FI91062B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91062B
FI91062B FI895932A FI895932A FI91062B FI 91062 B FI91062 B FI 91062B FI 895932 A FI895932 A FI 895932A FI 895932 A FI895932 A FI 895932A FI 91062 B FI91062 B FI 91062B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
ethyl
give
added
methoxy
Prior art date
Application number
FI895932A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91062C (fi
FI895932A0 (fi
Inventor
Seiichiro Nomoto
Yoshimasa Machida
Isao Yamatsu
Hiroshi Shirota
Kouichi Katayama
Makoto Okita
Hideto Ohhara
Shigeru Souda
Katsuya Tagami
Toshihiko Kaneko
Takeshi Suzuki
Yasushi Okamoto
Shigeki Hibi
Masayuki Tanaka
Kenichi Chiba
Masaki Goto
Ryoichi Hashida
Hideki Ono
Hideki Sakurai
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI895932A0 publication Critical patent/FI895932A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91062B publication Critical patent/FI91062B/fi
Publication of FI91062C publication Critical patent/FI91062C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/225—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

5 91062
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISTEN NAFTALEENIJOHDANNAISETN VALMISTAMISEKSI
Tekniikan taso
Keksinnön kohteena on menetelmä naftaleenijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, 10 joilla on hyvä teho lääkeaineena.
Interleukiini-1 (IL-1) on makrofaagien, neutrosyyttien ja vastaavien valmistama proteiini, joka on keskeinen tekijä tulehduksissa ja immuunisysteemeissä. Sen suhde autoimmuuni- ja 15 tulehdussairauksiin, joista tyypillisenä mainittakoon krooninen nivelreuma, on selvitetty.
Erityisesti, viimeisten tutkimusten mukaan, on havaittu, että IL-1 on osoitettu kroonisessa reumatoidissa, erityisesti 20 kroonisen nivelreumapotilaan synoviaalinesteestä, ja lymfasolu-emigraatiotekijä koostuu pääasiallisesti IL-l:stä ja että aktiivisessa reumassa periferisten hemomonosyyttien IL-l-tuotanto on lisääntynyt.
25 Tarkoituksenamme oli vähentää IL-1:n tuotantoa niin, että autoimmuunisairaudet, kuten krooninen nivelreuma, ja taudit, kuten tulehdustaudit, voitaisiin parantaa ja estää.
Krooninen nivelreuma on krooninen tulehdustauti, jonka syytä ei 30 tunneta. Lääkehoitona käytetään ei-steroidisia tulehduksenestä-jiä ja niiden käyttökelpoisuus ei ole tyydyttävä parannustehon ja sivuvaikutusten suhteen.
Tämän keksinnön tekijät ovat pitkään tutkineet yhdisteitä, 35 joilla on IL-1:n tuotantoa vähentävä vaikutus ja ovat huomanneet, että naftaleenijohdannaiset toimivat erinomaisesti.
5 2
Naftaleenijohdannaisia on kuvattu, esimerkiksi, japanilaisessa julkiseksi asetetussa patenttihakemuksessa No. 61-263943 yhdisteinä, joilla on 5-lipo-oksygenaasi-inhibitiovaikutusta.
Keksinnön toteutusmuodot ja piirteet
Ottaen huomioon tekniikan taso, on tutkittu yhdisteitä, joilla on hyvä IL-l-tuotantoa inhiboiva vaikutus, ja on havaittu, että 10 seuraavan kaavan mukaisilla naftaleenijohdannaisilla voidaan saavuttaa tämä tarkoitus.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan naftaleenijohdannaisia, jotka vastaavat seuraavaa yleistä kaavaa (I), sekä 15 näiden farmaseuttisesti sopivia suoloja: OR' ι,,*-€ιφ-·· C = C — COR5 I I R3 R4 25 jossa R1 on vety tai C2-C5-alkanoyyli, R2 on vety, C1-C4-alkyyli, Ci-Ce-alkoksi, halogeeni, Ci-C^alkoksi-Ci-CV-alkoksi tai fenyy-li-C1-C4-alkoksi, R3 on vety tai Cx-Ce-alkyyli, R4 on vety, Cx-C4-30 alkyyli, fenyyli, fenyyli-C1-C4-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli tai tiofen-2-yyli-Ci-C^-alkyyli, R5 on kaavan -OR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on vety tai C1-C4-alkyy-li, tai R5 on piperidinyyliryhmä, R6 on vety, halogeeni, Cj-C5-alkyyli, tai C^-C^-alkoksi-Cj-C^-alkyyli, ja n on 0 tai 1. Kek-35 sinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se mitä ilmenee patenttivaatimusten tunnusmerkkiosasta.
11 5 3 91062 Tässä selityksessä naftaleenirenkaan vastaavien hiiliatomien numerointi on seuraavanlainen: OR1 5 I4 R2 10 C = C — C0Rs I I R3 R4 15 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavan yhdisteen (I) alempi alkyyliryhmä substituenttien määritelmissä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut. Näistä ryhmistä metyyli, etyyli, propyyli ja isopropyyli ovat edullisia ja metyyliryhmä on edullisin.
20
Edullisia esimerkkejä substituenttien määritelmässä esiintyvistä alemmista alkoksiryhmistä ovat metoksi-, etoksi-, n-pro-poksi-, isopropoksi-, n-butoksiryhmä tai vastaava.
25 Halogeeniatomi, jota esittää R2 ja R6 on kloori, bromi, jodi tai fluori.
Esimerkkejä sykloalkyyliryhmästä, jota esittää R4 ovat syklo-propyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, syk-30 loheptyyliryhmä tai vastaava.
Esimerkkejä alkoksialkoksiryhmästä, jota esittää R2 ovat metok-sietoksi-, etoksietoksi- tai metoksipropoksiryhmät.
35 Esimerkkejä alkoksialkyyliryhmästä, jota esittää R4 ja R6 ovat metoksietyyli-, metoksipropyyli- tai etoksietyyliryhmä.
4
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaville yhdisteille on tunnusomaista se, että niillä on sellainen rakenne, jossa naftaleenirengas on substituoitu ryhmällä -OR1 4-asemassaan 5 (jolloin R1 on sama kuin edellä on määritelty) ja myöskin ryhmällä, joka vastaa kaavaa: - C=C-COR5, I , I .
R3 R4 jossa R3, R4 ja R5 ovat kuten edellä on määritelty.
10 Edellä olevassa kaavassa R1 on suositeltavimmin vetyatomi.
Keksinnössä käytettävät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia vaarattomia suoloja, kuten esim. epäorgaaniset happosuolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaa-15 tit, fosfaatit ja vastaavat, orgaaniset happosuolat, kuten asetaatit, maleaatit, tartraatit, metaanisulfonaatit, ben-seenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit ja vastaavat, metallisuo-lat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, ja aminohappojen, kuten alginiinin, asparagiinihapon, glutamii-20 nihapon ja vastaavien kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on epäsymmetrinen hiiliatomi molekyylissään ja niihin voi kuulua erilaisia eteerisiä isomeerejä. Keksinnön käytännössä, yksittäiset isomeerit ja niiden 25 seokset kuuluvat tietenkin keksinnön kenttään.
Jos yhdisteen tyypistä riippuen muodostuu hydraatteja, tällaiset hydraatit kuuluvat myöskin keksinnön kenttään.
30 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisin menetelmin, joista tyypillisiä ovat seuraavat menetelmät.
Valmistusmenetelmät il 35 OR1 5 91062 5 (l,)
C = 0 I
R3 /COR5 (CeHs) 3P = cf (111) io XR4 0
Wittigin reaktio RhO\ll /CORs >-c( (IV)
R‘0^ lXR4 H
15 (jossa Rh ja R1 , vastaavasti, esittävät alempaa alkyy-liryhmää), tai 20 (C e H s)s P*—CH — COR5 X- (V) R4 OR' 25 u) C = C — COR5 I I R3 R4 30 (edellä olevassa reaktiosarjassa R1 , R3 , R3 , R4 , Rs ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä).
Erityisemmin, yleisen kaavan (III), (IV) tai (V) mukainen fosforihappoesteri aiheutuu Wittigin reaktiosta yleisen kaa-35 van (II) mukaisen aldehydi- tai ketoniyhdisteen kanssa, jolloin saadaan haluttua ainetta (I).
Yleisessä kaavassa (IV), r" ja R1 , vastaavasti esittävät alempaa alkyyliryhmää ja mieluiten etyyliryhmää.
40 6
Edullisia tuloksia saadaan, kun reaktiot suoritetaan emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä emäksistä ovat natriumhydridi, kaliumhydridi, 5 natriumamidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, t-BuOK, Me-
Li, n-BuLi, ja vastaavat.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alkoholit, kuten 10 metanoli, etanoli ja vastaavat, bentseeni, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksi-di ja vastaavat. Reaktiolämpötila on välillä -40eC - liuottimen kiehumispiste, mieluiten välillä n. 0 - 70 *C.
15 Yleisen kaavan (I) esittämiin yhdisteisiin kuuluvat trans- muotoiset ja cis-muotoiset tuotteet substituentista riippuen. Edellä mainitun menetelmän mukaisesti tuote on tehty pääasiallisesti trans-isomeerista. Jos halutaan muuttaa trans-muotoinen tuote cis-muotoiseksi, konversio tapahtuu helposti 20 kohdistamalla trans-muotoiseen tuotteeseen valosäteilyä korkeapaine-elohopealampusta käyttäen Pyrex-suodatinta.
Reaktion herkistäjinä voidaan mainita asetoni, propiofenoni, asetofenoni, bentsofenoni, trifenyleeni, 2-asetonaftaleeni, 25 1-naftyylifenyyliketoni, 1-asetonaftoni ja vastaavat.
Reaktion liuottimia ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, bentsofenoni ja vastaavat, bentseeni, aseetonitriili ja vas-30 taavat.
Reaktiolämpötila on välillä -78°C - 40eC, mieluiten välillä 0 - 30eC.
35 Halutut yhdisteet, joissa Rs on hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rs vastaa kaavaa -OR7 , (jossa R7 sllä on edellä mainittu merkitys), ja R7 40 on alempi alkyyliryhmä, ovat esterimuodossa. Esterin (VI)
II
91062 7 hydrolyysi tavanomaisin menetelmin tuottaa tulokseksi karbok-syylihappoa (VII) joka on eräs halutuista yhdisteistä.
OR 1 5 {Rsy~*—θφ—r2 (vi) c = c-co2r7 I I R3 R4 10 hydrolyysi < * OR' (R6hi—θφ-R’ (VII) c = c—co2h
I I
ΟΛ R3 R4 20 (reaktiosarjassa Rl , R* , R* , R4 , R7 ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä).
Jos halutaan trans- tai cis-muotoista tuotetta kaavan (VII) 25 mukaisesta yhdisteestä, tällainen tuote voidaan helposti saada käyttämällä trans- tai cis-muotoista lähtöainetta (VI).
Hydrolyysireaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla liuotti-messa, kuten vedessä, tai veteen sekoittuvassa liuottimessa, 30 joista esimerkkejä ovat metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani, asetonitriili, asetoni ja vastaavat, emäksen läsnäollessa.
Emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja vastaavat, ja alkalimetallihyd-35 roksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat .
Reaktiolämpötila on n. 0°C tai välillä huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
40 8
Aiottu yhdiste, jossa R1 on vety voidaan valmistaa seuraaval-la menetelmällä.
Kun esteri (VIII) hydrolysoidaan tavanomaisin menetelmin, saa-5 daan naftoliyhdiste (IX), joka on eräs aiotuista yhdisteistä.
OR1’ 10 (VH—— Ri (Vili) C = C — CO R5 I I R3 R4 15 hydrolyysi Φ
OH
(ιχ)
C = C — COR5 I I
R3 R4 25 (jossa R2 , R3 , R4 , R5 , R6 ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä ja Rl ' vastaa asyyliryhmää).
30 Jos halutaan trans- tai cis-muotoista tuotetta kaavan (IX) mukaisesta yhdisteestä, tällainen tuote voidaan helposti saada käyttämällä trans- tai cis-muotoista lähtöainetta (VIII).
Reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla liuottimessa, ku-35 ten vedessä, tai veteen sekoittuvassa liuottimessa, joista esimerkkejä ovat metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani, ase-tonitriili, asetoni ja vastaavat, emäksen läsnäollessa.
Emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbon-40 aatti, kaliumkarbonaatti ja vastaavat, ja aikai imetaliihyd-
II
9 91062 roksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliuxnhydroksidi ja vastaavat.
Reaktiolämpötila on n. 0°C tai välillä huoneen lämpötilasta 5 käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
Yleisen kaavan (I) mukaisia naftolijohdannaisia, joissa R* on hydroksyyliryhmä ja R1 on vetyatomi, voidaan saada hydrolysoimalla lähtöainetta (VI), jossa R1 on vetyatomi, tai hydro-10 lysoimalla lähtöainetta (VIII), jossa Rs on hydroksyyliryhmä.
Yhdiste, jossa R1 on vetyatomi tai jossa on hydroksyyliryhmä naftaleenirenkaan 4-asemassa, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.
15 0Y
00 C = C — CQR5 20 1 1 20 R3 R4 hydrolyysi
25 OH
,r,T-CO-'' "" C = C — CO R5
3° I I
R3 R* (jossa RJ , RJ , R4 , Rs , R* ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä ja Y vastaa hydroksyyliryhmää suojaavaa ryhmää).
35
Tarkemmin, lähtöaineena käytetään yleisen kaavan (X) mukaista yhdistettä, jossa hydroksyyliryhmä on sopivasti suojattu, ja sitä hydrolysoidaan tavanomaisin menetelmin ja saadaan yhdistettä (IX), joka on eräs halutuista aineista.
40 10
Suojaryhmiä ovat, esimerkiksi, ei vain bentsyyliryhmä, p-me-toksibentsyyliryhmä, furan-2-yyliryhmä ja pyran-2-yyliryhmä, vaan myös asetaalisuojaryhmät, kuten metoksimetyyli-, etoksi-metyyli-, metoksietoksimetyyliryhmä ja vastaavat. Mieluiten 5 käytetään metoksimetyyliryhmää.
Reaktion liuottimia ovat vesi ja veteen sekoittuvat liuottimet, kuten esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat, alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, 10 ja asetoni, asetonitriili ja vastaavat. Lisäksi käyttökelpoisia ovat esterit, kuten etyyliasetaatti, ja aromaattiset hiilivety-ryhmät, kuten bentseeni, tolueeni ja vastaavat.
Happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, p-tolueenisulfoni-15 happo, D-10-kamforsulfonihappo ja vastaavat.
Reaktiolämpötila on välillä -40°C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen ja mieluiten välillä huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
20
Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, joka on lähtöaineena valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, on uusi yhdiste ja se on käyttökelpoinen välituote valmistettaessa keksinnön 25 mukaisia naftaleenijohdoksia, joilla on hyvä teho lääkkeenä.
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä A 30
II
35 91062 11
Yleisen kaavan (II) tai (X) mukainen yhdiste (XIV), jota käytetään lähtöaineena edellä olevassa valmistusmenetelmässä, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä 5 R3M (Xl) + oz 10 (Γ>ν-0γ·~ r’ <*"> c = o
H
15 alkylointi Ψ
OZ
(R‘b;—00—RI (XII '>
C-OH
25 RI
hapettaminen > *
30 OZ
(R6h—θφ—r2 aiv) c==0 35 | R3 (jossa R* , R3, R* ja n, vastaavasti, ovat edellä määriteltyjä, Z vastaa R1 :llä esitettyä ryhmää, ja Y vastaa hydrok-40 syyliryhmää suojaavaa ryhmää).
12
Tarkemmin, yleisen kaavan (XII) mukainen aldehydijohdos ja yleisen kaavan (XI) mukainen organometalliyhdiste reagoivat, jolloin saadaan yleisen kaavan (XIII) mukainen alkoholiyhdis-5 te.
Organometalliyhdisteitä ovat, esimerkiksi, alkyylilitium, Grignardin reagenssit ja vastaavat.
10 Reaktio suoritetaan valitussa liuottimessa, esim. eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, pentaanissa, heksaanissa tai vastaavassa.
Reaktiolämpötila on välillä -78*C - 60eC, mieluiten välillä -15 78eC - huoneen lämpötila.
Näin saatu alkoholijohdos (XIII) hapetetaan tavanomaisin menetelmin ja saadaan yleisen kaavan (XIV) mukainen ketonijoh-dos.
20
Hapettavia aineita ovat esim. mangaanidioksidi, kromihappo, permanganaatit, lyijytetra-asetaatti, halogeenit, N-halokar-boksyylihappoamidit, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat.
25 Reaktion liuottimia ovat esim. vesi ja alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli ja vastaavat, asetoni, eetteri, asetonitrii-li, bentseeni, dikloorimetaani, kloroformi, etyyliasetaatti, pyridiini ja vastaavat.
30 Reaktiolämpötila valitaan alueelta jäähaude - käytetyn liuottimen kiehumispiste.
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä B
35 Edellisen valmistusmenetelmän A yleisen kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet, joissa hydroksyyliryhmän suojaryhmä on metoksime-tyyliryhmä, ja R1 on alempi alkoksiryhmä, voidaan val mistaa seuraavalla menetelmällä.
40
II
13 91062 OCH:OCH π 5 (rhr-CX^ αν) formylointi Ψ 10 och2och3 “•>-00"” 15 hapettaminen OCH,OCH, ” '"-Ocir" hydrolyysi 25 och,och, ,,.ι,-^γγοΗ (XVIII) 30 alkylointi OCH,OCH, hydrolyysi 40 14
OH
5 formylointi
OH
10 ^vA^OR10 »Ky <nn
CHO
15 metoksimetylointi OCH jOCHj ιν*-ζό*'“ <nm 20 i
CHO
(jossa R6 ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä, ja Rl 0 vastaa alempaa alkyyliryhmä).
25
Tarkemmin, yleisen kaavan (XV) mukainen yhdiste reagoi vahvan emäksen, kuten n-butyylilitiumin, kanssa jonka jälkeen se reagoi Ν,Ν-dimetyyliformamidin kanssa jolloin saadaan aldehy-dijohdos (XVI). Reaktiossa käytetään liuottimena eettereitä, 30 kuten eetteriä, tetrahydrofuraania tai vastaavaa ja reaktio suoritetaan lämpötila-alueella -78°C - 30°C, mieluiten alueella -30eC - huoneen lämpötila.
Näin saatu aldehydijohdos (XVI) hapetetaan hapettimella, ku-35 ten esim. vetyperoksidilla, peretikkahapolla, m-klooriper- bentsoehapolla tai vastaavalla, jolloin saadaan formyylieste-rijohdos (XVII). Liuottimeksi voidaan valita vesi, dikloori-metaani, kloroformi, etikkahappo tai vastaava.
il 15 91062 Näin saatu formyyliesterijohdos (XVII) hydrolysoidaan alkali-sesti tavanomaisin menetelmin ja saadaan naftolijohdos (XVII- I)· 5 Näin saatu naftolijohdos (XVIII) saatetaan yhteen alkyyliha-lidin kanssa käyttäen emästä, esim. alkalimetallikarbonaat-tia, kuten natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai vastaavaa, tai alkalimetallihalidia, kuten natriumhydridiä, jolloin saadaan alkoksinaftaleeni (XIX). Halogeeni voi olla 10 kloori, bromi tai jodi. Liuottimena on esim. ketoni, kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai vastaava, N,N-dimetyylifor-mamidi, dimetyylisulfoksidi tai vastaava.
Näin saadulle alkoksinaftaleenijohdokselle (XIX) suoritetaan 15 happohydrolyysi tavanomaisin menetelmin käyttäen esim. suolahappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai vastaavaa, jolloin saadaan naftolijohdosta (XX).
Näin saatu naftolijohdos reagoi sitten esim. ortoeetterijoh-20 doksen, kuten etyyli- tai metyyliortoformaatin, tai dikloori-metyylimetyylieetterin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XXI) mukainen hydroksiformyylijohdos. Reaktion katalyyttejä ovat alumiinikloridi, titaanitetrakloridi ja vastaavat. Liu-ottimiksi käyvät dikloorimetaani, kloroformi ja vastaavat.
25 Näin saatu formyylijohdos (XXI) reagoi tavanomaisesti kloo-rimetyylimetyylieetterin kanssa emäksen, kuten natriumhydri-din, di-isopropyylietyyliamiinin tai vastaavien kanssa, jolloin saadaan formyylijohdos (XXII). Liuottimena on dikloori-30 metaani, kloroformi, eetteri, tetrahydrofuraani tai vastaavat reaktioon osallistumattomat yhdisteet. Reaktiolämpötila on alueella -40eC - 60eC, mieluiten alueella 0*C - huoneen lämpötila.
35 Lähtöaineiden valmistusmenetelmä C
Yhdistettä (XXII) voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.
40 . O C H 5 O C H o 16 ‘"·*-θφ C«,C„, ,n,m CH ,-0-S i —C-CH a 5 ' * CH, CH, formylointi 10 OCH,OCH, CH, <n"> CHj-O-Si -C-CH,
I I
5 CH, CH, hapettaminen OCH,OCH, .....
CH a-O-S i -C-CH, I I CH, CH, 25 hydrolyysi OCHaOCH a CH, (ΠΪ0 CHa-O-Si-C-CH, I I CH, CH, 35 alkylointi I! 40 17 91062 □ CH a0CH a (R‘hr-QrY0R" <UVil) ch3 ch3 5 CH 2-0-S i—C-CH 3 I I CH3 ch3 suojaryhmän eliminointi 10 • < OCHaOCH,
CH 2-OH
hapettaminen 20 ψ OCH aOCH a 25 (RS)^CK^0R tnU)
CHO
(jossa R*, R10 ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä).
30 Tarkemmin, yleisen kaavan (XXIII) mukainen naftaleenijohdos formyloidaan, hapetetaan, hydrolysoidaan ja alkyloidaan tavalla, joka on samanlainen kuin valmistusmenetelmä B jolloin saadaan yleisen kaavan (XXVII) mukainen naftaleenijohdos.
35 Näin saadusta naftaleenijohdoksesta (XXVII) eliminoidaan suo-jaryhmä esim. tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla jolloin saadaan alkoholituote (XXVIII).
Näin saatu alkoholituote (XXVIII) hapetetaan, jolloin saadaan 40 yleisen kaavan (XXII) mukainen aldehydituote.
18
Hapettimena voidaan mainita mangaanidioksidi, kromihappo, permanganaatit, lyijytetra-asetaatti, halogeenit, N-halokar-boksyylihappoamidit, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat.
5
Reaktion liuottimia ovat esim. vesi ja alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli ja vastaavat, asetoni, eetteri, asetonitrii-li, bentseeni, dikloorimetaani, kloroformi, etyyliasetaatti, pyridiini ja vastaavat.
10
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäähaude - käytetyn liuottimen kiehumispiste.
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä D 15
Valmistusmenetelmässä C käytetty yhdiste (XXIII) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä.
OH
20 I
(R6h—Π0 (XXIX) 25 formylointi
OH
30 (R‘^~Uy (HX)
CHO
35 li metoksimetylointi 40 91062 19 OCH 2 OCH 3 (R6h οφ (nx[)
5 CHO
pelkistys φ 10 OCH2OCH3 <Rt>^ Ocp (XXXII)
15 CHsOH
silylointi * * 20 OCHaOCHa
(R6hr--^YS
CHo CH3 (XXIII) 3c CHa-O-Si— C-CH 3 25 , , CH3 ch3 (jossa R6 ja n ovat, vastaavasti, edellä määriteltyjä).
30 Edellä olevassa reaktiosarjassa yleisen kaavan (XXIX) mukainen naftolijohdos reagoi esim. ortoesterijohdoksen, kuten metyyli- tai etyyliortoformaatin, tai dikloorimetyylimetyyli-eetterin kanssa, jolloin saadaan hydroksialdehydijohdosta (XXX). Katalyyttinä käytetään alumiinikloridia, titaanitetra-35 kloridia tai vastaavaa. Reaktion liuottimena voi olla esim. dikloorimetaani, kloroformi tai vastaava.
Hydroksialkyylijohdos (XXX) reagoi tavanomaisella tavalla kloorimetyylimetyylieetterin tai vastaavan kanssa emäksen, 20 kuten natriumhydridin, di-isopropyylietyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan aldehydijohdosta (XXXI).
Näin saatu aldehydijohdos (XXXI) reagoi tavanomaisella taval-5 la pelkistimen, kuten esim. natriumborohydridin, litiumalu-miniumhydridin tai vastaavan kanssa, jolloin saadaan alkoholi johdos (XXXII).
Näin saatu alkoholijohdos (XXXIII) reagoi tavanomaisella ta-10 valla t-butyyliklorodimetyylisilaanin tai vastaavan kanssa emäksen, kuten esimerkiksi imidatsolin, trietyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XXII-I) mukainen naftaleenijohdos.
15 Lähtöaineiden valmistusmenetelmä E
Yhdisteelle (XV), jota on käytetty lähtöaineena valmistusmenetelmässä B ja jossa n = 1 ja R* on 5- asemaan kytketty alempi alkyyliryhmä, esitetään seuraavassa spesifi valmistus-20 menetelmä.
0. _ (XXXIII) 25 ^ alkylointi R" 0 \//
30 C OH
(XXXIV) 35 pelkistys Φ R" OH \ /
CH OH
(XXXV) il 91062 21 5 asylointi R" OCOCFa \ /
CH OH
(XXXVD
pelkistys *[» 15 R' 1 \ ch2 oh ,. 66 metoksimetylointi
25 β i I
\ CH2 0CH20CH3 (XXXVIII) 30 (jossa Rl 1 vastaa alempaa alkyyliryhmää).
Tarkemmin, 1,8-naftaleenikarbolaktoni (XXXIII) reagoi alky-35 loivan aineen, kuten esim. alkyylilitiumin, Grignardin rea-genssin tai vastaavan kanssa, jolloin saadaan ketonijohdos (XXXIV). Reaktion liuottimena on esim. eetteri, tetrahydrofu-raani, heksaani tai vastaava. Reaktiolämpötila on välillä -90 - 60eC, mieluiten välillä -80 - 0®C.
40 22 Näin saatu ketonijohdos (XXXIV) pelkistetään tavanomaisesti käyttäen pelkistintä, kuten esim. natriumborohydridiä, alu-miniumhydridiä tai vastaavaa jolloin saadaan diolijohdosta (XXXV).
5 Näin saatu diolijohdos (XXXV) reagoi tavanomaisesti fluoro-etikkahapon kanssa de-asidifioivan aineen, kuten esim. pyri-diinin läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä jäähaude -huoneen lämpötila, jolloin saadaan trifluoroasetaattia 10 (XXXVI).
Näin saatu trifluoroasetaatti (XXXVI) hydrogenoidaan kata-lyyttisesti käyttäen katalyyttiä, kuten esim. palladium-hiil-täjolloin saadaan naftolijohdos (XXXVII). Reaktion liuottime-15 na ovat esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai vastaavat, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani tai vastaavat. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa.
Näin saatu naftolijohdos (XXXVIII) reagoi tavanomaisesti 20 kloorimetyylimetyylieetterin kanssa de-asidifioivan aineen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan naftolijohdosta (XXXVIII).
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä F 25
Yksi yhdisteen (XV), jota käytettiin edellä olevan valmistusmenetelmän lähtöaineena, jossa n = 1 ja R& on alempi alkyyliryhmä, joka haarautuu 5-asemasta, valmistusmenetelmistä kuvataan seuraavassa.
30 v° ΛΛ (XXXIII) 35 R12 \ alkylointi li 40 23 91062 5 (jossa R13 ja Rn , vastaavasti esittävät vetyatomia tai alempaa 10 alkyyliryhmää)
Rl 3 R 1 i \ / CH OH R \ \ / 15 (XXXIX) 20 1 asylointi R'Kr /R12 ? °Ac (XXXX) 66 (jossa Ac vastaa asetyyliryhmää) 30 pelkistys R12 \ /R 12 .CH CH x 35 R13 X \ / XR‘3 CH OAc I I (XXXXI) 66 40 hydrolyysi 24 R1 2 \ /R15 .en ch;
R 1 3 7 \ / x R 1 3 CH OH
^ (XXXXII) metoksimetylointi 10 R12 \ /R12 .CH CH x R.3 /\ / \Rl3 CH OCH 2 OCH 3 01 (XXXXill) 0
Tarkemmin/ 1,8-naftaleenikarbolaktoni (XXXIII) reagoi Grig-nardin reagenssin, kuten esim. metyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin saadaan diolijohdos (XXXIX). Reaktion liuottimena 20 on esim. eetteri, tetrahydrofuraani tai vastaava. Reaktioläm-pötila on välillä -70 "C - käytetyn liuottimen kiehumispiste, mieluiten välillä -60 *C - 0*C.
Mäin saatua diolijohdosta (XXXIX) kuumennetaan tavanomaisesti 25 asetanhydridin kanssa pyridiinin ollessa liuottimena lämpötilan ollessa välillä huoneen lämpötila - 60°C jolloin saadaan asetaattia (XXXX).
Näin saatu asetaatti (XXXX) hydrogenoidaan katalyyttisesti 30 käyttäen katalyyttiä, kuten esim. palladium-hiiltä jolla saadaan pelkistetty tuote (XXXXI). Reaktion liuottimena ovat esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani tai vastaavat. Reaktio voi tapahtua erityisesti huoneen lämpötilassa.
35 Näin saatu pelkistetty tuote (XXXXI) hydrolysoidaan kuten tavallisesti ja saadaan naftolijohdosta (XXXXII).
Näin saatu naftolijohdos (XXXXII) reagoi tavanomaisesti kloo-40 rimetyylimetyylieetterin kanssa de-asidifioivan aineen, kuten fl 91062 25 esim. natriumhydridin, di-isopropyylietyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan naftaleenijohdos (XXXXIII).
5 Lähtöaineiden valmistusmenetelmä G
Yhdistettä (XII), jota käytettiin lähtöaineena valmistusmenetelmässä A ja jossa n = 1, Re on alempi alkyyliryhmä 5-asemassa, Z on asetyyliryhmä, ja R1 on alempi alkyyli- 10 ryhmä 3-asemassa, voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä.
/V 5 R'4 OCOCHv i I Xr16 15 [ITi (xxxxi v)
Friesin uudelleenjärjestely Ψ 20
R'4 OH
^^C^R,S (XXXXV) 25 bentsylointi
30 0-CH.-O
........
35 alkylointi Grignardin reaktio 40 26 ο-οη2-/Λ /R'1 R14 W/CH,
Il / xR'e -- C — OH (X X X X VI I) 5 L U \ /Rls
5 XCHX
\R,6 dehydraatio Ψ 10 ,.. “-^-O c/R'’ ϊ I /'M18 tai X R 16 n 1 < “^--O P^R" 20 I /S)' ’ -- c. (XXXX1X) QQ vr‘ XR 16 pelkistys 25 ψ R14 °H /CH\R|8 30 (XXXXX) uu \R16 formylointi 35 ^ ^ ψ /R17 R14 OH /0Ηχ ch; (xxxxxd .° Oy
CHO
II
91062 27 asylointi * nil 5 R 1' OAc ,CH.
11 / R" ^Sv^V-ch, (xxxxxii)
Oy io CH0 (jossa R14 vastaa alempaa alkyyliryhmää, Rl s , R16 , Rl 7 ja R1' voivat olla samat tai eri ja vastaavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, ja Ac:11a on sama merkitys kuin edellä).
15
Tarkemmin, yleisen kaavan (XXXXIV) mukainen esterijohdos reagoi tavanomaisesti 140°C:ssa alumiinikloridikatalyytin läsnäollessa jolloin saadaan yleisen kaavan (XXXXV) mukainen ke-tonituote.
20 Tämän jälkeen ketonituote (XXXXV) reagoi bentsyylihalidin, kuten bentsyylikloridin kanssa de-asidifioivan aineen, kuten esim. natriumhydridin, di-isopropyylietyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan bentsyylieetterijohdos 25 (XXXXVI). Reaktion liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, ku ten eetteri, tetrahydrofuraani ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja vastaavat, bentseeni, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, etyyliasetaatti ja vastaavat. Reaktiolämpötila valitaan sopivasti 30 riippuen reaktion reagentista.
Näin saatu bentsyylieetteri johdos (XXXXVI) reagoi alley loivan aineen, kuten alkyylilitiumin tai Grignardin reagentin kanssa jolloin saadaan alkoholituote (XXXXVII).
35
Alkoholituotetta (XXXXVII) kuumennetaan tavanomaisesti käyttäen happokatalyyttiä, kuten esim. suolahapon vesiliuosta dehydraatioreaktioon, jolloin saadaan olefiinituote (XXXXVII- I) tai (XXXXIX).
40 28 Näin saatu olefiinituote (XXXXVIII) tai (XXXXIX) hydrogenoi-daan katalyyttisesti käyttäen katalyyttiä, kuten esim. palladium-hiiltä, tavanomaisesti, jolloin saadaan naftolijohdos (XXXXX). Reaktion liuottimia ovat alkoholit, kuten metanoli, 5 etanoli ja vastaavat, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani ja vastaavat. Reaktio voi tapahtua erityisesti huoneen lämpötilassa.
Näin saatu naftolijohdos (XXXXX) reagoi ortoesterin, kuten 10 metyyliortoformaatin, dikloorimetyylimetyylieetterin tai vas-taavam kanssa jolloin saadaan hydroksialdehydijohdos (XXXXXI).
Katalyyttinä voidaan mainita alumiinikloridi, titaanitetra-15 kloridi ja vastaavat. Reaktion liuottimena on esim. dikloori-metaani, kloroformi tai vastaavat.
Näin saatu hydroksialdehydijohdos (XXXXI) reagoi tavanomaisesti asyloivan aineen, kuten asetanhydridin, asetyyliklori-20 din tai vastaavien aineiden kanssa deasidifioivan aineen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai vastaavan kanssa, jolloin saadaan asetaatti (XXXXXII).
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä H 25
Yhdistettä (XII), jota käytettiin lähtöaineena valmistusmenetelmässä A ja jossa Z on metoksimetyyliryhmä, RJ
on halogeeniatomi naftaleenirenkaan 3-asemassa, n = 1, ja R6 on naftaleenirenkaan 5-asemassa, voidaan valmistaa seuraaval-30 la menetelmällä.
R19 OH
ΛΛ (XXXXXI 11)
CHO
tl 29 91062 ( jossa R1 5 :11a on sama merkitys kuin R6 :11a)
'V
5 R13 OH halogenointi (XXXXXIV)
CHO
10 (jossa Hai vastaa halogeeniatomia) metoksimetylaatio 15 R13 0CH20CH3 (XXXXXV)
CHO
20
Tarkemmin, hydroksialdehydijohdos (XXXXXIII) reagoi haloge-noivan aineen, kuten esim. sulfuryylikloridin, bromin tai vastaavan kanssa, jolloin saadaan halidi (XXXXIV).
25 Näin saatu halidi (XXXXXIV) reagoi tavanomaisesti kloorime-tyylimetyylieetterin kanssa deasidiiioivan aineen, kuten esim. natriumhydridin, di-isopropyylietyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XXXXXV) 30 mukainen aldehydijohdos.
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä I
Seuraavassa esitetään valmistusmenetelmäesimerkki yhdisteelle 35 (XV), jota käytetään lähtöaineena edellä laivatussa valmistus menetelmässä B, jossa R6 on alempi alkoksialkyyliryhmä.
OH
40 hoch,_CX3 unnvi) 30 metoksimetylointi OCHiDCHs 5 hoch’“Q0 (nxnvii) hapettaminen 10 OCHiOCH j 0HC“O0 (nnxvill) m 0
15 II
(R* ‘0) »PCHaCOiR’* Wittigin reaktio (xxxxxix) OCHiOCHi R’O.CCH^CH-^J^ (XXXXXX) 20 hydrogenointi 25 OCH.OCH,
Ra*0,CCH,CH,—(XXXXXII) 30 pelkistäminen 0CH,0CH, H0CHaCH,CH, ~(XXXXXII I) 35
R”X
(XIXXx'l II) ^ alkylointi OCHiOCHi 40 R’OCHiCHiCHj ~(XXXXIXIV) ti 31 91062 5 Jossa RJ 0 , RJ1 ja Rn kukin vastaavat alempaa alkyyliryhmää ja X vastaa halogeeniatomia.
8-hydroksimetyyli-l-naftoli (XXXXXVI) reagoi kloorimetyylime-tyylieetterin kanssa tavanomaisella tavalla, esim. käyttämäl-10 lä kaliumkarbonaattia haponpoistajana, jolloin saadaan nafta-leenijohdos (XXXXXVII).
Näin saatu naftaleenijohdos (XXXXXVII) reagoi hapettimen, esim. pyridiniumdikromaatin tai pyridiniumkloorikromaatin 15 kanssa jolloin saadaan aldehydijohdos (XXXXXVIII). Reaktio voidaan suorittaa käyttäen dikloorimetaania reaktion liuottimena huoneen lämpötilassa.
Tuloksena olevalle aldehydille (XXXXXVIII) suoritetaan tavan-20 omaisella tavalla Wittigin reaktio fosfaattiesterin (XXXXXIX) kanssa, jolloin saadaan tyydyttymätön esterijohdos (XXXXXX).
Tuloksena ollut tyydyttämätön esterijohdos (XXXXXX) hydroge-noidaan katalyyttisesti käyttäen katalyyttinä esim. palladi-25 umkarbonaattia jolloin saadaan naftaleenijohdos (XXXXXXI). Reaektion liuottimena voidaan käyttää tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia jne. Erityisesti, reaktio voidaan suorittaa vetyilmakehässä alle 1 atm paineessa huoneen lämpötilassa.
30 Tuloksena ollut naftaleenijohdos (XXXXXXI) pelkistetään käyttäen pelkistintä, kuten esim. aluminiumlitiumhydridiä, jolloin saadaan alkoholi (XXXXXXII).
Tuloksena ollut alkoholi (XXXXXXII) reagoi tavanomaisesti 35 halogenoidun alkyylin (XXXXXXIII) kanssa emäksen, esim. nat-riumhydridin, kaiium-t-butoksidin jne. läsnäollessa, jolloin saadaan haluttua naftaleenijohdosta (XXXXXXIV).
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä J 40 32
Eräs valmistusmenetelmän B lähtöaineista, naftaleenijohdos (XXXXXXVII), voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: ,<K$, 10 metoksimetylointi 0CH20CH3 15 *-€u (xxunvi)
R6X
alkylointi 20 OCHaOCHa (XXXXXXVI Ϊ) 25 jossa R6 , X ja n ovat edellä määriteltyjä.
Se on, halogenoitu naftolijohdos (XXXXXXV) voi reagoida tavanomaisin menetelmin emäksen, esim. natriumhydridin tai di-30 isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa, kloorimetyylimetyyli-eetterin kanssa, jolloin saadaan naftolijohdos (XXXXXXVI).
Tuloksena oleva naftolijohdos (XXXXXXVI) reagoi vahvan emäksen kanssa ja sen jälkeen sitä käsitellään sopivalla haloge-35 noidulla alkyylillä, jolloin saadaan alkyloitu naftolijohdos (XXXXXXVII). Erityisesti, reaktio voidaan suorittaa käyttäen n-butyylilitiumia vahvana emäksenä, eettereitä, kuten eetteriä tai tetrahydrofuraania liuottimena reaktion lämpötilan ollessa välillä -78eC - 30eC, mieluiten välillä -78eC -40 -30°C.
il 33 91062
Lähtöaineiden valmistusmenetelmä K
Eräs valmistusmenetelmän C lähtöaineista, naftaleenikarbalde-5 hydijohdos (XXXXXXXII), voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.
CHO
10 (r.k_|0]^'OR' (XXXXXXVIII)
Hapettaminen ' f 0
15 II
OCH
(n""00^OR'0 (mmm 20 hydrolyysi
OH
(R6)n_CXX (XXXXXXX) formylointi 30
OH
(n„OcV’ (XXXXXXXI)
35 CHO
metoksimetylointi 40 O C H 2 O C H 3 34 ^V^V'DR10 (R6)n (XXXXXXX11)
5 CHO
Jossa R‘ , R10 ja n ovat edellä määriteltyjä.
Se on, yleisen kaavan mukaista aldehydiä (XXXXXXVIII) käsitellään vetyperoksidilla tai perhapolla, kuten peretikkaha-10 polla tai n-fluoroperbentsoehapolla, jolloin saadaan muura-haishappoesterijohdos (XXXXXXIX). Reaktion liuotin voidaan valita seuraavista: vesi, dikloorimetaani, kloroformi, etik-kahappo, jne.
15 Tuloksena ollut muurahaishappoesterijohdos (XXXXXXIX) hydrolysoidaan alkalisesti tavanomaisesti, jolloin saadaan nafto-lijohdos (XXXXXXX).
Tuloksena ollut naftolijohdos (XXXXXXX) reagoi ortoesterijoh-20 doksen, kuten etyyli-o-formaatin tai metyyli-o-formaatin, tai dikloorimetyylimetyylieetterin kanssa, jolloin saadaan hyd-roksialdehydijohdos (XXXXXXXI). Voidaan sopivasti valita reaktion katalyytiksi alumiinikloridi, titaanitetrakloridi jne., ja liuottimeksi dikloorimetaani, kloroformi jne.
25
Tuloksena ollut hydroksialdehydijohdos (XXXXXXXI) voi reagoida kloorimetyylimetyylieetterin kanssa emäksen, kuten natri-umhydridin tai di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan naftaleenikarbaldehydijohdos (XXXXXXXII).
30
Seuraavassa esitetään keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden farmakologisia koe-esimerkkejä keksinnön vaikutusten yksityiskohtaisemmaksi kuvaamiseksi.
35 Koe-es imerkki
Interleukiini-ltn (IL-ll tuotantoa inhiboiva vaikutus ihmisen periferisen veren monosvvteissä il 91062 35
Terveistä miespuolisista vapaaehtoisista kerättiin laskimo-verta sitruunahapon kera. Verestä kerättiin mononukleaari-soluja Ficoll/Paquesn spesifi graviteettisentrifugointi-menetelmällä. Kun solut oli pesty kolmesti Hankin tasapaino-5 tetulla suolaliuoksella, ne suspendoitiin RPMI 1640-viljely-liuokseen, jossa oli 10% lämpö-inaktivoitua autoseerumia 2-3 x 10* solua/ml. Tuloksena ollut koko suspensio jaettiin 48-kuoppaiselle levylle 0,5 ml/kuoppa ja viljeltiin 37*C:ssa 5% COj/95% ilmassa 2 h ajan. Viljelylevyt pestiin varovasti kol-10 mesti RPMI 1640:11a kiinnittymättömien solujen poistamiseksi, jonka jälkeen kiinnittyneet solut käytettiin monosyytteinä seuraavissa kokeissa.
Tutkittavat aineet liuotettiin kukin etanoliin ja lisättiin 15 väliaineeseen niin, että etanolin lopullinen konsentraatio oli 0,1%. 30 min preinkuboinnin jälkeen lisättiin lipopoly-sakkaridia lopulliseen konsentraatioon 1 pg/ml, jonka jälkeen inkuboitiin 37eC:ssa 5% COa/95% ilma 18 h ajan.
20 Kasvatuksen päätyttyä kasvuliuoksen supernatantti ajettiin läpi millipore-suodattimen ja käytettiin ekstrasellulaarisen IL-l:n mittausnäytteenä. Kasvuliuosta lisättiin kiinnittyneille soluille ja solut homogenisoitiin ultraäänellä jonka jälkeen seos laskettiin millipore-suodattimen läpi ja käytet-25 tiin intrasellulaarisen IL-l:n mittausnäytteenä.
On huomattava, että IL-l:n kvantitatiivinen määritys tehtiin seuraavalla menetelmällä.
30 IL-l:n kvantitatiivinen määritys IL-l:n kvantitatiivinen määritys tehtiin tavanomaisella menetelmällä, jossa käytettiin C3H/HeJ-hiirten tymosyyttejä ja suoritettiin kasvureaktio IL-l:n kanssa Ιμΐ/ml fytohemagglu-35 tiniinin (valmistaja Difco Inc.) [*H]-tymidiinin kerääntymisen indeksinä.
Käytetty vertailu-IL-1 oli ihmisen rekombinantti-IL-1/3 (Gen-zyme Inc.) ihmisen monosyyttien IL-l-tuotannon tutkimiseen, 40 ja IL-l:n määrä (yksikköä/ml) mittausnäytteessä määritettiin 36 vertailukäyrän avulla. Kunkin kuopan ekstra- ja intrasellu-laarisen IL-l:n yhteenlaskettu määrä laskettiin ja testattavien vastaavien yhdisteiden IL-l:n tuotantoa inhiboiva teho määritettiin vertaamalla kontrolliin.
5 il
Taulukko 1 91062 37
Yhdiste Nro. IL-l-tuotannon inhibitioprosentti 5 ihmisen perifeerisen veren monosyy- fEsimerkki Nro.^_teistä (3uM)_
Yhdiste 1 67 (Esim. 1) 10 Yhdiste 2 52 (Esim. 2)
Yhdiste 3 72 (Esim. 3
Yhdiste 5 65 15 (Esim. 5)
Yhdiste 7 60 (Esim. 7)
Yhdiste 8 55 (Esim. 8) 20 Yhdiste 10 74 (Esim. 10)
Yhdiste 11 85 (Esim. 11)
Yhdiste 12 69 25 (Esim. 12)
Yhdiste 14 79 (Esim. 14)
Yhdiste 17 61 (Esim. 17) 30 Yhdiste 19 74 (Esim. 19)
Yhdiste 21 72 (Esim. 21)
Yhdiste 23 58 35 (Esim. 23
Yhdiste 24 60 (Esim. 24)
Yhdiste 29 57 (Esim. 29) 40 Yhdiste 32 96 (Esim. 32)
Yhdiste 33 59 (Esim. 33)
Yhdiste 35 61 45 (Esim. 35)
Yhdiste 36 51 (Esim. 36)
Yhdiste 37 64 (Esim. 37) 50 Yhdiste 41 63 (Esim. 41)
Edellä mainittujen koe-esimerkkien tuloksista tulee selväksi 55 se, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas inter-leukiini-l:n tuotantoa inhiboiva vaikutus.
38
Lisäksi, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan sytokiniinin, jota esittää IL-1 tai useat muut tulehdusvälit-täjät, tuotantoa tai vapautumista suppressoiva tai inhiboiva vaikutus, ja näitä voidaan käyttää naiden vaikutusten takia 5 lääkkeinä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa tai ehkäistäessä lukuisia autoimmuunisairauksia, kuten krooninen nivelreuma, systeeminen lupus erythematoides, systeeminen 10 skleroderma, Bechetin tauti, periarteritis nodosa, colitis ulcerosa, krooninen aktiivi hepatiitti, glumerulonefriitti ja vastaavat, ja lukuisia vaikeasti käsiteltäviä tauteja, joissa on tulehdusoireisiin liittyviä sairaustiloja, kuten arthritis deformans, kihti, ateroskieroosi, psoriasis, atooppinen der-15 matiitti, granuloomaan liittyvät keuhkosairaudet ja erilaiset enkefaliitit.
Sitä paitsi, yhdisteet ovat tehokkaita hoitavina ja ehkäisevinä lääkkeinä yleisoireisiin, kuten tautitilohin, joihin 20 liittyy kuumetta, akuutin vaiheen reaktanttien tai veren sedimentaation tason nousua, sekä tietyn tyyppiseen diabetekseen.
Koska oletetaan, että IL-1, erityisesti IL-1/3, on peptidi, 25 joka aiheuttaa periferisesti hyperalgesiaa, voidaan olettaa myös analgeettista vaikutusta.
Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään lääkkeinä näitä sairauksia hoidettaessa ja ehkäistäessä, niitä voidaan annos-30 telia suun kautta tablettien, jauheen, rakeiden, kapseleiden, siirapin tai vastaavien muodossa, tai parenteraalisesti peräpuikkojen, injektioiden, endermisten linimenttien ja tippojen muodossa. Keksinnön käytännön toteutuksessa on suositeltavaa annostella yhdiste suun kautta.
35
Annos voi riippua sairaudesta, oireen vaikeudesta ja iästä. Kun lääkettä annostellaan ihmiselle suun kautta, annos on yleisesti välillä 0,01 - 20 mg/kg, mieluummin välillä 0,01 -10 mg/kg ja mieluiten välillä 0,1 - 1,5 mg/kg, joka annos an-40 netaan 1-4 kertaa päivässä.
tl 5 39 91062
Oraalisten ja parenteraalisteiden valmisteiden valmistaminen tapahtuu tavanomaisin menetelmin käyttäen tavallisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia.
Kun valmistetaan injektioita tai tippoja, voidaan haluttaessa lisätä pH-säätäjiä, puskureita, stabilointiaineita, plasti-soijia ja vastaavia pääasialliseen aineosaan ja haluttaessa voidaan pakastekuivata tehtäessä subkutaani-, intramuskulaa-10 ri- tai intravenöösi-injektioita tai drip-injektioita.
[Esimerkkejä]
Esimerkit on tarkoitettu edelleen valaisemaan keksinnön mu-15 kaisia yhdisteitä ja valmistusmenetelmiä eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä.
Esimerkeissä käytettävien lähtöaineiden valmistusmenetelmät on kuvattu viitteinä.
20
Huom.) NMR-spektreissä karboksyylihappojen mahdolliset piikit on jätetty osoittamatta.
Viite 1 25 8-etwli-l-metoksimetwlinaftaleeni CH3CH2 OCHsOCHa 66 (a) 8-(l-hydroksietyyli)-l-naftolin valmistaminen H 0 \
/CH OH
I i 00 1040 g 8'-hydroksi-l'-asetonaftonia liuotettiin 8,5 litraan etanolia, johon lisättiin 131 g natriumborohydridiä jää-hauteessa, ettei reaktion lämpötila ylittäisi 30eC:tta. 30 minuutin sekoittamisen huoneen lämpötilassa jälkeen natrium-40 borohydridiylimäärä hajotettiin 1 litralla asetonia. Reaktio- 40 liuos väkevöitiin alipaineessa, lisättiin 4 1 IN suolahappoa, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ylijäämähapon poistamiseksi. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin 5 tislattiin pois ja saatuun jäännökseen lisättiin pieni määrä heksaania sen kiteyttämiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja saatiin 1000 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeina kiteinä.
10 Sulamispiste: 89 - 90°C
1H-NMR (90MHz. CDC13)<5 : 1.64 (d,J = 7.2Hz,3H), 3.7(br.s ,1H). 5.31(q,J=7.2Hz,1H), 6.94-7.83(rn, 6H) , 10.40 (Br . s . 1H) 15 (b) 7-etwli-l-metoksimetoksinaftaleenin valmistaminen ch3ch2 och2och3 66 20 270 g 8-(l-hydroksietyyli)-l-naftolia liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml tetrahydrofuraania ja 170 ml pyridiiniä, jonka jälkeen seokseen lisättiin tipoittain 375 g vedetöntä trifluorietikkahappoa jäähauteessa 45 min aikana. Reaktioli-25 uosta ravisteltiin jäähaudeolosuhteissa 0,5 h ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin 2 1 etyyliasetaattia. Kun seos oli pesty kylläisellä suolaliuoksella, IN suolahapolla, kylläisellä suolaliuoksella ja natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, reaktioliuos kuivattiin 30 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja saatuun suodokseen lisättiin 3,75 litraa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin 37,5 g 10%:sta palladium-hiiltä (vesisisältö 50%), jonka jälkeen seosta ravisteltiin voimakkaasti vetyilmakehässä 1 atm 6 h 35 ajan. Kun palladium-hiili oli poistettu suodattamalla, suodos väkevöitiin puoleen tilavuudestaan. Saatu jäännös lisättiin sekoittaen kylläiseen natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella. Kun seos oli kuivattu ve-40 dettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois ja
H
91062 41 saatu jäännös liuotettiin 1 Isaan N,N-dimetyyliformamidia.
69 g 60%:sta natriumhydridiä lisättiin varovasti liuokseen-jäähauteessa ja seosta sekoitettiin vielä 20 min ajan. Saatuun reaktioseokseen lisättiin tipoittain 160 g kloorimetyy-5 limetyylieetteriä niin, ettei sisälämpötila ylittänyt 20°C:tta. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa vielä 30 min ajan, reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag-10 nesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (heksaani), ja näin saatiin 259 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljyisenä aineena.
'H-NMR (90MHz. CDCla)δ : 15 1.30 (d.J=7Hz,3H). 3.28(q,J=7Hz,2H), 3.46(s,3H).
5.24(S,2H), 6.90-7.60(m,6H)
Viite 2 20 1-metoks i-8-propvvlinaftaleeni CHaCH2CH2 0CH = 0CH3 65 (a) 8'-hvdroksi-1'-propiononaftönin valmistaminen °> r 65 460 g 1,8-naftaleenikarbolaktonia liuotettiin 4,2 Isaan tet-rahydrofuraania typpivirrassa ja jäähdytettiin -78eCseen.
35 Liuokseen lisättiin tipoittain 900 ml 3M etyylimagnesiumbro-midin dietyylieetteriliuosta ja lämpötila pidettiin välillä -40°C - -50eC. Tuputtamisen jälkeen liuos lämmitettiin varovasti huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin 0eC:een ja siihen lisättiin kylläistä ammoniumkloridin vesi-40 liuosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen 42 faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (15% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 176 g otsikon 5 mukaista yhdistettä keltaisina neulamaisina kiteinä.
Sulamispiste: 114 - 117eC
'H-NMR (90MHz, CDCla)δ : 10 1.21 (t,J=7Hz,3H). 3.00(q,J=7Hz,2H), 7.92(dd,J=3.6Hz, 6HZ.1H), 7.12-7.68(m,4H), 7.82(dd,J = 1.8Hz,7Hz , 1H ) .
8.66(br.s,1H) (b) 8-fl-hvdroksi-1-propwlii-l-naftolin valmistaminen
15 0HX
/CH OH CHoCH= I I
cö 20 1270 g 8'-hydroksi-1'-propiononaftöniä liuotettiin 15 l:aan etanolia ja jäähdytettiin jäähauteessa 10°C:een. Liuokseen lisättiin 143,9 g natriumborohydridiä lämpötilan ollessa alle 30°C. Kun seosta oli sekoitettu 30 min ajan, siihen lisättiin varovasti litra asetonia ja liuotin poistettiin tislaamalla 25 alipaineessa. Väkevöity liuos lisättiin IN suolahappoon 0°C:ssa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella kunnes pH oli 6. Se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin heksaania 30 kiteyttäjäksi ja pestiin heksaanilla ja saatiin 1126 g otsi kon mukaista yhdistettä vaaleanruskeina kiteinä.
Sulamispiste: 94 - 95eC
’H-NMR (90MHz. CDC13)<5 : 35 0.85(t,J=7Hz,3H). 1.60-2.32(m,2H), 4.86(t,J=7Hz.1H) 6.76-7.44(m,5H), 7.66(dd.J=3Hz,7Hz,1H) (c) l-metoksimetoksi-8-propwlinaftaleenin valmistaminen 40 il ,, 91062 4 3 CH3CH2CH= OCHiOCHa 66.
5 1/9 g 8-(l-hydroksi-l-propyyli)-l-naftolia liuotettiin 34 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 8,2 ml pyridiiniä, jonka jälkeen seos jäähdytettiin 10eC:een jäähauteessa. Liuokseen lisättiin 4,4 ml vedetöntä trifluorietikkahappoa 30 10 min aikana ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 30 min ajan. Reaktioliuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä seoksen uuttamiseksi ja saatu orgaaninen faasi pestiin IN suolahapolla, kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella tässä järjestyksessä ja 15 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 0,36 g I0%:sta palladium-hiiltä (vesisisältö 50%), ja hydro-genoitiin normaalissa lämpötilassa ja paineessa 4 h ajan. Kun palladium-hiili oli poistettu suodattamalla, liuos väkevöi-20 tiin alipaineessa yhteen kolmasosaan tilavuudestaan. Jäännös-liuos siirrettiin kylläiseen natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, ja saa-25 tiin 2,3 g:n jäännös ruskeana öljyisenä aineena. Tämä liuotettiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ilman puhdistusta ja seokseen lisättiin 0,55 g 60%:sta natriumhydridiä 0°C:ssa. Reaktion edettyä huoneen lämpötilassa 10 min ajan, liuos jäähdytettiin uudelleen 0°C:seen ja siihen lisättiin 1,43 ml 30 kloorimetyylimetyylieetteriä. Kun reaktio oli vielä edennyt huoneen lämpötilassa tunnin ajan, lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös 35 puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (2% etyyli-asetaatti/heksaani), ja saatiin 1,9 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
’H-NMR (90MHz, CDC13)<5 : 40 1.02(t,J = 7Hz,3H), 1.40-1.96(m,2H), 3.12-3.36(m,2H) 3.53(s ,3H), 5.31(s ,2H), 6.96-7.68(m,6H) 44
Viite 3 5-etwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehvdi 5 CHaCHa OCH2OCHa 0φτ"· 10 CH0 (a) 8-etwli-1-metoksimetoksi-2-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen CHaCHa OCHaQCHa όάτ” 300 g 8-etyyli-l-metoksimetoksinaftaleenia liuotettiin 2,2 20 l:aan absolutoitua eetteriä, johon lisättiin 1,3 1 1,6 H n- butyylilitivunin heksaaniliuosta varovasti tipoittain -20eC:s-sa typpivirrassa. Tuputtamisen jälkeen liuoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan ja seosta liikuteltiin 2 h ajan. Sen jälkeen seos jäähdytettiin uudelleen, -40eC:een, ja 25 siihen lisättiin 215 ml N,N-dimetyyliformamidia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen siihen lisättiin 100 ml vettä ja saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella. Kun seos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-30 kromatografiällä (5% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin
253 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 41,5 - 42,5eC
Ή-NMR (90MHz, CDC13) «5 : 35 1.31(t,J=7Hz,3H), 3.30(q.J=7Hz.2H), 3.53(s,3H), 5.09(s,2H), 7.21-7.87(m,5H), 10.46(s.lH) (b) 8-etvYli-2-metoksi-l-metoksimetoksinaftaleenin valmista» minen 40
II
91062 45 CH3C-H2 OCH2OCH3 OCr"· 5 220 g 8-etyyli-l-metoksimetoksi-2-naftaleenikarbaldehydiä liuotettiin 1540 ml:aan dikloorimetaania, johon oli lisätty 186 g 80 - 85%:sta m-klooriperbentsoehappoa annos annokselta. Reaktioliuos kehitti lämpöä ja sitä refluksoitiin varovasti. Reaktioliuos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin 200 ml 10 kylläistä natriumtiosulfaatin vesiliuosta. Sakkautuneet liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla ja pestiin dikloorimetaanilla. Suodos pestiin kylläisellä natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli 15 poistettu tislaamalla, 254 g saatua jäännöstä liuotettiin 500 ml:aan metanolia, siihen lisättiin 200 ml vettä, johon oli aiemmin liuotettu 89 g kaliumhydroksidia, ja seosta refluksoitiin 20 min ajan. Reaktioliuos kaadettiin 700 ml:aan jäähdytettyä 2N suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saa-20 tu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. 278 g saatua jäännöstä liuotettiin 600 mitään Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja siihen lisättiin 500 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 256 g metyylijodidia ja seosta sekoi-25 tettiin 60eC:ssa 2 h ajan. Liukenemattomat aineosat suodatettiin pois ja pestiin etyyliasetaatilla. Saatuun suodokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu 30 pois, saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla ja saatiin 166 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljyisenä aineena.
1H-NMR (90MHz. CDC13) <5 : 35 1.32(t,J = 7Hz,3H), 3.36(q,J = 7Hz,2H) , 3.58(s,3H), 3.95(s ,3H), 5.16(s ,2H), 7.16-7.70(m,5H) (c) 5-etwli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen 40 CH3CH2 oh 46 0φτ~·
CHO
5 200 g 8-etyyli-2-metoksi-l-metoksimetoksinaftaleenia liuotet tiin litraan asetonia ja siihen lisättiin laimennettua suolahappoa (väkevää suolahappoa 81 ml/vettä 200 ml) jäähauteessa, jonka jälkeen jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 h ajan. Reaktioliuos kaadettiin jääve-10 teen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, 178 g saatua öljyistä ainetta liuotettiin dikloorimetaa-niin, ja siihen lisättiin varovasti 178 ml titaanitetraklori-15 dia jäähauteessa. Kun seosta oli sekoitettu 30 min ajan, siihen lisättiin asteittain 121 ml dikloorimetyylimetyylieette-riä ja sekoitettiin 30 min ajan. reaktiolluokseen lisättiin varovasti jäävettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivat-20 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, saatu jäännös pestiin heksaani/isopropyylieett-erillä (1/1), ja saatiin 110 g otsikon mukaista yhdistettä kellertävänruskeina kiteinä.
25 Sulamispiste: 114 - 115eC
'H-NMR (90MHz, CDC13)<5 : 1.33(t,J=7Hz,3H), 3.37(q,J=7Hz,2H), 4.09(s.3H), 7.05(s,lH), 7.20-7.56(m,2H), 7.77(s,lH), 30 8.97(dd,J=1.6Hz,8Hz,lH), 10.39(s,lH) (d) 5-etwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbalde-hvdin valmistaminen 35 CH3CH2 OCHsOCHo όψ"·
CHO
II
47 91062 324 g 5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftaleenikarbaldehydiä liuotettiin 1 Iraan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja siihen lisättiin varovasti 68 g 60%:sta natriumhydridiä jäähauteessa. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seokseen lisättiin asteittain 5 128 ml kloorimetyylimetyylieetteriä niinf ettei reaktion läm pötila noussut yli 15eCreen. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 20 min ajan, reaktioliuos kaadettiin jääve-teen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömäl-10 lä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (5% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 288 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
' H-NMR (90MHz, CDC13)<5 : 15 1.30(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 3.55(s,3H), 4.00(s ,3H), 5.31(s ,2H), 7.20-7.50(m,2H), 7.76(s,lH), 8.90(dd,J=2.6Hz,7Hz,lH). l0.36(s,lH) 20 Viite 4 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propwli-l-naftaleeni karbaldehvdi 25 ch,ch2ch2 och2och3 όφ'""·
CHO
30 (a) l-metoksimetoksi-8-propwli-2-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen CHaCHsCH, OCHiOCHo 350 g i-metoksimetoksi-8-propyylinaftaleenia liuotettiin 3 40 litraan absolutoitua eetteriä ja jäähdytettiin -35*Creen.
48 1,43 1 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta lisättiin seokseen lämpötilan pysyessä alle -30°C:een, jonka jälkeen lämpötilaa nostettiin asteittain ja reaktion annettiin edetä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin 5 taas -40°C:eseen ja siihen lisättiin 222 ml N,N-dimetyylifor-mamidia 15 min aikana. Seoksen lämpötila nodtettiin hitaasti 10eC:eseen ja siihen lisättiin vettä annos annokselta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä mag-10 nesiumsulfaatilla jonka jälkeen se konsentroitiin alipaineessa ja saatiin 460 g mustaa jäännöstä. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (5% etyyliasetaatti/heksa-ani), ja saatiin 326 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
15 1H-NMR (90MHz, CDC13)<5 : 0.96(t,J = 7Hz,3H) , 1.40-1.92(m ,2H), 3.04-3.30(m.2H).
3.52(s ,3H), 5.06(s ,2H) , 7.16-7.88(m,5H), 10.48(s,lH) 20 (b) 2-metoksi-1-metoksimetoksi-8-propvvlinaftaleenin valmis taminen ch3ch2ch2 och2och3 yy·· 1,6 g l-metoksi-8-propyyli-2-naftaleenikarbaldehydiä liuotettiin 16 ml:aan dikloorimetaania ja siihen lisättiin 1,6 g 80 - 85%:sta m-klooriperbentsoehappoa ja kuumennettiin refluk-30 soiden 30 min ajan. Reaktioliuoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan ja orgaaninen faasi pestiin natriumtiosul-faatin vesiliuoksella, kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
35 Tämän jälkeen se konsentroitiin alipaineessa. 1,6 g saatua ruskeata öljyistä ainetta liuotettiin 5,2 ml:aan metanolia puhdistamatta ja siihen lisättiin kaiiumhydroksidin vesiliuosta (kaliumhydroksidia 0,52 g/vettä 5,2 ml) ja annettiin reagoida 60°C:ssa 15 min ajan. Reaktioliuos palautettiin huo-40 neen lämpötilaan ja tehtiin happamaksi käyttämällä laimennet-
II
49 91062 tua suolahappoa, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen £aasi pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka 5 jälkeen se konsentroitiin alipaineessa. 1,5 g saatua mustaa öljymäistä jäännöstä liuotettiin 15 ml:aan N,N-dimetyylifor-mamidia ilman puhdistusta ja siihen lisättiin 3,7 g metyyli-jodidia ja 4,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja annettiin reagoida 60eC:ssa tunnin ajan. Kun liukenemattomat aineosat 10 oli poistettu suodattamalla, lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen se konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (2% 15 etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 1,3 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
1H-NMR (90MHz, CDCla)δ : 0.96(t,J=7Hz,3H), 1.68(m,2H), 3.08-3.40(m,2H).
20 3.56(s,3H), 3.92(s,3H), 5.14(s,2H), 7.06-7.26(m.3H), 7.38-7.62(m,2H) (c) 4-hvdroksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen
25 CH,CHaCfl, OH
όψ'1" 30 206 g 2-metoksi-l-metoksimetoksi-8-propyylinaftaleenia liuotettiin 1160 ml:aan asetonia ja jäähdytettiin 0eC;seen. Liuokseen lisättiin laimennettua suolahappoa (väkevää suolahappoa 84 ml/vettä 206 ml) 15 min aikana ja liuos palautettiin 35 huoneen lämpötilaanja reaktion annettiin jatkua 20eC:ssa 5 ha ajan, jonka jälkeen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella neutraaliksi, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. 173 g saatua rus-40 keata öljyistä ainettaliuotettiin 1350 g:aan dikloorimetaania 50 ilman puhdistusta ja jäähdytettiin 0°C:seen. 176,3 ml titaa-nitetrakloridia tiputettiin liuokseen lämpötilan ollessa 5°C tai alempi, ja siihen lisättiin 114,3 ml dikloorimetyylime-tyylieetteriä lämpötilan ollessa 5°C tai alempi, ja reaktion 5 annettiin jatkua 10 min ajan. Reaktioliuos lisättiin hitaasti jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsent-10 roitiin alipaineessa. Saadut kiteet pestiin 30%:sella isopro-pyylieetteri/heksaaniliuoksella ja saatiin 103 g otsikon mukaista yhdistettä kellertävänruskeina kiteinä.
Sulamispiste: 128 - 129eC 15 ' H-NMR (90MHz, CDC13)<5 : 1,00(t,J = 7Hz,3H), 1.46-1.92(m,2H), 3.14-3.36(m,2H), 4.06(s ,3H), 7.16-7.54(m,2H), 7.74(s,lH), 8.96(dd,J= 20 1.8Hz,9HZ.1H), 10.38(s,lH) (d) 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propwli-l-naftaleenikarbal-dehvdin valmistaminen 25 ch3gh2ch2 och2och3 6^"“'
CHO
30 322 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-propyyli-l-naftaleenikarbaldehy-diä liuotettiin 1,3 l:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja jäähdytettiin 10°C:seen. 63,3 g 60%:sta natriumhydridiä lisättiin liuokseen lämpötilan ollessa 30°C tai alle ja sekoitettiin 20 35 min ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin 5°C:seen ja siihen lisättiin 190 ml kloorimetyylimetyylieetteriä. Huoneen lämpötilassa tapahtuneen 2 h sekoittamisen jälkeen liuos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, jonka jälkeen se 40 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroi- il 5i 91062 tiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografialla (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 294,5 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
5 1 H-NMR ( 90MHz , CDC13)(5: 0.96(t , J = 7Hz,3H) , 1.42 - 1.90(m,2H), 3.12 - 3.42(m,2H), 3.54(s , 3H) , 4.00(s ,3H) , 5.28(s.2H), 7.14 - 7.48(m,2H).
7.7 6(s,1H) , 8.99(dd,J = 1.8Hz,7Hz,lH) , 10.45(s,lH) 10
Viite 5 3-etoksi-5-etwli-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehvdi 15 CH,CHa OCHjOCH, ^jj^-0CH2CH3
CHO
20 Käytettiin viitettä 3(b) mutta etyylijodidia metyylijodidin sijasta ja sitten seurasivat viitteet 3(c) ja 3(d), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kellertävän ruskeana öljyisenä aineena.
1 H-NMR ( 90MHz , CDC13)<5: 25 1.28(t,J=7.7Hz,3H). 1.50(t,J=7.7Hz,2H).
3.36(q,J=7.7Hz,2H), 3.52(s.3H), 4.20(q.J=7.7Hz.2H).
5.32(s ,2H), 7.18 - 7.48(m,2H), 7.72(s,lH), 30 8.88(dd,J=2.6Hz,7.7Hz,lH), 10.30(s,lH)
Viite 6 5'-etvvli-3'-metoksi-4 *-metoksimetoksi-1f-asetonaftöni 35 ch3ch2 och2oc-h3 όφτ- o=c-ch3 40 52 2 g 5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbalde-hydiä liuotettiin 20 ml:aan absolutoitua tetrahydrofuraania, ja siihen lisättiin 11,5 ml 1,12M metyylilitiumin etyyliliu-osta -78eC:ssa. 30 min kuluttua liuokseen lisättiin ammonium-5 kloridin vesiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois ja saatiin 2,1 g ruskeata öljyistä ainetta. Tämä aine liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania ilman eristystä ja puhdistusta, ja siihen lisättiin 30 g man-10 gaanidioksidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h ajan. Liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jonka jälkeen se puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 1,3 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljyi-15 senä aineena.
lH-NMR( 90MHz. CDC13)<5: 1.27(t,J=7Hz,3H), 2.70(s,3H), 3.34(q,J=7.5Hz.2H).
3.53(s ,3H), 3.96(s ,3H), 5.21(s,2H). 7.20 - 7.31(m,2H).
20 8.21 - 8.37(m .1H)
Viite 7 5 *-etvvli-3'-metoksi-4'-metoksimetoksi-1'-valeronaftöni 25 ch3ch, och2och3 Ö$r”' 30 CH3(CH2)3-C=0 5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehydiä ja 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta käytettiin ja kä-35 siteltiin samoin kuin viitteessä 6, ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljyisenä aineena 'H-NMR(90MHz. CDC13)ö: 0.80-1.60(m .3H). 1.12-1.92(m.7H), 2.96(t,J=7Hz,2H) 40 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.54(s.3H). 3.96(s.3H). 5.18(s.2H), 7.16-7.32(m ,2H), 7.42(s.lH). 7.92-8.10(m.1H) 11 53 91062
Viite 8 5 1-( t-butyylidimetyylisilyyli)oksimetyyli-4-metoksimetoksi-5- xnetyylinaftaleeni CH, OCH2OCH3 10 ch3 CH3 CHaO-S i — C-C H a I I CH3 ch3 15 (a) 4-hvdroksi-5-metwli-l-naftaleenikarbaldehvdin valmista minen ch3 oh όφ
CHO
101,9 g 8-metyyli-l-naftolia liuotettiin 815 ml:aan dikloori-metaania ja siihen lisättiin tipoittain 141,6 ml titaanitet-25 rakloridia jäähauteessa. Tämän jälkeen seokseen lisättiin tipoittain 93,7 ml dikloorimetyylimetyylieetteriä jäähauteessa. Kun seosta oli sekoitettu 10 min ajan, siihen liisättiin varovasti tipoittain 200 ml vettä jäähauteessa. Saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja saatu orgaaninen faasi pestiin 30 vedellä. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois ja saadut kiteet pestiin kloroformilla ja saatiin 80 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeina kiteinä.
35 Sulamispiste: 208°C (hajoaa) *H-NMR(90MHz, DMS0-de)t5: 2.88(s,3H), 6.98(d,J=7Hz,1H), 7.10-7.60(m,2H).
7,84(d,J=7Hz,lH), 9.06(br.d.J=7Hz.1H). 10.02(s.lH) 11.24(s,1H) 40 54 (b) 4-metoksimetoksi-5-metyvli-l-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen CH3 OCH2OCH3 1¾
• CHO
10 18 g 4-hydroksi-5-metyyli-l-naftaleenikarbaldehydiä ja 15 g
NfN-di-isopropyylietyyliamiinia liuotettiin 200 ml s aan di-kloorimetaania ja siihen lisättiin tipoittain 9,3 g kloorime-tyylimetyylieetteriä jäähauteessa. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa yli yön, reaktioliuos pestiin vedellä ja 15 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 16,8 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeina kiteinä.
20 Sulamispiste: 42 - 43°C
1H-NMR (90MHz , CDC13)<5: 2.90(s ,3H), 3.54(s ,3H), 5.36(s,3H), 7.06(d,J= 7.7Hz,lH), 7.20-7.56(m ,2H), 7,78(d,J = 7.7Hz,1H), 25 9.16(br.d,J=7.7Hz,1H), lO.lO(s.lH) (c) l-hvdroksimetwli-4-metoksimetoksi-5-metwlinaftaleenin
valmistaminen nil nnil nniI
- CH3 OCH2OCH3 όφ
C H a 0 H
1,23 natriumborohydridiä lisättiin etanoliliuokseen (100 ml), 35 jossa oli 15 g 4-metoksimetoksi-5-metyyli-l-naftaleenikarbal-dehydiä huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 30 min ajan. Vettä lisättiin reaktioliuokseen saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin jolloin saatiin 14 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeina kiteinä.
il 40 55 91062
Sulamispiste: 91 - 93°C
'H-NMR(90MHz, CDC13)6: 1.78(br.t,J=5Hz,1H), 2.91(s,3H), 3.51(s,3H), 4.96(br,d, 5 J = 5Hz,2H), 5.26(s ,2H), 6.92(d,J=7Hz,1H). 7.10-7.42 (m,3H). 7.87(m,1H) (d) l-(t-butwlidimetwlisilwliioksimetwli-4-roetoksimetok-si-5-roetwlinaftaleenin valmistaminen !0 ch3 och2och3 όφ c„ CHsO-Si — C—C H 3 15 | | CH3 ch3 13,7 g t-butyyliklooridimetyylisilaania lisättiin N,N-dime-tyyliaminopyridiiniliuokseen (100 ml), jossa oli 14 g 1-hyd-roksimetyyli-4-metoksimetoksi-5-metyylinaftaleenia, 6,64 g 20 imidatsolia ja 0,4 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioliuokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen saatu orgaaninen faasi pestiin vedellä ja sitten kylläisellä suolaliuoksella. Kun seos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, li-25 uotin tislattiin pois ja saatu jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografialla (5% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 19 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeana öljyisenä aineena.
1 H-NMR( 90MHz , CDC13)<5: 30 0.10(s,6H), 0.93(s,9H), 2.89(s,3H), 3.49(s,3H). 5.01(s, 2H) , 5.25(s,2H) , 6.95(d,J = 7Hz,1H) , 7.06-7.40 (m,3H), 7.72(m,1H) 35 Viite 9 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-metwli-l-naftaleenikarbaldehvdi CH3 OCHaOCHa 6φκ··
CHO
56 5 (a) 1- (t-butwlidimetwlisilwli ^oksimetwli-4-metoksiinetok- si-5-metwli-3-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen ch3 och2och3
MiVCH0 10 ch3 CH3 CHjO-Si— C-CHa I I ch3 ch3 52 ml 1,6M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta lisättiin 15 tipoittain absolutoituun eetteriliuokseen (110 ml), jossa oli 19 g l-(t-butyylidimetyylisilyyli)oksimetyyli-4-metoksimetok-si-5-metyylinaftaleenia ja sekoitettiin 1 h ajan. Jäähautees-sa jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen lisättiin tipoittain 8,5 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja jäähaude poistettiin 20 ja sekoitettiin 1 h ajan kunnes huoneen lämpötila oli saavutettu. Reaktioliuokseen lisättiin jäävettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös puhdistettiin 25 silikageelipylväskromatografiällä (2% etyyliasetaatti/heksa-ani), ja saatiin 14,1 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
’H-NMR(90MHz, CDC13)δ : 30 0.11(s,6H), 0.93(s,9H), 2.89(s,3H). 3.51(s,3H), 5.04(s, 2H) 7.18-7.52(m,2H), 7.75-7.91(m,2H), 10.38(S,1H) (b) 1- f t-butwlidimetwlisilwli)oksimetwli-3-inotoksi-4-me-toksimetoksi-5-metwlinaftaleenin valmistaminen 35 ch3 och2och3
AtA-0CH3 CHo ch3 Δη C H 2 0-S i— C-CH a 40 | | CH3 ch3
II
57 91062 10,8 g 80 - 85%:sta m-klooriperbentsoehappoa lisättiin di-5 kloorimetaaniliuokseen (130 ml), jossa oli 10 g l-(t-butyyli-dimetyy1i s ilyy1i)oks imetyyli-4-metoksimetoksi-5-metyyli-3-naftaleenikarbaldehydiä ja kuumennettiin 1 h ajan refluksoi-den. Reaktioliuos pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, jonka jälkeen se pestiin vielä vedellä, kylläisellä natrium-10 vetykarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. 9,3 g saatua ruskeaa öljyistä ainetta ja 2,1 g natriumhydridiä suspendoitiin 21 ml saan vettä ja refluksoitiin 15 min ajan.
15 Jäähdyttämisen jälkeen suspensio tehtiin happamaksi laimennetulla suolahapolla, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Kylläisellä suolaliuoksella pesun jälkeen uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, josta liuotin oli tislattu pois. 5 ml metyylijodidia lisättiin N,N-dimetyyli-20 formamidiliuokseen (100 ml), jossa oli 8,5 g saatua ruskeata öljyistä ainetta ja 22,1 g kaliumkarbonaattia ja seoksen annettiin reagoida 60 - 70°C:ssa Ί h ajan. Liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla ja saatu suodos laimennettiin eetterillä. Vedellä pesun jälkeen laimennettu suodos 25 pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (5% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 7,3 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
30 1 H-NMR( 90MHz , CDC13)<5: 0.14(s ,6H), 0.98(s ,9H), 2.92(s,3H), 3.57(s.3H), 3.94(s.
3H) , 5.1KS.4H). 7.10-7.66 (m, 4H) 35 (c) l-hvdroksimetwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-metwli- naftaleenin valmistaminen ru npi. nru
Ln 3 ULn2 ULH 3 όάτ"·
40 T
CH20H
58 32 ml tetrahydrofuraaniliuosta, jossa oli IM tetra-n-butyy-liammoniumfluoridia, lisättiin tetrahydrofuraanilluokseen (150 ml), jossa oli 7,3 g l-(t-butyylidimetyylisilyylioksime-tyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-metyylinaftaleenia ja 5 seosta sekoitettiin 1 h ajan. Reaktioliuokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla ja saatu orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljyisenä 10 aineena. Tätä yhdistettä käytettiin seuraavaan reaktioon ilman puhdistusta.
'H-NMR(90MHz, CDC13)δ : 2.28(s,1H), 2.92(s,3H), 3.56(s.3H), 3.88(s.3H). 5.01(s.
15 2H), 5.11(s,2H), 7.14-7.36(m,3H), 7.75(m,lH) (d) 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-metvvli-l-naftaleenikarba1-dehvdin valmistaminen
CH3 0CH20CH3 CHO
25 37 g mangaanidioksidia lisättiin dikloorimetaaniliuokseen (150 ml), jossa oli l-hydroksimetyyli-3-metoksi-4-metoksime-toksi-5-metyylinaftaleenia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktiosuspensio suodatettiin Celitellä ja saatu suodos konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin 30 silikageelipylväskromatografiällä (5% etyyliasetaatti/heksa-ani), ja saatiin 3,8 g otsikon mukaista yhdistettä vaalean-kellertävänruskeina kiteinä.
Sulamispiste: 48 - 50eC
35 1H-NMR (90MHz , CDC13)<5: 2.94(s,3H), 3.55(s,3H), 3.99(s,3H), 5.29(s,2H), 7.18-7.48(m,2H), 7.77(s.lH9, 8.90(m,lH9, 10.43(s,lH) 40 Viite 10 tl 59 91062 3.5-dimetoksi-4-inetoksimetoksi-l-naf taleenikarbaldehvdi C H 3 0 0CH20CH3 6^"'
CHO
4-hydroksi-5-metoksi-l-naftaleenikarbaldehydiä käsiteltiin 10 samoin kuin viitteissä 8 ja 9 ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljyisenä aineena.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)d: 3.66(s ,3H), 3.97(s ,3H), 4.01(s,3H), 5.20(s,2H), 15 6.90(m ,1H), 7.42(t,J = 8.2Hz,1H), 7.80(s,lH). 8.66(m.lH)
Viite 11 8-isopropwli-1-metoks imetoks inaftaleeni
20 CH,X
/CH OCHjOCHd 'ίό 25 (a) 8-(l-hydroksi-1-metwli-l-etwlil-l-naf tolin valmistami nen ch3 ch3Xi
Λ OH
"66 20,0 g 1,8-naftaleenikarbolaktonia liuotettiin 200 ml:aan absolutoitua tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -60eC:seen.
35 Liuokseen lisättiin tipoittain 140 ml dietyylieetteriliuosta, jossa oli 3M metyylimagnesiumbromidia niin, että systeemin sisälämpötila oli -30°C tai alle. Kun seosta oli sekoitettu -30“C:ssa 1 h ajan, lisättiin kylläistä ammoniumkloridin vesi-liuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faa-40 si kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja saatu suo- 60 dos konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 14,3 g otsikon mukaista yhdistettä valkeina kiteinä.
5
Sulamispiste: (eC) ’H-NMR(90MHz, CDC13)<5: 1.81(s ,6H), 6.91-7.42(m ,5H), 7.66(dd,J = 1.8Hz . 7.7 10 Hz.lH) (b) 8-isopropenwli-l-naftwliasetaatin valmistaminen CH,^ /C DCOCHa ‘"66 11,3 g 8-(1-hydroksi-l-metyyli-l-etyyli)-1-naftolia liuotet-20 tiin 24 ml s aan pyridiiniä, johon lisättiin 12 ml vedetöntä etikkahappoa. Liuoksen lämpötila nostettiin 60°C:seen ja kuumennettiin 6 h ajan sekoittaen. Reaktioliuokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin 2N suolahapon vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä 25 suolaliuoksella, tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 3,6 g otsikon mukaista yhdistettä öljyisenä aineena.
30 H-NMR(90MHz, CDC13)5: 2.16(t,J=0.6Hz,3H), 2.27(s.3H), 4.81(m.lH). 5.06(m.lH)t 6.98-7.80(m,6H) 35 (c) 8-isopropwli-l-naftwliasetaatin valmistaminen CH 3 \ .CH 0CH20CH3
ch= I I
66
II
61 91062 3,6 g 8-isopropenyyli-l-naftyyliasetaattia liuotettiin 100 ml:aan etanolia, johon lisättiin 0,2 g 10%:sta palladium-hiiltä (vesisisältö 50 %) ja hydrogenoitiin normaalissa läm-5 pötilassa ja -paineessa 20 h ajan. Kun palladium-hiili oli poistettu suodattamalla, saatu suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (3% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 1,72 g otsikon mukaista yhdistettä öljyisenä aineena.
10 ’H-NMR(90MHz, CDC13)δ : 1.36(d,J=6.7Hz,6H), 2.40(s.3H). 3.85-4.16(m,1H), 7.0-7.8(m,6H) 15 (d) 8-isopropwli-l-metoksimetoksinaftaleenin valmistaminen CH3\ ^CH OCH2OCH3 1 1 60
8,40 g 8-isopropyyli-l-naftyyliasetaattia liuotettiin 50 ml:aan metanolia, johon lisättiin 2,2 g natriummetoksidia huoneen lämpötilassa, ja sekoitettiin 10 min ajan. Liuokseen 25 lisättiin vettä ja liuos tehtiin happamaksi käyttämällä IN
suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saatu jäännös liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia ilman 30 puhdistusta ja siihen lisättiin 1,94 g 60%:sta natriumhydri-diä huoneen lämpötilassa. 10 min kuluttua seos jäähdytettiin 0eC:seen ja siihen lisättiin 5,96 kloorimetyylimetyylieetteriä ja sekoitettiin 15 min ajan. Liuokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla, ja saatu orgaaninen faasi pes-35 tiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (3% etyyliasetaatti/heksaani), ja saatiin 8,13 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljyisenä aineena.
‘H-NMR(90MHz. CDC1s)5 : 62 1.36(d,J = 6.7Hz,6H) , 3.54(s,3H), 4.29-4.65(m.1H) , 5.32(s,2H) , 7.00-7.64(m,6H)
Viite 12 5 5-isopropwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbal-dehvdi
ch3X
/CH 0CH20CH3 '"ijr"·
CHO
8-isopropyyli-l-metoksimetoksinaftaleenia käsiteltiin samalla 15 tavalla kuin viitteessä 3, ja siitä saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaalean keltaisena öljyisenä aineena.
'H-NMR(90MHz, CDC13)<5: 1.34(d,J=6.7Hz,6H), 3.53(s,3H), 3.98(s,3H).
20 4.43-4.77(m,1H) , 5.26(s,2H), 7.30-7.57(m,2H), 7.76(s ,1H), 8.93(dd,J = 2.0Hz,6.9Hz,lH) , 10.45(s.lH)
Viite 13 3- metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehvdi 25 0CH20CH3 θφτ“·
30 CHO
4- hydroksi-l-naftaleenikarbaldehydiä käsiteltiin samalla tavoin kuin viitteissä 8 ja 9, ja siitä saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaalean keltaisina kiteinä.
35 Sulamispiste: 68-68,5eC
’H-NMR( 90MHz, CDC13)<5: 3.59(s,3H) , 4.00(s,3H) , 5.40(s,2H), 7.37-7.60(m,2H), 10.33(s,1H) tl 7.76(s,1H) , 8.10-8.32(m,1H), 8.86-9.10(m,1H).
40 63 91062
Viite 14 4-metoksimetoksi-3-metwli-l-naftaleenikarbaldehydi 5 0CH20CH3 οφ'1·· 10 ™ 4-Hydroksi-3-metyyli-l-naftaleenikarbaldehydiä käsiteltiin samalla tavalla kuin viitteessä 3(d), ja siitä saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljyisenä aineena.
15 ’H-NMR( 90MHz, CDC13)<5: 2.51(s,3H), 3.63(s,3H) , 5.16(s,2H), 7.40-7.64(m .2H), 7.74(s,1H), 7.96-8.16(m,1H), 9.04-9.24(m,1H).
20 10.16(s,1H)
Viite 15 3-kloori-5-etwli-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehydi ch3ch2 och2och3 όφ"
CHO
30 (a) 5-etwli-4-hvdroksi-l-naftaleenikarbaldehvdin valmistami nen CH3CH2 oh όφ
CHO
24,0 g 8-etyyli-l-naftolia liuotettiin 200 ml:aan dikloorime-40 taania, johon oli vähitellen tiputettu 30,6 ml titaanitetra- 64 kloridia jäähauteessa. Sen jälkeen 20,3 ml dikloorimetyylime-tyylieetteriä tiputettiin siihen vähitellen jäähauteessa. 10 minuutin ravistamisen jälkeen siihen tiputettiin vähitellen 50 ml vettä jäähauteessa. Reaktioliuosta uutettiin etyyliase-5 taatilla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Kun liuos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois ja jäljelle jääneet kiteet pestiin kloroformin ja isopropyylieetterin seoksella (1:1), ja näin saatiin 15,9 g otsikon mukaista yhdistettä kellertävänruskeina kiteinä.
10 Sulamispiste: 193 - 194eC
' H-NMR(90MHz , DMS0-do)<5: I. 26(d,J=7Hz,3H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 7.04(d.J=8Hz.1H).
7.33(dd,J=1.4Hz,8Hz.1H) 7.56((t.J=8Hz.1H). 7.94(d.J= 15 8HZ.1H), 9.17(dd,J=1.4Hz,8Hz,lH). 10.07(s.lH).
II. 40(s .1H) (b) 3-kloori-5-etwli-4-hvdroksi-l-naftaleenikarbaldehvdin valmistaminen
20 CHoCH, OH
όφτ" 25 CH° 0,81 g 5-etyyli-4-hydroksi-l-naftaleenikarbaldehydiä ja 0,49 ml sulfuryylikloridia kuumennettiin 30 ml:ssa bentseeniä ref-luksoiden 30 minuutin ajan. Reaktioliuos palautettiin huo-30 neen lämpötilaan ja kaadettiin veteen, ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja sen jälkeen konsentroitiin alipaineessa. Saadut kiteet pestiin isopropyylieetterissä ja näin saa-35 tiin 0,8 g otsikon mukaista yhdistettä kellanruskeina kiteinä.
Sulamispiste: 139 - 142eC
1 H-NMR( 90MHz , DMS0-de)<5: 4Q 1.28(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), cc 91062
DJ
7.40(dd,J=1.8Hz,7Hz,lH) 7.60((t,J = 7Hz.1H). 8.12(s,lH) 9.11(dd,J=1.8Hz.7HZ.1H). 10.12(s.lH) (c) 3-kloori-5-etwli-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbalde-5 hvdin valmistus
CHsCHd OCHdOCHd CHO
1,0 g 3-kloori-5-etyyli-4-hydroksi-l-naftaleenikarbaldehydiä, 0,91 ml kloorimetyylimetyylieetteriä ja 3,5 ml N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinia liuotettiin 10 ml dikloorimetaania ja an-15 nettiin reagoida huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (5% etyyliasetaatti-/heksaani), ja näin saatiin 0,74 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
20 1H-NMR(90MHz, CDC13)δ : 1.27{t,J=7Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.60(s.3H) 5.24(s,2H), 7.20-7.64(m,2H), 7.88(s,lH), 9.02(dd.J=1.8Hz,10.8Hz,1H), 10.20(s,lH) 25
Viite 16 4-asetoksi-3-isopropwli-5-metwli-l-naftaleenikarbaldehvdi CHa OCOCHo <5Jr<
CHO
35 (a) l'-hvdroksi-8,-metwli-2,-asetonaftönin valmistus ch3 oh ö,v<“ 40 66 13 g:n 8-metyyli-l-naftyyliasetaattia ja 13,8 g:n alumiini-kloridia annettiin reagoida 140°C:ssa 4 tunnin ajan. Reaktio-seokseen lisättiin vettä, konsentroitua suolahappoa ja etyy-5 liasetaattia liuottamaan kaikki kiinteät aineosat, ja sen jälkeen se uutettiin etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (7% 10 etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 5,5 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljyisenä aineena.
1H-NMR(90MHz, CDC13)S: 2.5KS.3H). 2.63 ( s , 3H) , 7.04-7.72 (m . 5H) . 8.20(s.
15 1H) (b) 1'-bentsvloksi-8'-metwli-2'-asetonaftönin valmistus CH3 0CH2-h^
iirC
5,5 g l'-hydroksi-8'-metyyli-2'-asetonaftöniä liuotettiin 50 25 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, johon oli lisätty 1,7 g 60% nat-riumhydridiä, ja sen jälkeen liuosta ravistettiin 50°C:ssa 10 minuutin ajan. Reaktioliuos palautettiin huoneenlämpötilaan, jossa siihen lisättiin tipoittain 5,5 ml bentsyylikloridia, jonka jälkeen se lämmitettiin uudelleen 70°C:een ja annettiin 30 reagoida tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan palauttamisen jälkeen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-35 kromatografialla (15% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 4,8 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
'H-NMR(90MHz, CDC13)<5: 40 67 91062 2.52( s ,3H), 2.68( s ,3H) , 5.08(s,2H), 7.04-8.04(m, 10H) 5 (C) 1 -(l-bentsvloksi-8-metwli-2-naftwli-l-metyvli-l-etanolin y/cx I 15 ~ ch3 och2-0 ,<k /CH 3 OCrc"S!· 4.8 g 1'-bentsyloksi-8'-metyyli-2'-asetonaftonia liuotettiin 200 ml saan tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytettiin
15 -78eCseen. Huoneen lämpötilassa liuokseen lisättiin 28 ml IM
metyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraaniliuosta. Tätä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 72 tunnin ajan ja sen annettiin reagoida edelleen 80°C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin 0*C:een, jonka jälkeen siihen li-20 sättiin vähitellen kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-25 matografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 1.8 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljyisenä aineena.
lH-NMR(90MHz, CDCla)<5: 1.61(s ,3H), 1.68(s ,3H), 2.48(s.3H), 5.12(s,2H).
30 6.74-8.14(m,10H) (d) l-bentsyloksi-2-isopropenwli-8-metwlinaftaleenin valmistus /7-Λν CH3 0CHa-/j> 68 1,8 g 1-(l-bentsyloksi-8-metyyli-2-naftyyli)-1-metyyli-1-etanolia liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania johon oli lisätty 30 ml 3N suolahappoa, jonka jälkeen sitä refluksoitiin 2 tunnin ajan. Reaktioliuos palautettiin huoneenlämpötilaan 5 ja siihen lisättiin vettä, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatin kanssa. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (4% etyyliasetaat-10 ti/heksaani), ja näin saatiin 1,0 g otsikon mukaista yhdistettä kellanvihreänä öljyisenä aineena.
1H-NMR(90MHz, CDC13)<5: 2.25(s ,3H), 2.49(s ,3H), 4.97(s,2H). 5.17-5.33(m ,2H).
15 6.95-7.97(m,10H) (e) 2-isopropwli-8-metwli-l-naftolin valmistus
CH3 OH
1,0 g l-bentsyloksi-2-isopropenyyli-8-metyylinaftaleenia ja 0,1 g 10% palladiumhiiltä (vesipitoisuus 50%) lisättiin 40 25 ml:aan etanolia ja hydrogenoitiin normaalilämpötilassa ja normaalipaineessa. Palladiumhiili suodatettiin Celiten läpi, jonka jälkeen suodos konsentroitiin alipaineessa ja näin saatiin 0,65 g otsikon mukaista yhdistettää mustana öljyisenä aineena. on 1H-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.32(d,J=7Hz,6H), 2.51(s.3H). 3.31(m.lH), 5.24(br.
S.1H), 7.03-8.25(m,5H) 35 (f) 3-isopropwli-4-hvdroksi-5-metwli-l-naftaleenikarbalde- hvdin valmistus ch3 oh
40 I
CHO
II
69 91062 0,65 g 2-isopropyyli-8-metyyli-l-naftolia liuotettiin 50 mlsaan dikloorimetaania ja jäähdytettiin 0°C:een. 1,3 ml ti-5 taanitetrakloridia tiputettiin vähitellen liuokseen ja sen annettiin reagoida 0°C:ssa 5 minuutin ajan, jonka jälkeen 0,9 ml dikloorimetyylimetyylieetteriä tiputettiin siihen vähitellen ja annettiin reagoida 0'C:ssa tunnin ajan. Reaktioliuok-seen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu 10 orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin alipaineessa. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja näin saatiin 0,7 g otsikon mukaista yhdistettä mustina kiteinä.
15 Sulamispiste: 125 - 128°C
1H-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.38(d,J=7Hz,6H), 2.55(s,3H). 3.36(m.lH). 7.03-7.71(m, 2H). 7.71-8.03(m,2H), 9.16(m,lH), 10.38(s.lH) 20 (g) 4-asetoksi-3-isopropwli-5-metwli-l-naftaleenikarbalde- hvdin valmistus CHa OCOCHa ά}τ<
CHO
0,7 g 3-isopropyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l-naftaleenikarbal-30 dehydiä ja 10 ml etikkahappoanhydridiä liuotettiin 10 ml:aan pyridiinia ja annettiin reagoida huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin laimealla suolahapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja 35 kyllästetyllä suolaliuoksella, tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin alipaineessa. Näin saatiin 0,5 g otsikon mukaista yhdistettä mustana öljyisenä aineena.
1H-NMR(90MHz, CDC13)6: 40 1.32(d,J=7Hz,6H), 2.52(s,6H), 3.18(m,lH), 6.80-7.52(m, 2H), 7.84(s, 1H), 9.02(m,1H), 10.26(s,lH).
70
Viite 17 5-etwli-4-metoksimetoksi-3-pentvloksi-l-naftaleenikarbalde-5 hvdi CH3CH2 OCHaDCHa ^Jj^^^OCHaCHaCHaCHaCHa eno
Yllä mainittua yhdistettä voidaan saada kellanruskeana öljyisenä tuotteena samoilla menetelmillä kuin on esitetty viite-esimerkeissä 3 (c) ja (d) käyttämällä pentyylibromidia metyy-15 lijodidin sijasta viite-esimerkissä 3 (b).
• 1 H-NMR (9 0 M H z, CDC13) δ ; 0. 80 — 1. 10 (m, 3H), 1. 14 — 1. 62 (m, 7H), 1. 68—2. 04 (tn. 2H). 3. 38 (q. J=7Hz, 2H)t 20 3. 54(s, 3H). 4. 14(t, J=7Hz, 2H), 5.32 (s,2H), 7. 18 —7. 50 (m, 2H), 7. 74(s, 1H).
8. 90 (dd, J=2. 6Hz, 7Hz. 1H). 10. 44 (s. 1H) 25 Viite 18 5-etvvli-3-metoks ietoks i-4-metoks imetoks i-1-naftaleenikarbal-dehvdi CHoCHa 0CH20CH3 ^Jj^-OCHaCHaOCHa CH0 35
Yllä mainittua yhdistettä voidaan saada kellanruskeana öljyisenä tuotteena samoilla menetelmillä kuin on esitetty viite-esimerkeissä 3 (c) ja (d) käyttämällä 2-bromoetyylimetyyli-40 eetteriä metyylijodidin sijasta viite-esimerkissä 3 (b).
tl 71 91062 • 1H - N M R (90MHz. C DC 13) δ ; 1. 30 (t, J=7Hz, 3H), 3. 38 (q. J=7Hz, 2H).
3. 42 (s, 3H), 3.52(s,3H), 3.68-3.86 5 (m, 2H), 4. 16-4. 34 (m. 2H), 5. 36(s, 2H), 7. 20 -7.52 (m, 2H), 7. 76 (s, 1H), 8. 92 (00,3=2.682,782,18), 10. 32 (s. 1H) 10 Viite 19 1-f t-butwlidimetwlisilwli^oksimetwli-5-etwli-4-metoksi-metoksinaftaleeni C83CH2 OC82OCH3
15 fVS
CHo CH3 C 8 2 0-Si — C-C83
I I
C63 C83 20
Yllämainittua yhdistettä voidaan saada keltaisena öljyisenä aineena käsittelemällä 8-etyyli-l-naftolia samoilla menetelmillä kuin viite-esimerkissä 6.
25 · 1H-NMR (90M8z. CDC13) δ ; 0.12(5.68), 0.94 (5.98), 1. 32 (t, J=78z, 38), 3.30 (q. J=78z. 2H). 3. 52 (s. 38).
5. 04 (s, 2H), 5. 28 (s, 28), 7. 00 (d, J=78z, 30 1H), 7. 10-7. 40 («n, 3H), 7. 72 (dd, J = 2. 6
Hz, 7Hz)
Viite 20 35 3-bentsvloksi-5-etwli-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbalde-hvdi CHjCH, OCH2OC83 CH0 5 72
Yllä mainittu yhdiste saatiin keltaisena öljyisenä aineena käsittelemällä viite-esimerkissä 19 saatua l-(t-butyylidime-tyylisilyyli)oksimetyyli-5-etyyli-4-metoksimetoksinaftaleenia käyttämällä bentsyylibromidia metyylijodidin sijasta.
10 • 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1.30(t, J=7Hz.3H). 3. 38 (q, J=7Hz, 2 H).
3. 46(s, 3H), 5. 20(s, 2H), 5. 32(s. 2H).
15 7. 18-7. 54On. 7H). 7. 80 (s. 1H). 8. 92 (dd. J=2. 6Hz, 7Hz, 1H), 10. 28 (s, 1H)
Viite 21 l-metoksimetoksi-8-(3-metoksiDropwli\naftaleeni 20 (a) 8-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehvdin synteesi CH30CH2CH2CH2 OCHaOCHa CH0 0CH20CH3 66 66 25 9/5 g 8-hydroksi-l-naftolia liuotettiin 210 ml:aan asetonia johon oli lisätty 22,7 g vesipitoista kaliumkarbonaattia ja 5,43 ml kloorimetyylimetyylieetteriä ja jota oli refluksoitu tunnin ajan. Reaktioliuos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. 12,2 g näin saatua keltaista öljyistä ainetta liuotet-30 tiin sen enempää puhdistamatta 250 ml:aan dikloorimetaania johon oli lisätty 4,3 g pyridiinitrifluoroasetaattia ja 18,3 g pyridiinidikromaattia ja sekoitettu huoneenlämpötilassa 12 tunnin ajan. Liukenemattomien aineiden suodattamisen jälkeen suodos konsentroitiin ja sen jälkeen puhdistettiin silikagee-35 lipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 5,1 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. . r7r, • 1H-HMR(90MHz. CDC1,) S ; 40 3.50 <s. 3H), 5. 35(s. 21». 7.16-8.00 (<n,6H), 11. 11 (s. 1H)
II
73 91062 (b) Etwli-3-f8-metoksimetoksi-l-naftyyli^propenoaatin svn-5 teesi CH3CH 202 CCH=CH OCH 2 OCH 3 66
Nestesuspensio, jossa on 1,36 g 60% natriumhydridiä 50 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin 7,63 g trietyylifosfonoase-15 taattiin jäähauteessa ja sekoitettiin 5 minuutin ajan. Saatuun kirkkaaseen liuokseen tiputettiin liuosta, jossa on 4,9 g 8-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehydiä 30 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania ja sekoitettiin 10 minuutin ajan. Kun reaktio oli ohitse, lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatil-20 la ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli tislattu pois, saatu jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 6,4 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskea-25 na öljyisenä aineena.
0 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1.36(t, j=7Hz, 3H), 3. 54(s. 3H). 4.28 (q. J=7Hz. 2H), 5. 32(s,2H). 6. 14(d. J= 30 15Hz, 1H), 7. 08 ~7. 87 (m, 6H), 8.93(d, J=15Hz, 1H) (c) 8-f 3-hvdroksipropwliw2-metoksimetoksinaftaleenin svn-teesi 35 H0CH2CH2CH2 och2och3 66 40 74 6,4 g etyyli-2-(8-metoksimetoksi)-propenoaattia liuotettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania johon oli lisätty 0,6 g 10% pal-5 ladiumhiiltä (50% vesipitoinen tuote), ja hydrogenoitiin nor-xnaalilämpötilassa ja normaalipaineessa 4 tunnin ajan. Kun reaktio oli ohi, palladiumhiili poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin. Saatu väritön öljyinen tuote liuotettiin 20 litraan (ml?) tetrahydrofuraania ja tiputettiin jää-10 hauteessa 0,62 g:aan alumiinilitiumhydridiä, joka oli aiemmin suspendoitu 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Kun tätä oli sekoitettu huoneenlämpötilassa tunnin ajan tiputtamisen jälkeen, se jäähdytettiin uudelleen jään ja veden avulla ja siihen lisättiin 1 N suolahappoa. Reaktioliuos uutettiin etyyliase-15 taatilla ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli tislattu pois, saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (30% etyyliasetaatti/heksa-ani), ja näin saatiin 5,2 g otsikon mukaista yhdistettä vä-20 rittömänä öljyisenä aineena.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 51 (br. s, 1H), 1. 82 — 2. 15 (m, 2H), 3. 37 (m. 2H). 3. 56 (s, 3H). 3. 72 (t, J=7Hz, 25 2H), 5. 34 (s, 2H), 7. 03 —7. 72 (m. 6H) (d) 2-metoksimetoksi-8-(3-metoksipropyvlil-naftaleeni CHaOCHjCHsCHa OCHaQCHa 66 5,1 g 8-(3-hydroksipropyyli)-l-metoksimetoksi-naftaleenia 35 liuotettiin 40 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia johon oli lisätty 1,4 g 55% natriumhydridiä jäähauteessa. Tämän jälkeen lisättiin 1,93 ml metyylijodidia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Sen jälkeen kun reaktioliuokseen oli lisätty vettä ja uutettu etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros 40 pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella ja
II
75 91062 sen jälkeen kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli tislattu pois, saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksa-ani), ja näin saatiin 5,3 g otsikon mukaista yhdistettä vä-5 rittömänä öljyisenä aineena.
• 1H-NMR(9 0 M H z. CDCla) δ ; 1. 89—2. 13 (m. 2H), 3. 22 —3. 54 (m, 4H), 10 3. 35 (s, 3H), 3.54 (s. 3H), 5. 34 (s. 2H).
7. 04 — 7. 72 (m. 6H) .
Viite 22 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-(3-metoksipropvyli\-naftaleeni-15 karbaldehvdi CHaOCHsCHaCHa OCHaOCHs 0”·
20 T
CHO
Otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljyisenä aineena l-metoksimetoksi-8-(3-metoksipropyyli)-naftalee-25 nista viite-esimerkin 3 mukaisilla menetelmillä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 85—2. 11 (m. 2H). 3. 28 —3.57 (m, 4H).
3.34 (s, 3H), 3. 55 (s, 3H), 4. 02 (s. 3H).
30 5.34 (s, 2H). T. 30 — 7. 54 (m. 2H). 7.82 (s, 1H), 8. 98 (dd. J=2. 6Hz, 7Hz, 1H), 10. 44 (s, 1H) 35 Viite 23 5-etwli-l-metoksimetoksinaftaleeni (a) 5-bromi-l-metoksimetoksinaftaleenin synteesi 0CH20CH3 OCH2OCH3 0 0 C H 3 C H 2 Br 76 5 6,0 g 5-bromi-l-naftolia liuotettiin 50 mlsaan N,N-dimetyyli- formamidia johon oli lisätty 1,2 g 60% natriumhydridiä. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan, se jäähdytettiin 0eC:een ja siihen lisättiin 3,5 ml kloorime-tyylimetyylieetteriä ja sekoitettiin 10 minuutin ajan. Reak-10 tioliuokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (10% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin 15 saatiin 7,2 g otsikon mukaista yhdistettä punaisina neulamai-sina kiteinä.
Sulamispiste: 49 - 50eC.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 3.51(s,3H), 5. 34 (s, 2H), 7. 09 (br. d.
20 J=7Hz, 1H), 7.20 ~7.36(m,lH), 7.42 (t. J = 7 H z, 1H). 7. 73 (br. d. J=7Hz, 1H).
7.78 (t, J = 7Hz, 1H), 8. 21 (br. d, J=7Hz. 1H) 25 (b) 5-etwli-l-metoksimetoksinaftaleenin synteesi 0CH20CH3 06
30 I
CH3CH2 6,9 g 5-bromo-l-metoksimetoksinaftaleenia liuotettiin 100 ml saan vedetöntä tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -60eC:een. 21,3 ml heksaaniliuosta, joka sisältää 1,6 M n-bu-35 tyylilitiumia, lisättiin vähitellen liuokseen. Kun liuosta oli sekoitettu -40eC - -60"C tunnin ajan, reaktioliuos jäähdytettiin -65eC:een ja siihen tiputettiin hitaasti 4,2 ml etyylijodidia. Tiputtamisen jälkeen lämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin vettä ja liuos uutettiin 40 etyyliasetaatilla. Kun uutos oli pesty kyllästetyllä suola- ii 77 91062 liuoksella ja kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa, liuotin tislattiin pois. Saatu jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (7% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 5,5 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltai-5 sena öljyisenä aineena.
• Ή-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 35 (t, J=7Hz, 3H), 3. 06 (q. J=7Hz, 2H).
3. 51 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.92-7.08 10 (m, 1H), 7. 11—7. 47 (m, 3H), 7. 51-7. 61 (m. 1H), 7. 92 -8. 40 (tn, 1H)
Viite 24 7-etvvli-3-metoks i-4-metoks imetoksi-1-naftaleenikarbaldehvdi 15 0CH20CH3 ςψ- 20 ch3ch2 cho
Kun 5-etyyli-1-metoksimetoksinaftaleenia käsiteltiin viite-esimerkin 3 mukaisilla menetelmillä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljyisenä aineena.
25 · 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 38 (t, J=7Hz, 3H). 3. 08 (q. J=7Hz, 2H), 3. 58 (s, 3H), 3. 93 (s, 3H), 5. 36 (s. 2H).
3o 7. 30 -7. 58 (m. 2H). 7.82 (s, 1H). 8. 17 (dd, J=3. 6Hz, 7Hz, 1H). 10.75 (s. 1H)
Viite 25 7-etwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-1-naftaleenikarbaldehvdi 35 och2och3 CH3CH2'^A^
40 CHO
78 (a ) 6-etwli-2-nietoksina f tolin synteesi
OH
5 ^γ^γΟΟΗ3
CHoCH
4,4 g 6-etyyli-3-metoksi-l-naftaleenikarbaldehydiä ja 4,9 g 10 80 - 85% m-klooriperbentsoehappoa liuotettiin 40 ml:aan di- koorimetaania ja sen jälkeen refluksoitiin 30 minuutin ajan. Liuos jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen kun seokseen oli lisätty kylläistä natriumtiosulfaatin vesiliuosta ja sekoitettu 20 minuutin ajan, liukenemattomat aineet poistettiin 15 suodattamalla ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa.
7,0 g ruskeaa öljyistä ainetta, joka oli saatu tislaamalla 20 liuotin pois, liuotettiin 20 ml:aan metanolia ilman muuta puhdistamista. Sen jälkeen lisättiin kaiiumhydroksidin vesi-liuosta (kaliumhydroksidia 2,0 g/vettä 10 ml) ja refluksoitiin lämmittäen 30 minuutin ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin 0°C:een, jonka jälkeen liuos tehtiin happamaksi lisäämällä 25 laimennettua suolahappoa, jonka jälkeen reaktioliuos uutettiin etyyliasetaatilla. Kun uutos oli pesty kyllästetyllä suolaliuoksella se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli tislattu pois, saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (10% etyyliasetaat-30 ti/heksaani), ja näin saatiin 3,3 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeina levymäisinä kiteinä.
Sulamispiste: 68 - 69eC
0 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 35 1.31 (t, J=7Hz, 3H), 2. 77 (q, J=7Hz. 2H).
3.96 (s, 3H), 6. 97(br. s, 1H), 7.08-7.40 (m, 3H). 7. 49 (br. s. 1H). 8.06 (d. J= 7 H z, 1H) 40 (b) 7-etwli-hvdroksi-3-metoksi-l-naftaleenikarbaldehvdi n 79 91062
OH
CHO
3f3 g 6-etyyli-2-metoksi-l-naftolia liuotettiin 25 ml:aan di-kloorimetaania ja jäähdytettiin OeC:een. Siihen lisättiin 10 tässä lämpötilassa peräkkäin 3,65 ml titaanitetrakloridia ja 2,4 ml dikloorimetyylimetyylieetteriä ja sekoitettiin 10 minuutin ajan. Kun reaktio oli ohi, siihen lisättiin vettä ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Kun uutos oli pesty kyllästetyllä suolaliuoksella, se kuivattiin vedettömän magnesi-15 umsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli tislattu pois ja saadut kiteet oli pesty isopropyylieetterillä, saatiin 2,5 g otsikon mukaista yhdistettä ruskeina kiteinä.
Sulamispiste: 114 - 116°C
• 1 H-NMR(90MHz, CDC13) d ; 20 1.34(t. J=7Hz, 3H), 2. 83(q, J=7Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 6. 59 (s. 1H). 7. 36 (dd. J=3 Hz, 9Hz, 1H), 7. 79(s. 1H), 8. 11 (d, J=9Hz, 25 1H), 8. 83 (m, 1H), 10. 35(s. 1H) (c) 7-etvYli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbalde-hvdin synteesi 0CH30CH3 30
CHO
35 2,5 g 7-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftaleenikarbaldehydiä liuotettiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia johon oli lisätty 0,52 g 60% natriumhydridiä, ja liuosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin vähitellen tiputtamalla 1,3 ml kloorimetyylimetyy-40 lieetteriä. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 10 80 minuutin ajan, siihen lisättiin vettä jonka jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Kun uutos oli pesty kyllästetyllä suolaliuoksella, se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli tislattu pois, saatu jäännös puh-5 distettiin silikageelikromatografiällä (10% etyyliasetaatti-/heksaani), ja näin saatiin 2,8 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljyisenä aineena.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) <5 ; 10 1. 32 (t, J = 7Hz, 3H), 2. 82 (q, J=7Hz, 2H).
3.57 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.38(s,2H), 7. 38 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7. 71 (s. 1H), 8. 15 (d, J=9 H z, 1H), 8.82(m,lH). 10. 37 (s. 1H) 15 Esimerkki 1 (E \ -3- (5-etwli-4-hvdroksi-3-metoksi-l-naftwli \ -2-metyyli-propeenihappo
CH3CH2 OH
&y,c"
T /CH3 CH=CV
xC02H
25 (a) Etwli-(El-3-(5-etwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naf-twli) -2-metwlipropenoaatin valmistus CH3CH2 OCHiOCH, 67"· T /Ch3 CH=C v ^COjCHaCHa 35 36 g 60% natriumhydraattia suspendoitiin 500 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia ja 268 g trietyyli-2-fosfonopropionaattia lisättiin jäähaudelämpötilassa. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa tunnin ajan, siihen lisättiin liuos, jos-40 sa oli 206 g 5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftalee- 81 91062 nikarbaldehydiä. Kun liuosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 15 minuutin ajan, siihen lisättiin vähitellen jääkylmää vettä jäähaudelämpötilassa. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä suo-5 laliuoksella. Kun liuos oli kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa, liuotin haihdutettiin pois ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (10% etyyli-asetaatti/heksaani), ja näin saatiin 262,4 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä (sisältäen vähäisen määrän Z-10 isomeeriä).
1H-NMR(90MHz, CDCI3)δ: 1.30(t,J=7Hz,3H), 1.38(t,J=7Hz,3H), 1.96(d,J=1.3Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.57(s,3H), 3.91(S,3H), 15 4.28(q,J=7Hz,2H), 5.17(s,2H), 7.04-7.31(m,3H), 7.60(m,1H), 8.03(br.s,lH).
(b) (E)-3-(5-etwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyylit-2-metvvlipropeenihappo CH3CH2 OCHaOCHc 0V' T /CHa CH=C x
xC0jH
25 28 g etyyli-(E)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naf-tyyli)-2-metyylipropenoaattia liuotettiin 240 ml:aan etanolia, ja siihen lisättiin kaliumhydroksidin vesiliuosta (kali-30 umhydroksidia 28 g / vettä 55 ml), jonka jälkeen refluksoi-tiin tunnin ajan. Reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä siihen 280 ml 2 N suolahappoa jäähauteessa, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesi-35 umsulfaatin kanssa ja haihdutettiin. Di-isopropyylieetteriä lisättiin saatuun jäännökseen ja saadut kiteet suodatettiin. Näin saatiin 23 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 127 - 128eC 40 82 lH-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.00(d,J=1.8Hz,3H), 3.35(q,J=7Hz,2H), 3.56(s,3H), 3.93(s,3H), 5.19(s,2H), 7.17-7.29(m,3H), 5 7.61-7.71(m,1H), 8.26(s,lH).
(c) (E^ -3-f 5-etwli-4-hvdroksi-3-metoksi-l-naf tyvli^ -2-metw-1ipropeenihappo
CH3CH2 OH
to”' T /Ch3
CH=CV
xco2h 15 23 g (E)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)- 2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 230 ml:aan asetonia, jonka jälkeen 15 ml konsentroitua suolahappoa lisättiin vähitellen huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 20 huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan, se kaadettiin vähitellen 3,5 litraan vettä. Saadut kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 19 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 194 - 195eC 25 J-H-NMR(90MHz , CDC13)5: 1.33(t,J=7Hz,3H), 2.04(d,J=1.3Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.97(s,3H), 6.47(s,1H), 7.12-7.35(m,3H), 7.52-7.75(m,1H), 8.27(s,1H).
30 Esimerkki 2 (Z ) -3- < 5-etwli-4-hvdroksi-3-metoksi-l-naftyylit -2-metwli-propeenihappo ch3ch2 oh ” to”' T /Co2h
CH=CV
xch3 i! 83 91062 (a) Etyyli- ( Z ) - 3- ( 5-etwli-3-inetoksi-4-metoksiinetoksi-l-naf-twli) -2-metwlipropenoaatti ch3ch2 och2och3 αίτ·· T /C02CH2CH3 C H = C v xCH3 10 15,6 g etyyli-(E)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l- naftyyli)-2-metyylipropenoaattia liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja säteilytettiin 2 tunnin ajan korkeapaine-elohopealampun valolla Pyrex-suodattimen läpi. Liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-15 fiällä (3% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 6,6 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä. Samanaikaisesti saatiin 9,0 g E:n ja Z:n isomeerien seosta.
1H-NMR(90MHz, CDC13)8: 20 0.75(t,J=7Hz,3H), 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.19(d,J=1.8Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.57(s,3H), 3.83(q,J=7Hz,2H), 3.89(s,3H), 5.13(s,2H), 7.01-7.31(m,4H), 7.53-7.74(ra,1H).
25 (b) (Z) -3- (5-etwli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naf twli) -2- metyylipropeenihapon valmistus ch3ch2 och2och3 0y·· T /Co2h C H=C x xCH3 71,2 g etyyli-(Z)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-35 naftyyli)-2-metyylipropeonaattia liuotettiin 600 ml:aan etanolia, jonka jälkeen lisättiin kaiiumhydroksidin vesiliuosta (kaliumhydroksidia 71 g / vettä 140 ml), jonka jälkeen ref-luksoitiin tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin jäähautees-sa, jonka jälkeen siitä tehtiin hapanta lisäämällä 700 ml 2 N 40 suolahappoa, jonka jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla.
84
Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa. Kun liuotin oli haihdutettu, saatiin 66 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä.
5 1H-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.24(t,J=7Hz,3H), 2.16(d,J=1.8Hz,3H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 3.52(s,3H), 3.81(s,3H), 5.15(s,2H), 7.08-7.32(m,4H), 7.44-7.68(m,1H).
(c) (Z ) -3- (5-etwli-4-hvdroksi-3-metoksi-l-naftwli) -2-metvy-lipropeenihapon valmistus
CH3CH2 OH
6v·· T /C02h CH=C v xCH3 20 66 g (Z)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)-2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 700 ml:aan asetonia johon oli puhallettu typpeä, jonka jälkeen liuokseen lisättiin asteittain 43 ml väkevää suolahappoa sekoittaen huoneenlämpöti-25 lassa typpivirrassa valolta suojatuissa olosuhteissa. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan, reaktioseos kaadettiin vähitellen veteen kiteytymään. Kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, ja näin saatiin 50,0 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä.
30 Sulamispiste: 190 - 191eC
1H-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.31(t,J=7Hz,3H), 2.16(d,J=1.5Hz,3H), 3.31(q,J=7Hz,2H), 3.76(s,3H), 6.34(br.s,lH), 7.04-7.32(m,4H), 7.42-35 7.64(m,1H).
Esimerkit 3-8 5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehydin 40 ja sopivien Witting-reagenttien annettiin reagoida, jonka li 85 91062 jälkeen seurasi esimerkkien 1 ja 2 mukainen käsittely, ja näin saatiin esimerkkien 3-8 mukaiset yhdisteet kuten on esitetty taulukossa 2.
86
Taulukko 2
Esim. Sulamis-
No. Yhdisteen nimi Olomuoto piste (‘C) 5 ----------------------------------------------------------------------- 3 (E)-3-(5-etyyli-4-hydroksi- keltaisia yli 185 3- metoksi-l-naftyyli)-propeeni- kiteitä (rapautuu) happo 10 4 (E)-2-etyyli-3-(5-etyyli-4- vaaleankeltaisia 171-173 hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)- kiteitä propeenihappo 15 5 (Z)-2-etyyli-2-(5-etyyli-4- keltaisia 134-136 hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)- kiteitä propeenihappo 6 (E)-3-(5-etyyli-4-hydrokei- keltaisia 180-181 20 3-metoksi-l-naftyyli)-2- kiteitä f enyy1ipropeenihappo 7 (E)-2-bentsyyli-3-(5-etyyli- vaaleankeltaisia 174-176 4- hydroksi-3-metoksi-l- kiteitä 25 naftyyli)-propeenihappo 8 (Z)-2-bentsyyli-3-(5-etyyli- keltaisia 129-131 4-hydroksi-3-metoksi-l- kiteitä naftyyli)-propeenihappo 30
Esimerkkien yhdisteiden kaavat
CHjCHj OH CHjCHj OH
^ 6¾
CH=C. CH=CfW
XC0,H xC0,H
4 » CH,CH, oh ch,ch, oh ar* Λ 4 I y/CH.CH, 7 T /CH,-f\
CH=CV CH=CV W
xco,h xco,h
CH,CH, OH CH,CH, OH
' ft"
5 T /CO,H 8 T /CO,H
CH=Cv CH=CX
XCH,CH, XCH, -f) tl 91062 87
Taulukko 2 (jatkuu)
Esimerkkien yhdisteiden NMR-spektrit (90 MHz) ,/J----------------:_ = T3 "Ti = ε- ό * - 5 . ^ . s s 3 = s s g 7 S - = « £ «
- t— u.· CSJ
-S l 3 N- e g CnT ^ O rr oo ___ ,—.. · ^ ° ~ 7 g 7 g n t- eri ca - *~>
( . . 3 == CT
cr3 «*—s. S, f\J ' * N " · C03= Cs)‘ ^ ^ cd 7 . Cvi ^ * ' -g .33 «j 7 °° w- ^ O- CM "to _-^- ' « * 7 7 = «*> = £ £ S £ ^ to CO ^ cd g ^ o rt N N ” e “ N- **» — TJ g - - ^> = . ^ CM =.e- II ζτζ in .—i ^ ίρ 3Ϊ Ji t— ^ '—
« 7 7 7 e- ^ 3 3 A g S
| 3 3 3 ^ 3 3* / S 3 3^-'
I 7 7 S “ ^ S g S g S L
\- ^ co t— _ ^ " f·' N —« eri t-· ci
Ä M C- CO
3 c τ: ^ —' 7 = 3 = -a ^ A .Λ ^ i * Ξ 3 3 S5 e «o S * - £ 7= = 55 S S ^ g 3 3 00 03 « co cm . eo cm . .
• Z C— . . C— »s- e £ ~ 7 r-· g £ 3 . Jg 3 T 5 V S 3 N- H - - £ 7 g S ~ 3 = 77 7 e- = 7 *-* - LO c— CM '— ( 3 — ( gV?-!! m o « M LO CO _T ^ 00 2!, ‘ ^ — —>to. cm eo = rc ” S s I _ - 7 e - - 7 -
rt S g - s Ξ S £ s 7 ££SS
^ °° · CO CM . CM CO CM
4-> . «3 £ ^ N c- ^ - Γ-· od rt = . Ξ, g =3 33 Ό tp- ^ ^ < c~— co ,—~ . C ge,-- A g " Ξ A M LO = 3= n S = = £>ί I o , -r -1 > . ci -H -o . en .—i S 3333 3 3/33 3/33
^ £if 3 0 tO to to CO CM CO OO CO CO
__~1 -o* to c— oo —I cm" cd oi —h cm" cd c—"
= to -cr LO
88
Esimerkki 9 (Z ) -3- (4-asetoksi-5-etwli-4-metoksi-l-naf tyyli \ -2-metwli-propeenihappo c H s C H 2 OCOCHa cxr"· T /CO2H C H = C.
10 CH> (a) (E) -3- (4-asetoksi-5-etvyli-3-metoksi-l-naf twli \-2-metw-lipropeenihapon valmistus 15 CH3CH2 OCOCH3 06“· T /CH* CH=C.
20 C08H
440 mg (E)-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 2,4 mlsaan pyridiinia ja sitten lisättiin 0,42 ml asetanhydridiä, jonka jälkeen seosta 25 sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin tyhjiössä. Saadut kiteet pestiin heksaanil-30 la, ja näin saatiin 390 mg otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 195 - 196°C
1H-NMR(90MHz, CDC13)6: 1.34(t,J=7Hz,3H), 2.01(d,J=1.5Hz,3H), 2.41(s,3H), 35 3.12(q,J=7Hz,2H), 3.91(s,3H), 7.14-7.36(m,3H), 7.56-7.79(ra,lH), 8.22(m,lH).
(b) tZl-3-M-asetoksi-5-etwli-3-metoksi-l-naftwli)-2-metw-40 lipropeenihapon valmistus tl 89 91062 CH3CH2 OCOCH3 06"'"
5 I /C02H
CH=CX
XCH3 1,15 g (E)-3-(4-asetoksi-5-etyyli-3-metoksi-l-naftyyli)-2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja sä-10 teilytettiin 3 tunnin ajan korkeapaine-elohopealampun valolla Pyrex-suodattimen läpi huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjiössä ja puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (3% metanoli/kloroformi), ja näin saatiin 470 mg otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
15 Sulamispiste: 148 - 150*C
1H-NMR(90MHz, CDC13)8: 1.31(t,J=7Hz,3H), 2.16(d,J=1.5Hz,3H), 2.39(s,3H), 3.08(q,J=7Hz,2H), 3.80(s,3H), 7.08-7.32(m,4H), 7.50- 20 7.69(m,1H), 8.60(br.s,lH).
Esimerkki 10 (E)-3-(4-hvdroksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftvvli\-2-metyyli-propeenihappo 25 ch3ch2ch2 oh 66K" T /CH3 30 CH = C\
JU xCOaH
(a) Etwli-(El-3-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propwli-l-naftvvli) -2-metwlipropenoaatin valmistus 35 ch3ch2ch2 och2och3 66,c"
T /CHo CH=CV
40 XC02C2Hs 90 45 g 60% natriumhydridiä suspendoitiin 650 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia ja jäähdytettiin 10eC:een. Liuoksesta tehtiin 5 kirkas lisäämällä siihen 355 g trietyyli-2-fosfonopropionaat-tia. Liuokseen tiputettiin liuosta, jossa on 270 g 3-metoksi- 4-metoksimetoksi-5-propyyli-l-naftaleenikarbaldehydiä N,N-dimetyyliformamidissa (250 ml), ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin kylläs-10 tettyyn natriumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin tyhjiössä. Saatu jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (8% etyyliasetaatti/heksaani), ja 15 näin saatiin 325,3 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (sisältäen vähäisen määrän Z-isomeeriä).
1H-NMR(90MHz, CDCl3)5: 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.38(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,2H), 20 1.96(d,J=1.8Hz,3H), 3.12-3.38(m,2H), 3.58(s,3H), 3.92(s,3H), 4.29(q,J=7Hz,2H), 5.16(s,2H), 7.04- 7.32(m,2H), 7.24(s,1H), 7.48-7.72(m,1H), 8.04(br.s,lH).
25 (b) ΪΕΪ-3-f 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propwli-l-naftwlil- 2-metyylipropeenihapon valmistus ch3ch2ch2 och2och3 air"· I /Ch3 C H = C v
xC02H
2,2 g etyyli-(E)-3-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propyyli-l-35 naftyyli)-2-metyylipropenoaattia liuotettiin 50 ml:aan etanolia. Siihen lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta (natri-umhydroksidia 1,4 g / vettä 50 ml), jonka jälkeen sitä sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuutin ajan. Kun liuos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siitä tehtiin hapanta lisäämällä siihen 40 laimeaa suolahappoa, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaa-
II
9i 91062 tiliä. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin tyhjiössä. Saadut kiteet suodatettiin, ja näin saatiin 1,9 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina 5 kiteinä.
Sulamispiste; 128 - 129eC lH-NMR(90MHz, CDC13)6: 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,2H), 2.02(d,J=1.8Hz,3H), 3.08-3.40(m,2H), 3.58(s,3H), 3.94(s,2H), 5.18(s,2H), 10 7.04-7.36(m,3H), 7.48-7.72(m,1H), 8.00(br.s,lH), 8.22(br,s,lH).
(c) (E) -3-(4-hvdroksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftwlii-2-me-tvvlipropeenihapon valmistus 15 CH3CH2CH2 oh Ötr”' T xch3 CH = C .
20 xC02H
1,9 g (E)-3-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propyyli-l-naftyy-li)-2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 80 ml:aan asetonia ja 40 ml saan vettä, jonka jälkeen siihen lisättiin 3 ml konsent-25 roitua suolahappoa ja sekoitettiin 50eC:ssa 2 tunnin ajan.
Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se kaadettiin veteen ja saadut kiteet suodatettiin ja pestiin hek-saanilla. Näin saatiin 1,5 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
30 Sulamispiste: 170 - 172eC
1H-NMR(90MHz, DMS0-d6)ö: 0.94(t,J=7Hz,3H), 1.66(m,2H), 1.94(br.s,3H), 2.98- 3.50(m,2H), 3.90(s,3H), 7.02-7.78(m,4H), 8.00(br.s,lH), 35 9.14(br.s,lH), 12.45(br.s,1H).
Esimerkki 11 (Z)-3-(4-hvdroksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftyyli)-2-metyyli-propeenihappo 40 CH3CH2CH2 OH g2 ^^V-OCHa T / CO 2 H CH = C x xCH3 5 (a) Etwli-ί Z ) -3- (3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propwli-l- naftyyli)-2-metyylipropenoaatin valmistus ch3ch2ch2 och2och3 T /Co2c2Hs
CH=CV
xch3 196,5 g etyyli-(E)-3-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propyyli-15 1-naftyyli)-2-metyylipropenoaattia liuotettiin 2,6 litraan asetonia ja säteilytettiin 2,5 tunnin ajan korkeapaine-elohopealampun valolla Pyrex-suodattimen läpi. Reaktioseos konsentroitiin tyhjiössä ja puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (3% etyyliasetaatti/heksaani), ja näin saatiin 20 59,2 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Samanaikaisesti saatiin 136,4 g E:n ja Z:n isomeerien seosta. 1H-NMR(90MHz, CDCl3)5: 0.74(t,J=7Hz,3H), 0.96(t,J=7Hz,3H), 1.42-1.90(m,2H), 2.18(d,J=1.8Hz,3H), 3.10-3.38(m,2H), 3.56(s,3H), 25 3.82(q,J=7Hz,2H), 3.90(s,3H), 5.12(s,2B), 6.98- 7.28(m,3H), 7.20(s,lH), 7.50-7.72(m,1H).
(b) l Z) -3- (3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propwli-l-naftwli^-2-metvylipropeenihapon valmistus 30 ch3ch2ch2 och2och3 <Xr“·
T /COaH
35 C H = Cv xCH3 170 g etyyli-(Z)-3-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propyyli-l-naftyyli)-2-metyylipropenoaattia liuotettiin 850.ml:aan etanolia, jonka jälkeen lisättiin kaliumhydroksidin vesiliuosta 40 (kaliumhydroksidia 60 g / vettä 120 ml) ja sen jälkeen ref-
II
93 91062
luksoitiin tunnin ajan. Kun liuos oli jäähdytetty 10°C:een lisättiin 2,5 N suolahappoa, jolla saatiin liuoksen pH:ksi noin viisi, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kui-5 vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa ja konsentroitiin tyhjiössä. Saadut kiteet suodatettiin, ja näin saatiin 151 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. Sulamispiste: 67 - 68eC
10 1H-NMR(90MHz, CDC13)8: 0.96(t,J=7Hz,3H), 1.40-1.90(m,2H), 2.16(d,J=1.8Hz,3H), 3.08- 3.36(m,2H), 3.52(s,3H), 3.80(s,3H), 5.12(s,2H), 7.00-7.36(m,3H), 7.20(s,lH), 7.40-7.68(m,1H).
15 (c) (Z)-3-(4-hvdroksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftyyli Ϊ-2-me-tyvlipropeenihapon valmistus CH3CH2CH2 oh 66rlc" T /Co2h
CH=CX
XCH3 25 2,2 g (Z)-3-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propyyli-l-naftyy-li)-2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 40 ml:aan asetonia, johon oli lisätty 2,5 ml konsentroitua suolahappoa valolta suojatuissa olosuhteissa, jonka jälkeen sitä sekoitettiin 30 typpivirrassa huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saadut kiteet suodatettiin, pestiin hek-saanilla ja kuivattiin tyhjiössä. Näin saatiin 1,7 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 170 - 172eC 35 1H-NMR(90MHz, CDC13)8: 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.42-1.94(m,2H), 2.18(d,J=1.8Hz,3H), 3.08- 3.34(m,2H), 3.90(s,3H), 4.68(br.s,lH), 6.98- 40 7.30(m,4H), 7.62(dd,J=1.8Hz,7Hz,lH).
94
Esimerkit 12 - 15
Viitteessä 4 saadun 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-propyyli-l-naftaleenikarbaldehydin ja sopivien Witting-reagenttien annettiin reagoida, jonka jälkeen seurasi esimerkkien 10 ja 11 5 mukainen käsittely, ja näin saatiin esimerkkien 12-15 mukaiset yhdisteet kuten on esitetty taulukossa 3.
Il 95 91062
Taulukko 3
Esim. Sulamis-
No. Yhdisteen nimi Olomuoto piste (*C) 5 ----------------------------------------------------------------------- 12 (E)-3-(4-hydroksi-3-metoksi- keltaisia 187-189 5-propyyli-l-naftyyli)-propeeni-kiteitä happo 10 13 (E)-2-etyyli-3-(4-hydrokei- vaaleankeltaisia 175-176 3-metoksi-5-propyyli-l- kiteitä naftyy1i)-propeenihappo 15 14 (Z)-2-etyyli-3-(4-hydroksi- vaaleankeltaisia 134-136 3-metoksi-5-propyyli-l- kiteitä naftyyli)-propeenihappo 15 (Z)-2-bentsyyli-3-(4-hydroksi- keltaisia 104-106 20 3-metoksi-5-propyyli-l- kiteitä naftyyli)-propeenihappo 25 96
Taulukko 3 (jatkuu)
Esimerkkien yhdisteiden kaavat ja NMR-spektrit (90 MHz)
No. chemical formula NMR data (90MHz)
, _ CH3CH2CH, OH
12 li 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.36—1.88 (m, 2H).
ΛΛ-och, Π 1 3. 00-3.40 (Hl. 2H). 3. 95 (s. 3H), T /H 6.49 (d. J=15Hz, 1H). 6.92 -7.36 k 2H), CH=C.
xC0jH 7.64-7.96 (m, 2H), 8. 26(d. J=15Hz. 1H), 9. 46 (br. s. 1H). 12. 27 (br. s, 1H) ___(DHS0-d6)
13 CH3CH2CHa OH
1 1 0. 95 (t. J=7Hz. 3H). 1. 07 (t, J=7Hz. 3H).
ΜΑ^ΟΟΗ, MM 1. 53—1.80 (m. 2H). 2.20-2.50 (m. 2H).
T /CH3CH, 3.13—3.36 (m, 2H). 3.90 (s. 3H).
CH=CV
xC0jH 7. 05—7.32 (m, 2H), 7.53 (m. 1H). 7. 93 (s. 1H).
9.10 (s. 1H) _(DMSO-d e)
CH3CH3CHa OH
14 II 0.94(t. J=7Hz. 3H). 1. 16(t, J=7Hz, 3H).
MVoch, MM 1. 4 -1.9 (m. 2H). 2. 3-2. 6 (m, 2H), T /C05H 3.1 —3.4(m. 2H). 3.82(s. 3H). 6.98 (m. lH).
CH=CV
NCHaCH, 7. 0 -7. 25 (m. 3H). 7. 60 (m. 1H), 8.85 (s. 1H).
! 12. 37 (br. s, 1 H) (DMSO-d e) |
CH3CHaCHa OH
15 JyLOCH 0. 98(t. J=7Hz, 3H), 1. 44-1. 92 (ra, 2H).
QXj 3 3. 04—3. 32 (m, 2H), 3. 66 (s, 3H), 3.76 (s. 2H) ' /C0,H 6. 32 (br. s, 1 H). 7. 00 —7. 36 (m. 8H).
CH=CX
CH,-^J 7.46(dd.J=3. 6Hz.7Hz.lH). 7.82(br. s, 1H) | ____[ (CDCla) 11 97 91062
Esimerkki 16 (Z)-3-(4-asetoksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftyyli)-2-metyyli-propeenihappo 5 CHaCHiCHi OCOCH3 6>“· T /C02h CH=C s 10 (a) (E)-3-f4-asetoksi-3-metoksi-5-propwli-l-naftvvliΊ-2-me-tvvlipropeenihapon valmistus 15 CH3CH2CH2 OCOCH3 T /CH3
CH=CV
20 7,1 g (E)-3-(4-hydroksi-3-metoksi-5-propyyli-l-naftyyli)-2-metyylipropeenihappoa liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä, siihen lisättiin 2 ml asetanhydridiä, jonka jälkeen sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos konsentroi-25 tiin tyhjiössä, saadut kiteet suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, ja näin saatiin 7,5 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 207 - 208eC 1H-NMR(90MHz, CDCl3-DMSO-d6)6: 30 1.04(t,J=7Hz,3H), 1.60-1.90(m,2H), 1.97(d,J=2Hz,3H), 2.43(s,3H), 2.91-3.16(m,2H), 3.93(s,3H), 7.12-7.38(m,3H), 7.72(m,1H), 8.11(m,1H).
35 (b) (2\-3-M-asetoksi-3-metoksi-5-propyyli-l-naftyyli)-2-me- twlioropeenihapon valmistus CH3CH2CH2 OCOCHa 00τ"“· I /C02h CH=C v xCH3 98 5 7,4 g (E )-3-(4-asetoksi-3-metoksi-5-propyyli-l-naftyyli)-2- metyylipropeenihappoa liuotettiin 1,3 litraan asetonia, jonka jälkeen sitä säteilytettiin 3 tunnin ajan korkeapaine-elohopealampun valolla Pyrex-suodattimen läpi huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjiössä ja puhdistettiin silika-10 geelipylväskromatografialla (3% metanoli/kloroformi), ja näin saatiin 2,7 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 164 - 165°C 1H-NMR(90MHz, CDC13)8: 15 1.01(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,2H), 2.16(d,J=1.8Hz,3H), 2.38(s,3H), 2.80-3.12(m,2H), 3.79(s,3H), 6.37(br.s,1H), 7.01-7.32(m,4H), 7.44-7.70(m,1H).
20 Esimerkki 17 (E\-3-(4-hvdroksi-5-isopropwli-3-metoksi-l-naftvvli)-2-me-tvvljpropeenihappo CH3\
/CH OH
25 I
00rK" T /CH,
CH=C x XC02H
30
Viitteessä 12 saadun 5-isopropyyli-3-metoksi-4-metoksimetok-si-l-na£taleenikarbaldehydin ja trietyyli-2-fosfonopropionaa-tin annettin reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 1, ja 35 näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. Sulamispiste: 198 - 200°C
lH-NMR(90MHz, CDC13)6: 1.37(d,J=6.7Hz,6H), 1.98(d,J=1.4Hz,3H), 3.97(s,3H), 4.38-40 4.77(m,1H), 6.52(br.s,1H), 7.11(s,lH), 7.20-7.48(m,2H), 7.63(dd,J=2.0Hz,7.8Hz,1H), 8.11(s,lH).
li 99 91062
Esimerkki 18 (2)-3-(4-hydroksi-5-isopropwli-3-metoksi-l-naftyyli\-2-me-tvvlipropeenihappo 5 CH3\
OH
a‘i&r
T /COiH
10 CH=CX
NCH3
Esimerkissä 17 saadun etyyli-(E)-3-(5-isopropyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)-2-metyylipropenoaatin annettiin reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 2, ja näin saatiin 15 otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 195 - 196eC 1H-NMR{90MHz, CDC13)8: 1.35(d,J=6.9Hz,6H), 2.18(d,J=2.0Hz,3H), 3.8l(s,3H), 4.37-20 4.70(m,1H), 6.46(br.sf1H), 7.10-7.40(raf4H), 7.56(dd,J=2.0Hz,7.7Hz,1H).
Esimerkit 19-25
Viitteissä 14, 15, 13, 9, 12 ja 5 saatujen aldehydien ja tri-25 etyylifosfonoasetaatin annettiin, vastaavasti, reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 1, ja näin saatiin taulukossa 4 ilmaistut esimerkkien 19 - 25 yhdisteet.
Taulukko 4 100
Esim. Sulamis-
No. Yhdisteen nimi Olomuoto piste (°C) 5 -------------------------------------------------------------------- 19 (E)-3-(4-hydroksi-3-metyyli- keltaisia 194-196 1-naftyyli)-propeenihappo kiteitä 10 20 (E)-3-(3-kloori-5-etyyli-4- keltaisia yli 200 hydroksi-l-naftyyli)-propeeni- kiteitä (rapautuu) happo 21 (E)-(4-hydroksi-3-metoksi- vaaleankeltaisia 178-180 15 1-naftyyli)-propeenihappo kiteitä 20 23 (E)-3-(4-hydroksi-3-metokei- keltaisia 194-195 5-metyyli-l-naftyyli)- kiteitä propeen i happo 25 24 (E)-3-(4-hydroksi-5-isopropyyli-keltaisia 188-189 3-metoksi-l-naftyyli)-propeeni- kiteitä happo 25 (E)-3-(3-etoksi-S-etyyli- keltaisia 179-180 30 4-hydroksi-l-naftyyli)- kiteitä propeenihappo 35
Esimerkkien yhdisteiden kaavat ja NMR-spektrit (90 MHz) i__NMR dSta_(90MHz)
.. I
^sJvch, 2.40(».3H). 6.42(4 J-17.5Hz. 1H).
KXj ’ 7. 32 7. 64 («. 2H), 7.76(s. 1H).
Jh=c/h 7.96—E. 44 (m. 3H)
nC0,H
-- -—--------(DUSO-d ) CHjCHj oh “ -- 20 Αλγί\ 1.26(1. J=7Hz. 3H), 3.3l(q. J-7H*. 2H).
6.43(4 J=15Hz. 1H). 7.12 —7. 56 (m. 2H).
JHsC/H 7.6β 8.00(β. 2H). 8.16(d.J=15Hz.lH).
NC0,H 10.14<br. s. |H). 12.42(br. s. 1H) --;___________(PHSQ-d.) li ιοί 91062
Taulukko 4 (jatkuu)
21 0H
^1^0CH 3. 98 (s, 3H). 6.43(d. J=15.4Hz. IH),
QjTT ’ 7.20—7.50 (m, 2H), 7. 64 (s. 1H).
i /H 7.90-8.22 («n. 2H). 8. 42(d. J=I5.4Hz. IH) CH=C.
xC0,H
__(CD,00)
CH, OH
23 II 2.86(s,3H), 3.93 (s. 3H). 6.48 M. J*16Hz. IH).
yn 7. 02-7. 30(01. 2H). 7. 68-7. 92(*. 2H).
I /H 8.23(d. J«16Hz. IH). 9. 30(s. IH).
CH=C.
CO,H 12.3(br. s. IH) ___(DHSO-d,) lzf C"> OH 1.36(d.>6.7HZ.6H). 4.00(s,3H), "’/JyOCH, 4.40—4.80(m, IH). 6. 32(d. M5.4Hz. IH).
νγ 7.21-7.43(01.3H). 7.49(s, IH).
CH=cIH 7.91 (dd. J=2. 0Hz, 7.7Hz, IH).
ΤΟ,Η 8.44(d.J=l5. 4Hz.1H) ____(CDCU) ru ru ΠΗ 2$ V I 1.32 (t. J=7Hz, 3H), 1.50(t. J-7H*. 3H).
yj^T0CH,CH5 3.32(q. J«7Hz. 2H). 4.22(q. J-7Hz. 2H).
κΗ 6.34 (d. J=15. 4Hz, IH). 7.12 —7. 40 (β. 2H).
CH=CxC0,H 7. 48(s, IH), 7.90(dd.J=2.6Kz.7.7Hz, IH).
8. 50 (d, J=15.4HZ.1H) CCDClj-CDiOD)
Esimerkki 26 (E)-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-2-buteeni-happo CH3CH2 oh bcV; ch3-c=c^ xco2h 5 102 (a) Etyyli (E) ja (Z) -3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetok-si-l-naftyyli)-2-butenoaatin valmistaminen CH3CH2 OCH2OCH3 CH3CH2 OCHaOCH3 10 ' 06^0CH3 T /H I /COaCHaCH.
CH3-C=C. ch3-c=c'
C02. H2CH3 XH
15 420 mg 60%:sta natriumhydridiä suspendoitiin 10 ml:aan N,N- dimetyyliformamidia ja lisättiin 3,9 g trietyylifosfonoaset-aattia huoneen lämpötilassa. 15 min pituisen sekoittamisen jälkeen seokseen lisättiin 1,0 g 5'-etyyli-3'-metoksi-4'-me-toksimetoksi-1'-asetonaftonia N,N-dimetyyliformamidissa (5 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 90°C:ssa 3 h ajan. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen seokseen lisättiin jäävettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-25 kromatografiällä (5% etyyliasetaatti/heksaani) ja saatiin 470 mg E-isomeeriä värittöminä kiteinä ja 290 mg Z-isomeeriä keltaisena öljynä.
(E-tuote) 30 Sulamispiste: 80 - 81°C 1H-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.30(t,J=7Hz,6H), 2.59{d,J=1.8Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 3.56(s,3H), 3.93(S ,3H), 4.21(q,J=7Hz,2H), 5.15(sf2H), 35 5.94(d,J=1.8Hz,1H), 7.04(s,lH)f 7.08-7.28(m,2H), 7.44-7.68(m,1H).
(Z-tuote) I! 40 103 91062 IH-NMR(90MHz, CDC13)6: 0.74(t,J=7Hz,3H), 1.29(t,J=7Hz,3H), 2.23{d,J=1.8Hz/3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.57(s,3H), 3.75(q,J=7Hz,2H), e 3.89(s,3H), 5.12(s,2H), 6.11(d,J=1.8Hz,1H), 6.90(s,lH), 5 7.00-7.28(m,2H), 7.37-7.54{m,1H).
(b) (E)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli )-2-buteenihappo ch3ch2 och2och3 ajr·· ch3-c=c^
xC02H
15 470 mg etyyli-(E)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli )-2-butenoaattia liuotettiin 5 ml:aan etanolia ja 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 350 mg kaliumhydroksi-dia ja 2 ml vettä ja refluksoitiin 1 h ajan. Reaktioseos 20 neutraloitiin IN suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin ja saatiin 280 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
25 Sulamispiste: 114 - 115°C 1H-NMR(90MHz, CDCl3)6: 1.31(t,J=7Hz, 3H), 2.62(br.s,3H), 3.37(q,J=7Hz,2H), 3.59(s,3H), 3.96(s,3H), 5.17(s,2H), 6.00(m,lH), 30 7.05(s ,1H), 7.16-7.36(m,2H), 7.48-7.72(m,1H).
(c) (E )-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-2-buteenihapon valmistaminen ch3ch2 oh όφ'·"· CHa-C=C^
xC02H
40 104 280 mg (E)-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-1-naftyyli)-2-buteenihappoa liuotettiin 8 ml:aan asetonia ja siihen lisättiin 1 ml väkevää suolahappoa huoneen lämpötilassa. 1 h:n sekoittamisen jälkeen lisättiin 30 ml vettä ja uutettiin 5 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin ja saatiin 177 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 148 - 150°C
10 lH-NMR(90MHz, CDCl3)5: 1.34(t,J=7Hz,3H), 2.61(br.s,3H), 3.34(q,J=7Hz,2H), 3.98(s,3H), 6.00(br.s,1H), 6.40(br.S,1H), 6.98-15 7.34(m,3H), 7.42-7.70(m,1H).
Esimerkki 27 20 ( Z)-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-2-buteeni- happo
CH3CH2 OH
όφτ· 25 I /C02h CH3-C=Cx ( a) ( Z)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)-2-30 buteenihapon valmistaminen ch3ch2 och2och3 air· oc T /C02h ö ch3-c=cx
XH
Esimerkin 1(b) tapaan saatiin 180 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä 290 mg:sta (Z)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)-2-butenoaattia.
40
II
!05 91062
Sulamispiste 116 - 117°C
lH-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.20(d,J=1.5Hz,3H), 3.10-3.56(m,2H), 5 3.44(s,3H), 3.84<s,3H), 5.12(S,2H), 6.02<d,J>1.SHz,lH), 6.84(s,lH), 7.00-7.44(m,3H).
(b) (Z)-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli )-2- buteenihapon valmistaminen 10 CH3CH2 oh <xr- T xco3h 15 CH o-C=Cx
XH
Esimerkin 1(c) tapaan saatiin 125 mg otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä 180 mg:sta (Z)-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)-2-buteenihappoa.
20
Sulamispiste 185 - 188°C
1H-NMR(90MHz, CDCl3-DMSO-d6)6: 1.33(t,J=7Hz,3H), 2.21(d,J=1.8Hz,3H), 3.31(q,J=7Hz,2H), 25 3.93(s,3H), 6.13(m,lH), 6.44(br.s,1H), 6.93(s,lH), 7.04- 7.57(m,3H).
Esimerkki 28 30 (E )-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-2-hepteeni- happo CH3CH2 oh όφ'"”' CH3(CH2)3-C = C^
XC0aH
106
Viitteessä 7 saatu 5'-etyyli-3'-metoksi-4'-metoksimetoksi-1'-valeronaftöni reagoi esimerkin 26 tapaan jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
5 Sulamispiste 139 - 140°C 1H-NMR(90MHz, CDC13)5: 0.68-0.96(m,3H), 1.12-1.56(m,6H), 2.88-3.20(m,2H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 3.96(s,3H), 5.88(s,lH), 6.36(br.s,1H), 10 6.96(s ,1H), 7.04-7.30(m,2H), 7.40-7.64(m,1H).
Esimerkki 29 ( E )-3-(3-isopropyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l-naftyyli)-prop-15 eenihappo ch3 oh Äc<-
20 I /H
CH=CX
XC0 jH
(a) (E)-3-(4-asetoksi-3-isopropyy1i-5-metyyli-1-naftyyli)- propenoaatin valmistaminen 25 CH3 OCOCH3 CH=C^ 3q COsCsHs 0,5 g 4-asetoksi-3-isopropyyli-5-metyyli-l-naftaleenikarbal-dehydiä ja 11 g (karbetoksimetyleeni)trifenyylifosforaania liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja refluksoitiin 1 h ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väke-35 vöitiin tyhjössä. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografisesti (10% etyyliasetaatti/heksaani) ja saatiin 0,5 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
40 Sulamispiste: 122 - 123°C
II
107 91062 lH-NMR(90MHz, CDC13)5: 1.29(d,J=7Hz,6H), 1.37(t,J=7Hz,3H), 2.49(S,6H), 3.14(m,1H), 4.27(q,J=7Hz,2H)/ 6.45(d,J=16Hz,1H), 5 7.58(s,1H), 6.94-8.04(m,3H), 8.19(d,J=16Hz,lH).
(b) (E)-3-(3-isopropyyli-4-hydroksi-5-metyyli-l-naftyyli )-propeenihappo CHa gH
ch<co,h 0,5 g (E)-3-(4-asetoksi-3-isopropyyli-5-metyyli-l-naftyyli )-15 propenoaattia liuotettiin 50 ml:aan etanolia, johon lisättiin kaliumhydroksidin vesiliuosta (kaliumhydroksidia 1,6 g/vettä 10 ml) ja refluksoitiin 30 min ajan. Liuos jäähdytettiin 0°C:een ja vettä lisättiin. Laimeata suolahappoa lisättiin tekemään vesifaasi happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla.
20 Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (40% etyy-liasetaatti/heksaani) ja saadut kiteet kiteytettiin uudelleen isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksesta, pestiin 25 isopropyylieetteri/heksaanilla (3:7) ja saatiin 0,19 g otsikon mukaista yhdistettä keltaisina neulamaisina kiteinä.
Sulamispiste: 171 - 174eC
1H-NMR(90MHz, DMS0-d6)6: 30 1.27(d,J=7Hz,6H), 2.50(s,3H), 3.55(m,lH), 6.49(d,J=16Hz,lH), 7.23-7.51(m,1H), 7.77(s,lH), 7.87-8.15(m,2H), 8.31(d,J=l6Hz,lH), 9.50(br.s,1H).
35 Esimerkki 30
Etyyli-(E )-3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-pro-penoaatti 40
CH3CH2 DH
I I 108 I κΗ C H = C x xC02CH,CH3 5 Liuokseen, jossa oli 1,3 g etyyli-(E )-3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyyli)propenoaattia etanolissa (10 ml) lisättiin 1 ml väkevää suolahappoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h ajan. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedel-10 lä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen lisättiin heksaania ki-teyttämiseksi ja saatiin 0,76 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
15 Sulamispiste: 75 - 76°C 1H-NMR(90MHz, CDCI3): 1.31(t,J=7Hz,3H), 1.37(tfJ=7Hz, 3H), 3.33(qrJ=7Hz,2H), 4.00(s,3H), 4.27(q,J=7Hz,2H), 6.35(d,J=15Hz,lH), 20 6.60(s,lH), 7.09-7.36(m,2H), 7.47(s,lH), 7.91(dd,J=2Hz,8Hz,1H), 8.44(d,J=15Hz,1H).
Esimerkki 31
Etyyli-(E)-3-(4-hydroksi-3-metyyli-l-naftyyli)-propenoaatti 25 OH
Οφτ";
C H=C
30 xC02CH2CH3
Esimerkissä 30 esitetyllä tavalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä punaisen oransseina kiteinä etyyli-(E)-(4-metoksi-metoksi-3-metyyli-l-naftyyli)-propenoaatista.
35 Sulamispiste: 122 - 124°C 1H-NMR(90MHz, CDCI3): 1.36(tfJ=7Hzr3H), 2.43(8,311), 4.27 (q, J=7Hz, 2H), 6.41(d,J=15Hz,lH), 7.19-7.67(m,2H), 7.60(s,lH), 7.87“ 40 8.39(m,2H), 8.44(d,J=15Hz,lH).
11 109 91062
Esimerkki 32 (E )-1-[3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli)-l-okso-2-5 propenyyli]piperidiini CH3CH2 oh <xr“·
10 T /H
CH=C. / \ xC0N \ (a) (E)-l-[3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftyy-li)-l-okso-2-propenyyli3piperidiini 15 ch3ch2 och3och3 ajr· 20 CH=c( ΓΛ xC0N \ 0,15 g 60%:sta natriumhydridiä suspendoitiin 20 mitään N,N-dimetyyliformamidia, johon lisättiin 1,15 g N-(dietoksifosfo-ryyli)asetyylipiperidiiniä asteittain huoneen lämpötilassa.
25 10 minuutin sekoittamisen jälkeen siihen lisättiin asteittain liuos, jossa oli 800 mg 5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-1-naftaleenikarbaldehydiä N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml).
20 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja 30 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografisesti (30% etyyliasetaatti/heksaani) ja saatiin 1,1 g otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
35
Sulamispiste: 85 - 86®C
1H-NMR(9 OMHz, CDC13): 1.28(t/J=7HZ/3H), 1.44-1.80(m,6H), 3.34(qfJ=7Hz,2H), 40 3.56(s,3H)# 3.44-3.80(m,4H), 3.98(s#3H), 5,16(s,2H), 6.76(d,J=15.4Hz,1H),7.16-7.32(m,2H), 7.38(s,lH), 7.8O-8.00(m,1H), 8.32(d,J=15.4Hz,lH).
110 (b) (E)-1-[3-(5-etyyli-4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli )-1-5 okso-2-propenyyli]piperidiini
CH3CH2 OH
όό"”’
10 T /H
/—\ XCON \ 960 mg (E)-l-[3-(5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naf-tyyli)-l-okso-2-propenyyli]piperidiiniä liuotettiin 50 ml:aan 15 asetonia, johon lisättiin asteittain huoneen lämpötilassa 1 ml väkevää suolahappoa. Viiden tunnin sekoittamisen huoneen lämpötilassa jälkeen reaktioseos kaadettiin hitaasti veteen. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin jolloin saatiin 760 mg otsikon mukaista yhdistettä 20 keltaisina kiteinä.
Sulamispiste: 176 - 179°C lH-NMR(90MHz, CDC13): 1.30(trJ-7Hz,3H), 1.42-1.80(m,6H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 25 3.44-3.78(m,4H), 4.00(s,3H), 6.52(s,lH), 6.72(d,J=15.4Hz,lH), 7.08-7.28(m,2H), 7.36(s,lH), 7.88(dd,J=2.6Hz,7.7Hz,1H), 8.32(d,J=15.4Hz,lH).
30 Esimerkit 33 ja 34 5-etyyli-3-metoksi-4-metoksimetoksi-l-naftaleenikarbaldehydi reagoi sopivan Wittigin reagentin kanssa. Tuotetta käsitellään esimerkin 1 mukaisesti.
35
Esimerkit 36 - 41
Viite-esimerkeistä 23, 24, 22, 12, 16 ja 5 saatuja aldehydejä ja dietyylifosfonoasetaattia käsitellään samoin kuin esimer-40 kissä 1.
Il ill 91062
Taulukossa 5 esitetään tulokset esimerkeistä 33, 34 ja 36 -41.
5 Esimerkki 35 (E)-2-syklopentyyli-3-(4-hydroksi-3-metoksi-5-metyyli-l-naf-tyyli)propeenihappo
10 CHa OH
65*·
15 xC02H
Kun viite-esimerkissä saatua 3-metoksi-4-metoksimetoksi-5-metyyli-l-naftaleeniä ja trietyyli-2-fosfonosyklopentyyliase-taattia käsitellään samoin kuin esimerkissä 1, saadaan otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä.
20
Sulamispiste: 173 - 175eC
• 1 H-NMR (90MHz. DMS0-d6) δ ; 1. 3-2. Km, 8H), 2. 7~3. l(m. 1H). 2. 85 25 (s.3H). 3. 86 (s, 3H), 6. 98~7. 58(m. 4H).
7. 83 (s. 1H), 8. 99 (s. 1H). 12. 41(br.s, 1H) 112
Taulukko 5 CJ co co co ' C_T.
c ^ 03 oo a co
“i / T /IT
a K S g s. s n____^_
—- «> c-—. ** SC «e ‘"“X
3= — se -a .—i -a -—· — t_j e— ^ i . i ^ ΓΤ . c=s se CD rj o 2= ^ c_> c/S =: oo g CD> uo c-T c-T in tn E5 —- „ * ~ ” en se -tr es se co . '— se n se *·— ^ r^l co . —> co . i— —i cm c-o
<-0 e— O ... r-vT
e e;— e -m e n . ϋ ^ w (r— --- -- .—„ x - CT3 e— e—- --—·. cd» -tr co co -«r cd> co se t— ie n H SC 3S e-— -tT CO . -*r «O CD Il —,
—> CO ro . . . cm .... *—J
- . - e- en to «—« k.M co e - tn t Γ -o' ~ ^ / l . . / . / ^ -S £ 5 e— co -tr CS5 — ^ _ ,ro 4_> e il en uo se —»3:3s —1 se co . -^11 es 5 · . *—1 . co —« . en en —> cm . co r - . ro en . r- co 00 cr en tn tn tn -a* „ -—V co v co Z »o e— ^ 'tr se te» ^ C£ se co es se co es co -—< se 00 se —^ ^r- —r — _
CO . CO «—« CO . . CM . CO . CO CO
<*" . co „ . 00 . co as . c*s „ to se _ co co‘ Z .£*.£* ε co e e = — m e es _ - es . . 'w' . co _ es _ tn e— «—n. r— -o* e— .,—». > cm co tn r—. co _ u se H LO sc II se es co es co 11 11 se -tr n n ro n —i co —t .co 31- J-> £s> ^ 31, ► - * r— . CO.C-.X3 f—* ^3 3. ^2, [ 22 l 3 '— o tn ^ -o CM CM CM CS» CM «^r CO CJ —· "tr e— cm to en 4r -tr
co co co «—« e— cm co «^-1 e— cm co cm . co en ^—« CO
• · · · · . . . . . . . CM
*—1 en en e*— e— «—« en 00 co e— co «—« .—1 co e— 00* o------
+J
O .2 n 2 2 —1 ξ 3 'Γ. e in ιη *rt %r\ e «.1 Ό P O t<S >M ·« *? n «rt 4-* 5 ^ J u 00— *** 'Γ o « ·— . n rj .h 2 “ ^ T! ^ 2 T ^ . ,. _w IV o ·*· w ·»* n C« ·η O “ >·»*-« i , r; ^ es
n H
= V=J
/- co sc I se ·* IN r« CN «N 33 ^- D n m CD f se CD op, o o.
/— se e—> e—3 se e 3 ( ) se a se o ^ <—J / <_)\/ C_) C ) C_1 (__3 • •H C3 - / CD \ / CD ze CDSe . \ <—> \ t-3 \ t—) \ · < ) H ~ / \w = =C 3S 3= /Γ~\ν i se 7/~i
^ CO-/ v- <-) (=3-^ V- CJ CJ-ζ y- CJ CJ-ζ y- CJ
o 3^0 3^0 3~ö W_ 3
— t—. CJ CJ CJ
Γ* se
(_J
CD
0 □e
CJ
-----H-:------
Ö ,0 o CO
z f-s ro rO to 113 91062
'N
v cd co -cc N? ^ ro r-
1 TTT
Λ* co t— oo ^ co r— ^ 3 2 S 2 <=> Q g rj" g = _ g ^ <_j = g g 1 5f, — = = "«•J — S isi 00 - «» co . t— oo _ . . oo rc
“ ^ - f'-J *g . . ts} „—.. fsj . <_D
^ 3= CJW HZ sr e tO ST sr 3Γ co ;7“ CZZ - —' Q t ^ * co . ιο :n uo co t— sr ^ oo *77 ^ - i—* c y—S —« *~1 2 3 4 CO C *““< . . c ~T~ I) JJ —~· = f'J — n ac li =c n co n n g n u ^ —3 -5 - — = CV1 —. ~ . —I —1 —- zc —...
* £z * C— . OO CO fsj -ra
3 = 40 II CT E Ό to "O )CT“0*-W. crsTTD
. 4^ **"*** * ' ' ' " ’ w ( '-' '—’ , CO ' if) ^
^ Q ^ CV| ID CO CO CO oo CO C~~ Il CD»—«O
r— 40 co co co u~> tn —· co co ^ —j co il en ^ - t— CO CO CO CO C—* OO ·—i CO CO oo TD CO > r—‘ 3 <=> ^ ^*3 ό p X r 3! 3 y-T f—' OO DC 3 CD 3 ^ = CD3: ^cozcar^ := = ar cd ^ ar co =c ^ ^ ro . co co *—« co co co ... co co • CO . y~s N . CO ... ... f f.i e i—\ M· 3 = γΞ ^ ε ε to ε ε ro m sr to t=‘ -r- 3 “ _ ^ = ^ ar -— —' ar .—. . co sr . ·*—·· lo *77 °9 *—* c— co cd c— cd -=r r— ^ .—. c— — —» " ^ 00 H n ar co uo n —· cd n co = u n sr e— π ^ · , · 5 5CO..—1 .. i --. > -> CO —> · c- 4- . o— . » oo . k- r— 3 3/33 3 3//3 / /3333 33/3 S Ξ2 °° CNJ ^ °° 00 <=> *** CD CO CO co CD co CD CTD O <D3
1=0 ’ ' 00 ^ ^ *—' «—' CD OO CO ^ CO UO UO CO CO ·—« S
ro c— c— co —1 co ^ c-2 c-’ o .—J ^ co c—' od .—I t o r—* od (O tO ιΛ *-» r>$ O ^ n ·« 1.1 in ^ ,w 7ΐ «n ·<·* ·-++** ^ -m rt rt ^ '5* rt .^- Q» <4~* O ®[ 4> o
O ·- 3 rtt -j7 “o I
o t_) S . I 9 ,
. ,L' " ~ CD Λ CD .· CD
g g ^ <-> :i= (_> IE D= <_) g g CD CD CD · e^q-s g/y* s-^V-s s-T-y-ä' W s_o 1-0 §-0
CJ G
rrz C_) n 3 2 , ^ 3 10 CT. o 4
I__ ^ -TT

Claims (2)

114 ΡΑΤΕΝΙ'ΓΙ VAATIMUKSET
1. Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten naftaleenijohdannaisten tai niiden farnaseuttisesti sopivien suolojen val-5 mistamiseksi: OR' (!) C = C — CO R5 I I R3 R< jossa R1 on vety tai C2-C5-alkanoyyli,
15 R2 on vety, (^-C^-alkyyli, C1-C6-alkoksi, halogeeni, C1-C4-alkaksi-C1-C4-alkoksi tai feryyli-C1-C4-alkoksi, R3 on vety tai C-^-Cg-alkyyli, R on vety, Cj^j-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C1-C4-alkyyli, C3-C7-sykloal-kyyli, C1-C4-alkoksi-C1-C4-aIkyyli tai tiofen-2-yyli-C1-C4-alkyyli, en n 20. on kaavan -OR mukainen ryhmä, jossa R on vety tai C1-C4-alkyyli, tai R5 on piperidinyyliryfrnä R6 on vety, halogeeni, Ci-Cg-alkyyli tai Ci^-alkoksi-Ci-C^-alkyyli, ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) aukaisen yhdisteen: 25 OR1 »•''-Oy-'· „„
30 C = 0 R3 jossa R1, R2, R3, R6 ja n tarkoittavat samaa kuin yllä, annetaan läpikäydä 35 Wittig-reaktio yleisen kaavan (III), (IV) tai (V) mukaisen fosforihappoes-terin kanssa: il 91062 115 /COR5 (C6Hs)3P = Cx (III) XR4 5 0 Rh0 \ll /COR5 >-c( (IV) R10 X lXR4 W 10 (CsHs) aP+-CH — COR5 X" (V) R4 15 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin yllä ja Rh ja Ri tarkoittavat alempaa alkyyliä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka haluttaessa 20 muutetaan farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
2. Naftaleenijohdannainen, jota käytetään lähtöaireena kaavan (I) mukaisen nafta], eeni johdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sillä on kaava (II): 25 OR' 30 c = o R3 jossa R1, R2, R3, R6 ja n tarkoittavat samaa kuin yllä. 35 116
FI895932A 1988-12-28 1989-12-12 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi FI91062C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33162188 1988-12-28
JP33162188 1988-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895932A0 FI895932A0 (fi) 1989-12-12
FI91062B true FI91062B (fi) 1994-01-31
FI91062C FI91062C (fi) 1994-05-10

Family

ID=18245702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895932A FI91062C (fi) 1988-12-28 1989-12-12 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5134111A (fi)
EP (1) EP0376288B1 (fi)
KR (1) KR920003104B1 (fi)
CN (1) CN1027064C (fi)
AT (1) ATE102598T1 (fi)
AU (2) AU642856B2 (fi)
CA (1) CA2006468A1 (fi)
DD (1) DD299423A5 (fi)
DE (1) DE68913697T2 (fi)
DK (1) DK666889A (fi)
ES (1) ES2061925T3 (fi)
FI (1) FI91062C (fi)
HU (1) HU204761B (fi)
NO (1) NO171903C (fi)
NZ (1) NZ232004A (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91062C (fi) * 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
DE4446329A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Salze aromatischer Hydroxylverbindungen und deren Verwendung als Glanzbildner
PT1043317E (pt) 1997-11-19 2009-05-11 Kowa Co Novos derivados de piridazina e fármacos que os contêm como ingrediente activo
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
US7211577B2 (en) 2003-03-18 2007-05-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
CN100575384C (zh) * 2003-04-16 2009-12-30 亨斯迈先进材料（瑞士）有限公司 用于低温固化的促进剂体系
CN100586935C (zh) * 2003-04-16 2010-02-03 亨斯迈先进材料（瑞士）有限公司 1-咪唑甲基-取代的2-萘酚及其作为低温固化促进剂的用途
GB201913756D0 (en) * 2019-09-24 2019-11-06 Chromatwist Ltd Contrast agent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91062C (fi) * 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
US5527948A (en) 1996-06-18
NO895226D0 (no) 1989-12-22
CN1027064C (zh) 1994-12-21
NO171903B (no) 1993-02-08
DE68913697D1 (de) 1994-04-14
DD299423A5 (de) 1992-04-16
ATE102598T1 (de) 1994-03-15
NO895226L (no) 1990-09-14
CA2006468A1 (en) 1990-06-28
AU642856B2 (en) 1993-11-04
AU648952B2 (en) 1994-05-05
DK666889D0 (da) 1989-12-27
FI91062C (fi) 1994-05-10
ES2061925T3 (es) 1994-12-16
FI895932A0 (fi) 1989-12-12
HU204761B (en) 1992-02-28
KR920003104B1 (ko) 1992-04-18
US5298649A (en) 1994-03-29
NO171903C (no) 1993-05-19
KR900009531A (ko) 1990-07-04
AU3847393A (en) 1993-08-12
AU4679189A (en) 1990-07-05
DE68913697T2 (de) 1994-08-11
EP0376288B1 (en) 1994-03-09
CN1043696A (zh) 1990-07-11
US5134111A (en) 1992-07-28
NZ232004A (en) 1991-12-23
EP0376288A1 (en) 1990-07-04
DK666889A (da) 1990-06-29
HUT52031A (en) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91062B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
KR20000069375A (ko) 레티노이드 길항제 또는 레티노이드 역 효능제 생물학적 활성을
HU208105B (en) Process for producing new benzoquinone and phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR102551018B1 (ko) 디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도
CA2876957C (en) Compounds with (1e, 6e)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof
PT93288A (pt) Processo para a preparacao de novos cicloalcanos heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA2501663A1 (en) Stilbene derivatives having an immune-modulating activity
EP0641302B1 (en) Alcohols as potassium channel openers and in treatment of urinary incontinence
IE66512B1 (en) Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
JP3107613B2 (ja) ナフタレン誘導体
WO2021042411A1 (zh) Akr1c3抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
JP2846418B2 (ja) ナフタレン誘導体
JP2843081B2 (ja) ナフタレン誘導体
JP2006513242A (ja) インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用
Bicking et al. 11, 12-Secoprostaglandins. 1. Acylhydroxyalkanoic acids and related compounds
JPS62207236A (ja) フエノキシアルカン酸誘導体
JP7496123B2 (ja) ミトコンドリアフェリチン発現誘導剤
JP2965189B2 (ja) ５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法
JPH0558956A (ja) ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤
JP2619042B2 (ja) ビスジオキソピペラジン誘導体
Ding et al. Synthesis of tipranavir analogues as non-peptidic HIV protease inhibitors
JP5013154B2 (ja) ２，６置換−トランス−デカヒドロナフタレン誘導体の立体選択的製造方法
EP0454587A1 (fr) Nouveaux dérivés hétérocycliques : 2-styryl 4H-1-benzopyrane-4-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Krishna et al. Synthesis and Characterization of New Tetralone Esters

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: EISAI CO., LTD.

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: EISAI CO., LTD.