HU204761B - Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204761B
HU204761B HU896795A HU679589A HU204761B HU 204761 B HU204761 B HU 204761B HU 896795 A HU896795 A HU 896795A HU 679589 A HU679589 A HU 679589A HU 204761 B HU204761 B HU 204761B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
group
formula
acid
solvent
Prior art date
Application number
HU896795A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52031A (en
Inventor
Makoto Okita
Hiroshi Shirota
Masayuki Tanaka
Toshihiko Kaneko
Katsuya Tagami
Shigeki Hibi
Yasushi Okamoto
Seiichiro Nomoto
Takeshi Suzuki
Kenichi Chiba
Masaki Goto
Ryoichi Hashida
Hideki Ono
Hideto Ohhara
Hideki Sakurai
Shigero Souda
Yoshimasa Machida
Kouichi Katayama
Isao Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT52031A publication Critical patent/HUT52031A/hu
Publication of HU204761B publication Critical patent/HU204761B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/225—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új naftalin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítméT nyék előállítására. Ismeretes, hogy az interleukín-l (a kővetkezőkben egyszerűen az alábbi rövidítéssel fogjuk jelölni: IL-1) például makrofágok vagy néutrociták által termelt fehérje és központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban és az immunrendszerben. Már tisztázódott a szerepe az autoimmun megbetegedésekkel és a gyulladásos megbetegedésekkel kapcsolatban, amely betegségekre jellegzetes példa a krónikus ízületi reuma.
A legutóbbi szakirodalmi adatok szerint az IL-1 kimutatható az idült reumánál, különösen a krónikus ízületi reumában szenvedők ízületi nedvében, és az úgynevezett'nyiroksejt emigrációs faktor főleg IL-1ből áll. A reumás betegeknél a perifériális hemomonochyta aktivitását az IL-I produktivitása fokozza.
Célul tűztük ki olyan hatóanyagok kidolgozását, amelyek visszaszorítják az IL-1 termelődését, miáltal az autoimmun megbetegedések, különösen a krónikus ízületi reuma, valamint gyulladásos megbetegedések gyógyíthatók, illetve megelőzhetők.
Akrónikus ízületi reuma olyan krónikus gyulladásos megbetegedés, amelynek oka ismeretlen. A gyógyászatban ez ideig e megbetegedés gyógyítására nem szteroid jellegű gyulladáscsökkentő szereket alkalmaztak, ezek hatása azonban sem a gyógyítás, sem a mellékhatások vonatkozásában nemkielégítő.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő naftalin-származékok kiválóan hasznosíthatók az IL-1 termelődésének meggátlására.
Naftalin-származékok ismeretesek például a 61263943 számú japán közrebocsátási iratból, itt azonban az ismertetett vegyületek vonatkozásában az
5-lipoxigenáztgátIő hatástemlítik. ' '
Felismertük tehát, hogy az ö) általános képiétű naftalin-származékok és győgyászatilag elfogadható sóik az IL-1 termelődése vonatkozásában kiváló gátló hatásúak. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy. 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport,
R2 halogénatomótvagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (14 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartehnazójalkoxicsoportotjeient,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, feniI-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (1- i 4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy tiofén-2-iI-(l-4 szénatomot tartalmazó/alkilcsoportot jelent,
R5 jelentése -OR7 általános képletű csoport (ebben a képletbenR7jelentésehidrogénaíomvagy 1-4 szénatomot í tartalmazó alkilcsoport) vagy piperidinocsoport,
R6 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmaző)alkoxí-(l4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1. (
A találmány. szerinti eljárással előállítható vegyületek naftalingyűrűjének szénatomjait az (F) képletben megadottmódon számozzuk.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, 5 R2, R3, R4, R6 és R7, R8 és R9 jelentésében az 1-4 vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, így például jelenthet metil-, etil-, propil-, izpropil-, butil-, izobuöl-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, (amil-), xzopentil-, neopentü-, terc-pentil-, l-metil-butil-,2-metü-butü-, l,2-dimetil-propil-,hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentü-, 3-metil-pentü-, 1,1-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetilbutil-, 2,3-dimetiI-butil-, 2,3-dimetil-butü-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etíI-butíl·, 2-etil-butíl-, 1,1,2-trimetíi-pro15 pil-, 1,2,2-trimetil-propü-, 1-etil-l-metil-propil- vagy l-etil-2-metil-propilcsoportoL Ezek közül a metil-, etil, propil és az izopropilcsoport az előnyős. Különösen előnyős a metilcsoport.
R2 jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alk!0 oxicsoportot ugyancsak az előzőekben definiált Ιό szénatomot tartalmazó alkilcsoportokból vezethetjük le. Előnyös példaként említhetjük a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-és az n-butoxi csoportot
R2 jelentésében a halogénatom lehet például klór-, !5 brőm-, jód vagy fluoratom.
R4 jelentésében a cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet.
R2 jelentésében az alkoxi-alkoxicsoport metoxi-et0 oxi-, etoxí-etoxi- vagy metoxi-propoxicsoport lehet Rö jelentésében az alkoxi-alkilcsoport metoxi-etil-, metoxi-propil- vagy etoxi-etilcsoport lehet
R1 jelentésében a 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokra például a formil-, acetil-, propionil-, 5 butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoportot említhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szerkezetének jellegzetessége elsősorban az, hogy a naftalingyűrű a 4-heIyzetben 3 szubsztituálva van egy -OR1 általános képletű csoporttal (ebben a képletben R1 jelentése a korábban megadott), illetve valamely (G) általános képletű csoporttal (ez utóbbiban R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadott).
A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során az (I) általános képletű vegyületek leginkább előnyős csoportját alkotják az (A) általános képletű naftalin-származékok és győgyászatilag elfogadható sóik.
Az (A) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport,
Rx halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (1» 4 szénatomot tortaImazó)alkoxi-(Í-4 szénatomot tartalmazó)alkoxicsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó 1 alkil-, fenil-, feniI-(l-4 szénatomot tartalmazó)al2
HU 204 761 Β kil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (1' 4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy tiofén-2-il-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoportot jelent,
R5 jelentése -OR7 általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) vagy piperidino-csoport,
Ry hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l4 szénatomot tartalraazó)alkilcsoportot jelent. Azokról a vegyületekről van tehát akkor szó, amikor az (I) általános képletben n értéke 1, R2 a naftalingyűrű
3-helyzetében van [Rx az (A) általános képletben] és R6 a naftalingyűrű 5-helyzetében van [Ry az (A) általános képletben].
Az (A) általános képletű vegyületeknél R1 két legelőnyösebb jelentése közül az első a hidrogénatom és a második az alkanoilcsoport
Rx jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, mely jelentések közül különösen előnyös az 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a leginkább előnyös a metoxicsoport.
R3 és R4 előnyösen azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül a leginkább előnyös a metil- és az etilcsoport.
R5 jelentése előnyösen -OR7 általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése a leginkább előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ry jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy Ιό szénatomos alkilcsoport, mely helyettesítők közül különösen előnyös az 1-5 szénatomos alkilcsoport, így például a metil- vagy az etilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak olyan nem mérgező sók, mint például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, így például ecetsavval, maleinsavval, boikősavval, metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval vagy toluolszulfonsavval alkotott sók, valamint aminosavakkal, így'például argininnel, aszparáginsavval vagy glutaminsavval alkotott sók, továbbá fémsók, így például nátrium-, kálium- és kalcium- és magnéziumsók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így különböző szterikus izomerek formájában fordulhatnak elő. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük természetesen az egyes izomereket és ezek elegyeit
Ha az adott vegyület típusától függően hidrátok képződnek, ezeket a hidrátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatók elő.
Az első ilyen eljárást az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a korábban megadott, míg Rh és R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport
E reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely (Π) általános képletű aldehid- vagy keton-származékot Wittig-reakcióba viszünk valamely (III), (IV) vagy (V) általános képletű foszforsav-észtenel [a) eljárás).
A (IV) általános képletű vegyületeknél Rh és Rl jelentése különösen előnyösen etilcsoport.
Ezeket a reagáltaíásokat különösen jó eredményekkel hajthatjuk végre bázisok jelenlétében. Ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-amidot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot, metil-lítiumot vagy az n-butil-lítiumot
A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy jelenlétében. Az alkalmazható oldószerekre említhetünk alkoholokat így például metanolt vagy etanolt továbbá benzolt, tetrahidrofuránt dimetoxi-etánt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot A reakcióhőmérséklet -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti lehet.
Az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületek esetében a szubsztituensek típusától függően lehetnek transz-formájú és cisz-formájú termékek. Az A reakcióvázíatban bemutatott eljárással túlnyomórészt transz-izomer formájú termékek képződnek. Ha valamilyen okból kívánatos a transz-formájú terméket ciszformájú termékké átalakítani, a konverziót egyszerűen végrehajthatjuk például úgy, hogy a transz-formájú terméket besugárzásnak vetjük alá nagy nyomású higanylámpával Pyrex-szűrőt használva.
Ehhez a reakcióhoz aktivátorként használhatunk például acetont, propiofenont acetofenont benzofenont, trifenilént 2-aceto-naftalint 1-naftil-fenil-ketont vagy 1-aceto-naftont.
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt; ketonokat, így például acetont, metil-etil-ketont vagy benzofenont; továbbá benzolt vagy acetonitrilt
A reagáltatást -78 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az R5 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R5 jelentése -OR7 általános képletű csoport és R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, észterek. Ezeket a vegyületeket a (VI) általános képlettel jellemezhetjük, és a B reakcióvázíatban bemutatott, szokásos módon végrehajtott hidrolizálásukkal a kívánt (VII) általános képletű karbonsavakat állíthatjuk elő. A B reakcióvázlatban R1, R2, R3, R7 és n jelentése a korábban megadott [(ii) eljárás].
Ha (VH) általános képletű vegyületként transz- vagy cisz-formájú teiméket kívánunk előállítani, akkor egy ilyen tennék könnyen előállítható megfelelő transzvagy cisz-formájú kiindulási (VI) általános képletű vegyületet használva.
A hidrolizálást szokásos módon oldószerben, így
HU 204761 Β például vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben hajthatjuk végre, az utóbbiként például metanolt etanolt, tetrahidiofiiránt, acetomtriltvagy acetont használva* A hidrolizálást bázisok jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként használhatunk alkálifém-karbonátokat így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot illetve alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot Dolgozhatunk 0 °C-on, vagy pedig szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő.
Az R1 helyén alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észterek. Ha valamely (VIH) általános képletű észtert szokásos módon a C reakcióvázlatban bemutatott módszerrel hidrolizálunk, akkor egy megfelelő (IX) általános képletű naftol-származékotkapunk. AC ieakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, R6, m és n jelentése a korábban megadott, míg Rl 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent [(iii) eljárási.
Ha transz- vagy ász-formájú (IX) általános képletű vegyület előállítása a kívánatos, akkor egy ilyen vegyületetkönnyen előállíthatunk megfelelő transz- vagy císz-formájú kiindulási (VHI) általános képletű vegyületet használva [(i) eljárás].
Areagáltatást szokásos módon oldószerben, így például vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofiiránban, acetonitrilben vagy aceíonban, bázis jelenléteben hajthatjuk végre. Az alkalmazható bázisokra megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, valamint alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot vagy kátíumhídroxidoL
AreakdóhőmérsékletO °C körüli vagy pedig szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet
Az R5 helyén hidroxilcsoportot és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű naftol-származékok előállíthatok R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület hidrolizálása vagy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VIH) általános képletű vegyület hidrolizálása útján.
Az R1 helyén hidrogénatomot vagy a naftalingyűrű
4-helyzetében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatok a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése hidr- i oxi-védőcsoport
E reakcióvázlat értelmében közelebbről úgy járunk el, hogy egy megfelelő, hidroxilcsoportján alkalmas védőcsoporttal szubsztituált kiindulási (X) általános képletű vegyületet szokásos módon hidrolizálásnak ve- I tünk alá, egy kívánt (IX) általános képletű vegyületet kapva [(b) eljárás].
A hidroxx-védőcsoporíokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, 4-metoxi-benzil-, furáu-2-il- vagy a piián-2-il-csoportot, továbbá acetál típusú védőcsopor- ( tokát, így például a metoxi-metil-, etoxi-metil- vagy a metoxx-etoxi-metíl-csoportoL A leginkább előnyösen a metoxi-metilcsoportot alkalmazzuk. A reagáltatásboz dő oldószereket, így étereket például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, illetve acetont vagy acetonitrilt Használhatunk továbbá észtereket, így például etil-acetátot és aromás szénhidrogéneket így például benzolt vagy toluoltis.
Savként a hidroűzáláshöz használhatunk például hidiögén-kloridot kénsavat p-toluol-szulfonsavat vagy D-10-kámfor-szulfonsavat
A reakcióhőmérséklet -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet elő5 nyösen szobahőmérséklet és az említett forráspontnak megfelelő hőmérséklet között változhat
Az R1 helyén acilcsoportot vagy a naftalingyűrű
4-helyzetében acil-oxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például az E ieakció0 vázlatban bemutatott módon. Ebben a reakció vázlatban R2, R3, R4, R5, R6, Rr és n jelentése a korábban megadott [(i) eljárás].
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (IX) általános képletű naftol-száimazékot szokásos módon egy 5 acílezőszerrel, így például egy reakcióképes karbonsav-származékkal, például ecetsav-anhidriddel; vagy magával a karbonsavval vagy egy megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk egy savmegkötő anyag, például piridin jelenlétében 0 °C és az alkalmazott oldószer 0 forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, amikor egy kívánt (VHI) általános képletű transz-acil-oxi-származékot kapunk. Transz- vagy ciszformájű terméket kaphatunk a szubsztituens típusától függően, de általában transz-formájú termékek képződ5 nek. Ha cisz-foimájú termék előállítása a cél, akkor a transz-formájú termékeket könnyedén átalakíthatjuk cisz-formájúvá nagy nyomású higanylámpával végzett besugárzás útján, Pyrex-szűrőt használva.
Ehhez a reagáltatáshoz aktivátorként használhatunk ) például acetont, propiofenont, acetofenont, benzofenont, trifenilént, 2-aceto-naftont, l-nafül-fenil-ketont vagy 1-aceto-naftont
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, ketonokat, > így például acetont, metil-etil-ketont vagy benzofeηοηζ továbbá benzolt vagy acetonitrilt
A reagáltatást végrehajthatjuk -78 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként 1 használt (Π) általános képletű vegyületek új vegyületek. Ezeket a vegyűleteket a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A) előállítási eljárás
A (Π) vagy (X) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XIV) általános képletű vegyűleteket előállíthatjuk az F reakcióvázlatban bemutatott eljárásban. Ebben a reakcíóvázlatban R2, R3, R6, m és n jelentése a korábban megadott, Z jelentése R1 csoportnak felel meg és Y jelentése hidroxí-védőcsoport
HU 204761 Β
E reagáltatás végrehajtása során úgy járunk,el, hogy valamely (ΧΠ) általános képletű aldehid-származékot valamely (XI) általános képletű szerves fémvegyfllettel reagáltatunk, egy megfelelő (ΧΙΕ) általános képletű alkohol-származékot kapva.
(XI) általános képletű szerves fémvegyületként használhatunk például lítium-alkileket vagy Grignardreagenseket
A reagáltatást oldószerben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, pentánban vagy hexánban hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet -78 °C és +60 °C, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti lehet.
Egy így kapott (XIH) általános képletű alkohol-származékot azután a szokásos módon egy megfelelő (XIV) általános képletű keton-származékká oxidálunk.
oxidálószerként használhatunk például mangán-dioxidot, krómsavat, peimanganátokat, ólom-tetraacetátot, elemi halogéneket, N-halogén-karbonsav-amidokat vagy dimetil-szulfoxidot
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet, alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, acetont, dietil-étert acetonitrilt benzolt, diklórmetánt kloroformot, etil-acetátot vagy piridint.
A reakcióhőmérsékletet a jeges hűtéssel elérhető hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között választhatjuk meg.
B) előállítási eljárás
A hidroxi-védőcsoportként metoxi-metilcsoportot és R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó, m=l értékű (XIV) általános képletű vegyületek előálIíthatók a G reakcióvázlatban bemutatott eljárással. A G reakcióvázlatban R6 és n jelentése a korábban megadott, míg R10 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport
E reakcióvázlat értelmében közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, így például n-butil-lítiummal, majd Ν,Ν-dimetil-formamiddal reagáltatunk, egy (XVI) általános képletű aldehid-származékot kapva. Ehhez a reagáltatáshoz oldószerként például étereket, így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk, -78 °C és +30 °C, előnyösen -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozva.
Egy így kapott (XVI) általános képletű aldehid-származékot ezután oxidálunk egy oxidálószerrel, így például hidrogén-peroxiddal, perecetsavval vagy 3-klórperbenzoesavval, egy (XVII) általános képletű formilészter-származékot kapva. A reagáltatáshoz oldószerként például vizet, diklór-metánt, kloroformot vagy ecetsavat használhatunk.
Egy így kapott (XVII) általános képletű formil-észter-származékot szokásos módon bázikus hidrolízisnek vetünk alá, amikor egy (XVIII) általános képletű naftol-származékot kapunk.
Egy (XVin) általános képletű naftol-származékot ezután egy alkil-halogeniddei reagáltatunk bázis, így például egy alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy egy alkálifém-halogenid, így például nátrium-halogenid jelenlétében, amikor egy megfelelő (XIX) általános képletű alkoxinaftalin-származékot kapunk. Alkil-halogenidként használhatunk például alkil-kloridokat alkil-bromidokat vagy alkil-jodidokat. Oldószerként a reagáltatáshoz például ketonokat, így például acetont vagy metil-etilketont, illetve Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy dimetilszulfoxidot használhatunk.
Egy így kapott (XIX) általános képletű alkoxi-naftalin-származékot ezután savas hidrolízisnek vetünk alá szokásos módon, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy p-toluol-szulfonsavval, amikor egy (XX) általános képletű naftol-származékot kapunk.
Egy így kapott (XX) általános képletű naftol-származékot ezután egy orto-éter-származékkal, így például ortohangyasav-etil-észterrel, ortohangyasav-metilészterrel vagy diklór-metil-metíl-éterrel reagáltatunk, egy megfelelő (XXI) általános képletű hidroxi-formilszármazékot kapva. A reagáltatáshoz katalizátoiként például alumínium-kloridot vagy titán-tetrakloridot használhatunk. Oldószerként e célra például diklór-metánt vagy kloroformot hasznosíthatunk.
Egy így kapott (XXI) általános képletű formil-száiroazékot ezután szokásos módon klór-metil-metil-éterrel reagáltatunk bázis jelenlétében, e célra például nátriumhidridet vagy diizopropil-etil-amint használva. Ekkor egy (XXII) általános képletű formil-származékot kapunk. Oldószerként használhatunk például diklór-metánt, kloroformot, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy bármely más, a reakcióban részt nem vevő oldószert A reakcióhőmérséklet -40 °C és +60 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti lehet
C) előállítási eljárás
A (XXII) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a H reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R6, R10 és n jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XXHt) általános képletű vegyületet formilezésnek, oxidálásnak, hidrolizálásnak és alkilezésnek vetünk alá a B) előállítási eljárásnál ismertetett módszerekhez hasonló módon, amikor egy (XXVII) általános képletű naftalin-származékot kapunk.
Egy így kapott (XXVII) általános képletű naftalin-származékot ezután a védöcsoport eltávolítására alkalmas műveletnek, így például tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal végzett kezelésnek vetünk alá, amikor egy megfelelő (XXVni) általános képletű alkoholt kapunk termékként
Ezt az alkoholt azután oxidáljuk, amikor egy megfelelő (XXII) általános képletű aldehid-származékot kapunk. oxidálószerként e célra például mangán-dioxidot, krómsavat, permanganátokat ólom-tetraacetátot elemi halogéneket N-halogén-karbonsav-amidokat vagy dimetil-szulfoxidot.
A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet, alkoholokat (így például metanolt vagy etanolt), acetont, dietil-étert, acetonitrilt benzolt, diklórmetánt, kloroformot etil-acetátot vagy piridint
A reakcióhőmérsékletet jeges hűtéssel elérhető hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának
HU 204761 Β megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken választhatjuk meg.
D) előállítási eljárás
A C) előállítási eljárásnál kiindulási anyagként hasz- 5 nált (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az I xeakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakciővázlatban R6 és n jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XXIX) ál- 10 talános képletű naftol-származékotpéldáulegy ortoészíerszánnazékkal, így példái! ortohangyasav-meíil-észtenel vagy ortobangyasav-etil-észtenel, vagy pedig diklőrmetil-metil-étenel reagáltatunk, egy megfelelő (XXX) általános képletű hídroxí-aldehid-szánnazékotkapva. Katalizá- 15 toikéntaieagáltatáshozpéldául alumíniuntkloridot vagy titán-tetrakloridot használhatunk. Oldőszeiként például diklór-metán vagy kloroform jöhet szóba.
Egy így kapott (XXX) általános képletű hidroxi-aldehid-származékot ezután klór-metíl-metil-éterrel reá- 20 gáltatunk szokásos módon egy bázis, így például nátrium-hidrid vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, amikor egy megfelelő (XXXI) általános képletű aldehid-száimazékot kapunk.
Ezt a (XXXI) általános képletű aldehid-származékot 25 szokásos módon redukáljuk, redukálószerként például nátrium-bőr-hidridet vagy Iítium-alnmfiiium-hidridet használva.
Egy így kapott (XXXH) általános képletű alkoholszármazékot ezután szokásos módon terc-butü-klőr-di- 30 metil-szűánnal reagáltatunk bázis jelenlétében, bázisként például imidazolt vagy trietil-amint használva. így egy (ΧΧΠΙ) általános képletű naftalin-származékotkapunk.
E) előállítási eljárás 35
A B) előállítási eljárásnál kiindulási anyagként használt, n=l értékű és R6 helyén az 5-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoportot hordozó (XV) általános képletű vegyületek, azaz a (XXXVIH) általános képletű vegyületek a J ieakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók 40 elő. Ebben a reakciővázlatban R11 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport
Közelebbről úgy járunk el, hogy a (ΧΧΧΠΙ) képletű
1,8-naftalin-kaibolaktont alkilezőszenel, így például alkil-lítiummal vagy Grignard-reagenssel reagáltatjuk, 45 egy (XXXTV) általános képletű keton-származékot kapva. A reagáltatást oldószerként például dietü-éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban -90 °C és +60 °C, előnyösen -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 50
Egy így kapott (XXXIV) általános képletű ketonszármazékot ezután szokásos módon redukálunk, redukálószeiként például nátrium-bór-hidridet vagy alumínium-hidridet használva.
Egy így kapott (XXXV) általános képletű diol-szár- 55 mazékot ezután szokásos módon fluor-ecetsavval reagáltatunk savmegkótő anyag, így például pitidin jelenlétében, a jeges hűtésnek megfelelő hőmérséklet és szobabőmérsékletkőzöttihőmérsékleteken.
Egy így kapott (XXXVI) általános képletű trifluóracetát-szánnazékot ezután katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátort használva A reagáltatáshoz oldószerként alkoholokat például metanolt vagy etanolt, illetve etüacetátotvagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reagáltatást szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Egy így kapott (ΧΧΧΥΠΙ) általános képletű naftolszánnazékot ezután szokásos módon klór-metil-éterrel reagáltatunk savmegkötő anyag, így például diizopropil-etil-amin jelenlétében, amikor egy kívánt (XXXVHI) általános képletű naftol-származékotkapunk.
F) előállítási eljárás
Az R6 helyén az 5-helyzetben elágazó láncú Ιό szénútomos alkilcsoportot hordozó, n=l értékű (XV) általános képletú vegyületeket, azaz a korábbiakban ismertetett eljárásban kiindulási vegyületekként használt (XUH) általános képletű vegyületeket a K reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Ebben a reakcióvázlatban R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláneú alkilcsoportot jelent, míg Ac jelentése acetilcsoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy a (ΧΧΧΠΙ) képletű 1,8-nafteb'n-karbolaktont egy Grignard-reagenssel, így például metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk egy (XXXEX) általános képletű diol-származékotkapva. Areagáltatáshoz oldószerként például dietíl-étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Areakcióhőmérséklet-70 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között, előnyösen -60 °C és 0 °C között változhat
Egy így kapott (XXXIX) általános képletű diol-származékot szokásos módon ecetsav-anhidriddel piridinben reagáltatunk szobahőmérséklet és 60 °G közötti hőmérsékleten, amikor egy megfelelő (XXXX) általános képletű acetát-számlazékotkapunk.
Ezt az acetát-származékot azután katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátort használva. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk alkoholokat (így például metanolt vagy etanolt), etil-ácetátot vagy tetrahidrofuránt A reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajtjuk végre.
Egy így kapott (XXXXI) általános képletű redukált terméket ezután hidrolizálunk, amikor egy megfelelő (ΧΧΧΧΠ) általános képletű naftol-származékotkapunk.
Az utóbbit azután szokásos módon klőr-metil-metiléterrel reagáltatjuk savmegkötőanyag, így például nátrium-hidrid vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, amikor egy kívánt (ΧΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk.
G) előállítási eljárás
Az A) előállítási eljárásnál kiindulási anyagként használt, R6 helyén az 5-helyzetben 1-5 szénatomos alkilcsoportot, Z helyén acetilcsoportot, R2 helyén a 3-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó, n=l értékű (ΧΠ) általános képletű vegyületek, azaz a (ΧΧΧΧΠ) általános képletű vegyületek az L reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R14 jelentése 1-6 szénatomos alkil6
HU 204 761 Β csoport, R1S, R16, R17 és R18 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és Ac jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében valamely (XXXXIV) általános képletű észter-származékot szokásos módon 140°C-on alumínium-klorid-katalizátor jelenlétében úgynevezett Fries-átiendeződésnek vetünk alá, amikor egy megfelelő (XXXXV) általános képletű keton-származékot kapunk.
Az utóbbi vegyületet ezután egy benzil-halogeniddel, így például benzil-kloriddal reagáltatjuk savmegkötőanyag, például nátrium-hidrid vagy diizopropiletil-amin jelenlétében, amikor egy megfelelő (XXXXVI) általános képletű benzil-éter-száimazékot kapunk. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk étereket (így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), benzolt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy etil-acetátoL A reakcióhőmérsékletet a reakcióban használt reakciópartneiek típusától függően választjuk meg.
Egy így kapott (XXXXVI) általános képletű benziléter-szánnazékot ezután egy alkilezőszerrel, így például egy lítium-alkil vegyülettel vagy Grignard-reagenssel reagáltatunk, egy (XXXVII) általános képletű alkohol-származékot kapva.
Egy utóbbi vegyületet ezután a szokásos módon egy savas katalizátor, így például vizes sósavoldat alkalmazásával dehidratálási reakciónak vetünk alá, amikor a megfelelő (XXXVHI) vagy (XXXXIX) általános képletű olefin-számazékot kapjuk.
Egy ilyen olefin-számazékot azután katalikus hidrogénezésnek vetünk alá, katalizátorként például szénhotdozós palládiumkatalizátort használva. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk alkoholokat (így például metanolt vagy etanolt), etil-acetátot vagy tetrahidrofuránt. A reagáltatást a legtöbbször szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Egy így kapott (XXXXX) általános képletű naftolszármazékot ezután egy orto-észterrel, így például ortohangyasav-metil-észterrel vagy ortohangyasav-etilészterrel vagy diklór-metil-metil-éterrel reagáltatunk, egy megfelelő (XXXXXI) általános képletű hidroxi-aldehid-származékot kapva. Ehhez a reagáltatáshoz katalizátorként például alumínium-klorídot vagy titán-tetrakloridot használhatunk. Oldószerként például diklórmetánt vagy kloroformot használunk.
Egy így kapott (XXXXXI) általános képletű hidroxi-aldehid-származékot ezután szokásos módon acilezünk, például ecetsav-anhidriddel vagy acetil-kloriddal savmegkötő anyag, így például piridin vagy trietilamin jelenlétében, amikor egy kívánt (XXXXXH) általános képletű acetát-származékot kapunk.
H) előállítási eljárás
Az A) előállítási eljárásnál kiindulási anyagként használt, Z helyén metoxi-metil-csoportot, R2 helyén a naftalingyűrű 3-helyzetében halogénatomot és a naftalingyűrű 5-helyzetében R6 helyettesítőt hordozó, m=n=l értékű (ΧΠ) általános képletű vegyületek, azaz az (XXXXXV) általános képletö vegyületek előállíthatók az M reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R19 jelentése azonos R6 jelentésével, míg Hal halogénatomot jelent.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XXXXXIII) általános képletű hidroxi-aldehid-származékot egy halogénezőszerrel, így például szulfurilkloriddal vagy elemi brómmal reagáltatunk, egy megfelelő (XXXXXIV) általános képletű halogenid-származékot kapva.
Egy utóbbi vegyületet ezután szokásos módon klórmetil-metil-étenel reagáltatunk savmegkötőanyag, így például nátrium-hidrid vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, amikor egy kívánt (XXXXXV) általános képletű aldehid-származékot kapunk.
I) előállítási eljárás
A B) előállítási eljárásnál kiindulási anyagként használt, Rő helyén az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó aíkoxi-alkilcsoportot hordozó (XV) általános képletű vegyületek, azaz a (XXXXXXIV) általános képletű vegyületek az N reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R20, r2i £S R22 jeientése 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg X jelentése halogénatom.
E reakcióvázlat értelmében az (XXXXXVI) általános képletű 8-(hidroxi-metil)-l-naftolt szokásos módon klór-metil-metil-éterrel reagáltatjuk, savmegkötőanyagként például kálium-karbonátot használva.
Az így kapott (XXXXXVII) képletű naftalin-származékot ezután egy oxidálószerrel, például piridíniumdikromáttal vagy piridínium-klór-kromáttal reagáltatjuk, az (XXXXXVIII) képletű aldehid-származékot kapva. A reagáltatást oldószerként diklór-metánt használva szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A kapott (XXXXXVffl) képletű aldehidet ezután szokásos módon Wittig-reakcióba visszük egy (XXXXXIX) általános képletű foszfát-észterrel, amikor egy megfelelő (XXXXXX) általános képletű telítetlen észter-származékot kapunk.
Ezt a telítetlen észter-származékot ezután katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, katalizátorként például palládium-karbonátot használva. A reagáltatáshoz oldószerként például tetrahidrofuránt vagy etil-acetátot használhatunk, és a reagáltatást 1 atm nyomású hidrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy így kapott (XXXXXI) általános képletű naftalin-származékot ezután egy redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, egy megfelelő (XXXXXXII) általános képletű alkoholt kapva.
Az utóbbi vegyületet ezután szokásos módon egy (XXXXXXII) általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk, egy bázist, így például nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butilátot használva, amikor egy kívánt (XXXXXXIV) általános képletű naftalin-származékot kapunk.
J) előállítási eljárás
A B) előállítási eljárásnál kiindulási anyagként használt (XXXXXXVII) általános képletö naftalin-szárma7
HU 204761 Β zékok az O reakcióvázlatban bemuíatottmődon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R6, X és n jelentése a korábban megadott.
E reakciővázlat értelmében valamely (XXXXXV) általános képletű halogénezett naftol-származékot szoká- 5 sós módon klór-metil-metil-étenel reagáltatunk egy bázis, így például nátrium-hidrid vagy diízopropfl-etil-amni jelenlétében, amikor egy megfelelő (XXXXXXVI) általános képletű naftol-szánnazékotkapunk.
Az utóbbit ezután egy erős bázissal, majd ezt köve- 10 tffen egy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk, amikor egy (XXXXXXVH) általános képletű alkilezett naftil-szánnázékot kapunk. Közelebbről a reagáltatás során n-butil-iítiumot használunk erős bázisként, oldószerként étereket így például díeíil-étert vagy tetrahid- 15 rofuránt, és a reagáItatást'-78 °C és +30 °C, előnyösen -78 °C és-30 °C között hajtjuk végre.
K) előállítási eljárás
A Q előállítási eljárásban kiindulási anyagként 20 használt (ΧΧΧΧΧΧΧΠ) általános képletű naftalinkaibaldehid-származékok előállíthatok a P reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Rs, R10 és n jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely 25 (XXXXXVBI) általános képletű aldehid-származékot hidrogén-peroxiddal vagy egy persavval, így például perecetsavval vagy fluor-perbenzoesavval reagáltatunk, egy megfelelő (XXXXXXIX) általános képletű fonnil-észter-származékot kapva. A reagáltatást példá- 30 ul vízben, diklór-metánban, kloroformban vagy ecetsavban hajthatjuk végre.
Egy így kapott fonnil-észter-származékot ezután szokásos módon egy bázissal hidrolízisnek vetünk alá.
Egy így kapott (XXXXXXX) általános képletű naf- 35 tol-származékot egy orto-észter-szánnazékkal, így például ortohangyasaY-etil-észtenel, ortoüangyasav-metil-észtenel vagy diklór-metil-metil-étenel reagáltatunk, egy (XXXXXXXI) általános képletű hidroxi-aldehid-származékotkapva. A reagáltatáshoz katalizátor- 40 ként például alumínium-kloridot vagy titán-tetrakloridot, illetve oldószerként például diklór-metánt vagy kloroformot használhatunk.
Egy így kapott (XXXXXXXI) általános képletű hidroxi-aldehid-származékot ezután klór-metil-metil- 45 éterrel reagáltatunk bázis, így például nátrium-hidrid vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, amikor egy kívánt (ΧΧΧΧΧΧΧΠ) általános képletű naflalin-karbaldehid-származékotkapunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüíetek 50 farmakoiógiai tulajdonságait a következőkben ismertetettkísérletekben vizsgáljuk.
Kísérleti példa
Emberi perifériális vér-mönocitákból származó in- 55 terieukin-1 (IL-1) képződése vonatkozásában kifejtett gátló hatás
Egészséges, önként jelentkező férfiaktól vénás vért veszünk citromsav jelenlétében. Mononukleáris sejteket kapunk a vérből az úgynevezett Ficoll-Paque spéci- 60 fikus gravitációs centrifugálási módszerrel. Miután a sejteket háromszor mostuk Hank-féle kiegyenlített sóoldattal, a sejteket RPMI1640 típusú tenyészoldatban szuszpendáljuk. Ez a tenyészoldat 10% mennyiségben hővel inaktivált autoszérumot tartalmaz 23χ10δ sejt/ml koncentrációnál. Az így kapott szuszpenziőt ezután 48 lyukú lemezbe töltjük, lyukanként 0,5 ml-t adagolva, majd 37 °C-on 5 térfogat% szén-dioxidot és 95 téfogat% levegőt tartalmazó elegyben 2 órán át tenyésztjük. A tenyészeteket ezután óvatosan háromszor átmossuk RPMI 1640 oldattal a meg nem tapadt sejtek eltávolítása céljából. A tapadt sejtek jelentik a következő kísérletekhez a monocitákat
A vizsgálandó vegyüíetek mindegyikét feloldjuk etanolban, majd a kapott oldatot hozzáadjuk a vizsgálati, közeghez olyan mennyiségben, hogy az etanol végső koncentrációja 0,1 térfogat% legyen. 30 percen át tartó előinkubálást követően Iipopoliszacharidokat adagolunk 1 pg/ml végső koncentrációban, majd 37 °C-on 5 térfogat% szén-dioxidotés 95 téifogat% levegőt tartalmazó elegyben 18 órán át tenyésztést végzünk.
A tenyésztés befejezése után a tenyészet felűlúszó fázisát Milli-pore típusú szűrőn átbocsátjuk, mint az extracelluláris IL-1 mérőeszközén. A tapadt sejtekhez frissen tenyészfolyadékot adunk, majd a sejteket homogenizáljuk ultrahanggal végzett kezelés útján, ezután pedig ismét átbocsátjuk a Milli-pore szűrőn.
Az IL-1 kvantitatív meghatározását a következő módszer szerint végezzük.
A kísérletekhez C3H/HeJ egerek timocitáit használjuk, és az IL-1 jelenlétében végbemenő növekedési reakciót 1 μΐ/ml koncentrációban vett fitohemagglutínin (a Difco Inc. amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya) jelenlétében hajtjuk végre a (3H)-timidin kötődésének jelzésére.
IL-1 referenciaanyagként rekombináns humán ILlbéta anyagot (a Genzymc Inc. amerikai egyesült államokbeli cég terméke) használunk, hogy megállapíthassuk az emberi monöcitákból.az IL-1 képződését Refeienciagörbe alapján meghatározzuk a mérési mintában az IL-1 mennyiségét (egység/ml). Mindegyik lyukban kiszámítjuk az extra- és inracelluláris IL-1 összmennyiségét, és a kontrolihoz való összehasonlítás útján meghatározzuk a megfelelő anyagok vonatkozásában az IL-1 képződésével kapcsolatosan kifejtett gátlási arányt
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
A vegyület száma (a példa száma) Humán perifériális vér-monocitákből IL-1 képződésének gátlási százaléka (3 Jjmől)
I. vegyület (1. példá) 67
2. vegyület (2. példa) 52
3. vegyület (3. példa) 72
HU 204761 Β
A vegyület száma (a példa száma) Humán perifériális vér-monocitákból IL-1 képződésének gátlási százaléka (3 pmól)
5. vegyület (5. példa) 65
7. vegyület (7. példa) 60
8. vegyület (8. példa) 55
10. vegyület (10. példa) . 74
11. vegyület (11. példa) 85
12. vegyület z (12. példa) 69
14. vegyület (14. példa) 79
17. vegyület (17, példa) 61
19. vegyület (19. példa) 74
21. vegyület (21. példa) 72
23. vegyület (23. példa) 58
24. vegyület (24. példa) 60
29. vegyület (29. példa) 57
32. vegyület (32. példa) 96
33. vegyület (33. példa) 59
35. vegyület (35. példa) 61
36. vegyület (36. példa) 51
37. vegyület (37. példa) 64
41. vegyület (41. példa) 63
A fenti kísérleti példák eredményeiből megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az interleukin-1 képződése vonatkozásában értékes gátló hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá képesek az IL-1 vagy más gyulladásközvetítő anyagok által reprezentált citokinek képződését elnyomni vagy gátolni, és így felhasználhatók az említett anyagok által közvetített megbetegedések kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak különböző autoimmun megbetegedések megelőzésére vagy gyógyítására. Ilyen megbetegedések a kővetkezők: a krónikus ízületi reuma, a szisztemikus bőrtuberkolózis, szisztemikus keményedéses bőigyulladás, Bechet-féle betegség, periarteiitis nodosa (artéria körüli gyulladás), cocitis ulcerosa (vastagbélgyulladás), krónikus aktív hepatitisz (májgyulladás), glomerulonephritis, továbbá különböző gyulladásos tünetek morbid állapotának következtében jelentkező megbetegedések, így például arthritis demomas, köszvény, érelmeszesedés, övsömör, atopiás dermatitisz, granulómákkal együtt jelentkező tüdőmegbetegedések és különböző encephalitisek.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá felhasználhatók mint megelőzésre és gyógyításra szolgáló hatóanyagok olyan általános szimptómák esetén, mint a lázzal együtt járó morbid állapotok, a vér szedimentációs arányának vagy az ún. akut fázisú reaktánsoknak a növekedése, valamint a diabétesz különböző típusai.
Mióta ismertté vált, hogy az IL-1, különösen az IL-lbéta olyan peptíd, amely perifériálisán hyperlagesiát okoz, várható a fájdalomcsillapító hatás is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szokásos módon gyógyászati készítményekké; így például orálisan beadható gyógyászati készítményekké (azaz például tablettákká, porokká, granulákká, kapszulákká vagy szirupokká), vagy parenterálisan beadható készítményekké (így például kúpokká, injekciókká, cseppekké vagy kenőcsökké) áttalakíthatjuk. Előnyösnek tartjuk az orális beadást.
Szakember számára érthető, hogy a konkrét esetben alkalmazott dózis többek között a megbetegedés típusától, a szimptóma mértékétől és a kezelt személy korától függ. Orális beadás esetén felnőtteknek a napi dózis általában 0,01 mg/kg és 20 mg/kg közötti, előnyösen 0,1 mg/kg és 2 mg/kg közötti, különösen előnyösen 0,1 mg/kg és 1,5 mg/kg közötti; 1-4-szeres beadással.
Az előzőekben említett orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményeket természetesen szokásos módon állíthatjuk elő a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat használva.
Ha például injekciós készítményeket vagy cseppeket állítunk elő, segédanyagként használhatunk például pH-beállítókat, puffereket, stabilizátorokat vagy lágyítókat, és szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injektálásra vagy infúziós beadásra alkalmas formában, például fagyasztva szárítással hozhatjuk a készítményt.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. A kiindulási anyagok előállítását referenciapéldákban ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a megadott NMR-spektrum adatok esetében a karbonsavak bármely lehetséges csúcsát nem lehet kimutatni.
1. referenciapélda
8-Eiil-l-(meioxi-meioxi)-naflalin [(1) képletű vegyület] (a) 8-( 1 -hidroxi-etil)-l-naftol [(2) képletű vegyület előállítása
1040 g 8’-hidroxi-l’-acetonafton 8,5 1 etanollal készült oldatához jeges hűtés közben 131 g nátrium-bórhidridet adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 30 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten
I
HU 204761 Β percen át keveqük, majd a fölös nátrium-bór-hidridet 1 liter aceton adagolása útján elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 41 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot telített vizes 5 nátrium-klorid-oldattal mossuk a fölös sav eltávolítása céljából. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékhoz kis mennyiségű hexánt adunk kristályosítás céljából. A kristályokat szűréssel elkülönít- 10 jük, amikor 1000 g mennyiségben a lépés címadó vegyűletét kapjuk 89-90 °C olvadáspontű, halványbama színű kristályok alakjában.
1H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,64 (d, J=7,2Hz, 3H), 3,7 (széles s, ÍH), 15 5,31 (q, J=7,2 Hz, 1H), 6,94-7,83 (m, 6H), 10,40 (széless, IH).
b) 8-etil-l-(metoxi-metoxi)-naftalin [(1) képletű vegyület]
270 g 8-(l-hidroxi-etil)-l-naftoI 500 ml tetrahidro- 20 furán és 170 ml piridin elegyével készült oldatához jeges hűtés közben 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 357 g vízmentes trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyancsak jeges hűtés közben. 0,5 órán át keveqük és ezután 21 etil-aceíátot 25 adunk hozzá. Telített vizes nátrium-klorid-oldattal, normál sősavoldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a megadott sorrendben végzett mosás után a reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött 30 szárítjuk és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A kapott szűriethez 3,751 tetrahidrofuránt, majd 37,5 g 10 tömeg% fémet és 50 tömeg% vizet tartalmazó szénhordozős palládiumkatalizátort adagolunk. Ezután 1 atm nyomású hidrogéngáz-atmoszférában intenzív keverést 35 végzünk 6 órán át Eztkővetően a szénhordozős palládiumkatalizáíort krszűq'ük, majd a szűrletet térfogatának felére betöményítjük. A kapott koncentrátumot ezután keverés közben hozzáadjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz, majd etil-acetáttal 40 extrahálást végzünk. Akapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 1 liter Ν,Ν-dimetilformamidban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés köz- 45 ben hozzáadunk óvatosan 69 g 60 tömeg% nátriumhidtídet Ezután 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 160 g mennyrségbenklór-metil-metilétert csepegtetünk olyan tempóban, hogy a belső hőmérséklet a 20 °C-ot ne haladja meg. Szobahőmérsék- 50 létén 30 percen át végzett további keverést kővetően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálástvégzünk. Az extraktumot telített vizes nátri-. um-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 55 kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexánt használva. így 252 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajos anyag formájában. 60
Tl-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 3,28 (q, J=7 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,90-7,60 (m, 6H).
2. referenciapélda
I-(Metoxi-metoxi)-8-propil-naftalin [(3) képletű vegyület]
a) 8’-hidroxi-r-propio-nafton [(4) képletű vegyület] előállítása
Nitrogéngáz-áramban 4,2 I tetrahidrofuránban feloldunk 460 g 1,8-naftalin-karbolaktont, majd az így kapott oldatot-78 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz faozzácsepegtetünk 900 ml, dietil-étenel készült 3 mólos etil-magnézium-bromíd-oldatot olyan tempóban, hogy a hőmér15 séklet-40 °C és -50 °C között tartható legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet óvatosan szobahőmérsékletté melegítjük, majd ezután 0 °C-ra visszahűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extrak20 tumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 15 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt hasz25 nálva. így 176 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 114-117 °C olvadásponté, sárga színű tűkristályok alakjában.
' 1H-NMR(90MHz,CDCl3)8:
1,21 (t, J=7 Hz, 3H), 3,00 (q, J=7 Hz, 2H),
7,92 (dd, J=3,6 Hz, 6 Hz, 1H), 7,12-7,68 (m,
4H), 7,82 (dd, J=l,8 Hz, 7 Hz, 1H), 8,66 (széles S, 1H).
b) 8-(l-hidroxi-l-propil)-l-naftol [(5) képleté vegyület] előállítása
1270 g 8’-hidroxi-l ’-propionafton 15 1 etanollal készült oldatát 10 °C-ra lehűtjük jeges fürdőben, majd hozzáadunk 143,9 g nátrium-bór-hidridet olyan ütemben, hogy hőmérséklete 30 °C fölé ne menjen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keveqük, majd 1 liter acetont adunk óvatosan hozzá. Ezt kővetően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott koncentrátumot 0 °C-on normál vizes Sősavoldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot addig mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal, míg az utóbbi pHértéke6-ra beáll. Eztkővetően a szerves fázist vízmen. tes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk kristályosítás céljából. Hexánnal végzett mosást köve50 tőén 1126 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 94-95 °C olvadásponté halványbama kristályok alakjában.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,85 (t, J=7 Hz, 3H), 1,60-2,32 (m, 2H),
4,86 (t, J=7 Hz, 1H), 6,76-7,44 (m, 5H), 7,66 (dd, J=3 Hz, 7 Hz, IH).
c) l-(metoxí-metoxi)-8-propil-naftalin [(3) képletű vegyület] előállítása
1,9 g 8-(I-hidroxi-I-propil)-l-naftol 34 ml tetrahid60 rofuránnal készült oldatához hozzáadunk 8,2 ml piri10
HU 204 761 Β dint, majd a kapott oldatot 10 °C-ia lehűtjük jeges fürdővel. Ezután 30 perc leforgása alatt 4,4 ml vízmentes trifluor-ecetsavat adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, ezután pedig a szerves fázist elválasztjuk normál sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-pldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 0,36 g 10 tömeg% fémet és 50 tömeg% vizet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, ezután pedig normál hőmérsékleten és nyomáson 4 órán át hidrogénezést végzünk. A szénhordozós palládiumkatalizátor szűréssel való eltávolítását követően a szűrletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának 1/3-ára betöményítjük. A koncentrátumot hozzáadjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktomot telített vizes nátrium-klorid-odattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,3 g mennyiségben maradékként barna színű olajat kapunk. Ezt azután feloldjuk 20 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamidban további tisztítás nélkül, majd az oldathoz 0 °C-on 0,55 g 60%-os nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0 °C-ra visszahűtjük és 1,43 ml klór-metil-metil-étert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktomot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,9 g menynyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk barna olaj formájában.
Tí-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,02 (t, J=7 Hz, 3H), 1,40-1,96 (m, 2H), 3,123,36 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,96-7,68 (m, 6H).
3. referenciapélda
5-Etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalinkarbaldehid [(6) képletű vegyület]
a) 8-etíl-l-(metoxi-metoxi)-2-naftalin-karbaldehid [(7) képletű vegyület] előállítása
300 g 8-etil-l-(metoxi-metoxi)-naftalin 2,2 Éter vízmentes dietíl-éterrel készült oldatához nitrogéngázáramban -20 °C-on óvatosan cseppenként hozzáadunk 1,31, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatoL A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet viszszahűtjük -40 °C-ra, majd 215 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. 30 percen át tartó keverést kővetően 100 ml vizet adagolunk, majd az így kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 253 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 41,5-42,5 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ;
1.31 (t, J=7 Hz, 3H 3,30 (q, J=7 Hz, 2H),
3,53 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,21-7,87 (m, 5H), 10,46 (s, 1H).
b) 8-etil-2-metoxi-l-(metoxi-metoxi)-naftaUn [(8) képletű vegyület] előálhtása
220 g 8-etil-l-(metoxi-metoxi)-2-naftaUn-karbaldehid 1540 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 186 g 80-85%-os 3-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyben hő fejlődik és enyhe forrásban van. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 200 ml teUtett vizes nátrium-tioszulfát-oldatot A kicsapódott oldhatatlan anyagokat kiszűqük, majd díklór-metánnal mossuk. A szűrletet teUtett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 254 g maradékot feloldjuk 500 ml metanolban, majd az oldathoz 89 g kálium-hidroxid 200 ml vízzel előzetesen elkészített oldatát adjuk. Az ekkor kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd 700 ml lehűtött 2 n sósavoldatba öntjük. Ezután etil-acetáttal végzünk extrahálást, majd a kapott extraktomot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 278 g maradékot feloldjuk 600 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz 500 g vízmentes káUum-karbonátot és 256 g metil-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűqük és etil-acetáttal mossuk. A kapott szűrlethez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktomot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 166 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű olaj formájában. JH-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1.32 (t, J=7 Hz, 3H), 3,36 (q, J=7 Hz, 2H),
3,58 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,167,70 (m, 5H).
c) 5-etil-4-hidroxi-3-metoxi- 1-naftalin-karbaldehid [(9) képletű vegyület] előállítása
200 g 8-etil-2-metoxi-l-(metoxi-metoxi)-naftalin 1 liter acetonnal készült oldatához hozzáadunk 81 ml tömény sósavoldatból és 200 ml vízből készült híg sósavoldatot jeges hűtés közben, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveq'ük. Ezt kővetően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktomot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szá11
Htjuk. Az oldószer desztillálással történt eltávolítása után a kapott 178 g olajos maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd az így kapott Oldathoz jeges hűtés közben óvatosan 178 ml titán-tetrakloridot adunk. 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez foko- 5 zatosan 121 ml diklór-metil-metil-étert adunk, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezután a ieakcióelegyhez óvatosan jeges vizet adunk, majd efil-acetáttaL extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldatfal mossuk, vízmentes magnézi- 10 um-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot hexán és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányű elegyével mossuk, amikor 110 g menynyíséghen a lépés címadó vegyületét kapjuk 114115 °C olvadáspontó, sárgásbarna kristályok alakjában. 15 Hl-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,33 (t, J=7 Hz, 3H), 3,37 (q, J=7 Hz, 2H),
4,09 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,20-7,56 (m, 2H),
7,77 (s, 1H), 8,97 (dd, J=l,6 Hz, 8 Hz, 1H), 10,39 (S,1H). 20
d)5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalinkarbaldehid [(6) képletű vegyület] előállítása 324 g 5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftaIin-kart)aldehid 1 liter NJ4-dimetil-fonnamiddal készült oldatához jeges hűtés közben óvatosan 68 g 60%-os nátrium-hid- 25 ridet adunk, majd 10 percen át tartó keverést kővetően a reakcióelegyhez kis adagokban 128 ml klór-metilmetil-étert adunk olyan ütemben, hogy a reakcióhómérséklet a 15 °C-ot ne haladja meg. Az adagolás befejezésétkövetóen a reakcióelegyet 20 percen át szó- 30 bahőmérsékleten keveq'ük, majd jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószertledesztilláljuk. Akapottmaradékot szilikagélen 35 oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogata etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 288 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában. 40 1H-NMR(9OMHz,CDCl3)5:
1,30 (t, J=7Hz, 3H), 3,36 (q, J=7 Hz, 2H),
3,55 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,207,50 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,90 (dd, J=2,6 Hz 7 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H). 45
4. referenciapélda
3-Metoxi-4-(metoxi-metoxi)~5-propil-l-naftalin-karbaldehid [(10) képletű vegyületj a) l-(metoxi-meíoxi)-8-propil-2-nafíalin-karbalde- 50 hid [(11) képletű vegyület] előállítása 350 g l-(metoxi-metoxi)-8-propil-naftalin 3 liter vízmentes díetil-étenelkészüItöldatát-35 öC-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,431, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot olyan tempóban, hogy a hő- 55 mérséklet-30 °C fölé ne emelkedjen. Ezt kővetően a kapott oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük -40 °C-ra és hozzáadunk 15 perc leforgása alatt222 ml 60
NJ4-dimetil-fonnamidot Ezután a reakcróelegy hőmérsékletét lassan 10 °C-ra emeljük, majd kis adagokban vizet adunk hozzá. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát főlőtt szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 460 g mennyiségben fekete színű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálőszerként 5 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 326 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
^-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,96 (t, J=7 Hz, 3H), 1,40-1,92 (m, 2H), 3,04-3,30 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 5,06 (s, 2H),
7,16-7,88 (m, 5H), 10,48 (s, 1H).
b) 2-metoxi-l-(metoxi-metoxi)-8-propil-naftalin [(12) képletű vegyület] előállítása
1,6 g l-metoxi-8-propil-2-naftalin-karbaldehid ml diklőr-metánnal készült oldatához hozzáadunk
1,6 g 80-85%-os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd egymás után vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 1,6 g barna színű olajos maradékot feloldjuk további tisztítás nélkül 5,2 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 0,52 g káliumhidroxid 5,2 ml vízzel készült oldatát Ezután a reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 15 percen át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és megsavanyítjuk híg sósavoldattal. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot először telített vizes nátrium-hrdrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott
1,5 g fekete színű olajos maradékot feloldjuk további tisztítás nélkül 15 ml NN-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 3,7 gmeül-jodidotés 4,6 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Ezután az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 1 órán át, majd a szilárd részt krszuquk és a maradékhoz vizet adunk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálőszerként 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így
1,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) S:
0,96 (ζ J=7 Hz, 3H), 1,68 (m, 2H),
3,08-3,40 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
5,14 (s, 2H), 7,06-7,26 (m, 3H), 7,38-7,62 (m, 2H).
c) 4-hidroxi-3-metoxi-5-propiM-naftalin-karbaldehid [(13) képletű vegyület] előállítása
HU 204 761 B
206 g 2-metoxi-l-(metoxi-metoxi)-8-propil-naftalin
1160 ml acetonnal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 84 ml tömény sósavoldatból és 206 ml vízből készült híg sósavoldatot 15 perc leforgása alatt. Eztkövetően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 173 g barna színű olajat feloldjuk 1350 g diklór-metánban tisztítás nélkül, majd 0 °C-ra lehűtjük. 5 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 176,3 ml titántetrakloridot adagolunk, majd ugyancsak 5 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 114,3 ml diklór-metíl-metil-étert Ezután a reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, majd lassan jeges vízhez hozzáadjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályokat 30 térfogat% diizopropil-étert tartalmazó hexánnal mossuk, amikor 103 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 128— 129 °C olvadáspontú, sárgásbarna színű kristályok alakjában.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,00 (t, J=7 Hz, 3H), 1,46-1,92 (m, 2H), 3,14-3,36 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,16-7,54 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,96 (dd, J=l,8 Hz, 9 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H).
d) 3-metoxi-4-(metoxí-metoxi)-5-propil-l-naftalinkarbaldehid [(10) képletű vegyület] előállítása 322 g 4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-naftalin-karbaldehid 1,3 1 NN-dimetíl-foimamiddal készült oldatát 10 °C-ra lehűtjük, majd 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 63,3 g 60%-os nátrium-hidridet adagolunk hozzá. 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 190 ml klórmetil-metil-étert. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 294,5 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
^-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,96 (t, J=7 Hz, 3H), 1,42-1,90 (m, 2H), 3,123,42 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,14-7,48 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,99 (dd, J=l,8 Hz 7 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H).
- 5. referenciapélda
3-Etoxi-5-etil-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehid [(14) képle® vegyület] előállítása
A 3. referenciapélda b) lépésében ismerted módon járunk el, metil-jodid helyett etil-jodidot használva, majd ezután végrehajtjuk a 3. referenciapélda c) és d) lépéseiben ismertetett reagáltatásokat. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásbarna színű olaj formájában. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) &
1,28 (t, J=7,7 Hz, 3H), 1,50 (t, J=7,7 Hz,
2H), 3,36 (q, J=7,7 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H),
4.20 (q, J=7,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,18-7,48 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,88 (dd, J=2,6 Hz, 7,7 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H).
6. referenciapélda ’ -Etil-3 ’ -metoxi-4 ’ -(metoxi-meloxi)-! ’ -acetonafton [(15) képle® vegyület] előállítása 2 g 5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalinkarbaldehid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához-78 °C-on hozzáadunk 11,5 ml, etanollal készült 1,12 mólos metil-lítium-oldatot. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez vizes ammónium-kloridot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk, A kapott éxtraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, amikor 2,1 g mennyiségben barna színű olajat kapunk. Ezt azután feloldjuk 20 ml diklór-metánban izolálás és tisztítás nélkül, majd a kapott oldathoz 30 g mangán-dioxidot adunk. Ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk, majd az oldhatatlan részt kiszűqük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,27 (t, J=7 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,34 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,96 (s, 3H),
5.21 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 2H), 8,21-8,37 (m, 1H).
7. referenciapélda
5' -Etil-3' -metoxi-4'-(metoxi-meioxi)-l '-valeronaflon [(16) képle® vegyület] előállítása A 6. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi-l-naftalin-karbaldehidet és hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,80-1,60 (m, 3H), 1,12-1,92 (m, 7H), 2,96 (t, J=7 Hz, 2H), 3,34 (q, J=7 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,16-7,32 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,92-8,10 (m, 1H).
8. referenciapélda l-[(ierc-Butil-dimetil-szilil)-oxi-metil}-4-(metoximetoxi)-5-metil-naftalin [(17) képletű vegyület]
a) 4-hidroxi-5-metil-l-naftalin-karbaldehid [(18) képle® vegyület] előállítása
101,9 g 8-metil-l-naftol 815 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben lassan cseppenként hozzáadunk 141,6 ml títán-tetrakloridot, majd ugyan13 ilyen körülmények között 93,7 ml diklőr-metil-metilétert Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át keveq'ük, majd jeges hűtés közben óvatosan hozzácsepegtetünk 200 ml vizet Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledeszíilláljuk. A kapott kristályokat kloroformmal mossuk, amikor 80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 208 °C olvadásponíű (bomlik), barna színű kristályok alakjában. ©-NMR (90 MHz, DMSO-de) δ:
2,88 (s, 3H), 6,98 (d, J=7 Hz, 1H),
7,10-7,60 (m, 2H), 7,84 (d, J=7 Hz, 1H),
9,06 (széles d, J=7 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H),
11,24 (s,lH).
b) 4-(meíoxi-rnetoxi)-5-metil-l-naftaIin-kaibaldehid [(19) képletű vegyűlet] előállítása g 4-hidroxí-5-metil-l-naftalin-karbaldehid és gNN-diizopropil-etil-amín 200 ml diklór-nietánnal készült oldatához jeges hűtés közben lassan cseppenként hozzáadunk 9,3 g klór-metil-metil-étert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveq'ük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 16,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 42-43 °C olvadáspontú balványbama színű kristályok alakjában.
©-NMR (90 MHz, CDCI3) &
2,90 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 5,36 (s, 3H), 7,06 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,21-7,56 (m, 2H), 7,78 (d, J=7,7 Hz, 1HJ, 9,16 (széles d, J=7,7 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H).
c) l-(hidroxi-metil)-4-(metoxi-metoxi)-5-nietil-naftalin [(20) képletű vegyűlet] előállítása Szobahőmérsékleten 15 g 4-(metoxi-metoxi)-5-metil-l-naffalin-karbaldehíd 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,23 g nátrium-bőr-hidridet, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. így 14 g menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 91—93 °C olvadásponté, halványbama kristályok alakjában. ©-NMR (90 MHz, CDCI3) δ:
1,78 (széles t, J=5 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,96 (széles d, J=5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,92 (d, J=7 Hz, 1H), 7,10-7,42 (m, 3H), 7,87 (m, 1H).
d) l-[(terc-butil-dxmetil-szilil)-oxi-metiI]-4-(nietoximetoxi)-5-metiI-naftalin [(17) képletű vegyűlet] előállítás) g l-(hidroxi-metiI)-4-(metoxí-metoxi)-5-metÍInaftalin, 6,64 g imidazol és 0,4 g 4-(dimetil-amino)-pi- £ ridin 100 ml Ν,Ν-dimetil-amino-piridinnel készült oldatához hozzáadunk 13,7 g terc-butil-klór-dimetil-sziIánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveq'ük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást £ végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes t nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás : 5 tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil; acetátot tartalmazó hexánt használva. így 19 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványbama olaj formájában.
©-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,95 (d,
J=7 Hz, 1H), 7,06-7,40 (m, 3H), 7,72 (m, 1H).
9. referenciapélda
3-Metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-metil-l-naftalin· karbaldehid [(21) képletű vegyűlet]
a) l-[(teic-butil-dimetiI-szilil)-oxi-metil]-4-(metoximetoxi)-5-metil-3-naftalin-karbaldehid [(22) képleté vegyűlet] előállítása
19 g l-[(terc-butil-dimetil-szilxl)-oxí-metil]-4-(metoxi-metoxi)-5-metil-naftaIin 110 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához hozzáadunk cseppenként 52 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakció25 elegyhez jeges hűtés közben 8,5 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamidot csepegtetünk, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és 1 órán át keverést végzünk, amikorra a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedik. Ezután a reakcíóelegyhez jeges vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk· és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen ószlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 14,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
©-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,89 (s, 3H), 3,51 (s, 40 ' 3H), 5,04 (s, 2H), 7,18-7,52 (m, 2H),
7,75-7,91 (m, 2H), 10,38 (s, 1H).
b) 1 -[(terc-butil-dimetil-szih'l)-oxí-metil]-3-metoxi4-(metoxi-metoxí)-5-metil-naftalin [(23) képletű vegyület] előállítása
10 g Í-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil]-4-(metoxi-metoxi)-5-metiI-3-naftalin-karbaldehid 130 ml diklőr-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10,8 g 8085%-os 3-kIór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattalés végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosástvégzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldó55 szert desztillálással eltávolítjuk. Az így kapott barna színű olajból 9,3 g-ot és 2,1 g nátrium-hidridet 21 ml víz és 21 ml metanol elegyében szuszpendáljuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forralást végzünk. Lehűtése után a szuszpenziótmegsavanyítjuk híg sósav60 oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az ext14
HU 204 761 Β raktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 8,5 g barna színű olajos anyag 100 ml NN-dimetü-formamiddal készült oldatához 5 ml metil-jodidot és 22,1 g kálium-karbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60-70 °C-on tartjuk 1 órán át Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrietet dietil-étenel hígítjuk. Vizes mosás után a híg szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használva. így 7,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületétkapjuk barna színű olaj formájában.
XH-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
0,14 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,92 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,11 (s, 4H), 7,10-7,66 (m, 4H).
c) l-(hidroxi-metil)-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5metil-naftalin [(24) képletű vegyület] előállítása 7,3 g l-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil]-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-metil-naftalin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 32 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot, majd 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként. Ezt a vegyületet’ felhasználjuk a következő reakciólépésnél további tisztítás nélkül.
^-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
2,28 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,14-7,36 (m, 3H), 7,75 (m, 1H).
d) 3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-metil-1 -naftalinkarbaldehid [(21) képletű vegyület] előállítása l-(Hidroxi-metil)-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-met il-naftalin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 37 g mangán-dioxidot, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzünk. Az így kapott szuszpenziót ezután Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá a kapott maradékot, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 3,8 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 48-50 °C olvadáspontú, halvány sárgásbarna színű kristályok alakjában.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
2,94 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,18-7,48 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 10,43 (s, 1H).
10. referenciapélda
3f-Dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehid [(25) képletű vegyület] előállítása
4-Hidroxi-5-metoxi-l-naftalin-karbaldehidből a 8. és 9. referenciapéldákban ismertetett módon eljárva állítható elő a cím szerinti vegyület sárga színű olaj formájában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
3,66 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,66 (m, 1H).
11. referenciapélda
8-Izopropil-lfmetoxi-metoxi)-naftalin [(26) képletű vegyület]
a) 8-(l-hidroxi-l-metil-l-etil)-l-naftol [(27) képletű vegyület] előállítása
20,0 g 1,8-naftalin-karbolakton 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -80 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 140 ml, dietil-éterrel készült 3,0 mólos metil-magnézium-bromid-oldatot olyan tempóban, hogy a rendszer belső hőmérséklete -30 °C vagy ennél alacsonyabb legyen. -30 °C-on egy órán át végzett keverést követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrést végzünk és a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. így 14,3 g mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk 76-77 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,81 (s, 6H), 6,91-7,42 (m, 5H), 7,66 (dd, J=l,8 Hz, 7,7 Hz, 1H).
b) 8-izopropenil-l-naftil-acetát [(28) képletű vegyület] előállítása
11,3 g 8-(l-hidroxi- 1-metil- 1-etil)- 1-naftol 24 ml piridinnel készült oldatához 12 ml vízmentes ecetsavat adunk, majd az így kapott oldatot 60 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben 6 órán át. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot egymás után 2 n vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 3,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
'2,16 (t, J=0,6 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,81 (m,
1H), 5,06 (m, 1H), 6,98-7,80 (m, 6H).
c) 8-izopropenil-l-naftil-acetát [(29) képletű vegyület] előállítása
3,6 g 8-izopropenil-l-naftil-acetát 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,2 g 10 tömeg% fémet és 50 tömeg% vizet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, majd normál hőmérsékleten és nyomáson 20 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően a szénhordozós palládiumkatalizátort kiszűrjük, majd a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkiomatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálőszeiként 3 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,72 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként 5 ^-NMR (90 MHz, CDC13) &
1,36 (d, J=6,7 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,16 (m, 1H)„ 7,0-7,8 (m,6H).
d) 3 A-dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehid [(25) képletű vegyület] előállítása 10
8,40 g 8-izopropil-naftil-acetát 50 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,2 g nátrium-metílátot, majd ezután 10 percen át keverést végzünk. Ezt kővetően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd megsavanyítjuk 1 n sósavoldattal. Ezután etil- 15 acetáítal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül feloldjuk 30 ml dimetil-foimainidban, majd az így kapott 20 oldathoz szobahőmérsékleten 1,94 g 60%-os nátriumhídridet adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 5,96 g klőr-metilmetil-éterí, és ezután 15 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extra- 25 hálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% etil-acetátot 30 tartalmazó hexánt használva. így 8,13 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk halványsárga olajos anyag formájában.
XH-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,36 (d, J=6,7 Hz, 6H), 3,54 (s, 3H), 4,29-4,65 35 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,00-7,64 (m, 6H).
12. referenciapélda
5-lzopropil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naflalinkarbaldehid [(30) képletű vegyület] előállítása 40
8-Izopropíl-l-(metoxi-inetoxi)-naftaIinbóI a 3. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában. te-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,34 (d, J=6,7 Hz, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,98 (s, 45 3H) 4,43-4,77 (m, IH), 5,26 (s,2H), 7,30-7,57 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,93 (dd, J=2,0 Hz,
6,9 Hz, IH), 10,45 (s, IH).
13. referenciapélda 50
3- Metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehid [(31) képletű vegyület] előállítása
4- hidroxi-l-naftalin-karbaldehidből a 8. és 9. referenciapéldákban ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 68-68,5 °C olvadáspontú, halvány- 55 sárga színű kristályok alakjában.
’H-NMR (90 MHz, CDQ3) δ:
3,59 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,40 (s, 2H),
7,37-7,60 (m, 2H), 7,76 (s, IH), 8,10-8,32 (m, IH), 8,86-9,10 (m, IH), 10,33 (s, IH). 60
14. referenciapélda
4-fMetoxi-metoxi)-3-metil-l-naftalin-karbaldehid [(32) képletű vegyület] előállítása 4-Hidroxi-3-metil-l-naftalin-karbaldehídet a 3. referenciapélda d) lépésében ismertetett módon kezelve a cím szerinti vegyület állítható elő halványsárga olaj formájában.
Tí-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
2,51 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 5,16 (s,2H), 7,40-7,64 (m, 2H), 7,74 (s, IH), 7,96-8,16 (m, IH), 9,04-9,24 (m, IH), 10,16 (s, IH).
15. referenciapélda
3-Klór-5-etil-4-(metoxi-metoxi)-l-naflalin-karbaldehid [(33) képletű vegyület] a) 5-etil-4-hidroxi-l-naftaIin-karbaIdehid [(34) képletű vegyület] előállítása
24,0 g 8-etil-l-naftol 200 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 30,6 ml títán-tetrakloridot, majd ugyanilyen körülmények között hozzácsepegtetünk 20,3 ml diklőrmetil-metil-étert 10 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 50 ml vizet adagolunk cseppenként, majd ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályokat kloroform és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, amikor 15,9 g mennyiségben 193-194 °C olvadáspontú, halványbaraa színű kristályok alakjában a lépés címadó vegyületétkapjuk.
dH-NMR (90 MHz, DMSO-d^) δ:
1,26 (d, J=7 Hz, 3H), 3,32 (q, J=7 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8 Hz, IH), 7,33 (dd, J=l,4Hz, 8 Hz, IH), 7,56 (ζ J=8 Hz, IH), 7,94 (d, J=8 Hz, IH), 9,17 (dd, J=l,4Hz, 8 Hz, IH), 10,07 (s, IH), 11,40 (S,1H).
b) 3-klór-5-etil-4-hidroxi-l-naftatín-kaibaIdehid [(35) képletű vegyület] előállítása
0,81 g 5-etü-4-hidroxi-l-naftalin-karbaldehid és
0,49 ml szulfirril-klorid 30 ml benzollal készült oldatát visszaföiyató hűtő alkalmazásával 30 percen átforraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályokat diizopropil-éterrel mossuk, amikor 0,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 139-142 °C olvadáspontú, sárgásbarna színű kristályok alakjában. lH-NMR (90 MHz, DMSO-dJ δ:
1,28 (t, J=7 Hz, 3H), 3,36 (q, J=7 Hz, 2H),
7,40 (dd, J=l,8 Hz, IH), 7,60 (t, J=7 Hz, ‘ IH), 8,12 (s, IH), 9,11 (dd, J=l,8 Hz,
Hz, IH), 10,12 (s, IH).
c) 3-klór-5-etil-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehid [(33) képletű vegyület] előállítása
1,0 g 3-kíór-5-etil-4-hidroxi-l-naftalin-karbaIdehíd,
0,91 ml klór-metíl-metil-éter és 3,5 ml N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát szőlő
HU 204 761 B bahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,74 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
Tl-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,27 (t, J=7 Hz, 3H), 3,34 (q, J=7 Hz, 2H),
3,60 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 7,20-7,64 (m, 2H),
7,88 (s, 1H), 9,02 (dd, J=l,8 Hz, 10,8 Hz, 1H),
10.20 (s, 1H).
16. referenciapélda
4-Acetoxi-3-izopropil-5-metil-l-naftalin-karbaldehid [(36) képletű vegyület]
a) r-hidroxi-8’-metil-2’-acetonafton [(37) képletű vegyület] előállítása g 8-metíl-l-naftil-acetátot 13,8 g alumínium-kloriddal reagáltatunk 140 °C-on 4 órán át, majd a reakcióelegyhez vizet, tömény sósavoldatot és etil-acetátot adunk az összes'szilárd anyag feloldása céljából. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentettnyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 7 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 5,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
2.51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,04-7,72 (m, 5H),
8.20 (s, 1H).
b) r-(benzil-oxi)-8’-metil-2’-acetonafton [(38) képletű vegyület] előállítása
5,5 g r-hidroxi-8’-metil-2’-acetonafton 50 ml NJ4dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk
1,7 g 60%-os nátrium-hidridet, majd 50 °C-on 10 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd hozzácsepegtetünk 5,5 ml benzil-kloridot és ekkor 70 °C-on tartjuk 1 órán át a reakcióelegyet Szobahőmérsékletre lehűlése után vizet adunk a reakcióelegyhez, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 4,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
2.52 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,04-8,04 (m, 10H).
c) l-[l-(benzil-oxi)-8-metil-2-naftil]-1 -metil-1 -etanol [(39) képletű vegyület] előállítása
4,8 g r-(benzil-oxi)-8’-metil-2’-acetonafton 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on hozzáadunk 28 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos metilmagnézium-bromid-oldatot, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 72 órán át keveq'ük, majd 80 °C-on tartjuk 2 órán át Ezt követően a reakcióelegyet visszahűtjük 0 °C-ra, majd kis adagokban hozzáadunk telített vizes ammónium-klorid-oldatoL Etil-acetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 1,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna színű olaj formájában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,61 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,12 (s,2H), 6,74-8,14 (m, 10H),
d) l-(benzil-oxi)-2-izopropenil-8-metil-naftalin [(40) képletű vegyület] előállítása
1,8 g l-(l-(benzil-oxi)-8-metil-2-nafttl]-l-metil-l-etanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 30 ml 3 n sósavoldatot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárgászöld színű olaj formájában. 'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
2,25 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,97 (s, 2H),
5,17-5,33 (m,2H), 6,95-7,97 (m, 10H).
e) 2-izopropíl-8-metiI-l-naftoI [(41) képletű vegyület] előállítása
1,0 l-(benzil-oxi)-2-izopropenil-8-metil-naftalin és 0,1 g 10 tÖmeg% fémet és 50 tömeg% vizet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 40 ml etanollal készült keverékét normál hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük, majd a szénhordozós palládiumkatalizátort Celite márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,65 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fekete színű olaj formájában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,32 (d, J=7 Hz, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 5,24 (széles s, 1H), 7,03-8,25 (m, 5H).
f) 3-izopropil-4-hidroxi-5-metil- 1-naftalin-karbaldehid [(42) képletű vegyület] előállítása
0,65 g 2-izopropil-8-metil-l-naftol 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk
1,3 ml titán-tetrakloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 5 percen át állni hagyjuk és ezután hozzácsepegtetünk 0,9 ml diklór-metil-metil-étert. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályokat szű17
I réssel elkülönítjük, amikor 0,7 g mennyiségben a lépés tímadó vegyületétkapjúk 125-128 °C olvadáspontú, fekete színű kristályok alakjában.
rH-NMR (90 MHz, CDCI3) 5:
1,38 (d, J=7 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,36 (m, 5
1H),7,03-7,71 (m, 2H), 7,71-8,03 (m, 2H),
9,16 (m, 1H), 10,38 (s, 1H).
g)4-acetoxi-3-izopropiI-5-metil-l-naftalrn-karbaldehid [(36) képletű vegyület] előállítása
0,7 g 3-izopropil-4-hidroxi-5-metiI-l-naftalin-karb- 10 aldehid és 10 ml ecetsav-anhidrid 10 ml piridinnel készült oldatát szobahőmérékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Akapott extraktumot híg vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így 0,5 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülefét kapjuk fekete színű olaj formájában. 20 *H-NMR (90 MHz, CDCI3) 8:
1,32 (d, J= 7 Hz, 6H), 2,52 (s, 6H), 3,18 (m, 1H), 6,80-7,52 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 10,26 (s, 1H).
17. referenciapélda
5-Etil-4-(meloxi-metoxi)-3-(pentil-oxi)-l -naftalinkarbaldehid [(43) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyület a 3. példa c) és d) lépései- 30 ben ismertetett módon állítható elő sárgásbarna olajos tennék formájában úgy, hogy a 3. példa b) lépésében metil-jodid helyett pentil-bromidot használunk.
Ή-ΝΜΚ. (90 MHz, CDC13) δ: 35
0,80-1,10 (m, 3H), 1,14-1,62 (m, 7H), 1,682,04 (m, 2H), 3,38 (q, J=7 Hz,·2H), 3,54(s, 3H),
4,14 (t, J=7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,18-7,50 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,90 (dd, >2,6 Hz, 7Hz,
IH), 10,44 (s,lH). 40
18. referenciapélda
5-Etil-3-(metoxi-etoxi)-4-(metoxi-metoxi)-l-nafta[(44) képletű vegyület] előállítása
A cím szerinti vegyület a 3. referenciapélda c) és d) 45 lépéseiben ismertetett módon állítható elő sárgásbarna olajos tennék formájában úgy, hogy a 3. referenciapélda b) lépésében metil-jodid helyett 2-bróm-etil-metiIétert használunk.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 50
1,30 (t, J=7Hz, 3H), 3,38 (q, >7 Hz, 2H),
3,42 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,68-3,86 (m, 2H), 4,16-4,34 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,20-7,52 (m,
2H), 7,76 (s, 1H), 8,92 (dd, >2,6 Hz, 7 Hz,
1H), 10,32 (s, 1H). 55
19. referenciapélda l-[(terc-Bulil-dimetil-sziIil)-oxi-metil]-5-etil-4(metoxi-metoxi)-naftalin [(45) képletű vegyület] előállítása 60
A cím szerinti vegyület sárga színű olaj formájában állítható elő 8-etil-l-naftolból a 6. referencíapéldában ismertetett módon.
Ή-ΝΜΪΙ (90 MHz, CDC13) 8:
0,12 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,32 (t, >7 Hz,
3H), 3,30 (q, >7 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H),
5,04 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,00 (d, >7 Hz,
IH), 7,10-7,40 (m, 3H), 7,72 (dd, >2,6 Hz, 7 Hz).
20.referenciapélda
3-(Benzil-oxi)-5-etil-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalinkarbaldehid [(46) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyület előállítható sárga olaj formájában a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil]-5-etil-4(metoxi-metoxi)-naftalinból, metil-jodid helyett benzil-bromídot használva.
íH-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,30 (t, >7 Hz, 3H), 3,38 (q, >7 Hz, 2H),
3,46 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,32 (s, 2H),
7,18-7,54 (m, 7H), 7,80 (s, 1H), 8,92 (dd, >2,62 Hz, 7 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H).
21. referenciapélda l-(Metoxi-metoxi)-8-(3-metoxi-propil)-naflaUn [(47) képletű vegyület]
a) 8-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaIdehid [(48) képletű vegyület] előállítása 9,5 g 8-hidroxi-l-naftoí 210 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 22,7 g víztartalmú kálium-karbonátot és 5,43 ml klór-metíl-metü-étert, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott 12,2 g mennyiségű sárga olajat további tisztítás nélkül feloldjuk 250 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 4,3 g piridínium-trifluor-acetátotés 18,3 g piridíntum-dikromátoL Áz ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át kevequk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. így 5,1 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk 56-57 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
3,50 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,16-8,00 (m, 6H), 11,11 (s, IH).
b) 3-[8-(metoxi-metoxt)-l-naftU]-propén-karbonsav-etil-észter [(49) képletű vegyület] előállítása Jeges'hűtés és keverés közben 1,36 g 60%-os nátríum-hidrid 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült hígfolyós szuszpenziójához hozzáadunk 7,63 g trietil-foszfono-acetátot 5 perc leforgása alatt, majd az így kapott tiszta oldathoz cseppenként hozzáadjuk 4,9 g 8-(metoxi-metoxi)-l-naftahn-karbaldehid 30 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát cseppenként 10 percen át tartó keverést követően a reakcíóelegyhez vizet adunk,
HU 204761 Β majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 6,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványbama olaj formájában.
’H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 3,54 (s, 3H), 4,28 (q, J=7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,14 (d, J=15 Hz, 1H), 7,08-7,87 (m, 6H), 8,93 (d, J=15 Hz, 1H).
c) 8-(3-hidroxi-propil)-2-(metoxi-metoxi)-naftalin [(50) képletű vegyület] előállítása
6,4 g fenti b) lépés szerinti vegyület 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,6 g 10 tömegbe fémet és 50 tömeg% vizet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, majd normál hőmérsékleten és nyomáson 4 órán át hidrogénezést végzünk. A reakció befejezése után a szénhordozós palládiumkatalizátort kiszűqük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott színtelen olajos terméket feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,62 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal előzetesen elkészített szuszpenziójához. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd jég és víz elegyével lehűtjük és 1 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 5,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
íH-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,51 (széles s, 1H), 1,82-2,15 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,72 (t, J=7 Hz, 2H),
5,34 (s, 2H), 7,03-7,72 (m, 6H).
d) l-(metoxi-metoxi)-8-(3-metoxi-propil)-naftalin [(47) képletű vegyület] előállítása
5,1 g 8-(3-hidroxi-propil)-l-(metoxi-metoxi)-naftalin 40 ml NJM-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,4 g 55%-os nátriumhídridet, majd ezután 1,93 ml metil-jodidot, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveq'űk. Ezután a reakciőelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal alaposan átmossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztílláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 5,3 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
lH-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,89-2,13 (m, 2H), 3,22-3,54 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,04-7,72 (m, 6H).
22. referenciapélda
-Metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-(3-metoxi-propil)naftalin-karbaldehid [(51) képletű vegyület] előállítása
A cím szerinti vegyület halványsárga olaj formájában állítható elő a 3. referenciapéldában ismertetett módon 1 -(metoxi-metoxi)-8-(3-metoxi-propil)-naftalinból.
H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,85-2,11 (m, 2H), 3,28-3,57 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,34 (s,
2H), 7,30-7,54 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,98 (dd, J=2,6 Hz, 7 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H).
23. referenciapélda
5-Etil-l-(metoxi-metoxi)-nafialin [(52) képletű vegyület]
a) 5-bróm-l-(metoxi-metoxi)-naftalin [(53) képletű vegyület] előállítása
6,0 g 5-bióm-l-naftalin 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 60%-os nátrium-hídridet, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük és ezután 0 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml klór-metil-metil-étert, majd 10 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakciőelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 7,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 49-50 °C olvadáspontú, vörös színű kristályok alakjában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
3,51 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,09 (széles d,
J=7 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 1H), 7,42 (t,
J=7 Hz, 1H), 7,73 (széles d, J=7 Hz, 1H),
7,78 (t, J=7 Hz, 1H), 8,21 (széles d, J=7 Hz, 1H).
b) 5-etil-l-(metoxi-metoxi)-naftalin [(52) képletű vegyület] előállítása
6,9 g bróm-l-(metoxi-metoxi)-naftalin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -60 °C-on hozzáadunk 21,3 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butíl-lítium-oldatot kis adagokban, majd ezután -40 °C és -60 °C között 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet -65 °C-ra lehűtjük, majd lassan cseppenként hozzáadunk 4,2 ml etil-jodidot A cseppenkénti adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 7 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 5,5 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványsárga olaj formájában.
I
HU 204761 Β
Tl-NMR (90 MHz, CDCI3) &
1,35 (t, 1=7 Hz, 3H), 3,06 (q, J=7 Hz, 2H),
3,51 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,92-7,08 (m, 1H), 7,11-7,47 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 1H), 7,928,40 (m,lH). 5
24. referenciapélda
7-Etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naflalin-karbaldehid [(54) képletű vegyület] előállítása 10
Ha 5-etil-l-(metoxi-meíoxi)-naftalint a 3. referenciapéldában ismertetett módon kezelünk, akkora cím szerinti vegyüleíetkapjuk színtelen olaj formájában. iH-NMR(90MHz,CDQ3)ö:
1,38 (t, J=7Hz,3H),3,08(q, J=7Hz,2H), 15
3,58 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,36 (s, 2H),
7,30-7,58 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,17 (dd, J=3,6 Hz, 7 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H).
25. referenciapélda 20
7-Etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naflalin-karbaldéhid [(55) képletű vegyület]
a) 6-efil-2-metoxi-naftol [(56) képletű vegyületj előállítása
4,4 g 6-etíI-3-metoxi-l-naftalin-kaibaldehid és 4,9 g 25
80-85%-os 3-kIőr-perbenzoesav 40 ml diklőr-metánnal készült oldatát visszafolyató bűtő alkalmazásával 30 percen átforraljuk, majdO ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk telített vizes nátrium-tioszulfát-oldatot. 20 percen át tartó keverést követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a 30 szűrietetetil-acetáttal extraháljuk. Azextraktumottelített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfátfölőtt szárítjuk. Az oldószerledesztillálásakor 7,0 g barna színű olajat kapunk, amelyet feloldunk 20 ml metanolban anélkül, hogy további tisztítás- 35 nak vetnénk alá. A kapott oldathoz ezután hozzáadunk 2,0 g kálium-hídroxidből és 10 ml vízből készült vizes Jcátium-hidroxid-oldatot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az így kapott reakcióelegyet 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0 oC-ra lehűtjük, híg só- 40 savoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szuIfátfölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószer- 45 ként 10 térfogat% eíil-acefáíot tartalmazó hexánt használva. így 3,3 gmennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 68-69 °C olvadásponté, halványbama színű, lemezszerű kristályok alakjában.
Tí-NMR (90 MHz, CDCl3) 8:
1,31 (t, >7 Hz, 3H), 2,77 (q, J=7 Hz, 2H),
3,96 (s, 3H), 6,97 (széles s, 1H), 7,08-7,40 (m, 3H), 7,49 (széles s, 1H), 8,06 (d, J=7 Hz,
1H).
b)7-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftahn-karbaIdehid [(57) képletű vegyület] előállítása
3,3 g 6-etil-2-metoxi-l-naftol 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 3,65 ml titántetrakloridoL majd 2,4 ml diklór-metil-metil-étert, és az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük.
Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyhez vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kicsapódott kristályokat diizopropil-éteirel mossuk. így 2,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 114-116 °C olvadáspontú, barna színű kristályok alakjában.
Tí-NMR (90 MHz, CDC13) S:
1,34 (t, J=7 Hz, 3H), 2,83 (q, J=7 Hz,
2H), 3,04 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (dd,
J=3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,83 (m, 1H), 10,35 (s, 1H).
c)7-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalínkarbaldehid [(55) képletű vegyület] előállítása 2,5 g 7-etil-4-hidroxí-3-metoxi-l-naftil-karbaldehid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,52 60%-os nátrium-hidrídet, majd az így kapott oldatot 10 percen át keveijük és ezután 0 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez lassan cseppenként hozzáadunk 1,3 ml klór-metil-metil-étert, majd szobahőmérsékleten 10 percen át keverést végzünk. Víz adagolása után a kapott vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként 10 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 2,8 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában.
Tl-NMR (90 MHz, CDC13) 5:
1,32 (t, J=7 Hz, 3H), 2,82 (q, J=7 Hz, 2H),
3,57 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,38 (s, 2H),
7,38 (dd, J=3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H),
8,15 (d, J=9 Hz, 1H), 8,82 (m, 1H), 10,37 (s,lH).
1. példa (E)-3-(5-Etil-4-hidroxt-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropén-karbonsav [(58) képletű vegyület] előállítása
a) (E)-3-[5-etü-3-metoxi-4-(metoxi-inetoxi)-l-naftil]-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter [(59) képletű vegyületj előállítása
Jeges fürdőben 36 g 60%-os nátrium-hidrid 500 ml NJM-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 268 g 2-foszfono-propionsav-trietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadjuk 206 g 5-etil-3metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehidoldatáL Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd jeges fürdőben jéggel hűtött vizet adunk hozzá kis adagokban. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként 10 térfogat% etil-acetátot
HU 204761 Β tartalmazó hexánt használva. így 262,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában, amely kis mennyiségű Z-izomert tartalmaz.
’H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,30 (t, J=7 Hz, 3H), 1,38 (t, J=7 Hz, 3H),
1,96 (d, J=l,3 Hz, 3H), 3,34 (q, J=7 Hz, 2H),
3,57 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,28 (q, J=7 Hz,
2H), 5,17 (s, 2H), 7,04-7,31 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 8,03 (széles s, 1H).
b) (E)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftíl]-2-metil-propén-karbonsav [(60) képletű vegyület] előállítása g (E)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter 240 ml etanoüal készült oldatához hozzáadunk 28 g kálium-hidroxidból és 55 ml vízből készült vizes kálium-hidroxidoldatot, majd az így kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez jeges fürdőben 280 ml 2 n sósavoldatot adunk megsavanyítása céljából, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. így 23 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 127-128 °C olvadáspontú, halványsárga kristályok alakjában.
^-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,28 (t, J=7 Hz, 3H), 2,00 (d, J=l,8 Hz, 3H),
3,35 (q, J=7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),
5,19 (s, 2H), 7,17-7,29 (m, 3H), 7,61-7,71 (m, 1H), 8,26 (s, 1H).
c) (E)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-1 -naftil)-2-metil-propén-karbonsav [(58) képletű vegyület] előállítása g (E)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil]-2-metil-propén-karbonsav 230 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 15 ml tömény sósavoldatot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakciőelegyet kis adagokban 3,51 vízbe öntjük, majd a képződött kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 19 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 194-195 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1.33 (t, J=7 Hz, 3H), 2,04 (d, J=l,3 Hz, 3H),
3.34 (q, J=7 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,47 (s,
1H), 7,12-7,35 (m, 3H), 7,52-7,75 (m, 1H),
8,27 (s, 1H).
2. példa (Z)-3-(5-Elil-4-hidroxi-3-meloxi-l-naflil-2-metilpropén-karbonsav [(61) képletű vegyület]
a) (Z)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)- 1-naftil]-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter [(62) képletű vegyület] előállítása
15,6 g (E)-3-[5-etrl-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil]-2-metil-propén-kaibonsav-etil-észter 300 ml acetonnal készült oldatát nagy nyomású higanylámpával
Pyrex-szűrőn át 2 órán keresztül besugározzuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 6,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában. Egyidejűleg 9,0 g mennyiségben az E- és Z-izomerek elegye is képződik. ^-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,75 (t, J=7 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H),
2,19 (d, J=1,8 Hz, 3H), 3,34 (q, J=7 Hz,
2H), 3,57 (s, 3H), 3,83 (q, J=7 Hz, 2H),
3,89 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,01-7,31 (m, 4H), 7,53-7,74 (m, 1H).
b) (Z)-3-[5-etil-3-metoxi-4-.(metoxi-metoxi)-l-naftil]-2-metil-propén-karbonsav [(63) képletű vegyület] előállítása
71,2 g (Z)-3-[5-etü-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil]-2-metil-propén-kaibonsav-etil-észter 600 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 71 g kálium-hidroxidból és 140 ml vízből készült kálium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 700 ml 2 n sósavoldatot megsavanyítása céljából. Etilacetáttal végzett extrahálás után a kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 66 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában. . !H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,24 (t, J=7 Hz, 3H), 2,16 (d, J=l,8 Hz, 3H),
3,32 (q, J=7 Hz, 2H), 3;52 (s, 3H), 3,81 (s,
3H), 5,15 (s, 2H), 7,08-7,32 (m, 4H), 7,44-7,68 (m, 1H).
c) (Z)-3-(5-etil-4-hiclroxÍ-3-metoxi-l-naftÍl)-2-metil-propén-karbonsav [(61) képletű vegyület] előállítása g (Z)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil]-2-metil-propén-karbonsavat feloldunk 700 ml olyan acetonban, amelyen előzetesen nitrogéngázt buborékoltattunk át, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben nitrogéngáz-áramban fénymentes helyen 43 ml tömény sósavoldatot adunk kis adagokban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveqük, majd kis adagokban vízhez öntjük kristályosítás céljából. A kivált kristályokat kiszűq'ük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 50,0 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 190-191 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
'H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1.31 (t, J=7 Hz, 3H), 2,16 (d, J=1,5 Hz, 3H),
3.31 (q, J=7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,34 (széles s, 1H), 7,04-7,32· (m, 4H), 7,42-7,64 (m, 1H).
3-8. példák
Az 1. és 2. példákban ismertetett módszerekkel 5etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftalin-karbaldehidből és megfelelő Wittig-reagensekből állíthatók elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületek.
HU 204761 Β
2. táblázat
Példa sorszáma Név Célvegyületek Külső NMR-spektrum (90 MHz) Olvadáspont (’C)
3. (E)-3-(5-etíl-4-hidroxi-3-metoxi-l -naftil)-propén-karbonsav [(64) képletű vegyület]. sárga kristályok 185 fölött (bomlik)
4. (E)-2-etil-3-(5-etíl-4-hidioxi-3-inetoxi-l-naftíl)-propén-karbonsav [(65) képletű vegyület). halványsárga kristályok 171-173
5. (Z)-2-etíl-3-(5-etíl-4-hidiOXÍ-3-metoxi-l-naftil)-propén-karbonsav [(66) képletű vegyület]. sárga kristályok 134-136
6. (E)-3-(5-etíl-4-hidrori-3-metoxi-l-naftil)-2fenil-propén-karbonsav [(67) képletű vegyület]. sárga kristályok 180-181
7. (E)-2-benzil-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-lnaftil)-propén-karbonsav [(68) képletű vegyület]. halványsárga kristályok 174-176
8. (Z)-2-benzil-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-lnaö3)-prüpén-karbonsav [(69) képletű vegyület]. halványsárga kristályok 129-131
Példasorszáma Képlet száma NMR-adatok (90 MHz)
3. 64 1,32 (t, J-7 Hz, 3H), 3,34 (q, J-7 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 6,36 (d, J -15 Hz, IH), 6,86(széles s, 1H), 7,08-7,36 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,92 (dd, J-2,6 Hz, 7,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J-15 Hz, 1H), CDCb-MDSO-ds
4. 65 1,06 (t, J-7 Hz,3H), 1,15 (t, J-7 Hz, 3H), 2,16-2,50 (m,2H), 3,10-3,45 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,08-7,64(m, 4H), 7,91 (s, 1H), 9,12 (s, IH), 12,51 (széles s, 1H) DMSO-ds
5. 66 1,16 (t, J-7 Hz, 3H), 1,25 (t, J-7 Hz, 3H), 2,28-2,60 (m, 2H), 3,08-3,48 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,01 (m, IH), 7,04-7,32 (m, 2H), 7,63 (m, IH), 8,89 (s, IH), 1235 (m,lH) DMSO-ds
6. 67 1,22 (t, J-7 Hz, 3H), 3,13-3,40 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 6,74(s, IH), 7,04-7,39 (m, 7H), 7,83 (m, IH), 8,32 (s, IH), 9,18 (s, IH), 12,69 (m, IH) DMSO-ds
7. 68 1,30 (t, J-7 Hz, 3H), 3,32 (q, J-7 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,40 (széless, IH),7,00-7,40(m, 8H),7,68 (dd, J-2,6Hz,7,7Hz, IH), 8,50(s, IH) CDCb
8. 69 130 (t, J - 7 Hz, 3H), 3,30 (q, J- 7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 636 (széles s, IH), 7,0-758 (m, 10H) CDCI3
9. példa (Z)-3-(4-Acetoxí-5-etil-3-metoxi-l-naftil)-2-metil- 45 propén-karbonsav [(70) képletű vegyület] a) (E)-3-(4-acetoxi-5-etil-3-metoxi~l-naftil)-2-metü-propén-kaibonsav [(71) képletű vegyület] előállítása
440 mg (E)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2- 50 metil-propén-kaibonsav 2,4 ml piridínnel készült oldatához hozzáadunk 0,42 ml ecetsav-anhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot híg sósa- 55 voldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat hexánnal átmossuk. így 390 g mennyiségben alépés cfinadő vegyületétkapjuk 195-196 ®C olvadásponté, színtelen kristályok alakjában.
rH-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,34 (t, J=7 Hz, 3H), 2,01 (d, J=l,5 Hz, 3H),
2,41 (s, 3H), 3,12 (q, J=7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,14-7,36 (m, 3H), 7,56-7,73 (m, 1H),
8,22 (m,lH).
b)(Z)-3-(4-acetoxi-5-etil-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropén-karbonsav [(70) képletű vegyület) előállítása
1,15 g (E)-3-(4-acetoxi-5-etil-3-metoxi-l-naftil)-2metil-propén-karbonsav 200 ml acetonnal készült oldatát szobahőmérsékleten nagy nyomású higanylámpával Pyrex-szűrőn át 3 órán keresztül besugározzuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 470 mg mennyiségben a lépés és egyben apéidacímadó vegyületétkapjuk 148-150 °C oí60 vadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
HU 204 761 Β ‘Η-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,23 (t, J=7 Hz, 3H), 2,16 (d, J=l,5 Hz, 3H),
2,39 (s, 3H), 3,08 (q, J=7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,08-7,32 (m, 4H), 7,50-7,69 (m, 1H), 8,60 (széles s, 1H).
lO.példa (E)-3-(4-Hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2 -metil-propén-karbonsav [(72) képletű vegyület
a) (E)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-1 naftil]-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter [(73) képletű vegyület] előállítása g 60%-os nátrium-hidrid 650 ml N,N-dimetilfonnamiddal készült szuszpenziójához 10 °C-on hozzáadunk 355 g 2-foszfono-propionsav-trietil-észtert, majd az így kapott tiszta oldathoz cseppenként hozzáadjuk 270 g 3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-lnaftalin-karbaldehid 250 ml NN-dimetil-formamiddal készült oldatát Ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 8 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 325,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olaj formájában, amely kis mennyiségű Z-izomert tartalmaz. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 5:
0,98 (t, J=7 Hz, 3H), 1,38 (t, J=7 Hz, 3H), 1,44-1,92 (m, 2H), 1,96 (d, J=l,8 Hz, 3H), 3,12-3,38 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
4,29 (q, J=7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,04-7,32 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,48-7,72 (m, 1H), 8,04 (széles s, 1H).
b) (E)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-lnaftil]-2-metil-propén-karbonsav [(74) képletű vegyület] előállítása
2,2 g (E)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propill-naftil]-2-metil-propén-kaibonsav-etil-észter 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,4 g nátriumhidroxidból és 50 ml vízből készült nátrium-hidroxidoldatot, majd 60 °C-on 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat kiszűrjük, amikor 1,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 128-129 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,98 (t, J=7 Hz, 3H), 1,44-1,92 (m, 2H), 2,02 (d, J=l,8 Hz, 3H), 3,08-3,40 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,04-7,36 (m, 3H), 7,48-7,72 (m, 1H), 8,00 (széles s, 1H), 8,22 (széles s, 1H).
c) (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2metil-propén-kaibonsav [(72) képletű vegyület] előállítása
1,9 g (E)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propill-naftil]-2-metil-propén-karbonsav 80 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 40 ml vizet és 3 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keveg'ük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre vissszahűtjük, majd vízbe öntjük. A kapott kristályokat kiszűguk, majd hexánnal mossuk. így 1,5 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 170-172 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ:
0,94 (t, J=7 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,94 (széles s, 3H), 2,98-3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,027,78 (m, 4H), 8,00 (széles s, 1H), 9,14 (széles s, 1H), 12,45 (széles s, 1H).
11. példa (Z)-3-(4-Hidroxi-3-meioxi-5-propil-l-naftil)-2-metil-propén-karbonsav [(75) képletű vegyület]
a) (Z)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-lnaftil]-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter [(76) képletű vegyület] előállítása
196,5 g (E)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-l-naftil]-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter 2,6 1 acetonnal készült oldatát nagy nyomású higanylámpával Pyrex-szűrőn át 2,5 órán keresztül besugározzuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként 3 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 59,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olaj formájában. Egyidejűleg 136,4 g mennyiségben az E- és a Z-izomerek elegye is elkülöníthető.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,74 (t, J=7 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H), 1,42-1,90 (m, 2H), 2,18 (d, J-1,8 Hz, 3H), 3,10-3,38 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,82 (q,
J=7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,987,28 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,50-7,72 (m, 1H).
b) (Z)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-lnaftil]-2-metil-propén-karbonsav [(77) képletű vegyület] előállítása
170 g (Z)-3-(3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-l-naftil]-2-metil-propén-karbonsav-etil-észter 850 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 60 g kálium-hidroxidból és 100 ml vízből készült káliumhidroxid-oldatot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet 10 °C-ra lehűtjük, majd pH-értékét 2,5 n vizes sósavoldattal 5-re beállítjuk. Ezt követően etilacetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat kiszűguk, amikor 151 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 67-68 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
HU JH-NMR (90 MHz, CDC13) 5:
0,96 (t, J=7 Hz, 3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 2,16 (d, J=l,8 Hz, 3H), 3,08-3,36 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,00-7,36 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,40-7,68 (m, IH).
c) (Z)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2metil-propén-karbonsav [(75) képletű vegyület] előállítása
2,2 g (Z)-3-[3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propill-naftíl]-2-metil-propén-kaibonsav 40 ml acetonnal készült oldatához fénytől elzárt helyen hozzáadunk
2,5 ml tömény sósavoldatot, majd nitrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd aképződött kristályokatkiszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban '61 B szárítjuk. így 1,7 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 170-172 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában. íH-NMR (90 MHz, CDCI3) &
0,98 (t, J=7 Hz, 3H), 1,42-1,94 (m, 2H),
2,18 (d, J=I,8 Hz, 3H), 3,08-3,34 (m, 2H),
3,90 (s, 3H), 4,68 (széles s, 1H), 6,98-7,30 (m, 4H), 7,62 (dd, J=l,8 Hz, 7 Hz, 1H).
12-15. példák
A 4. refereneiapéldában Ismertetett módon előállítható 3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-propil-l-naftalinkarbaldehidből és megfelelő Wittig-reagensekből a 10. és 11. példákban ismertetett módszerekkel állíthatók elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületek
3. táblázat
Példa sorszáma Név Célvegyületek Külső NMR-spektrum(90 MHz) Olvadáspont (°G)
12. (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-nafül)propén-karbonsav [(78) képletű vegyület] sárga kristályok 0,94- (t, J - 7 Hz, 3H), 1,36-1,88 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,49 (d, J-15 Hz, 1H), 6,92-7,36 (m, 2H), 7,647,96(m,2H), 8,26 (d, J-15 Hz, IH), 9,46 (széles s, 1H), 12,27 (széles s, 1H) DMSO-de 187-189
13. (E)-2-etil-3-(4-hidroxi-3metoxi-5-propil-l-nafiil)propén-kaibonsav [(79) képletű vegyület] halványsárga kristályok 0,95 (t, J-7 Hz, 3H), 1,07 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,53-1,80 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 2H), 3,13-336 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,05-732 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) DMSO-de 175-176
14. (Z)-2-etil-3-(4-hidroxi-3metoxi-5-propil-l-naftíl)pfopén-karbonsav [(80) képletű vegyület] halványsárga kristályok 0,94 (t, J-7 Hz, 3H), 1,16 (t, J- 7 Hz, 3H), 1,4-1,9 (m, 2H), 23-2,6 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,0-735 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 1237 (széles s, IH) DMSO-de 134-136
15, (Z)-2-benzü-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-lnaftílj-propén-karbonsav [(81) képletű vegyület] sárga kristályok 0,98 (t, J-7 Hz, 3H), 1,44-1,92 (ra, 2H), 3,04-332 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 632 (széles s, IH), 7,00-7,36 (m, 8H), 7,46 (dd, J- 3,6Hz, 7 Hz, IH), 7,82 (széles s, IH) CDCb 104-106
16. példa (Z)-3-(4-Acetoxi-3-metoxi-5-propil-l-nafíil)-2-me- , til-propén-karbonsav [(82) képletű vegyület]
a) (E)-3-(4-acetoxí-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2metil-propén-karbonsav [(83) képletű vegyület] előállítása
7,1 g (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propiI-l-naftil)-2metil-propén-karbonsav 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2 ml ecetsav-anhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a képződött kristályokat kiszűqük és etilacetáttal mossuk. így 7,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 207-208^(3 olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
Ή-ΝΜϋ. (90 MHz, CDC^-DMSO-dg) δ:
1,04 (t, J=7 Hz, 3H), 1,60-1,90 (m, 2H), 1,97 (d, J=2 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H),2,91-3,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,12-7,38 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 8,11 (m,lH).
b) (Z)-3-(4-acetoxi-3-metoxi-5-propil-l-naftiI)-2metil-propén-karbonsav [(82) képletű vegyület] előállítása
7,4 g (E)-3-(4-acetoxi-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2metil-propén-kaibonsav 1,31 acetonnal készült oldatát szobahőmérsékleten nagy nyomású higanylámpával Pyrex-szflrőn át 3 órán keresztül besugározzuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromaíográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként 3 térfogat% metanolt tartalmazó klorofor45 mot használva. így 2,7 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 164-165 °C
- olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
^-NMR (90 MHz, CDCI3) δ:
1,01 (t, J=7 Hz, 3H), 1,44-1,92 (m, 2H), 2,16 (d, J=l,8 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,80-3,12 (m,2H), 3,79 (s, 3H), 6,37 (széles s, IH), 7,01-7,32 (m, 4H), 7,44-7,70 (m, 1H).
17. példa (E)-3-(4-Hidroxi-5-izopropil-3-metoxi-l-nafiil)-2metil-propén-karbonsav [(84) képletű vegyület] előállítása
A12. refereneiapéldában ismertetett módon előállítható 5-izopropil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftilkarbaldehidből és 2-foszfono-propionsav-trietil-észter24
HU 204 761 Β bői az 1. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek sárga kristályai 198— 200 °C-on olvadnak.
!H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,37 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,98 (d, J=l,4 Hz,
3H), 3,97 (s, 3H), 4,38-4,77 (m, 1H), 6,52 (széles s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20-7,48 (m, 2H), 7,63 (dd, J=2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H).
18. példa (Z)-3-(4-Hidroxi-5-izopropil-3-meloxi-l-naftil)-2 metil-propén-karbonsav [(85) képletű vegyület] előállítása
A 17. példában ismertetett módon előállított (E)-3[5-izopropil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-naftil-2-metil-propén-karbonsav-etil-észtert a 2. példában ismertetett módon reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakíthatjuk. A cím szerinti vegyület sárga kristályainak olvadáspontja 195-196 °C.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
1,35 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,18 (d, J=2,0 Hz,
3H), 3,81 (s, 3H), 4,37-4,70 (m, 1H), 6,46 (széles s, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H), 7,56 (dd,J=2,0Hz, 7,7 Hz, 1H).
1ö
19-25. példák
Ha a 14., 15., 13., 9., 12. vagy 5. referenciapéldák szerint előállított aldehideket foszfono-ecetsav-trietilésztenel reagáltatjuk az 1. példában ismertetett módon, akkor a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
4. táblázat
Példa sorszáma Név Célvegyüle- tek Külső NMR-spektrum (90 MHz) Olvadáspont (°C)
19. (E)-3-(4-hidroxi-3-metrl-l naftil)-piopén-karbonsav [(86) képletű vegyület] sárga kristályok 2,40 (s, 3H), 6,42 (d, J - 17,5 Hz, 1H), 7,32-7,64 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,98-8,44 (m, 3H) DMSO-dó 194-196
20. (E)-3-(3-klór-5-etil-4-hidioxi1 -nafül)-propén-karbonsav [(87) képletű vegyület] sárga kristályok 1,26 (t, J - 7 Hz, 3H), 3,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,43 (d, J-15 Hz, 1H), 7,12-7,56 (m, 2H), 7,68-8,00 (m, 2H), 8,16 (d, J-15 Hz, 1H), 10,14 (széles s, 1H), 12,42 (széles s, 1H) DMSO-de 200 fölött (bomlik)
21. (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-1 naftil)-propén-kaibonsav [(88) képletű vegyület] halványsárga kristályok 3,98 (s, 3H), 6,43 (d, J - 15,4 Hz, 1H), 7,20-7,50 (tn, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,90-8,22 (m, 2H), 8,42 (d, J -15,4 Hz, 1H) DMSO-dö 178-180
23, (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5metil-1 -naftil)-propén-karbonsav [(90) képletű vegyület] sárga kristályok 2,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,48 (d, J -16 Hz, 1H), 7,02-7,30 (m, 2H), 7,68-7,92 (m, 2H), 8,23 (d, J -16 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,3 (széless, 1H) DMSO-de 194-195
24. (E)-3-(4-hidroxi-5-izopropil3-metoxi-l-naftii)-propénkarbonsav [(91) képletű vegyület] sárga kristályok 1,36 (d, J - 6,7 Hz, 6H), 4,00 (s, 3H), 4,40-4,80 (m, 1H), 6,32 (d, J -15,4 Hz, 1H), 7,21-7,43 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,91 (dd, J - 2,0 Hz, 7,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J - 15> Hz, 1H) CDCb 188-189
25. (E)-3-(3-etoxi-5-etil-4hidroxi-l-nafül)-propén-karbonsav [(92) képletű vegyület] sárga kristályok 1,32 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,50 (ζ J - 7 Hz, 3H), 3,32 (q, J - 7 Hz, 2H), 4,22 (q, J - 7 Hz, 2H), 6,34 (d, J -15,4 Hz, 1H), 7,127,40 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,90 (dd, J - 2,6 Hz, 7,7 Hz, 1H), 8,50 (d,J- 15,4 Hz, 1H) CDCb 179-180
26. példa 45 (E)-3-(5-Etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-buténkarbonsav [(93) képletű vegyület]
a) (E)- és (Z)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)l-naftil]-2-butén-karbonsav-etil-észterek [(94) és (95) képletű vegyületek] előállítása 50
420 mg 60%-os nátrium-hidrid 10 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,9 g foszfono-ecetsav-trietil-észtert, majd 15 percen át tartó keverést követően 1,0 g 5’-etil-3*-metoxi“4’-(metoxi-metoxi)-l’-acetonafton 55 5 ml Ν,Ν-dimetil-foimamiddal készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így egyrészt 470 mg mennyiségben az E-izomert kapjuk színtelen kristályok alakjában, másrészt 290 mg mennyiségben a Z-izomert sárga olaj formájában. Az E-izomer olvadáspontja 80-81 °C. !H-NMR (90 MHz, CDCI3) δ:
1,30 (t, J=7 Hz, 6H), 2,59 (d, J=l,8 Hz,
3H), 3,36 (q, J=7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (q, J=7 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H),
5,94 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,08-7,28 (m, 2H), 7,44-7,68 (m, 1H).
A Z-izomer NMR spektruma a következő:
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ:
0,74 (t, J=7 Η, 3H), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H),
HU 204761 Β
2,23 (d, J=l,8 Hz, 3H), 3,34 (q, J=7 Hz, 2H),
3,57 (s, 3H), 3,75 (q, J=7 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H),
5,12 (s, 2H), 6,11 (d, J=l,8 Hz, 1H), 6,9 (s,
1H), 7,00-7,28 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 1H).
b) (E)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naf- 5 til]-2-butén-karbonsav [(96) képletű vegyület] előállítása
470 mg (E)-3-[5-etil-3-metoxí-4-(metoxi-metoxi)-lnafül]-2-butén-kaibonsav-etil-észter 5 ml etanol és 5 ml tetrahídiofurán elegyével készült oldatához hoz- 10 záadunk 350 mg kálium-iűdroxidot és 2 ml vizet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán átforraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet 1 n sósavoldattál semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktomot vízzel mossuk, víz- 15 mentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 280 g mennyiségben a lépés címadó vegyüle-, tétkapjuk 114-115 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában. ·
Ή-ΝΜΉ. (90 MHz, CDC13) δ: 20
1,31 (t, J=7Hz, 3H), 2,62 (széles s, 3H),
3,37 (q, J=7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,96 (s,
3H), 5,17 (s, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,16-7,36 (m, 2H), 7,48-7,72 (m, 1H).
c) (E)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-bu- 25 tén-karbonsav [(93) képletű vegyület] előállítása
280 mg (E)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftíl]-2-butén-karbonsav 8 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml tömény sósavoldatot szobahőmérsékleten, majd 1 órán át tartó keverést kővetően a 30 reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktomot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 177 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk 148-150 °C olvadás- 35 pontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
JH-NMR (90 MHz, CDCI3) δ:
1.34 (t, J=7 Hz, 3H), 2,61 (széles s, 3H),
3.34 (q, J=7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,00 (széles s, 1H), 6,40 (széles s, 1H), 6,98-7,34 40 (m, 3H), 7,42-7,70 (m, 1H).
27. példa (Z)-3-(5-Etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naflil)-2-buténkarbonsav [(97) képletű vegyület] 45
a) (Z)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftíl]2-butén-karbonsav [(98) képletű vegyület] előállítása
Ha az 1. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, és kiindulási anyagként 290 mg (Z)-3-[5-etil3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftíl]-2-butén-karbon- 50 sav-etil-észtert használunk, akkor 180 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 116-117 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában. Ή-ΝΜΚ. (90 MHz, CDCI3) δ:
1,28 (t, J=7 Hz, 3H), 2,20 (d, J=l,5 Hz, 3H), 55
3,10-3,56 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
5,12 (s, 2H), 6,02 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,84 (s,IH), 7,00-7,44 (m,3H).
b) (Z)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxr-l-naftil)-2-bu- j tén-karbonsav [(97) képletű vegyület] előállítása 60 |
Ha 180 mg (Z)-3-[5-etiI-3-metOxi-4-(metoxi-metoxi)-l-naftíl]-2-butén-karbonsavbóI indulunk ki, és az
1. példa c) lépésében ismertetett módon járunk el, akkor 125 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa 5 címadó vegyületét kapjuk 185-188 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
Ή-NMR (90 MHz, CDa3-DMSO-d<;) δ:
1,33 (t, J=7 Hz, 3H), 2,21 (d, J-1,8 Hz, 3H),
3,31 (q, J=7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,13 (m,
1H), 6,44 (széles s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,04-7,57 (m,3H).
28. példa.
(E)-3-(5-Elil-4-hidroxi-3-metoxi-l-nqftil)-2-hepténkartíonsav [(99) képletű vegyület] előállítása A 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5’-etíl-3’-metoxi-4’-(metoxi-metoxi)-l’-valeronaftonból a 26. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 139-140 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
XH-NMR (90 MHz, CDCI3) δ:
0,68-0,96 (m, 3H), 1,12-1,56 (m, 6H), 2,883,20 (m, 2H), 3,32 (q, J=7 Hz, 2H), 3,96 (s,
3H), 5,88 (s, 1H), 6,36 (széles s, 1H),
6,96 (s, 1H), 7,04-7,30 (m, 2H), 7,40-7,64 (m, IH).
29. példa (E)-3-(3-Izopropil-4-hidroxi-5-tnetil-l-naflil)-prop én-karbonsav [(100) képletű vegyület]
a) (E)-3-(4-acetoxi-3-izopropil-5-metil-l-nafíil)propén-karbonsav-etil-észter [(101) képletű vegyület] előállítása
0,5 g 4-acetoxi-3-izopropil-5-metil-l-naftalrn-karbaldehidés 11 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforát 50 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát visszafolyatő hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és váku40 umban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 122-123 °C olvadáspontú, halvány45 sárga színű kristályok alakjában. te-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,29 (d, J=7 Hz, 6H), 1,37 (t, J=7Hz, 3H),
2,49 (s, 6H), 3,14 (m, 1H), 4,27 (q, J=7 Hz,
2H), 6,45 (d, J=I6 Hz, 1H), 7,58 (s, ÍH), 6,9450 8,04 (m, 3H), 8,19 (d, J=16 Hz, 1H).
b) (E)-3-(3-izopropil-4-hidroxi-5-metil-l-naftil)propén-karbonsav [(100) képletű vegyület] előállítása
0,5 g (E)-3-(4-acetoxi-3-izopropil-5-metíl-l-naftil)55 propén-karbonsav etil-észter 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,6 g kálium-hidroxidból és 10 ml vízből előállított vizes kálium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk és ezután 0 °C-ra le30 hűtjük. Víz adagolása után a reakcióelegyet híg sósav26
HU 204 761 Β oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A kapott kristályokat diizopropil-éter és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyéböl átkristályosítjuk, majd diizopropil-éter és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével mossuk. így 0,19 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 171-174 °C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, DMSO-d^) 8:
1,27 (d, J=7 Hz, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,55 (m,
IH), 6,49 (d, J=16 Hz, IH), 7,23-7,51 (m,
IH), 7,77 (s, IH), 7,87-8,15 (m, 2H), 8,31 (d, J=16 Hz, IH), 9,50 (széles s, IH).
30. példa (E)-3-(5-Etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-propénkarbonsav-etil-észter [(102) képletű vegyület] előállítása
1,3 g (E)-3-[5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil]-propén-karbonsav-etil-észter 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük és ezután vizet adunk hozzá. Etilacetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk kristályosítás céljából. így 0,76 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 75-76 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,31 (t, J=7 Hz, 3H), 1,37 (t, J=7 Hz, 3H),
3,33 (q, J=7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,27 (q,
J=7 Hz, 2H), 6,35 (d, J=15 Hz, IH), 6,60 (s, IH), 7,09-7,36 (m, 2H), 7,47 (s, IH), 7,91 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, IH), 8,44 (d, J=15 Hz, IH).
31. példa (E)-3-(4-Hidroxi-3-metil-l-nafiil)-propén-karbonsav-etil-észter [(103) képletű vegyület] előállítása A 30. példában ismertetett módon állítható elő (E)-3[4-(metoxi-metoxi)-3-metil-1 -naftíl]-propén-karbonsavetil-észterből a cím szerinti vegyület 122-124 °C olvadáspontú, vöröses narancssárga kristályok alakjában. ‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,27 (q, J=7 Hz, 2H), 6,41 (d, J=15 hz, IH),
7,19-7,67 (m, 2H), 7,60 (s, IH), 7,87-8,39 (m, 2H), 8,44 (d, J=15 Hz, IH).
32. példa (E)-l-[3-(5-Etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-nafiil)-l-oxo2-propenil]-piperidin [(104) képletű vegyület] a) (E)-l-[3-(5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftil)-l-oxo-2-propenil]-piperidin [(105) képletű vegyület] előállítása
0,15 g 60%-os nátrium-hidrid 20 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 1,15 g N-(dietoxi-foszforil/acetil-piperidint, majd 10 percen át tartó keverést követően 800 mg 5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-lnaftalin-karbaldehid 10 ml N N-dimstil-foimamiddal készült oldatát 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 85-86 °C olvadáspontú, halványsárga kristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,28 (t, J=7 Hz, 3H), 1,44-1,80 (m, 6H), 3,34 (q, J=7 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,80 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,76 (d, J=15,4 Hz, IH), 7,16-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, IH), 7,80-8,00 (m, IH), 8,32 (d, J=15,4 Hz, IH).
b) (E)-l-[3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-loxo-2-propenil]-piperidin [(104) képletű vegyület] előállítása
960 mg (E)-l-[3-(5-etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)l-naftil)-l-oxo-2-propenil]-piperidin 50 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten fokozatosan 1 ml tömény sósavoldatot adunk, majd 5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet lassan vízbe öntjük, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 760 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 176-179 °C olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) 8:
1,30 (t, J=7 Hz, 3H), 1,42-1,80 (m, ÓH), 3,32 (q, J=7 Hz, 2H), 3,44-3,78 (m, 4H), 4,00 (s,
3H), 6,52 (s, IH), 6,72 (d, J=15,4 Hz, IH), 7,08-7,28 (m, 2H), 7,36 (s, IH), 7,88 (dd,
J=2,6 Hz, 7,7 Hz, IH), 8,32 (d, J=15,4 Hz, IH).
33. és 34. példák
5-Etil-3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-1 -naftalin-karba · ldehidet egy megfelelő Wittig-reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott köztiterméket az 1. példában ismertetett módon kezeljük.
36-41. példák
A 23., 24., 22., 12., 16 vagy 5. referenciapéldákban ismertetett módon előállított aldehidet és dietil-foszfono-ecetsav-etil-észtert az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk.
Az 5. táblázatban soroljuk fel a fenti 33-41. példák szerinti termékeket.
35. példa (E)-2-Ciklopentil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-lnafiil)-propén-karbonsav [(106) képletű vegyület] előállítása
HU 204761 Β
Ha a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-5-metiI-l-naftalinkaibaldehidetaz 1. példában ismertetett módon 2-foszfono-ciklopentil-ecetsav-trietil-észtenel reagáltatjuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk 173-175 °C 5 olvadáspontú, sárga színű kristályok alakjában.
lH-NMR (90 MHz, DMSO-dg) 8:
1,3-2,1 (m, 8H), 2,7-3,1 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,98-7,58 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 12,41 (széles s, IH).
5. táblázat
Példa sorszáma Képlet száma. Külső NMR-adatok (90 MHz) Op. (°C)
33. (107) halványsárga kristályok 132 (t, J-7 Hz, 3H),.2,74(t, J- 7 Hz, 2H), 332 (s, 3H), 3,33 (q, J- 7 Hz, 2H), 3,62 (t, J-7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,45 (s, IH), 7,10-734 (m, 1H), 734-7,70 (rn, 1H),7,72 (s, 1H), 838 (s, IH) CDCb 157-158
34. (108) halványsárga kristályok 134 (f, J-7 Hz, 3H), 3,10-3,44 (rn, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 2H),6,68-7,65(m,7H),8,14(s, lH),9,17(st IH), 12,67(széles s, IH) DMSO-ds 160-163
36. (109) sárga kristályok 1,72-2,02 (m, 2H), 3,15^3,44 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 630 (d, J- I6Hz, 1H), 7,04-7,36(m, 2H), 7,69-7,96 (m, 2H),.8,27 (d, J-16Hz, 1H), 9,43 (s, 1H), 12,28 (széles s, 1H) DMSO-ds 186-188 (bomlik)
38. (110) halványsárga kristályok 136 (t, J-7 Hz, 3H), 3,11 (q, J- 7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,16 (d, J-16 Hz, 1H), 7,14-7,46 (m, 3H), 8,05 (dd, J-3 Hz, 7 Hz, lH),8,64(d,J«l6Hz,lH) CDCb 168-169
•37. (111) sárga kristályok 130 (t, J-7 Hz, 3H), 2,77 (q, J - 7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 637 (d,J- 16 Hz, IH), 7,18-7,38 (m, ÍH),730(s, 1H),7,82 (széles s, IH), 8,06 (d, J-7 Hz, 1H), 8,44(d, J-16Hz, 1H) CDCb-DMSO-ds 161-162
39. (Π2) sárga kristályok 132 (ζ J -7 Hz, 3H), 334(q, J- 7 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,563,82 (m, 2H), 4.KM36 (m, 2H), 636 (d, J- 15 Hz, 1H), 7,14730 (m, 2H), 7,56 (s, ÍH), 7,94 (d, J- 7 Hz, IH), 832 (d, J- 15Hz, IH) CDCb 142-143
40. (113) sárga kristályok 0,80-1,10 (m, 3H), 1,16-1,62 (m. 7H), 1,62-2,04 (m, 2H), 332 (q, J-7 Hz, 2H), 4,16 (ζ J-7 Hz, 2H), 636 (d, J-15 Hz, 2H), 6,62 (széles s, 1H), 7,12-7,42 (m, 2H), 730 (s, IH), 7,92 (dd, J-2,6Hz, 7 Hz, IH), 836 (d, J-15 Hz, IH) CDCb 137-138
41. (Π4) sárga kristályok 130 (ζ J-7 Hz, 3H), 33O (q, J- 7 Hz, 2H), 530 (s,2H), 630 (d, J- 15 Hz, IH), 7,10-7,70 (m, 8H), 7,90 (dd, J- 2,6 Hz, 7 Hz, IH), 8,50 (dd) J-15 Hz, IH) CDCb 172-174
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű naftalin-származékok-a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporf,
    R2 halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxicsoportot jelent,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, feniI-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil·, (14 szénatomot tartalmazó)aIkoxi-(l-4 szénatomot tartalmaző)alkil- vagy tiofétt-2-il-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoportot jelent
    R5 jelentése -OR7 általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) vagy piperidinocsoport,
    R6 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1 valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű keton- vagy aldehid vegyületet - a képletben R1, R2, R3, Rő és n
    HU 204 761 Β jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III), (IV) vagy (V) általános képletű foszforsav-észterrel - a képletekben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R* és Rh jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk, vagy
    b) R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá Y hidroxi-védőcsoportot, előnyösen benzil-, 4-metoxi-benzil-, fur-2-il-, pirán-2-il-, metoxi-metil-, vagy etoxi-metilcsoportot jelent - hidrolizálunk, és kívánt esetben
    i) a transz-formát cisz-formává alakítjuk, ii) R5 helyén -OR7 általános képletű csoportot és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely, R5 helyén -OR7 általános képletű csoportot és R7 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - hidrolizálunk, iii) R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely, R1 helyén 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - hidrolizálunk, iv) R1 helyén 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott acilezünk,
    v) egy kapott (I) általános képletű sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószerben hajtjuk végre.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy alkoholt, benzolt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dimetil-formamidot vagy dimetilszulfoxidot használunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást oldószer és sav jelenlétében -40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet, vízzel elegyedő oldószert, célszerűen egy étert, alkoholt, acetont vagy acetonitrilt, vagy pedig egy észtert vagy aromás szénhidrogént használunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként sósavat, kénsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy D-kámfor-10-szulfonsavat használunk.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szenzibilátort, célszerűen acetont, propiofenont, acetofenont, benzofenont, trifenilént, 2-acetonaftalint, naft-l-il-fenil-ketont vagy 1-acetonaftont használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy oldószert, célszerűen egy alkoholt, ketont, benzolt vagy acetonitrilt használunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -78 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti ii) vagy iii) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást oldószerben bázis jelenlétében 0 °C-on vagy szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
  13. 13. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet vagy egy vízzel elegyedő oldószert, célszerűen metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy acetont használunk.
  14. 14. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy alkálifém-karbonátot, célszerűen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti iv) eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti iv) eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként célszerűen reakcióképes savszármazékokat, előnyösen acetanhidridet, savhalogenidet vagy savanhidridet és savmegkötőanyagként piridint használunk.
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű naftalinszármazékot - a képletben a többi helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU896795A 1988-12-28 1989-12-27 Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU204761B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33162188 1988-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52031A HUT52031A (en) 1990-06-28
HU204761B true HU204761B (en) 1992-02-28

Family

ID=18245702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896795A HU204761B (en) 1988-12-28 1989-12-27 Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5134111A (hu)
EP (1) EP0376288B1 (hu)
KR (1) KR920003104B1 (hu)
CN (1) CN1027064C (hu)
AT (1) ATE102598T1 (hu)
AU (2) AU642856B2 (hu)
CA (1) CA2006468A1 (hu)
DD (1) DD299423A5 (hu)
DE (1) DE68913697T2 (hu)
DK (1) DK666889A (hu)
ES (1) ES2061925T3 (hu)
FI (1) FI91062C (hu)
HU (1) HU204761B (hu)
NO (1) NO171903C (hu)
NZ (1) NZ232004A (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91062C (fi) * 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
DE4446329A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Salze aromatischer Hydroxylverbindungen und deren Verwendung als Glanzbildner
MXPA00004955A (es) 1997-11-19 2002-10-17 Kowa Co Derivados novedosos de piridazina y medicinas que los contienen como ingredientes activos.
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
KR20050113627A (ko) 2003-03-18 2005-12-02 코와 가부시키가이샤 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약
JP4584913B2 (ja) * 2003-04-16 2010-11-24 ハンツマン・アドヴァンスト・マテリアルズ・（スイッツランド）・ゲーエムベーハー １−イミダゾリルメチル置換−２−ナフトールおよび低温硬化用促進剤としてのそれらの使用
US7858713B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-28 Huntsman Advanced Materials Americas Inc. Accelerator systems for low-temperature curing
GB201913756D0 (en) * 2019-09-24 2019-11-06 Chromatwist Ltd Contrast agent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91062C (fi) * 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
US5134111A (en) 1992-07-28
AU648952B2 (en) 1994-05-05
US5298649A (en) 1994-03-29
FI91062B (fi) 1994-01-31
NO171903B (no) 1993-02-08
ES2061925T3 (es) 1994-12-16
FI91062C (fi) 1994-05-10
DD299423A5 (de) 1992-04-16
CN1027064C (zh) 1994-12-21
NO171903C (no) 1993-05-19
EP0376288B1 (en) 1994-03-09
AU4679189A (en) 1990-07-05
CA2006468A1 (en) 1990-06-28
ATE102598T1 (de) 1994-03-15
EP0376288A1 (en) 1990-07-04
HUT52031A (en) 1990-06-28
DK666889D0 (da) 1989-12-27
DE68913697D1 (de) 1994-04-14
FI895932A0 (fi) 1989-12-12
NO895226L (no) 1990-09-14
US5527948A (en) 1996-06-18
CN1043696A (zh) 1990-07-11
NZ232004A (en) 1991-12-23
AU642856B2 (en) 1993-11-04
NO895226D0 (no) 1989-12-22
AU3847393A (en) 1993-08-12
DK666889A (da) 1990-06-29
KR920003104B1 (ko) 1992-04-18
KR900009531A (ko) 1990-07-04
DE68913697T2 (de) 1994-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219464B (hu) Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására
JPWO2006006496A1 (ja) アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
EP0277836A1 (en) Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
JPS63264565A (ja) エチニルシクロヘキセン誘導体
HU204761B (en) Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2007197324A (ja) ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
HU206307B (en) Process for producing benzo-cycloalkenyl-dihydroxy-alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR920002129B1 (ko) 티아나프텐 유도체의 제조방법
JP2007538065A (ja) インデノールエステルまたはエーテルの製造方法
KR20040084915A (ko) 신규의 보로네이트 에스테르
HUT53904A (en) Process for producing 1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP3107613B2 (ja) ナフタレン誘導体
EP0184809B1 (en) Imidazolylalkoxyindanic derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
US5599952A (en) Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods
JPH04305581A (ja) 置換ピリド−オキサジン
JP2965610B2 (ja) 置換されたフエニル類
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
JP2843081B2 (ja) ナフタレン誘導体
JPH0557988B2 (hu)
WO2006123648A1 (ja) ３－置換チオフェンの製法
JP4434747B2 (ja) １，２，３−トリアゾール化合物の製造法
JP2714953B2 (ja) イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン誘導体及びその製造法
JP2574845B2 (ja) チアゾリジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee