상에서 냉각한 후, 700㎖의 2N 염산을 첨가하여 산성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 증발시켜 66g의 표제 화합물을 황색오일로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.24(t,J=7Hz,3H), 2.16(d,J=1.8Hz,3H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 3.52(s,3H), 3.81(s,3H), 5.15(s,2H), 7.08-7.32(m,4H), 7.44-7.68(m,1H).
(c) (Z)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00113
66g의 (Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 미리 질소를 흡입시켜 놓은700㎖의 아세톤에 녹이고, 43㎖의 농축염산을 질소기류하에 및 광-차단 조건하에 실온에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 서서히 물에 부어서 결정화하였다. 결정을 여과하고, 물을 세척한 후 건조시켜 50.0g의 표제화합물을 황색결정으로서 얻었다.
융점 190-191℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.31(t,J=7Hz,3H), 2.16(d,J=1.5Hz,3H), 3.31(q,J=7Hz,2H), 3.76(s,3H), 6.34(br.s,1H), 7.04-7.32(m,4H), 7.42-7.64(m,1H).
[실시예 3-8]
5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌카브알데히드와 적당한 비티히 시약을 반응시킨후, 실시예 1과 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 2에 표시한 실시예 3 내지 8의 화합물을 얻었다.
[표 2의부분]
Figure kpo00114
[표 2]
Figure kpo00115
[표 2부분]
Figure kpo00116
[실시예 9]
(Z)-3-(4-아세톡시-5-에틸-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00117
(a) (E)-3-(4-아세톡시-5-에틸-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00118
440g의 (E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 2.4㎖의 피리딘에 녹이고, 0.42㎖의 아세트산 무수물을 첨가한 후, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산과 물의 순서로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 진공농축하였다. 그 결과의 결정을 헥산으로 세척하여 390㎎의 표제화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 195-196℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.34(t,J=7Hz,3H), 2.01(d,J=1.5Hz,3H), 2.41(s.3H), 3.12(q,J=7Hz,2H), 3.91(s,3H), 7.14-7.36(m,3H), 7.56-7.73(m,1H), 8.22(m,1H).
(b) (Z)-3-(4-아세톡시-5-에틸-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00119
1.15g의 (E)-3-(4-아세톡시-5-에틸-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 200㎖의 아세톤에 녹이고 고압 수은등으로부터의 빛을 파이렉스 필터를 통하여, 3시간동안 실온에서 조사하였다. 반응혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3％ 메탄올/클로로포름)로 정제하여 470㎎의 표제화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 148-150℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 1.31(t,J=7Hz,3H), 2.1604(d,J=1.53Hz,3H), 2.39(s.3H), 3.08(q,J=7Hz,2H), 3.80(s,3H), 7.08-7.32(m,4H), 7.50-7.69(m,1H), 8.60(br.s,1H).
[실시예 10]
(E)-3-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00120
(a) 에틸(E)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트의 제조
Figure kpo00121
45g의 60％ 수소화 나트륨을 650㎖의 N, N-디메틸포름아미드에 현탁시키고 10℃로 냉각시켰다. 355g의 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트를 그 용액에 첨가하여 투명한 용액을 만들었다. N, N-디메틸포름아미드(250㎖)중의 270g의 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드 용액을 그 용액에 적가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 반응혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(8％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 325.3g의 표제화합물을 담황색 오일로서 얻었다(소량의 Z 이성질체 함유).
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.38(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,2H), 1.96(d,J=1.8Hz,3H), 3.12-3.38(m,2H), 3.58(s,3H), 3.92(s,3H), 4.29(q,J=7Hz,2H), 5.16(s,2H), 7.04-7.32(m,2H), 7.24(s,1H), 7.48-7.72(m,1H), 8.04(br.s,1H).
(b) (E)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00122
2.2g의 에틸(E)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트를 50㎖의 에탄올에 녹였다. 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 1.4g/물 50㎖)을 첨가한 후, 60℃에서 30분동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 묽은 염산을 첨가하여 반응용액을 산성으로 만들어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 진공농축하였다. 그 결과의 결정을 여과하여 1.9g의 표제화합물을 담황색 결정으로 얻었다.
융점 : 128-129℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,.2H), 2.02(d,J=1.8Hz,3H), 3.08-3.40(m,2H), 3.58(s,3H), 3.94(s,2H), 5.18(s,2H), 7.04-7.36(m,3H), 7.48-7.72(m,1H), 8.00(br.s,1H), 8.22(br.s,1H).
(c) (E)-3-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00123
1.9g의 (E)-3-(3-메특시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 80㎖의 아세톤 및 40㎖의 물에 녹이고, 3㎖의 농축 염산을 첨가한 후, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후 반응혼합물을 물에 붓고, 그 결과의 결정을 여과한 다음 헥산으로 세척하였다. 1.5g의 표제화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 170-172℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)δ; 0.94(t,J=7Hz,3H), 1.66(m,2H), 1.94(br.s,4H), 2.98-3.50(m,2H), 3.90(s,3H), 7.02-7.78(m,4H), 8.00(br.s,1H). 9.14(br.s,1H), 12.45(br.s,1H)
[실시예 11]
(Z)-3-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00124
(a) 에틸(Z)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트의 제조
Figure kpo00125
196.5g의 에틸(E)-3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트를 2.6리터의 아세톤에 녹이고, 고압 수은등으로부터의 빛을 파이렉스 필터를 통하여 2.5시간동안 조사하였다. 반응혼합물을 진공농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 59.2g의 표제화합물을 담황색 오일로서 얻었다. 동시에 136.4g의 E와 Z 이성질체의 혼합물을 회수하였다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 0.94(t,J=7Hz,3H), 0.96(t,J=7Hz,3H), 1.42-1.90(m,2H), 2.18(d,J=1.8Hz,3H), 3.10-3.38(m,2H), 3.56(s,3H), 3.82(q,J=7Hz,2H), 3.90(s,3H), 5.12(s,2H), 6.98-7.28(m,3H), 7.20(s,1H), 7.50-7.72(m,1H).
(b) (Z)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00126
170g의 에틸(Z)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로페노에이트를 850㎖의 에탄올에 녹이고, 수산화칼륨 수용액(수산화칼륨 60g/물 120㎖)을 첨가한 후, 1시간동안 환류시켰다. 10℃로 냉각한 후, 2.5N 염산을 첨가하여 pH를 5정도로 만든 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공농축하였다. 그 결과의 결정을 여과하여 151g의 표제화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 67-68℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ; 0.96(t,J=7Hz,3H), 1.40-1.90(m,2H), 2.16(d,J=1.8Hz,3H), 3.08-3.36(m,2H), 3.52(s,3H), 3.80(s,3H), 5.12(s,2H), 7.00-7.36(m,3H), 7.20(s,1H), 7.40-7.68(m,1H).
(c) (Z)-3-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00127
2.2g의 (Z)-3-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 40㎖의 아세톤에 녹이고, 거기에 2.5㎖의 농축염산을 광-차단 조건하에 첨가한 후, 질소기류하에 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고, 그 결과 형성된 결정을 여과한 다음 헥산으로 세척하고, 진공농축하여 1.7g의 표제화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 170-172℃
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ: 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.42-1.94(m,2H), 2.18(d,J=1.8Hz,3H), 3.08-3.34(m,2H), 3.90(s,3H), 4.68(br.s,1H), 6.98-7.30(m,4H), 7.62(dd,J=1.8Hz,1H).
[실시예 12-15]
참고예 4에서 얻어진 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-프로필-1-나프탈렌카브알데히드를 적당한 비터히시약과 반응시킨후, 실시예 10과 11에서와 동일한 과정으로 처리하여 표 3에 표시된 실시예 12 내지 15의 화합물을 얻었다.
[표 3]
Figure kpo00128
[표 3의 계속]
Figure kpo00129
[실시예 16]
(Z)-3-(4-아세톡시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00130
(a) (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00131
7.1g의 (E)-3-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 20㎖의 피리딘에 녹이고, 2㎖의 아세트산 무수물을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하고 그 결과의 결정을 여과한 다음 에틸아세테이트로 세척하여, 7.5g의 표제 화합물을 무색결정으로서 얻었다.
융점 : 207-208℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3-DMSO-D6)δ: 1.04(t,J=7Hz,3H), 1.60-1.90(m,2H), 1.97(d,J=2Hz,3H), 2.43(s,3H), 2.91-3.16(m,2H), 3.93(s,3H), 7.12-7.38(m,3H), 7.72(m.1H), 8.11(m,1H).
(b) (Z)-3-(4-아세톡시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산의 제조
Figure kpo00132
7.4g의 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시-5-프로필-1-나프틸)-2-메틸프로펜산을 1.3리터의 아세톤에 녹이고, 고압수은등으로부터의 빛을 파이렉스 필터를 통하여 3시간 동안 실온에서 조사하였다.
반응혼합물을 진공농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3％ 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 2.7g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 164-165℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.01(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,2H), 2.16(d,J=1.8Hz,3H), 2.38(s,3H), 2.80-3.12(m,2H), 3.79(s,3H), 6.37(br.s,1H), 7.01-7.32(m,4H), 7.44-7.70(m,1H).
[실시예 17]
(E)-3-(4-히드록시-5-이소프로필-3-메톡시-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00133
참고예 12에서 얻어진 5-이소프로필-3-메톡시-4-메톡시메톡시A-1-나프탈렌카브알데히드와 트리에틸2-포스포노프로피오네이트를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 198-200℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.37(d,J=6Hz,6H), 1.98(d,J=1.4Hz,3H), 3.97(s,3H), 4.38-4.77(m,1H), 6.52(br.s,1H), 7.11(s,1H), 7.20-7.48(m,2H), 7.63(dd,J=2.0Hz,7.8Hz,1H), 8.11(s,1H).
[실시예 18]
(Z)-3-(4-히드록시-5-이소프로필-3-메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로펜산
Figure kpo00134
실시예 17에서 얻은 에틸(E)-3-(5-이소프로필-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-메틸프로피오네이트를 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 195-196℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.35(d,J=6.9Hz, 6H), 2.18(d,J=2.0Hz,3H), 3.81(s,3H), 4.37-4.70(m,1H), 6.46(br.s,1H), 7.10-7.40(m,4H), 7.56(dd,J=2.0Hz,7.7Hz,1H).
[실시예 19-25]
참고예 14,15,13,9,12 및 5에서 얻어진 알데히드와 트리에틸 포스포노아세테이트를 각각 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 표 4에 표시한 실시예 19 내지 25의 화합물을 얻었다.
[표 4]
Figure kpo00135
[표 4의 계속]
Figure kpo00136
[실시예 26]
(E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-부텐산
Figure kpo00137
(a) 에틸(E) 및 (Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부테노에이트의 제조
Figure kpo00138
420㎎의 60％ 수소화나트륨을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 거기에 3.9g의 트리에틸포스포노아세테이트를 실온에서 첨가하였다.
15분동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중의 1.0g의 5'-에 따라-3'-메톡시-4'-메톡시메톡시-1'-아세토나프톤 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다.
실온으로 냉각한 후, 빙수를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 증발시켰다.
그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬러크로마토그래피(5％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 470㎎의 E 이성질체를 무색 결정으로서, 그리고 290㎎의 Z 이성질체를 황색 오일로서 얻었다.
(E 생성물)
융점 : 80-81 ℃
1H-NMR(90MHz, CDDl3)δ: 1.30(t,J=7Hz,6H), 2.59(d,J=1.8Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 3.56(s,3H), 3.93(s,3H), 4.21(q,J=7Hz,2H), 5.15(s,2H), 5.94(d,J=1.8Hz,1H), 7.04(s,1H), 7.08-7.28(m,2H), 7.44-7.68(m,1H).
(Z 생성물)
1H-NMR(90MHz, CDDl3)δ: 0.74(t,J=7Hz,3H), 1.29(t,J=7Hz,3H), 2.23(d,J=1.8Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.57(s,3H), 3.75(q,J=7Hz,2H), 3.89(s,3H), 5.12(s,2H), 6.11(d,J=1.8Hz,1H), 6.90(s,1H), 7.00-7.28(m,2H), 7.37-7.54(m,1H).
(b) (E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부텐산
Figure kpo00139
470㎎의 에틸 (E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부테노에이트를 5㎖의 에탄올과 5㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 거기에 350㎎의 수산화칼륨 및 2㎖의 물을 첨가한 후, 1시간 동안 환류시켰다.
그 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화하여 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조한 후, 용매를 증발시켜 280㎎의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 114-115℃
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ: 1.31(t,J=7Hz,3H), 2.62(br.s,3H), 3.37(q,J=7Hz,2H), 3.59(s,3H), 3.96(s,3H), 5.17(s,2H), 6.00(m,1H), 7.05(s,1H), 7.16-7.36(m,2H), 7.48-7.72(m,1H).
(c) (E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-부텐산의 제조
Figure kpo00140
280㎎의 (E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부텐산의 8㎖의 아세톤에 녹이고, 거기에 1㎖의 농축염산을 실온에서 첨가하였다.
1시간 동안 교반한 후, 30㎖의 물을 첨가하고 에탈아세테이트로 추출하였다.
유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 177㎎의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.34(t,J=7Hz,3H), 2.61(br.s,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.98(s,3H), 6.00(br.s,1H), 6.40(br.s,1H), 6.98-7.34(m,3H), 7.42-7.70(m,1H).
[실시예 27]
(Z)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-부텐산
Figure kpo00141
(a) (Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부텐산의 제조
Figure kpo00142
290㎎의 에틸(Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부테노에이트로부터 실시예 1(b)와 동일한 방식으로, 180㎎의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 116-117℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.20(d,J=1.5Hz,3H), 3.10-3.56(m,2H), 3.44(s,3H), 3.84(s,3H), 5.12(s,2H), 6.02(d,J=1.5Hz,1H), 6.84(s,1H), 7.00-7.44(m,3H)
(b) (Z)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-부텐산의 제조
Figure kpo00143
180㎎의 (Z)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-2-부텐산으로부터, 실시예 1(c)에서와 동일한 방식으로, 125㎎의 표제 화합물을 담황색 결정으로 얻었다.
융점 : 185-188℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3-DMSO-d6)δ: 1.33(t,J=7Hz,3H), 2.21(d,J=1.8Hz,3H), 3.31(q,J=7Hz,2H), 3.93(s,3H), 6.13(m,1H), 6.44(br.s,1H), 6.93(s,1H), 7.04-7.57(m,3H).
[실시예 28]
(E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-2-부텐산
Figure kpo00144
참고예 7에서 얻은 5'-에틸-3'-메톡시-4'-메톡시메톡시-1'-발레로 나프톤을 실시예 26에서와 동일한 방식으로 반응시켜서, 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 139-140℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 0.68-0.96(m,3H), 1.12-1.56(m,6H), 2.88-3.20(m,2H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 3.96(s,3H), 5.88(s,1H), 6.36(br.s,1H), 6.96(s,1H), 7.04-7.30(m,2H), 7.40-7.64(m,1H).
[실시예 29]
(E)-3-(3-이소프로필-4-히드록시-5-메틸-1-나프틸)프로펜산
Figure kpo00145
(a) 에틸(E)-3-(4-아세톡시-3-이소프로필-5-메틸-1-나프틸)프로페노에이트의 제조
Figure kpo00146
0.5g의 4-아세톡시-3-이소프로필-5-메틸-1-나프탈렌 카브알데히드와 11g의 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 50㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.5g의 표제화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 122-123℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.29(d,J=7Hz,6H), 1.37(t,J=7Hz,3H), 2.49(s,6H), 3.14(m,1H), 4.27(q,J=7Hz,2H), 6.45(d,J=16Hz,1H), 7.58(s,1H), 6.94-8.04(m,3H), 8.19(d,J=16Hz,1H).
(b) (E)-3-(3-이소프로필-4-히드록시-5-메틸-1-나프틸)프로펜산
Figure kpo00147
0.5g의 에틸(E)-3-(4-아세톡시-3-이소프로필-5-메틸-1-나프틸)프로페노에이트를 50㎖의 메탄올에 녹이고, 거기에 수산화 칼륨 수용액(수산화칼륨 1.6g/물 10㎖)을 첨가한 후 30분동안 환류시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 물을 첨가한 다음, 묽은 염산을 첨가하여 수성층을 산성으로 만들어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨후 진공농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 그 결과의 결정을 이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합용매(1 : 1)로부터 재결정한 후, 이소프로필에테르 및 헥산(3 : 7)으로 세척하여 0.19g의 표제 화합물을 황색 침상물로 얻었다.
융점 : 171-174℃
1H-NMR(90Mhz,DMSO-d6)δ: 1.27(d,J=7Hz,6H), 2.50(s,3H), 3.55(m,1H), 6.49(d,J=16Hz,1H), 7.23-7.51(m,1H), 7.77(s,1H), 7.87-8.15(m,2H), 8.31(d,J=16Hz,1H), 9.50(br.s,1H)
[실시예 30]
에틸(E)-3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)프로페노에이트
Figure kpo00148
에탄올(10㎖)중의 1.3g의 에틸(E)-3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)프로페노에이트 용액에 1㎖의 농축염산을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시킨 후 헥산을 첨가하여 재결정하여 0.76g의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 75-76℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ: 1.31(t,J=7Hz,3H), 1.37(t,J=7Hz,3H), 3.33(q,J=7Hz,2H), 4.00(s,3H), 4.27(q,J=7Hz,2H), 6.35(d,J=15Hz,1H), 6.60(s,1H), 7.09-7.36(m,2H), 7.47(s,1H), 7.91(dd,J=2Hz,8Hz,1H), 8.44(d,J=15Hz,1H).
[실시예 31]
에틸(E)-3-(4-히드록시-3-메틸-1-나프틸)-프로페노에이트
Figure kpo00149
에틸(E)-3-(4-메톡시메톡시-3-메틸-1-나프틸)-프로페노에이트로부터 실시예 30에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물을 적색을 띈 오렌지색 결정으로서 얻었다.
융점 : 122-124℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : 1.36(t,J=7Hz,3H), 2.43(s,3H), 4.27(q,J=7Hz,2H), 6.41(d,J=15Hz,1H), 7.19-7.69(m,2H), 7.60(s,1H), 7.87-8.39(m,2H), 8.44(d,J=15Hz,1H).
[실시예 32]
(E)-1-[3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-1-옥소-2-프로페닐]피페리딘
Figure kpo00150
(a) (E)-1-[3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-1-옥소-2-프로페닐]피페리딘
Figure kpo00151
0.15g의 60％ 수소화 나트륨을 20㎖의 N,N-디메틸포름 아미드에 현탁시키고, 거기에 1.15g의 N-(디에톡시포스포릴)아세틸피페리딘을 실온에서 서서히 첨가하였다. 10분동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 800㎎의 5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌 카브알데히드용액을 서서히 첨가하였다. 20분동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.1g의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 85-86℃
1H-NMR(90MHz,CDCl3) : 1.28(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.80(m,6H), 3.34(q,J=7Hz,2H),3.56(s,3H), 3.44-3.80(m,4H), 3.98(s,3H), 5.16(s,2H), 6.76(d,J=15.4Hz,1H), 7.16-7.32(m,2H), 7.38(s,1H), 7.80-8.00(m,1H), 8.32(d,J=15.4Hz,1H).
(b) (E)-1-[3-(5-에틸-4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸)-1-옥소-2-프로페닐]피페리딘
Figure kpo00152
960㎎의 (E)-1-[3-(5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프틸)-1-옥소-2-프로페닐]피페리딘을 50㎖의 아세톤에 녹이고, 거기에 1㎖의 농축 염산을 실온에서 서서히 참가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 물에 서서히 부었다. 그 결과 형성된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 760㎎의 표제 화합물을 황색결정으로 얻었다.
융점 : 176-179℃
1H-NMR(90MHz, CDCl3) : 1.30(t,J=7Hz,3H), CJT42-1.80(m,6H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 3.44-3.78(m,4H), 4.00(s,3H), 6.52(s,1H), 6.72(d,J=15.4Hz,1H), 7.087.28(m,2H), 7.36(s,1H), 7.88(dd,J=2.6Hz,7.7Hz,1H), 8.32(d,J=15.4Hz,1H).
[실시예 33 및 34]
5-에틸-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-나프탈렌-카브알데히드를 적당히 비티히 제제와 반응시켰다. 그 생성물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하였다.
[실시예 35 내지 41]
참고예 23,24,22,12,16 및 5에서 얻어진 알데히드와 에틸디에릴 포스포노아세테이트를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하였다. 표 5는 실시예 33,34 및 36 내지 41의 결과를 도시한다.
[실시예 35]
(E)-2-시클로펜틸-3-(4-히드록시-3-메톡시-5-메틸-1-나프틸)프로펜산
Figure kpo00153
참고예 9에서 얻은 3-메톡시-4-메톡시메톡시-5-메틸-1-나프탈렌 카브알데히드와 트리에틸-2-포스포노 시클로펜틸 아세테이트를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여, 상기 표제화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 : 173-175℃
○1H-NMR(90MHz, DMSO-D6)δ: 1.3∼2.1(m,8H), 2.7∼3.1(m,1H), 2.85(s,3H), 3.86(s,3H), 6.98∼7.58(m,4H), 7.83(s,1H), 8.99(s,1H), 12.41(br.s,1H).
Figure kpo00154
Figure kpo00155
Figure kpo00156

Claims (3)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)의 나프탈렌 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
    Figure kpo00157
    [상기식에서, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타낸다; R2는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 히드록실기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴알킬기, 알코기알코시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴아록시를 나타낸다; R3과 R4는 동일 또는 상이하며 수소원자 저급알킬기, 저급알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알케닐기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아미노알킬기, 또는 시아노기를 나타낸다; R5는 식-OR7의 기(식중 R7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 또는 식
    Figure kpo00158
    의 기(식중 R8과 R9는 동일 또는 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬기를 나태내고, 또는 R8과 R9는 R8및 R9와 결합된 질소원자와 함께 산소원자를 함유할 수 있는 고리를 형성한다)를 나타낸다; R6은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시알킬기, 히드록실기, 아미노기, 아릴알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다; 그리고 m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.]
  2. 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 중간체인 다음 구조식(Ⅱ)을 갖는 나프탈렌 유도체.
    Figure kpo00159
    [상기식에서, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타낸다; R2는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 히드록실기, 치환될 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴아킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴알킬기, 알곡시알콕시기, 아릴알킬옥시기 및 헤테로아릴알콕시기를 나타낸다; R은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알킬기, 그의 아릴기가 치환될 수 있는 아릴알케닐기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 카르복실기, 카르복시알킬기, 아미노알킬기, 또는 시아노기를 나타낸다; R6은 독립적으로 수소원자; 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콜시알킬기, 히드록실기, 아미노기, 아릴알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다; 그리고 m은 0 또는 1 또는 2의 정수이며, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.]
  3. 구조식(Ⅰ)의 나프탈렌 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약리학적 유효량과 약리학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 인터루킨-1 생산억제작용을 갖는 약제학적 조성물.
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