DD299423A5 - Verfahren zur herstellung von naphthalen-derivaten - Google Patents

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DD299423A5
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Hiroshi Shirota
Masayuki Tanaka
Toshihiko Kaneko
Katsuya Tagami
Shigeki Hibi
Yasushi Okamoto
Seiichiro Nomoto
Takeshi Suzuki
Kenichi Chiba
Masaki Goto
Ryoichi Hashida
Hideki Ono
Hideto Ohhara
Hideki Sakurai
Shigeru Souda
Yoshimasa Machida
Kouichi Katayama
Isao Yamatsu
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalen-Derivaten der allgemeinen Formel * worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen und als Arzneimittel geeignet sind. Erfindungsgemaesz werden die Naphthalen-Derivate hergestellt, indem eine Keton- oder Aldehydverbindung der allgemeinen Formel (II) beispielsweise mit einem Phosphorsaeureester der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird. Formeln (I) bis (III){Herstellungsverfahren-Naphthalen-Derivate; Keton- oder Aldehydverbindungen; Phosphorsaeureester; IL-1-Produktion inhibierende Wirkung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Naphthalen-Derivaten. Insbesondere betrifft sie Naphthalen-Derivate, die eine Wirksamkeit als Arzneimittel haben.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
lnterleukin-1 (nachstehend einfach als IL-1 bezeichnet) ist ein von Macrophagen, Neutrocyten und ähnlichem produziertes
Protein, es ist ein zentraler Faktor des Entzündungs- und Immunsystems. Seine Beziehung zu Autoimmun· und Entzündungskrankheiten, für die chronischer Gelenkrheumatismus typhch ist, soll geklärt werden. Speziell wurde, in Übereinstimung mit dem jüngsten Bericht, gefunden, daß IL-I in rheumatoiden, chronischen, besondere
synovialen Flüssigkeiten gefunden wurde, und der Lymphzellen-Emigrationsfaktor besteht hauptsächlich aus IL-1, weiter wurdegefunden, daß die peripheren Hämomonozyten von Rheumatikern in ihrer Wirksamkeit durch die IL-1-Produktivität begünstigtwerden. Wir versuchten, in der Hauptsache die Produktion von IL-1 zu unterdrücken, so daß Autoimmunkrankheiten wiechronischer Gelenkrheumatismus und Entzündungskrankheiten geheilt werden konnten bzw. ihnen vorgebeugt wurde.
Chronischer Gelenkrheumatismus ist eine chronische Entzündungskrankheit, deren Ursache unbekannt ist. Für eine
medizinische Behandlung wurden nichtsteroidische antiphlogistische Arzneimittel verwendet, ihre Anwendung ist im Hinblickauf Heilung und Nebenwirkungen jedoch nicht befriedigend.
Wir haben umfangreiche Untersuchungen über Verbindungen durchgeführt, die eine die IL-1-Produktion inhibierende Wirkung
über einen längeren Zeitraum haben, und gefunden, daß Naphthalen-Derivate hervorragend in ihrer Wirkung sind.
Es wurden Naphthalen-Derivate entdeckt, zum Beispiel in der offengelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. 61-263943, die
eine 5-Lipoxigenase-inhibierende Wirkung haben.
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung von Naphthalen-Derivaten zur Verfügung gestellt, die eine gute, die IL-1 -Produktion inhibierende Wirkung aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Naphthol-DerIvate aufzufinden, die gute pharmazeutische Wirksamkeit besitzen. Erfindungsgemäß werden Naphthalen-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon hergestellt,
<"6>n
(I)
R°-C - C - CO -
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Acyl Cruppe repräsentiert; R2 repräsentiert unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine Heteroarylalkyl-Gruppe, ein Alkoxyalkoxy, ein Arylalkyloxy und ein Heteroarylalkoxy; R3 und R4 sind gleich oder verschieden und repräsentieren ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Arylalkenyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine
Heteroaryl-Gruppe, eine Heteroarylalkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine Carboxylalkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe
oder eine Cytin-Gruppo;
R6 repräsentiert eine Gruppe der Formel -O-R7 (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt) oder
eine Gruppe der Formel R8-N-R9 (worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkyl-Gruppe darstellen, oder R8 und R9 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden,
der ein Sauerstoffatom enthalten kann);
R" repräsentiort unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe,
eine Hydroxylgruppe, eine Amino-Gruppe, eine Arylalkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe, eine niedere Alkoxyalkyl-Gruppe undm ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2, η ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4.
In der vorliegenden Beschreibung erfolgt die Zählung der Kohlenetoffatome im Naphthalen-Ring in folgender Weise: In den Definitionen der Verbindung (I) der Erfindung ist das durch R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und R9 repräsentierte niedere Alkyl eine
lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-(Amyl), Isopentyl-, Neopentyl-.tert-Pentyl-, 1-Methyl-butyl-, 2-Methyl-
butyl-, 1,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methyl-pentyl-, 2-Methyl-pentyl-, 3-Methyl-pentyl-, 1,1-Dimethyl-butyl-,1,3-Dimethyl-buty!-, 2,2-Dimethyl-butyl-, 1,3-Dimethyl-butyl-, 2,3-Dimethyl-butyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, 1-Ethyl-butyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimerfhyl-propyl-, 1,2,2-Trimethyl-propyl-, 1-Ethyl-i-methyl-propyl-, 1-Ethyl-2-methyl-propyl-Gruppe oderähnliches. Von diesen sind Methyl·, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppen bevorzugt. Am bevorzugtesten ist die Verwendungder Methyl-Gruppe.
Die durch R3 und R4 definierte niedere Alkenyl-Gruppe ist eine Alkenyl-Gruppe, die sich aus den oben definierten niederen Alkyl-Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomon ableitet. Die durch R2 definierte niedere Alkoxy-Gruppe ist eine Alkoxy-Gruppe, die sich von den oben definierten niederen Alkyl-Gruppen
mit 1-6 Kohlenstoffatomen ableitet. Die bevorzugten Beispiele umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-
Gruppe und ähnliches. Die durch R2 definierten Halogenatome sind Chlor, Brom, iod oder Fluor.
Die durch R1 definierte Cycloalkyi-Gruppe ist ein$ Cyloalkyl-Qruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen und umfaßt zrm Beispiel Cycloptopyl, Cyclobutyl, Cyclopontyl, Cyclohex>f, Cycloheptyl oder ähnliches.
Die Cycloalkylalkyl-Gruppe iat eine von den obigen Cycloalkyl-Qruppen abgeleitete Gruppe, und typische Beispiele umfassen Cyclopentylmethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl und ähnliche Gruppen.
R2 und R3 sind zum Beispiel eine Pentyl· oder Naphthyl-Gruppe oder ähnliches, die durch niedere Alkyl-Gruppen wie der Methyl-, Ethyl-Gruppe oder ähnliches, ein Halogen-Atom, eine niedere Alkoxy-Gruppe oder ähnliches substituiert sein können.
Die Arylalkyl-Gruppen, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, ist eine Arylalkyl-Gruppe, die sich von der obigen Aryl-Gruppe ableitet. Am bevorzugtesten sind Benzyl- oder Phenethyl-Gruppe oder ähnliches.
Die durch R2, R3 und R4 definierte Heteroaryl-Gruppe ist eine von einem heterocyclischen Ring abgeleitete Gruppe wie Pyridyl-, Furyl-, Pyrimidyl-Gruppe oder ähnliches. Die Heteroarylalkyl-Gruppe ist zum Beispiol eine P«, ridylmethyl-Gruppe.
In der Definition des Terms »Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann", wie sie in R2, R3 und R* verwendet wurde, ist der Substituent zum Beispiel eine niedere Alkyl-Gruppe, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-Gruppe oder ähnliche», eine Alkoxy-Gruppe, wie Methoxy-Ethoxy-Gruppe oc'er ähnliches oder ein Halogen-Atom. Der Term „eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert se1.
kann", soll eine Gruppe bedeuten, die sich von einer Aryl-Gruppe ableitet, die substituiert sein kann.
Die Alkoxyalkoxy-Gruppe für R2 schließt eine niedere Alkoxy-Gruppe mit einer niederen Alkoxy-Gruppe ein, solche wie die Methoxyv.»hoxy-Gruppe, Ethoxyethoxy-Gruppe und Methoxypropoxy-Gruppe.
Die Arylalktxy-Gruppe für R2 schließt eine Alkoxyaryl ein, in welchem die Aryl-Gruppe wie oben angegeben ist, solche wie die
Benzyloxy-Gruppe und Phenethyloxy-Gruppe. %
Die Heteroarylalkoxy-Gruppe für R2 schließt eine Alkoxy-Gruppe mit Heteroaryl-Gruppe ein. Die niedere Alkoxyalkyl-Gruppe für R* schließt eine Alkoxy-Gruppe mit Alkyl-Gruppe ein, in welchem die niedere Alkoxy-Gruppe wie oben definiert ist, solche wie die Methoxyethyl-Gruppe, Methoxypropyl-Gruppe und Ethoxyethyl-Gruppe.
Die durch R1 definierte Acyl-Gruppe repräsentiert die Reste organischer Säuren wie gesättigter aliphatischer Carbonsäuren, ungesättigter aliphatischer Carbonsäuren, carbocyclischer oder heterocyclischer Carbonsäuren. Spezielle Beispiele umfassen niedrige Alkanoyl-Gruppen wie Formyl, Acetyl, Propiony!, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und ähnliche, Aroyl-Gruppen wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und ähnliche und Heteroaroyl-Gruppen wie Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl und ähnliche.
Der Term „bilden, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R8 und R9 gebunden sind, einen Ring, der ein Sauerstoffatom enthalten kann", der in der Definition von R3 und R4 verwendet wird, soll zum Beispiel folgende Gruppen bedeuten:
iTV <Πι- ηΌ/-
Die Verbindungen der Erfindung sind dadurch charakterisiert, daß sie eine Struktur haben, in der der Naphthalen-Ring mit-OR1 in 4-Stellung substituiert ist (worin R' die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat) und auch mit einer Gruppe der Formel
-C=C-CO-R5, R3R4
worin R3, R4 und R6 die oben definierten Bedeutungen haben.
In der obigen Formel ist R1 am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom oder eine Acyl-Gruppe.
Am bevorzugtesten sind R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe.
In der allgemeinen Formel (I) repräsentieren die durch die Formel -(R2In, dargestellten Gruppen unabhängig ei" Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cycloalkyl-t, jdpo, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert soin kann, eine Heteroaryl-Gruppe oder eine Heteroarylalkyl-Gruppe. Der Term „unabhängig" soll bedeuten, daß, wenn m = 2 ist, die Substituenten in Stellung 2 oder 3 des Naphthalen-Ringes gleich oder verschieden sein können. Spezieller kann die Formel (I) durch die nachstehende Formel (Γ) repräsentiert werden, worin R1, R2, R3, R4, R8 und Re sowie η die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend definiert, und R'
und Rb können gleich oder verschieden sein und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, üin Halogenatom, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Heteroaryl-Gruppe oder eine Heteroarylalkyl-Gruppe repräsentieren.
Vorzugsweise ist m = 1 und R2 steht in 3-Stellung des Naphthalen-Ringes.
In der allgemeinen Formel (I) repräsentieren die durch die Formel -(R6In dargestellten Gruppen unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, oder eine Arylalkyl-Gruppe. Der Term „unabhängig" bedeutet, daß wenn η 2,3 oder 4 ist, die Substituenten in den
Stellungen 5-8 des Naphthalen-Systems gleich oder verschieden sein können. Spezieller kann die ellgemoine Formel (I) durch die folgende Formel (I") repräsentiert werden:
,1
C=G-CO-R5
R1, R2, R3, R4, R6 und m die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend definiert, und R0, Rd, R* und R' gleich oder verschieden sein
können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxyl-
Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Arylalkyl-Gruppe repräsentieren. In der Praxis der Erfindung umfaßt die bevorzugteste Verbindungsgruppe die Naphthalen-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (A) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Darin repräsentiert R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Acyl-Gruppe;
R" repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Heteroaryl-Gruppe oder eine Heteroarylalkyl-Gruppe; R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und repräsentieren ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, aino Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Arylalkenyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine Heteroaryl-Gruppe, eine Heteroarylalkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine Carboxyalkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe oder eine Cyan-Gruppe;
R6 repräsentiert eine Gruppe der Formel -OR7 (worin R7 ein Wascerstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe repräsentiert) oder eine Gruppe der Formel R8-N-R9 (worin R* und R9 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe repräsentieren, oder R8 und R9 können zusammen mit dem Stickstoffatom, on das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom enthalten kann); und
RY repräsentiert ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Arylalkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe.
Dies ist der Fall, wo in der allgemeinen Formel (I) der Verbindungen der Erfindung m bzw. η gleich 1 sind, R2 sitzt in 3-Stellung des Naphthalen-Ringes [R" in der Formel (A)], und R* sitzt in 5-Stellung des Naphthalen-Ringes [Ry in der Formel (A)]
In der Formel (A) ist R1 am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom und am zweithäufigsten eine Acyl-Gruppe
Rx ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe oder ein Halogenatom, von denen eine niedere Alkoxy-Gruppe bevorzugter ist und eine Methoxy-Gruppe am bevorzugtesten
Als bevorzugt unter den oben definierten Substituenten sind R3 und R4 gleich oder verschieden und repräsentieren ein Wasserstoffatom oder eine niedere Al'<yl-Gruppe. Unter den niederen Alkyl-Gruppen sind die Methyl- und die Ethyl-Gruppen am meisten bevorzugt.
R6 Ist bevorzugt eine Gruppe der Formnl -OR7, worin R7 am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe ist.
Ry ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Aryl-Gruppe oder eine Arylalkyl-Gruppe, von denen die niedere Alkyl-Gruppe wie Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe oder ähnliches am meisten bevorzugt ist.
Die in der Erfindung verwendeten pharmazeutisch verträglichen Salze sind gewöhnliche, harmlose Salze wie zum Beispiel anorganische Salze wie Hydrochloride, Hydrcbromide, Sulfate, Phosphate und ähnliche, organische Säuresalze wie Acetate, Maleinate, Tartrate, Methansulfonate, Benzensulfonate, Toluensulfonate und ähnliche und Salze mit Aminosäuren wie Alginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und ähnlichen, ein Metallsalz, solche wie Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium
Die Ve-bindungen der Erfindung haben asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül und können verschiedene sterische Isomere umfascan. In der Praxis der Erfindung liegen die einzelnen Isomeren und natürlich auch ihre Gemische im Rahmen der Erfindung.
Wenn, in Abhängigkeit vom Verbindungstyp, Hydrate gebildet werden, liegen diese ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung können durch verschiedene Verfahren dargestellt werden, von denen die nachstehenden typisch sind.
In den nachstehenden Formelreihen haben R1, R2, R3, R4, Rs, R8, m und η die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert. Insbesondere sind die Phosphorsäureester der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) in der Lage, mit Keton- oder Aldehyd-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) die erwünschten Substanzen (I) zu bilden.
In der allgemeinen Formel (IV) sind Rh bzw. R1 eine niedere Alkyl-Gruppe und am bevorzugtesten eine Ethyl-Gruppe. Günstige Ergebnisse werden erhalten, wenn diese Reaktionen in Gegenwart von Basen durchgeführt werden. Beispiele für diese Basen sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert,-butylat, Methyllithium, Butyllithium und ähnliche.
Darstellungsverfahren
R2)n
Wittig-Reaktion
/COR5 (CeHs)9P=C^ (in)
uv)
0 Rh0\ll /COR5
R1O^ IXR4 H
worin Rh und R1 jeweils eine niedere Alkyl-Gruppe darstellen oder
, (C6Hs)3P+-CH-COR5 X-
D <
(v)
OR
C = C-COR5 R3 R4
Die Reaktion kann untsr lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol oder ähnliche, Benzen, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid und ähnliche. Die Reaktionstemperatur reicht von -400C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von etwa 0~70°C. Unter den durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Substanzen existieren Produkte in trans· und in cis-Form, in Abhängigkeit
von der Art der Substituenten. Gemäß dem obigen Verfchren entsteht das Produkt überwiegend als trans-lsomeres. Wenn esgewünscht wird, die trans-Form in die cis-Form des Produktes umzuwandeln, kann dies mühelos geschehen, zum Beispiel durch
Bestrahlen der trans-Form mit Licht aus einer Quecksilberhochdrucklampe unter Verwendung eines Pyrex-Fiiters. Als Sensibilisator für die Reaktion können erwähnt werden Aceton, Propiophenon, Acetophenon, Benzophenon, Triphenylen,
2-Acetonaphthalen, Naphth-1-yl-phenylketon, 1-Acetcnaphthon und ähnliches.
Die Lösungsmittel für die Reaktion sind Alkohole wie Methanol, Ethanol und ähnliche, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Benzophenon und ähnliche, Benzen, Acetonitril usw. Die Reaktionstemperatur reicht von -78°C bis 4O0C, vorzugsweise von etwa 0-300C. DSe gewünschten Substanzen, in denen R' eine Hydroxyl-Grupps ist, können gemäß dem folgenden Verfahren dargestellt
werden.
Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) sind der Fall, wo R6 von der Formel -OR7 ist (worin R7 die vorstehend definierte Bedeutung hat), und wenn R7 eine niedere Alkyl-Gruppe Ist, liegen sie in Form von Estern vor. Die Hydrolyse der EsOr (Vl) durch die üblichen Methoden führt zu den entsprechenden Carbonsäuron (VII), die eine Art der gewünschten Substanzen darstellen.
OR1
V)n
= C-CO2R1I
Hydrolyse OR1
H[R2) „ (νιο
C = C-CO2H I I R3 R<
In der Reihe der Formeln haben R1, R2, R3, R4, R7, m und η die gle chen Bedeutungen wie vorstehend definiert. Wenn eine trans- oder cis-Form für die entsprechende Substanz der obigen Formel (VII) gewünscht wird, kann solch ein Produkt
leicht durch Verwendung einer trans- oder cis-Form der Ausgang:, ."srbindung (Vl) erhalten werden.
Die Hydrolysereaktion wird in üblicher Weise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Aceton oder ähnlichem, in Gegenwart von Basen
durchgeführt.
Diese Basen umfassen Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche und Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche. Die Reaktionstemperatur ist etwa O0C oder im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die gewünschte Substanz, wo R1 Wasserstoff ist, kann gemäß dem nachstehenden Verfahren dargestellt
werden.
Die Substanzen der Formel (I), worin R1 eine Acylgruppe ist, sind Ester. Wenn der Ester (VIII) in üblicherweise hydrolysiert wird,
kann sin Naphthol-Derivat (IX) erhalten werden, das eine der gewünschten Substanzen ist.
OR1'
(R6)-
R2)m
C = C-COR5 I I
D 3 D <
(viii)
Hydro Ly.se
OK
(IX)
worin R2, R3, R4, Rs, Rs, m und η die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend definiert, Rv repräsentiert eine Acylgruppe.
In den durch die obige Formel (IX) repräsentierten Substanzen ist, wenn ein Produkt in trann- oder cis-Form gewünscht wird,
dieses durch Verwendung der trans- oder cis-Formen der entsprechenden Ausgangsverbindungen erhältlich (VIII).
Die Reaktion wird in üblicher Weise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie
zum Beispiel Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Aceton und ähnlichen in Gegenwart von Basen durchgeführt.
Beispiele füi die Basen sind Alkalimat' llcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche und Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche. ' Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa O0C oder Im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Naphihol-Derlvate der allgemeinen Formel (I), in denen R6 eine Hydroxylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom ist, können erhalten
werden durch Hydrolysieren der Ausgangssubstanz (Vl), worin R1 ein Wasserstoffatom ist, oder durch Hydrolysieren der
Ausgangssubstanz (VIII), worin R6 eine Hydroxylgruppe ist. Die Verbindung, In der R1 ein Wasserstoffatom ist oder die eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Naphthalen-Ringes ;it\, kann
gemäß dem folgenden Verfahren dargestellt werden.
(R6
OY
R2)
C = C-COR5 I I R3 R'
(X)
Hydrolyse
(IX)
C = C-COR5 I ! R3 R4
worin R2, R3, R4, R5, Re, m und η die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, y Ist eine Schutzgruppe für die
Hydroxylgruppe. Insbesondere werden Verbindungen der allgemeinen Formel (X), in denen die Hydroxyl-Gruppe in geeigneter Weise mit einer Schutzgruppe geschützt ist, als Ausgangsmaterial verwendet und dann in üblicher Weise hydrolysiert, um die Verbindungen (IX)
zu erhalten, die einen Teil der gewünschten Substanzen darstellen.
Die Schutzgruppe kann zum Beispiel nicht nur eine Benzyl-Gruppe, eine p-Methoxy-benzyl-Gruppe, eine Fur-2-yl-Gruppe und
eine Pyran-2-yl-Gruppe sein, sondern auch eine Acetal-Schutzgruppe wie Methoxymethyl-Gruppe, eine Ethoxymethyl-Gruppe,eine Methoxyethoxymethyl-Gruppe und ähnliche. Am häufigsten wird die Methoxymethyl-Gruppe verwendet.
Die Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche, Alkohole wie Methanol, Ethanol und ähnliche sowie Aceton, Acetonitril und ähnliche. Darüber hinaus sind auch Ester wie Ethylacetat und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen und ähnliche
verwendbar.
Die Säuren sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluensulfonsäure, D-Campher-10-sulfonsäure und ähnliche. Die Reaktionstemperatur reicht von -400C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmiiiels. Die Verbindung, in der R1 eine Acyl-Gruppe ist oder die eine Acyloxy-Gruppe in 4-Stellung des Naphthalen-Ringes hat, kann
dargestellt werden zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren.
(Darin haben R2, R3, R4, R6, R9, R1', m und η die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert).
Insbesondere werden die Naphthol-Derivate (IX) in üblicher Weise mit einem Acylierungemittel umgesetzt, zum Beispiel einem
OH
C = C-COR5 I I
D3 D<
(IX)
Acylierung
(viii)
C = C-COR5
I I R3 V
reaktiven Säurederivat wie Acetanhydrid, einer gewünschten Carbonsäure oder einem Halogenid, oder einem
Carbonsäureanhydrid und einem säurebindenden Mittel wie Pyridin bei einer Temperatur von etwa O0C bis zum Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmittels, wobei leicht trans-Acyloxy-Derivate der Formel (VIII) erhalten werden, die einen Teil dergewünschten Substanzen darstellen. Ein Produkt in trans- oder cis-Form kann erhalten werden je nach Art des Substituenten,und im allgemeinen wird die trans-Form erhalten. Zur Darstellung von Produkten der cis-Form wurden Produkte der trans-Formmit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe unter Verwendung eines Pyrex-Filters bestrahlt, dabei werden cis-Acyloxy·
Derivate erhalten. Die Sensibilisatoren für die Reaktion umfassen Aceton, Propiophenon, Acetophenon, Triphenylen, 2-Acetonaphthon,
1-Naphthylphenylketon, 1-Acetonaphthon und ähnliche.
Die Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol und ähnliche, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Benzophenon und ähnliche, Benzen, Acetonitril und ähnliche. Die Reaktionstemperatur reicht von -7O0C bis
40°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 3O0C.
Die Verbindung der Formel (II), die das Ausgangsmaterial für die Darstellung von Verbindungen der Erfindung ist, ist nützlich als
wichtiges Zwischenprodukt für die Darstellung der Naphthalen-Derivate der Erfindung, die eine gute Wirkung als Arzneimittelhaben.
Darstellungsverfahren A der Ausgangssubstanzen Die Verbindung (XIV) der allgemeinen Formel (II) oder (X), die als Ausgangsmaterial im obigen Darstellungsverfahren verwendet
wurde, kann gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden.
R3M
(Xl)
C = O
(XII)
Alkylierung
V)n
(XIII)
OZ
Oxidation
(XlV)
worin,
R], R3, Re, m und η die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend definiert, Z repräsentiert eine Gruppe, die durch R1 dargestellt
wird, und Y repräsentiert eine Schutzgruppe für die Hydroxyl-Gruppe.
Insbesondere werden die Aldehyd-Derivate der allgemeinen Formel (XII) mit den Organometall-Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) umgesetzt, um ein Alkohol-Derivat der allgemeinen Formel (XIII) zu erhalten. Die Organometall-Verbindungen sind zum Beispiel Alkyllithium, Grignard-Reagenzien und ähnliche. Die Reaktion wird ausgeführt in einem zum Beispiel aus Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pentan, Hexan und ähnlichem
ausgewähltem Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatiir reicht von -780C bis 603C, vorzugsweise von -780C bis Raumtemperatur. Das Alkohol-Derivat (XIII), das so erhalten wurde, wird dann in üblicherweise oxydiert, um ein Keton-Derivat der allgemeinen Formel (XIV) zu erhalten. Die Oxydationsmittel umfassen zum Beispiel Mangandioxid, Chromsäure, Permanganate, Bleitetraacetat, ein Halogen, N-Halogencarbonsäureamide, Dimethylsulfoxide und ähnliches. Die Lösungsmittel für die Reaktion umfassen zum Beispiel Wasser und Alkohole wie Methanol, Ethanol und ähnliche, Aceton, Ether, Acetonitril, Benzen, Dichlormethan, Chloroform, Ethylacotat, Pyrldin und ähnliche. Die Reaktionstemperatur bewegt sich im Bereich zwischen Eiskühiunr; und Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Darstellungsverfahren B der Ausgangssubstanzen
Zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV), im obigen Darstellungsverfahren A, worin die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Methoxymethylgruppe ist, m = 1 und R2 eine niedere Alkylgruppe ist, kann gemäß dem folgenden Verfahren vorgegangen werden.
OCH2OCH3
(R0)-
(XV)
Formy liotuncj
OCHaOCH.o
CHO
Oxidation
OCH3OCH1
Hydrolyse OCH1OCH,
Alkylierung
OCII3OCH
Hydrolyse
Formylierung
(XVI)
(XVII)
(XVIII)
(XIX)
(XX)
OH
(XXI)
CHO
Methoxymcthylieruncj
OCII,OCIIj OR10
(XXII)
R6 und η die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend definiert, und R'0 repräsentiert eine niedere Alkyl-Gruppe
Insbesondere werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und eine starke Base wie zum Beispiel Butyiiithium umgesetzt, gefolgt von weiterer Reaktion mit N,N-Dimethylformamid, um das Aldehyd-Derivat (XVI) zu erhalten. Für die Reaktion werden solche Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und ähnliche als Lösungsmittel verwendet, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von -780C bis 3O0C, vorzugsweise von -3O0C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Das so erhaltene Aldehyd-Derivat (XVI) wird mit einem Oxydationsmittel wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlor-perbenzoesäure oder ähnlichem oxydiert, wobei ein Formylester-Dorivat (XVII) erhalten wird. Wasser, Dichiormethan, Chloroform, Essigsäure und ähnliche sind geeignete Lösungsmittel.
Das so erhaltene Formylester-Derivat (XVII) wird in üblicherweise der alkalischen Hydrolyse unterworfen, um das Naphthol-Derivat (XVIII) zu erhalten.
Das so erhaltene Naphthol-Derivat (XVIII) wurde mit einem Aikyihaiogenid umgesetzt unter Verwendung einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliches, oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, um das Alkoxyn;<piithalen (XIX) zu erhalten. Das Halogen ist Chlor, Brom oder Iod. Das Lösungsmittel ist zum Beispiel ein Keton wie Aceton, Methylethylketon oder ähnliches, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ähnliches
Das so erhaltene Alkoxynaphthalen-Derivat (XIX) wird in üblicher Weise der sauren Hydrolyse unterworfen, zum Beispiel unter Verwendung von Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluensäure und ähnlichem, wobei das Naphtholderivat (XX) erhalten wurde. .Das so er'haltend Naphtholderivat (XX) wird anschließend umgesetzt zum Beispiel mit einem Orthoester-Derivat wie ortho-Ameiseriiäuretriethylester, ortho-Ameisensäuretrimethylesteroder Dichlormethylmethylether, um das Hydroxyformylderivat der allgemeinen Formel (XXI) zu erhalten. Der Katalysator für die Reaktion umfaßt Aluminiumchlorid, Titaniumtetrachlorid oder ähnliche. Dichiormethan, Chloroform und ähnliche wurden als Lösungsmittel verwendet.
Das so erhaltene Formylderivat (XXI) wurde in üblicherweise mit Chlormethylmethylether unter Verwendung einer Base zum Beispiel Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder ähnlichem umgesetzt, wobei das Formylderivat (XXII) erhalten wurde. Das Lösungsmittel ist Dichiormethan, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran oder eine ähnliche Verbindung, die an der Reaktion nicht teilnimmt. Die Reaktionstemperatur reicht von -4O0C bis 6O0C, vorzugsweise von etwa O0C bis Raumtemperatur.
Darstellungsverfahren C for die Ausgangssubstanzen
Die Verbindung (XXII) kann gemäß folgendem Verfahren dargestellt werden.
OCHjOCH:
(XXVII)
CH3 CH3 I I CH5-O-Si-C-CH3 I I CH3 CH3
Eliminierung der Schutzgruppe
OCH,OCH3 OR10
Oxidation
OCH2OCH3 OR10
OCH3OCH:
CH3 CH,
I I
CH3-O-Si-C-CII, I I CH3 CH3
Formylierunc)
OCH3OCH3 CHO
CH, CH, I I CH3-O-Si-C-CH,
CH, CH3
Oxidation
OCH3OCII3 OCHO
CH, CH, I I CH3-O-Si-C-CH, I I CH, CH3
Hydrolyse(XXVlII)
(XXIl)
(XXIlI)
CXXlV)
(XXV)
OCIl1OCII1 OH
CII9 CH, I I CHj-O-Si-C-CII3
CII, CII,
(XXVI)
Alkylierung
Darin haben R9, Rt0 und η die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert. Insbesondere werden die Naphthalenderivato der allgemeinen Formel (XXIII) der Formylierung, Oxidation, Hydrolyse und Alkylierung gemäß einem Verfahren ähnlich dem Darstellungsverfahren B unterworfen, um die Naphthalenderivate der
allgemeine Formel (XXVII) zu erhalten.
Die so erhaltenen Naphthalenderivate (XXVII) werden der Eliminierung der Schutzgruppe zum Beispiel mit Tetrabutylammoniumfluorid unterworfen, um ein Alkoholprodukt (XXVIII) zu erhalten. Das so erhaltene Alkoholprodukt (XXVIII) wurde oxidiert, um das Aldehydderviat der allgemeinen Formel (XXII) zu erhalten. Als Oxidationsmittel seien Mangandioxid, Chromsäure, Permanganate, Bleitetraacetat, Halogene, N-Halogencarbonsäureamide, Dimethylsulfoxid und ähnliche erwähnt. Die Lösungsmittel für die Reaktion umfassen zum Beispiel Wasser und Alkohole wie Methanol, Ethanol und ähnliche, Aceton, Ether, Acetonitril, Benzen, Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Pyridin und ähnliche. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich zwischen den Bedingungen der Eiskühlung und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels.
Darstellungsverfahren D der Ausgangssubstanzen Die im Darstellungsverfahren C verwendete Verbindung (XXIII) kann zum Beispiel gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt
werden.
OH
(R6)-
(XXIX)
Formylierung
OH
(XXX)
Methoxymethylierung
(R6hr
OCH2OCH:
(XXXI)
Reduktion
OCH3OCHi
(XXXIl)
CH2OH
Silylieruncj
OCH2OCH;
CH3 CH3
CH5-O-Si-C-CH3 I I CH3 CH3
(XXlII)
Darin haben R8 und η die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert. , In der obigen Reaktionsfolge wird das Naphthalenderivat der allgemeinen Formel (XXIX) zum Beispiel mit einem ortho- Esterderivat wie ortho-Ameisensauretrimethylester oder ortho-Ameisensäuretriethylester oder Dichlormethylmethylether
umgesetzt, um das Hydroxaldehydderivat (XXX) zu erhalten. Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder ähnliches wurde als
Katalysator verwendet. Das Lösungsmittel für die Reaktion ist zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform oder ähnliches. Das Hydroxyaldehydderivat (XXX) wurde in üblicher Weise mit Chlormethylmethylether oder ählichem umgesetzt unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder ähnlichem, wobei das Aldehydderivat (XXXI) erhalten wurde. Das Aldehydderivat (XXXI), das auf diese Weise erhalten wurde, wurde in üblicher Weise mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichem umgesetzt, wobei das Alkoholderivat (XXXII) erhalten
wurde.
Das so erhaltene Alkoholderivat (XXXII) wurde in üblicher Weise mit tert.-Butylchlordimethylsilan oder ähnlichem unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Imidazol, Triethylamin oder ähnlichem umgesetzt, um das Naphthalenderivat der
allgemeinen Formel (XXXIII) zu erhalten.
Darstellungsverfahren E der Ausgangssubstanzen Wie für Verbindung (XV), die als Ausgangsmaterial im Darsii.!unterfahren B ν jrwendet wurde tind in der η = 1 und R* eine
niedere Alkylgruppe, gebunden in 5-Stellung ist, wird eines der speziellen Darstellungsverfahren nachstehend erläutert.
(XXXiII)
Alkylierung
(XXXIV)
Reduktion
R" OH \/ CH OH
(XXXV)
Acylierung
R." OCOCF3 \/ CH OH
(XXXVI)
ffedufction
R" CH, OH
(XXXVIl)
fnethoxyinetliylierung
R-"
CH2 OCH2OCH3
(XXXVIIl)
Darin repräsentiert R" eine niedere Alkylgruppe.
Im einzelnen wird 1,8-Naphthalencarbolacton (XXXIII) mit einem Alkylierungsmittel wie zum Beispiel einem Lithiumalkyl, einem Grignard-Reagenz oder ähnlichem umgesetzt, um das Keton-Derivat (XXXIV) zu erhalten. Das Lösungsmittel für die Reaktion ist zum Beispiel Ether, Tetrahydrofuran, Hexan oder ähnliches. Die Reaktionstemperatur reicht von —90 bis 600C, vorzugsweise -80 bis O0C.
Das so erhaltene Ketonderivat (XXXIV) wird in üblicherweise mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid oder ählichem reduziert, um das Diolderivat (XXXV) zu erhalten.
Das so erhaltene Diol-Derivat (XXXV) wird in üblicherweise mit Fluoressigsäure unter Verwendung eines Deacidifierungsmittels wiezum Beispiel Pyridin bei einerTemperatur von Eiskühlung bis Raumtemperatur umgesetzt, wobei dasTrifluoracetat (XXXVI) erhalten wird.
Das so erhaltene Trifluoracetat (XXXVI) wurde katalytisch unter Verwendung eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium-Kohle hydriert, wobei das Naphthol-Derivat (XXXVII) erhalten wurde. Das Lösungsmittel für die Reaktion ist zum Beispiel ein Alkohol wie Methanol, Ethanol und ähnliches, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder ähnliches. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Das so erhaltene Naphthol-Derivat (XXXVII) wurde in üblicher Weise mit Chlormethylmethylether unter Verwendung eines Deacidifierungsmittels wie Diisopropylethylamin umgesetzt, wobei das Naphthol-Derivat (XXXVIII) erhalten wurde.
Darstellungsverfahren F der Ausgangssubstanzen
Eines der Darstellungsverfahren für die als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren verwendete Verbindung (XV), in der
η = 1 und Re<eine niedere Alkyl-Gruppe in 5-Stellung ist, wird unten beschrieben.
(XXXIII)
ι*
Wt R reprösen-
OTßX
tieren ein Waaaeratofffvtom oder eine niedere Λΐΐςνΐ-Gruppo
Alkylierung
l 3/
R13 R11
CH OH
CH-C OH
(XXXIX)
Acylierung
I 2
„>
CH
\ni3
C OAc
(worin Ac eine Acetylgruppe darstellt)
(XXXX)
Reduktion
R1J\ /R"
>M PM
nl J / V, / \R'3
CH OAc
(XXXXi)
Hydrolyse
I 7
\.
s\
Ria/\/
ia
CII UII
Methoxymethy1ierung
(XXXXII)
I ί
R13 I)CII7OCII3
(XXXXIiI)
Im einzelnen wurde das I.e-Naphthalencarbolacton (XXXIII) mit einem Grignard-Reagenz wie zum Beispiel Methylmagnesiumbromid umgesetzt, um das Diolderivat (XXXiX) zu erhalten. Das Lösungsmittel für die Reaktion ist zum Beispiel Ether, Tetrahydrofuran oder ähnliches. Die Reaktionstemperatur rekhi von -70°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von -60 bis O0C.
Das so erhaltene Diolderivat (XXXIX) wird inn üblicherweise mit Acetanhydrid in Pyridin ols Lösungsmittel bei einerTomperatur von Raumtemperatur bis 6O0C erhitzt, um das Acetat (XXXX) zu erhalten.
Das so erhaltenen Acetat (XXXX) wird katalytisch hydriert unter Verwendung von zum Boispiel Palladium-Kohle, um das reduzierte Produkt (XXXXI) zu erhalten. Lösungsmittel für die Reaktion sind zum Beispiel Alkohle wie Methanol, Ethanol und ähnliche, Ethylacetat, Tetrahydrofuran und ähnliche. Die Reaktion wird insbesondere bei Raumtemperatur durchgeführt. Das so erhaltene reduzierte Produkt (XXXXI) wird wie üblich hydrolysiert, um das Naphthalenderivat (XXXXII) zu erhalten. Das so erhaltene Naphtholderivat (XXXXII) wird in üblicher Weise mit Chlormethylmethylketon untor Verwendung eines Entsäuerungsmittels wie Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder ähnlichem umgesetzt, wobei das Naphthalenderivat (XXXXIII) erhalten wurde.
Darstellungsverfahren G der Auegangssubstanzen
Die Verbindung (XII), die als Ausgangsmaterial im Darstellungsverfahren A verwendet wurde und in der η = 1, Ft" eine niedere Alkylgruppe in 5-Stellung, Z eine Acetylgruppe, m = 1 und R2 eine niedere Alkylgruppe in 3-Stellung ist, kann auch durch folgendes Verfahren dargestellt werden
OCOCH
I S
I 6
(XXXXlV)
Fries'sehe Umlagerung
R14 OH
(XXXXV)
(XXXXV!)
tH
I 6
Alkylierung Grignard-Reaktion
ι β
I 4
Dehydrierung
-C-O Λ
w X
(XXXXVIl)
(XXXXVII!)
I 4
0-CH2
NRie geduktion
I 7
oh /Ch:
CH
I 6
Formylierung (XXXXIX)
(XXXXX)
(XXXXXI)
Acylierung
(XXXXXII)
Darin repräsentiert R14 eine niedere Alkyl-Gruppe, R1S, R", R17 und R18, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkyl-Gruppe, und Ac hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.
Im einzelnen wird das Ester-Derivat der allgemeinen Formel (XXXXIV) wie üblich bei 1400C in Gegenwart tines Aluminiumchlorid-Katalysators umgesetzt, um das Keton-Produkt der allgemeinen Formel (XXXXV) zu erhalten. Anschließend wird das Keton-Produkt (XXXXV) mit einem Benzylhalogenid wie Benzylchlorid unter Verwendung eines Deacidifizierungsmittels wie zum Beispiel Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder ähnliches umgesetzt, wobei das Benzylether-Derivat (XXXXVI) erhalten wurde. Lösungsmittel für die Reaktion sind zum Beispiel Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und ähnliches, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und ähnliches, Benzen, N,N-Dimethylformam!d, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat oder ähnliches. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise
ausgewählt in Abhängigkeit von der Art des Reagenzes.
Das so erhaltene Benzylether-Derivat (XXXXVI) wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Lithiumalkyl oder einem Grignard- Reagenz umgesetzt, um das Alkohol-Produkt (XXXXVII) zu erhalten. Das Alkohol-Produkt (XXXXVII) wird wie üblich unter Verwendung eines sauren Katalysators wie zum Beispiel wäßriger Salzsäure zur Dehydratisierung erhitzt, um ein Olefin-Produkt (XXXXVIII) oder (XXXXIX) zu erhalten. Das Olefin-Produkt (XXXXVIII) oder (XXXXIX), das so erhalten wurde, wird der katalytischen Hydrierung unter Verwendung
eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium-Kohle in üblicher Weise unterworfen, um das Naphtholderivat (XXXXX) zuerhalten. Das Lösungsmittel für die Reaktion sind Alkohole wie Methanol, Ethanol und ähnliches, Ethylacetat, Tetrahydrofuranoder ähnliche. Die Reaktion kann vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Das so erhaltene Naphthol-Derivat (XXXXX) wird mit einem Orthoester wie Orthoameisensäuretrimethylester oder Orthoameisepsäuretriethylester, Dichlormethylmethylether oder ähnlichem umgesetzt, um das Hydroxyaldehydderivat
(XXXXXI) zu erhalten. ,
Als Katalysator werden erwähnt Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder ähnliches. Lösungsmittel für die Reaktion sind zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform oder ähliches. Das so erhaltene Hydroxyaldehydderivat (XXXXXI) wird wie üblich mit einem Acylierungsmittel wie Acetanhydrid, Acety lchlorid
oder ähnlichem unter Verwendung eines Desacidifizierungsmlttels wie zum Beispiel Pyridin, Triethylamin oder ähnlichemumgesetzt, wobei das Acetat (XXXXXII) erhalten wurde.
Darstellungsverfahren H der Ausgangssubstanzen
Die Verwendung (XII), die als Ausgangsmaterial im Darstellungsve; fahren A verwendet wurde und in der Z eine Methoxymethy I-Gruppe,m = 1, R3 ein Halogenatom in 3-Stellung des Naphthalen-Ringes, η = 1 undRein6-StellungdesNaphthalen-Ringesist, kann entsprechend dem folgenden Verfahren dargestellt werden.
R19 OH
(XXXXIII)
(worin R19 die gjeiche Bedeutung hat wie Rs)
CHO
Halogenierung
R19 OH
(XXXXXIV) Hal (worin Hal ein Halogenatom ist)
Methoxymethylierung
R19 OCH2OCH3 Hai
(XXXXXVI)
CHO
Im einzelnen wurde das Hydroxyaldehydderivat (XXXXHI) mit einem Halogenierungsmittel wie zum Beispiel Sulfurylchlorid, Brom oder ähnlichem umgesetzt, um das Halogenid (XXXXIV) zu erhalten.
Das so erhaltene Halogenid (XXXXiV) wurde wie üblich mit Chlormethylmethylether unter Verwendung eines Entsäuerungsmittels wie zum Beispiel Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder ähnlichem umgesetzt, um das Aldehydderivat der allgemeinen Formel (XXXXV) zu erhalten.
Darstellungsverfahren für das Ausgangsmaterial I
Ein Beispiel eines Darstellungsverfahrens wird nachstehend für die Verbindung (XV) beschrieben, die als Ausgangsmaterial im Darstellungsverfahren B, oben beschrieben, und in dem Re eine niedere Alkoxyalkylgruppe ist, verwendet wurde.
HOC«,
Hydrierung
HOCH1
Methoxymethylierung
(XXXXXXI)
Reduktion
(XXXXXXII)
OHC
(XXXXXVIII)
R22X (XXXXXIII)
(R21O)2PCH2CO2R20 (XXXXXIX)
Wittig-Reaktion
Alkylierung
R10O1CCH=
OCH1OCH,
OCH1OCHj
(XXXXXXIV)
pj
(XXXXXX)
Darin repräsentieren R20, R2' und R" jeweils eine niedare Alkylgruppe und X ein Halogenatom.
8-HydroxymethyM -naphthol (XXXXVI) wird in üblicherweise, zum Beispiel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als
Säurefänger, mit Chlormethylmelhylether umgesetzt, um ein Naphthalenderivat (XXXXVII) zu erhalten. Das resultierende Naphthalenderivat (XXXXVII) wird mit einem Oxidationsmittel, zum Beispiel Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorchromat, umgesetzt, um ein Aldehydderivat (XXXXVIII) zu erhalten. Die Reaktion Kann unter Verwendung von Dichlormethan als Reaktionslösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das resultierende Aldehyd (XXXXXVIII) wird in üblicher Weise einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphatester (XXXXXIX)
unterworfen, um ein ungesättigtes Esterderivat (LX)zu erhalten. Das resultierende ungesättigte Esterderivat (LX) wird katalytischhydriert unter Verwendung einee Katalysators, zum Beispiel Palladiumcarbonat, um ein Naphthalenderivat (LXI) zu erhalten. Als
Lösungsmittel für die Reaktion können Tetrahydrofuran, Ethylacetat usw. verwendet werden. Insbesondere kann die Reaktion
bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter 1 at durchgeführt werden.
Das resultierende Naphthalenderivat (LXI) wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, um einen Alkohol (LXII) zu erhalten. Der resultierende Alkohol (LXII) wird in üblicherweise unter Verwendung einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Kallum-tert-
butylat usw. mit einem Alkylhalogenid (LXIII) umgesetzt, um das beabsichtigte Naphthalenderivat (LXlV) zu erhalten.
Darstellungsverfahren für das Ausgangsmaterial J Eines der Ausgangsmaterialien, das Naphthalenderivat (LXVII), für das Darstellungsverfahren kann durch das folgende Verfahren dargestellt werden.
OH
(XXXXXV)
Methoxymethylierung
OCH1OCH3
(XXXXXXVI)
R6X
Alkylierung
(XXXXXXVII)
Darin haben Re, X und η die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben. Das halogenierte Naphtholderivat (LXV) kann in herkömmlicher Weise mit einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid oder Diisopropylethylamin, und Chlormethylmethylether umgesetzt werden, um ein Naphtholderivat (LXVI) zu erhalten. Das resultierende Naphtholderivat (LXVI) wurde mit einer starken Base umgesetzt und anschließend mit einem geeigneten Alkylhalogenid behandelt, um ein alkyliertes Naphtholderivat (LXVII) zu erhalten. Im einzelnen wird die Reaktion unter Verwendung von Lithiumbutyl als starker Base, von Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von -78 bis 30"C, vorzugsweise bei -78 bis -3O0C, durchgeführt.
Darstellungsveifahren für das Ausgangsmaterlal K Das Naphthalencarbaldehydderivat (LXXII) als eines der Ausgangsmaterialien für das Darstellungsverfahren C kann durch nachstehende Methode gewonnen werden.
Darin haben, R8, R10 und η die gteichnn Bedeutungen wie oben beschrieben.
Dabei wird ein durch die allgemeine Formel repräsentierter Aldehyd
(XXXXXXVII1)
(I!6)«
Oxidation
(R0)
Hydrolyse
(XXXXXXIX)
OH10 Formylierung
(XXXXXXX)
-I)Ii
I 0
CIIU
Methoxymethylierung
(Rf)n-t:
(XXXXXXXI)
(XXXXXXXl |>
(LXVIlI) mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure wie Peressigsäure oder m-Fluor-porbenzoesäure behandelt, um ein
Ameisensäureester-Derivat (LXIX) zu erhalten. Das Lösungsmittel für die Reaktion kann am besten ausgewählt werden aus Wasser, Dlchlormethan, Chloroform, Essigsaure usw. Das resultierende Ameisensäureester-Derivat (LXIX) wird in herkömmlicher Weise alkalisch hydrolysiert, um ein Naphthol- Derivat (LXX) zu erhalten. Das resultierende Naphthol-Derivat (LXX) wurde umgesetzt mit einem Orthoester-Derivat wie Orthoamelsensäuretrlethylester
oder Orthoameisensauretrimethylester oder Dichlormethylmethylether, um ein Hydroxyaldehyd-Derivat (LXXI) zu erhalten. Esist möglich, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid usw. als Katalysator zu wählen und Dichlormethan, Chloroform usw. als
Lösungsmittel für die Reaktion. Das resultierende Hydroxyaldehyd-Derivat (LXXI) wird unter Verwendung einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Diisopropylethylamin, mit Chlormethyl-methylether umgesetzt, um ein Naphthalen-carbaldehyd-Derlvat (LXXII) zu erhalten. Um die Wirkungen der Erfindung detaillierter zu beschreiben, werden pharmakologische Versuchsbeispiele typischer Verbindungen der Erfindung nachstehend beschrieben.
Inhibierende Wirkung gegen die Produktion von lnterleukln-1 (IL-I) von menschlichen peripheren Blutmonozyten Gesunden männlichen Freiwilligen wurde In Gegenwart von Citronensäure venöses Blut entnommen. Mit Hilfe der zentrifugalen, spezifischen Gewicht-Methode nach Ficoll/Paque wurden aus dem Blut mononucleare Zellen gewonnen. Nach dreimaligem Waschen der Zellen mit Hank's balanzierter Salzlösung wurden sie in einer RPMI 1640-Kulturlösung suspendiert, die 10% eines hitzeinaktivierten Autoserums bei 2 bis 3 χ 10* Zellen/ml enthält. Die resultierende Gesamtsuspension wurde in eine 48-Loch-Plattö zu 0,5ml pro Loch plaziert und 2 Stunden lang bei 370C in einer Atmosphäre aus 5% CO2/95% Luft kultiviert. Die Kulturplatten wurden vorsichtig dreimal mit RPMl 1640 gewaschen, um nicht-adhärente Zellen davon zu entfernen, danach wurden adhärente Zellen als Monozyten für die folgenden Experimente erhalten.
Die zu testenden Substanzen wurden jeweils in Ethanol gelöst und zu einem Medium gegeben, so daß die Finalkonzentration des Ethanols 0,1 % betrug. Nach der PräInkubation von 30 Minuten wurde Lipopolysaccharid bis zu einer Finalkonzentratlon von 1 Mg/ml zugegeben, danach wurde bei 370C in einer Atmosphäre aus 5% CO2/95% Luft 18 Stunden lang kultiviert. Nach Beendigung der Kultivierung wurde die überstehende Lösung der Kulturflüssigkeit durch ein Milliporuifilter gegeben zur Verwendung als Meßprobe für extracellular IL-I. Die Kulturlösung wurde frisch zu den adhärenten Zellen gegeben, und die Zellen wurden durch Beschallung homogenisiert und anschließend durch ein Milliporenfilter gegeben zur Verwendung als Meßprobe für intercellulares IL-I
Es soll bemerkt werden, daß die quantitative Bestimmung von IL-I gemäß dem folgenden Verfahren vorgenommen wurde.
Quantitative Bestimmung von IL-1 Die quantitative Bestimmung von IL-1 erfolgte entsprechend einer üblichen Methode, worin Thymocyten von C3H/HeJ-Mäusen
verwendet wurden, und die Wachstumsreaktion mit IL-1 in Gegenwart von 1 μΙ/ml Phytohämagglutinln (hergestellt durch Difco
Inc.) wurde durchgeführt als Index zur Inkorporierung von (3H)-Thymidin. Bezugs-IL-1, das verwendet wurde, war menschliches Rekombinant-IL-1 (Genzyme Inc.) zur Untersuchung der Produktion von IL-I aus menschlichen Monozyten, und die Menge IL-1 (Einheiten/ml) in der Meßprobe wurde, basierend auf Vergleichskurven,
bestimmt. Die Summe des extra- und intrazellularen IL-1 wurde jeweils berechnet, und die IL-1-Produktionsinhibierungsrate derentsprechenden Substanzen, die getestet werden sollen, wurden durch Vergleich mit der Kontrolle bestimmt.
Die folgenden Daten werden zu Tabelle 1 zugefügt.
59 in Boispiel 33,61 in Beispiel 35,51 in Beispiel 36,64 in Beispiel 37 und 63 in Beispiel 41.
Aus den Ergebnissen der angegebenen Versuchsbeispiele geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung eine starke
inhibierende Wirkung auf die Interleukin-1-Produktion haben.
Darüber hinaus ist gefunden worden, daß die Verbindungen der Erfindung die Produktion oder das Freisetzen von Cytokln,
repräsentiert durch IL-1 oder verschiedene andere Entzündungsmittel, unterdrücken oder inhibieren, und auf Grund dieser
Wirkungen sind sie wirksame Medikamente. ' Die Verbindungen der Erfindung sind wirksam bei der Heilung oder vorbeugenden Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten, einschließlich des chronischen Gelenkrheumatismus, systematischen Lupus-erythromatoden,
systematischen Scleroderm, Bochet's Krankheit, Periarteritis nodosü, Geschwüre bildende Colitis, chronisch aktive Hepatitis,
Glomerulonephritis und ähnliche und verschiedene, schwer zu behandelnde Krankheiten, basierend auf den krankhaften Zuständen von Entzündungssymptomen wie Arthritis deformans, Gicht, Atherosclerosis, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Lungenkrankheiten, begleitet von Granulom und verschiedenen Encephaliten. Daneben sind die Verbindungen wirksam als Heil- und Vorbeugungsmittel gegen allgemeine Symptome wie Krankheitszustände
wie Fieber, Anschwellen in der akuten Phase der Reaktanten oder Blutsenkung und eine bestimmte Art von Diabetes.
Verb.-Nr. (Beispiel-Nr.) Inhiblerungsprozentsatz der IL-1-Produktion
aus menschlichen, peripheren Blutmonocyten (3 μΜ)
Verb. 1 (Beispiel 1) 67 Verb. 2 (Beispiel 2) 52 Verb. 3 (Beispiel 3) 72 Verb. 5 (Beispiel 5) 65 Verb. 7 (Beispiel 7) 60 Verb. 8 (Beispiel 8) 55 Verb. 10 (Beispiel 10) 74 Verb. 11 (Beispiel 11) 85 Verb. 12 (Beispiel 12) 69 Verb. 14 (Beispiel 14) 79 Verb. 17 (Beispiel 17) 61 Verb. 19 (Beispiel 19) 74 Verb. 21 (Beispiel 21) 72 Verb. 23 (Beispiel 23) 58 Verb. 24 (Beispiel 24) 60 Verb. 29 (Beispiel 29) 57 Verb. 32 (Beispiel 32) 96 Da immer angenommen worden ist, daß IL-1, insbesondere IL-1ß, ein Peptid ist, das Hyperlagesie an peripheren Stellen
hervorruft, ist die analgetische Wirkung zu erwarten.
Wenn die Verbindungen der Erfindung als Heil- und Vorbeugungsmittel für diese Krankheiten verwendet werden, können sie
oral in Form von Tabletten, Pulver, Granuli, Kapseln, Sirup und ähnlichem dosiert werden, oder parenteral in Form eines
Suppositoriums, einer Injektion, eines endermischen Einreibemittels und Tropfen. In der Praxis der Erfindung wird es
vorgezogen, die Verbindung als orales Mittel zu dosieren.
Die Dosierung kann abhängen von der Art der Krankheit, dem Ausmaß der Symptome und dem Alter. Wenn es für einen Menschen als orales Mittel zu dosieren ist, dann liegt die Dosierung allgemein im Bereich von 0,01 bis 2,0 mg/kg, vorzugsweise
von 0,01 bis 10 mg/kg und am besten von 0,1 bis 1,5mg/kg, die in 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden.
Die Zubereitung für die orale oder parenteral Verabreichung wird in üblicher Weise unter Verwendung der üblichen
pharmazeutisch verträglichen Träger vorgenommen.
Wo Injektionen oder Tropfen zubereitet werden, können pH-Einsteller, Puffer, Stabilisatoren, Weichmacher und ähnliches
zugesetzt werden, wenn nötig zu den Hauptbestandteilen wnd gefriergetrocknet, wie es erforderlich Ist, um subcutane,intramuscular oder Tropf injektionen vorzunehmen.
Ausführungsbeispiele Beispiele werden beschrieben zur weiteren Illustration der Verbindungen und des Darstellungsverfahrens der Erfindung, die
aber nicht als begrenzend für die vorliegende Erfindung aufgefaßt werden sollen.
Die Darstellungsverfahren der Ausgangsverbindungen, die in den Beispielen verwendet werden, sind als Referenzen
beschrieben.
Beachte: In den NMR-Spektraldaten können nicht alle möglichen Peaks der Carbonsäuren nachgewiesen werden.
Referenz 1 8-EthyM-methoxymethoxy-naphthalon
0-CH2-O-CH3
(a) Darstellung von 8-(1-Hydroxy-ethyl)naphth-1-ol
OH
1040g 8'-Hydroxy-1'-acetonaphthon wurden in 8,5 Litern Lethanol gelöst, dazu wurden unter Eiskühlung 131 g Natriumborhydrid gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionslösung 30°C nicht übersteigen soll. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Natriumborhydrid mit einem Liter Aceton zersetzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurden 4 Liter 1 η Salzsäure zugesetzt, anschließend wurde mit Ethyiacetat
extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, um überschüssige Säure zuentfernen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, eine geringe Menge
Hexan wurde zugegeben, um den Rückstand zur Kristallisation zu bringen. Die Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 1000g der
gewünschten Verbindung als hellbraune Kristalle.
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,64(d, J = 7,2Hz,3H),3,7 (br,s, 1 H),5,31 (Q, J = 7,2Hz, 1 H),6,94-7,83 (m, 6H), 10,40 (br, s, 1H).
(b) Darstellung von e-EthyM-methoxymethoxy-naphthalen
0-CH2-O-CH3
270g 8-(1-Hydroxy-ethyl)naphth-1-ol wurden in 500ml Tetrahydrofuran und 170ml Pyridin gelöst, tropfenweise mit 357g wasserfreier Trifluoressigsäure innerhalb von 45 Minuten unter Eiskühlung versetzt. Die Reaktionslösung wurde 0,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt, danach mit 2 Litern Ethylacetat versetzt. Nach Waschen mit gesättigter Salzlösung, in Salzsäure, gesättigter Salzlösung und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge wurde die Reaktionslösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unlösliches Material wurde abfiltriert, das resultierende Filtrat mit 3,75 Litern Tetrahydrofuran versetzt. 37,5g 10%iger Palladium-Kohle (Wassergehatl 50%) wurde zugegeben, dann wurde 6 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm. stark gerührt. Nach Entfernen der Palladium-Kohle durch Filtrieren wurde das Filtrat auf die Hälfte eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde unter Rühren zu einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der resultierende Rückstand in 1 Liter N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Zu der Lösung wurden 60g 60%iges Natriumhydrid unter Eiskühlung zugegeben, anschließend wurde 20 Minuten lang gerührt. 160g Chlormethyl-methylether wurden in die resultierende Reaktionslösung getropft, so daß die innere Temperatur 20°C nicht übersteigt. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, anschließend wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan) gereinigt, wobei 259g der gewünschten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz erhalten wurden. 'H-NMR (90MHz,CDCI3): δ 1,30(d, J = 7Hz, 3H),3,28(q, J = 7Hz, 2H),3,46 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,90-7,60 (m, 6H).
Referenz 2 1-Methoxymethoxy-8-propyl-naphthalen
(a) Darstellung von 8'-Hydroxy-1'-propIonaphthon
1 H5C-CH2-SO OH
460g I.e-Naphthalencarbolacton wurden in 4,2 Litern Tetrahydrofuran in einem Stickstoffstrom gelöst und auf -780C gekühlt.
900ml einer 3 m ätherischen Lösung von Ethylmagnesiumbromid wurden zu der Lösung getropft, wobei die Temperatur bei -50bis -4O0C gehalten wurde. Nach dem Zutropfen ließ man die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nachabermaligem Abkühlen auf O0C wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft, anschließend mit
Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der resultierenden organischen Phase mit einer gesättigten Salzlösung wurde mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an Silicagel (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 176g der gewünschten Verbindung als gelbe
Nadeln.
F. 114-1170C
1H-NMR (90MHz,CDCI3): δ 1,21 (t, J = 7Hz, 3H),3,00 (q, J = 7Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 3,6Hz, 1 H), 7,12-7,68 (m,4H),7,82 (dd,
J = 1,8 Hz, 7 Hz, 1 H), 8,66 (br, S, 1 H).
(b) Darstellung von 8-(1-Hydroxy-propyl)naphth-1-ol
JOYL
f °h
1270g 8'-Hydroxy-1'-proplonaphthon wurden In 15 Litern Ethanol gelöst und In einem Eisbad auf 10°C gekühlt. Bei einer Temperatur von weniger als 3O0C wurden 143,9g Natriumborhydrid zu dieser Lösung gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde langsam 1 Liter Aceton zugegeben, dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Die eingeengte Lösung wurde zu 1 η Salzsäure bei O0C gegeben, dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung bei einem pH von 6 gewaschen. Dann wurde mit trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden Rückstand wurde Hexan zum Kristallisieren gegeben, nach dem Waschen mit Hexan wurden 1126g der gewünschten Verbindung als hellbraune Kristalle erhalten. F. 94-£5°C
1H-NMROOMHz, CDCI3): 60,85 (t, J = 7Hz,3H), 1,60-2,32 (m,2H),4,88(t, J = 7Hz,1H),6,7fe-7,44(m,5H),7,ee(dd, J = 3Hz,7Hz, 1H).
(c) Darstellung von 1-Methoxymethoxy-8-propyl-naphthalen
H5(MJH2-CH2
1,9g 8-(1-Hydroxy-propyl)naphth-1-ol wurden in 34ml Tetrahydrofuran gelöst, dazu wurden 8,2ml Pyridin gegeben, anschließend wurde in einem Eisbad auf 1O0C gekühlt. Innerhalb von 30 Minuten wurden 4,4ml wasserfreier Trifiuoressigsäure zu der Lösung gegeben, dann ließ man 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Ethylacetat und Wasser wurden zur Extraktion zu der Reaktionslösung gegeben, die resultierende organische Phase wurde mit 1 η Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, dann wurden 0,36g 10%iger Palladium-Kohle (Wassergehalt 50%) zu dem Filtrat gegeben, gefolgt von Hydrierung bei Normaltemperatur und Normaldruck für 4 Stunden. Nach Abfiltrieren der Palladium-Kohle wurde die Lösung im Vakuum auf ein Drittel des Gesamtvolumens eingeengt. Die restliche Lösung wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde im Vakuum eingeengt, es wurden 2,3g eines Rückstandes als braune ölige Substanz erhalten. Diese wurde in 20ml N,N-Dimethylformamid ohne Reinigung gelöst, dann wurden 0,55g 60%igen Natriumhydrids bei O0C zugesetzt. Nach 10 Minuten langer Reaktion bei Raumtemperatur wurde die Lösung wieder auf O0C gekühlt, dann wurden 1,43ml Chlormethyl-methylether zugegeben. Nach weiterer 1 stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Muanesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, man erhielt 1,9g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 1,02 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,40-1,96 (m, 2 H), 3,12-3,36 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 6,96-7,68 (m, 6 H).
Referenz 3 B-Ethyl-S-mothoxyM-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd
0-CH2-O-CH5 1 0CH
(a) Darstellung von 8-Ethyl-1-metho!(ymethoxy-naphth&len-2-carbaldehyd
-32- 2S9 423
300g 8-Ethyl-1-methoxymethoxy-naphthalen wurden in 2,2 Liter absoluten Ethers gelöst, dazu wurden unter einem Stickstoffstrom bei 2O0C langsam, 1,3 Liter einer 1,6m Lösung von Butyllithium In Hexan gegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Es wurde erneut auf -4O0C gekühlt und mit 215ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minutenlangem Rühren wurden 100ml Wasser zugegeben, und die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Sllicagel (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, dabei wurden 253g der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle erhalten. F. 41,5-42,5"C 1H-NMR (90MHz, CDCI3) δ 1,31 (t, J = 7Hz, 3H), 3,30 (q, J « 7 Hz, 2 H), 3,53 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,21-7,87 {m, 5H), 10,46 (s, 1 H)
(b) Darstellung von 8-Ethyl'2-methoxy*1-methoxymethoxy-naphthalen
H5C-CH2 0-CH2-O-CH5
220g e-EthyM-methoxymethoxy-naphthalen^-carbaldehyd wurden in 1540ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 186g 80-85%iger m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Die Reaktionslösung entwickelt Wärme und siedet langsam, dann wurde sie mit Eis gekühlt und mit 200ml einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat veisetzt. Das ausgefallene unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit eine· gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 254g des resultierenden Rückstandes in 500 ml Methanol gelöst, mit 89g Kaliumhydroxid in 200ml Wasser versetzt und anschließend 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in 700ml 2n Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 278g des resultierenden Rückstandes wurden in 600ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, mit 500g wasserfreien Kaliumcarbonats und 256g Methyliodids versetzt und anschließend 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 166g der gewünschten Verbindung als gelbe, ölige Substanz erhalten wurden
1H-NMR(90MKz,CDCI3): δ 1,32(t, J = 7Hz,3H),3,36{q, J = 7Hz, 2H),3,58(s,3H),3,95(s,3H), 5,16(s, 2H), 7,16-7,70(m,5H).
(c) Darstellung von 5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphthalen-1-carbaldehyd
H5C-CH2 OH
I OCH3
CHO
200g 8-Ethyl-2-methoxy-1-methoxymethoxy-naphthalen wurde in 1 Liter Aceton gelöst, mit verdünnter Salzsäure (konzentrierte Salzsäure/Wasser 81/200) unter Eiskühlung versetzt, vom Eis befreit, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 178g der resultierenden öligen Substanz in Dichlormethan gelöst, langsam unter Eiskühlung mit 178 ml Titantetrachlorid versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurden 121 ml Dichlormethyl-methylether allmählich zugegeben, dann wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Langsam wurde Eiswasser zu der Reaktionslosung gegeben, gefolgt von Ethylacetat. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit einem 1:1-Gemisch aus Hexan/ Diisopropylether gewaschen, wobei 110g der gewünschten Verbindung als gelblich braune Kristalle erhalten. F. 114-1150C
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 7,05 (s, 1 H), 7,20-7,56 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 1,6Hz, 8Hz, 1 H), 10,39 (s, 1 H).
(d) Darstellung von B-Ethyl-S-methoxy^-methoxymothoxy-naphthnlen-i-carbaldehyd
0-CH5
CHO
324g B-EthyM-hydroxy-S-metnoxy-naphthalen-i-carbaldehyd wurden in 1 Liter Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, dann langsam unter Eiskühlung mit 68g eines 60%igen Natriumhydrids versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren wurden allmählich 128ml Chlormethyl-methylether so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur 150C nicht überstieg. Nach 20 Minuten langem '.Ü.Iren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie an Sllicagel gereinigt, es wurden 288g der gewünschten Verbindung als braune ölige Substanz erhalten. *
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,55 (β, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H). 7,20-7,50 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,90 (dd, J = 2,6Hz, 7Hz, 1 H), 10,36 (s, 1 H).
Referenz 4 a-Methoxy^-methoxyrnethoxy-S-propyl-naphthalen-i-carbaldehyd
H5C-CH2-CH2 0-CH2-O-CH5
. CHO
(a) Darstellung von 1-Methoxymethoxy-8-propyl-naphthalen-2-carbaldehy4
' ^ 0-CH2-O-CH5
.CHO
350g i-Methoxymethoxy-8-propyl-naphthalen wurden in 3 Litern absoluten Ethers gelöst und auf -350C abgekühlt. 1,45 Liter einer 1,6m Hexan-Lösung von Butyllithium wurde bei einer Temperatur unterhalb -3O0C zu der Lösung gegeben, gefolgt von einem allmählichen Anstieg der Temperatur und weiterer 1 stündiger Reaktion bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde wieder auf -4O0C gekühlt, dann wurde innerhalb von 15 Minuten mit Ν,Ν-Dimethylformamid (222ml) versetzt. Das Gemisch wurde langsam auf 1O0C erwärmt, dann wurde portionsweise mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 460g eines schwarzen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) an Silicagel gereinigt und ergab 326g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz.
1H-NMROOMHz, CDCI3): öO,96(t, J = 7Hz,3H),1,40-1,92(m,2H),3,04-3,30(m,2H), 3,52 (s, 3H), 5,06 (s, 2 H), 7,16-7,88 (m,5H), 10,48 (s,1 H).
(b) Darstellung von 2-Methoxy-1-methoxymethoxy-8-propyl-naphthalen H5C-CH2-CH2 0-CH2-O-CH5
1,6g i-Methoxy-e-propyl-naphthalen^-carbaldehyd wurden in 16ml Dichlormethan gelöst, mit 1,6g 80-85%!ger m-Chlorperbenzoesäure versetzt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die organische Phase wurde mti einer Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, anschließend mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge und schließlich mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde im Vakuum eingeengt. 1,6g des resultierenden braunen, öligen Rückstandes
wurden in 5,2 ml Methanol ohne weitere Reinigung gelöst, mit wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung (Kaliumhydroxid/Wasser 0,52g/5,2 ml) versetzt und 15 Minuten lang auf 6O0C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Hilfe verdünnter Salzsture angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde im Vakuum eingeengt. 1,5g des resultierenden, öligen schwarzen Rückstandes wurden ohne Reinigung in 15ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, mit 3,7g Methyliodid und 4,6g wasserfreien Kaliumcarbonats versetzt und eine Stunde lang auf 6O0C erhitzt. Nach Abfiltrieren des festen Materials wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 1,3g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz. 1H-NMR (90MHz,CDCI3): δ0,96(t, J = 7Hz, 3H), 1,68{m, 2H),3,08-3,40 (m, 2H),3,56(s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,14 (s,2H), 7,06-7,26 (m, 3H), 7.38-7,62 (m, 2 H).
(c) Darstellung von 4-Hydroxy-3-methoxy-5-propyl-naphthalen-1-carbaldehyd
OH
0-CH5
CHO
206g 2-Methoxy'1-methoxymethoxy-8-propyl-naphthalen wurden in 1160ml Aceton gelöst und auf O0C gekühlt. Innerhalb von 15 Minuten wurde verdünnte Salzsäure (84ml Konz. Salzsäure + 206ml Wasser) zugesetzt, dann wurde auf Raumtemperatur erwärmt, man ließ 5 Stunden bei 20°C reagieren, versetzte mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. 173g der resultierenden braunen, öligen Substanz wurden in 135ml Dichlormethan ohne Reinigung gelöst und auf O0C gekühlt. 176,3ml Titantotrachiorid wurden bei 50C oder darunter zu der Lösung zugetropft, anschleißend wurden 114,3 ml Dichlormethyl-methyletherzugesetzt, ebenfalls bei 50C oder darunter, dann ließ man 10 Minuten lang bei dieser Temperatur reagieren. Die Reaktionslösung wurde langsam in Eiswasser gegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden mit einer 30%igen Lösung von Diisopropylether in Hexan gewaschen und ergaben 103g der gewünschten Verbindung als gelblich-braune Kristalle
F. 128-1290C
1H-NMROOMHz, CDCI3): δ 1,00 (t, J = 7Hz,3H),1,46-1,92(m,2H),3,14-3,36(m,2H),4,06(s,3H), 7,16-7,54 (m,2H),7,74(s,1 H), 8,96 idd, J = 1,8Hz, 9Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H).
(d) Darstellung von 3-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-propyl-nephthalen-1-carbaldehyd H5C-CH2-CH2 0-CH2-O-CH5
CHO
322g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-propyl-naphthalen-1-carbaldehyd wurden in 1,3 Litern Ν,Ν-Dimethylformamids gelöst und auf 1O0C gekühlt. 63,3g 60%igen Natriumhydrids wurden bei 30°C oder darunter zu dieser Lösung gegeben und 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 50C gekühlt und mit Chlormethylmethylether versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, danach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) an Silicagel gereinigt und ergab 294,5g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,42-1,90 (m, 2 H), 3,12-3,42 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 7,14-7,48 (m, 2H), 7,76 (s, 1 H), 8,99 (dd, J = 1,8Hz, 7Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
Referenz 5 S-Ethoxy-S-ethyl^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd
Q-CH2-O-CH3
CHO
In Referenz 3(b) wurde Ethyliodld anstelle von Methyliodid verwendet, dann folgten die Referenz 3(c) und 3(d), wobei die gewünschte Verbindung als gelblich-braunes, öliges Material erhalten wurde.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 1,28 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 1,50 (t, 7,7 Hz, 2 H), 3,36 (q, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 4,20 (q, J » 7,7 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2H), 7,18-7,4 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 8,88 (dd, J = 2,6Hz, 7,7 Hz, 1 H), 10,30 (s, 1 H).
Referenz β 5'-Ethyl-3'-methoxy-4'>methoxymethoxy-1'-acetonaphthon
H3C-CH2
CO-CH3
2g 5-Ethyl-3-methoxy-4-rnethoxymethoxy-naphthalen-1-carbaldehyd wurden in 20ml absoluten Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden bei -780C11,5ml einer Ether-Lösung von 1,12m Methyllithium zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergab 2,1 g einer braunen, öligen Substanz. Diese Substanz wurde in 20ml Dichlormethan ohne Isolierung und Reinigung gelöst, mit 30g Mangandioxid versetzt und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 1,3g der gewünschten Verbindung als gelbe, ölige Substanz erhalten wurden.
1H-NMR(90MHz, CDCI3): δ 1,27 (t, J =» 7Hz, 3H), 2,70 (s,3H),3,34 (q, J = 7,5Hz, 2H), 3,53 (s,3H),3,96(s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 2H), 8,21-8,37 (m. 1 H).
Referenz 7 5'-Ethyl-3'-methoxy-4'-methoxym3thoxy-1'-valeronaphthon
H3C-CH2 0-CH2-O-CH3
S-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd und eine 1,6m Hexan-Lösung von Butyllithium wurden verwendet und in gleicher Weise wie in Referenz 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als eine gelbe, ölige Substanz erhalten wurde.
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ0,80-1,60(m, 3H), 1,12-1,92 (m,7H), 2,9β (t, J = 7Hz, 2H),3,34(q, J = 7Hz, 2H),3,54 (s,3H), 5,18 (s, 2H), 7,16-7,32 (m, 2H), 7,42 (s, 1 H), 7,92-β,10 (m, 1 H).
Referenz 8 !•(tert-Butyldlmethylsilyloxymethyll^-inethoxymethoxy-S-methyl-naphthalen
(a) Darstellung von 4-Hydroxy-5-methyl-naphthalen-1-c«rbaIdehyd
' CH5 OH
GHO
101,9g 8-Methyl-naphM-ol wurden in 815ml Dichlormethan gelöst und mit 141,6ml Titantetrachlorid unter Eiskühlung versetzt. Danach wurden, ebenfalls unter Eiskühlung, allmählich 93,7ml Dlchlormethyl-methylether zugetropft. Nach 10Minuten langem Rühren wurden unter Eiskühlung 200 ml Wasser langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde mit Fthylacoiat extrahiert, die resultierende organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, die resultierenden Kristalle wurden mit Chloroform gewaschen, wobei 80g der gewünschten Verbindung als braune Kristalle erhalten wurden
F. 2080C (Zersetzung)
'H-NMR'90MHz,DMSO-d,,):ö2,88(s,3H),6,98(d,J =, 7Hz, 1H),7,10-7,60(m,2H),7,84(d,J = 7Hz, 1H),9,06(br,ti,J = 7Hz,1H), 10,02 (.-.1H), 11,24 (s, 1H).
(b) Darstellung von 4-Methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen-1-carbaldehyd
CHO
18g 4-Hydroxy-5-methyl-naphthalen-1 -carbaldehyd und 15g N,N-Diisopropyl-ethylamin wurden in 200ml Dichlormethan gelöst und mit 9,3g Chlormethyl-methylethar unter Eiskühlung tropfenweise versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 16,8g der gewünschten Verbindung als hellbraune Kristalle erhalten wurden. F. 42-430C
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 2,90 (s, 3 H), 3,54 (s, 3H), 5,36 (s, 3H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,20-7,56 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,16 (br, d, 7,7Hz, 1 H), 10,10 (s, 1 H).
(c) Darstellung von 1-Hvdroxymethyl-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen
CH2-OH
1,23g Natriumborhydrid wurden zu einer ethanollschen (100ml) Lösung von 15g 4-Methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen-1-carbaldehyd bei Raumtemperatur zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 14g der gewünschten Verbindung als hellbraune Kristalle. F. 91-930C
1H-NMROOMHz, CDCI3): δ1,78 (br, t, J = 5Hz,1H),2,91 (s,3H),3,51 (s, 3 H), 4,96 (br, d, J = 5 Hz, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 6,92 (d, J = 7Hz, 1 H), 7,10-7,42 (m, 3H), 7,87 (m, 1 H).
(d) Darstellung von 1-(tert-Butyldlmethylillyloxymethyl)-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen
0-CH2-O-CH5
13,7g tert-Butylchloridm- »hylsilan wurden zu 14g i-Hydroxymethyl^-methoxymethoxy-ö-methyl-naphthalen, 6,64g Imidazol undO,4g4-Dirnethylaminu μ, ridin in 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und über Nacht bei Raumtemperaturgerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben, dann mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde die resultierende organische Phase mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 19g der gewünschten Verbindung als hellbraune, ölige Substanz erhalten wurde.
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,89 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 5,25 (s, 2 H), 6,95 (d, J = 7Hz, 1 H), 7,06-7,40 (m, 3H), 7,72 (m, 1 H).
Referenz 9 3-Methoxy-<-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen-1-carbaldehyd
0-CH2-O-CH5
CHO
(a) 1-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen-3-carbaldehyd 0-CH2-O-CH5
52ml einer 1,6m Hexan-Lösung von Butyllithium wurden in eine Lösung von 19g 1-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen in 110ml absoluten Ethers getropft und 1 Stunde gerührt. Nach Kühlung mit Eis wurden 8,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu der Reaktionslösung getropft, dann wurde das Eisbad entfernt und für 1 Stunde gerührt bis zum Erreichen der Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 14,1 g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz. 'H-NMR (90MHz, CDCI3): δ0,11 (s,6H), 0,93(s,9H), 2,89(s,3H), 3,51 (s,3H), 6,04 (s, 2H), 7,18-7,52 (m, 2H), 7,75-7,91 (m, 2H), 10,38 (s, 1H).
-38- 299 423 (b) Darstellung von 1-(tert-Butyldlmethylsllyloxymethyl)-3-mothoxy-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen
CH, 0-CH2-CWJH,
CH2-O-Si-C-CH5 H5C
10,8g 80-85%iger m-Chlor-perbenzoesüure wurden zu einer Lösung von 10g 1 •(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphahalen-3-carbaldehyd in 130ml Dichiormethan gegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen Natrlumthiosulfat-Lösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wird das Lösungsmittel abgedampft. 9,3g des resultierenden braunen Öls und 2,1 g Natriumborhydrid wurden in 21 ml Methanol und 21 ml Wasser suspendiert und 15Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde c'ie Suspension mit verdünnter Salzsäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit gesöUigter Salzlösung wurde der Extrakt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Zu einer Lösung von 8,5g der resultierenden braunen, öligen Substanz in 100 ml Ν,Ν-Dimetb /!formamid in Gegenwart von 22,1 g Kaliumcarbonat wurden 5 ml Methyliodid gegeben, dann folgte eine 1 stündige Reaktion bei 60-7O0C. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, das resultierende Filtrat mit Ether verdünnt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das verdünnte Filtrat mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Siiicagel (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab dann 7,3g der gewünschten Verbindung als"braune, ölige Substanz
1H-NMR (9OMHz, CDCI3): δ0,14 (s, 6H), 0,98(s, 9H), 2,92 (s,3H),3,57 (s, 3H), 3,94 (s, 3H),5,11 (s,4H), 7,10-7,66(s, 4H).
(c) Darstellung von 1-Hydroxymethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen 0-CH2-O-CH5
CH2-OH
32 ml einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorld in Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 7,3 g 1-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-methoxy-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen in 150ml Tetrahydrofuran gegeben und 1 Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser zu der Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die resultierende organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als ölige Substanz erhalten wurde. Diese Verbindung wurde ohne Reinigung für die anschließenden Reaktionen verwendet.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 2,28 (s, 1 H), 2,92 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 7,14-7,36 (m, 3H), 7,75 (m, 1H).
(d) Darstellung von 3-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphtha!en-1-carbaldehyd37g Mangandioxid wurden zu einer Lösung von 1 -Hydroxymethyl-3-methoxy-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen in 150ml
Dichiormethan gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionssuspension wurde durch Celite filtriert, das
resultierende Filtrat im Vakuum eingeengt, nach Reinigen durch Säulenchromatographie an Siiicagel (6% Ethylacetat/Hexan)wurden 3,8g der gewünschten Verbindung als hellgelblichbraune Kristalle erhalten.
1H-NMROOMHz, CDCI3): 62,94 (s,3H)(3,55(s,3H),3,99(s,3H),5,29(s,2H),7,18-7/48(m,2H), 7,77 {s,1H),8,90(m,1H),10,43(s,
Referenz 10 S.S-Dlmethoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd
Η,Ο-0
CBO
4-Hydroxy-5-methoxy-naphthalen-1-carbaldehyd wurde in gleicher Weise wie in den Referenzen 8 und 9 behandelt, um diegewünschte Verbindung als gelbe, ölige Substanz zu erhalten.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 3,66 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 6,20 (s, 2 H), 6,90 (m, 1 K), - 42 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,66
Referenz 11 8-liopropyl-i-methoxymethoxy-naphthalen
CH, I
H3C-CH 0-CH2-O-CH3
(a) Darstellung von 8-(1-Hydroxy-1-methy!-othyl)naphth-1-ol
HO CH, M ό H,C-CH OH
20,0g 1 ,e-Naphthalencarbolacton wurden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -60°C abgekühlt. In diese Lösung wurden 140ml einer 3,0m Methylmagnesiumbromld-Lösung in Diethylether so eingetropft, daß die Innentemperatur -30°C oder weniger betrug. Nach einstündigem Rühren bei -3O0C wurde eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das resultierende Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 14,3g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle
F. 76-770C 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,81 (s, 6H), 6,91-7,42 (m, 5H), 7,66 (dd, J1,8Hz, 7,7Hz, 1 H).
(b) Darstellung von 8-lsopropenyl-naphth-i-ylacetat
• ;.- ^5 :v
I "
11,3g 8-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)naphth-1-ol wurden in 24ml Pyridin gelöst und mit 12ml wasserfreier Essigsäure versetzt. Die Löeung wurde auf 6O0C erwärmt und β Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung folgte die Extraktion mit Ethylacetat. Die resultierende organische Phase wurde mit 2 η wäßriger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 3,6g der gewünschten Verbindung als ölige Substanz erhalten wurde. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): ö 2,16 (t, J = 0,6Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,81 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 6,98-7,80 (m, 6H).
(c) Darstellung von 8-lsopropyl-naphth-i-ylacetat
3,6g 8-lsopropenyl-naphth-i-acetat wurden in 10OmI Ethanol gelöst, dann mit 0,2g 10%iger Palladium-Kohle (Wassergehalt 50%) versetzt und bei Normaldruck und normalen Temperaturen 20Stunden lang hydriert. Nach Abfiltrieren der Palladium-Kohle wurde das resultierende Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siiicagel (3% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 1,72 g der gewünschten Verbindung als ölige Substanz. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,36(d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,16 (m,1 H), 7,0-7,8 (m,6H).
(d) Darstellung von 8-lsopropyl-i-methoxymethoxy-naphthalen ,
8,40g 8-lsopropyl-naphth-i-yl-acetat wurden in 50ml Methanol gelöst, mit 2,2g Natriummethylat bei Raumtemperatur versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Zu der Lösung wurde Wasser gegeben, mit 1 η Salzsäure wurde angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann das Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde ohne Reinigung in 30ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,95g 60%igon Natriumhydrids bei Raumtemperatur versetzt. Nach 10Minuten wurde auf O0C gekühlt, mit 5,96g Chlormethyl-met hy lether versetzt und 15 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siiicagel (3% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, er ergab 8,13g der gewünschten Verbindung als hellgelbe ölige Substanz
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,36(d,6,7Hz, 6H), 3,54 (s, 3H),4,29-4,65 (m, 1 H), 5,32 (s, 2H), 7,00-7,64 (m, 6H).
Referenz 12
S-lsopropyl-a-methoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-earbaldehyd
8-lsopropyl-1 -methoxymethoxy-naphthalen wurde in gleicher Weise wie in Referenz 3 behandelt, wobei die gewünschte
Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz erhalten wurde. H-C-CH 0-CH2-O-CHj
CHO
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 3,53 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 4,43-4,77 (m, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 7,30-7,57 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,93 (dd, J = 2,0 Hz, 6,9 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
Referenz 13 3-Methoxy-4-methoxymethoxy-naphthalen-1 -carbaldehyd
CHO
4-Hydroxv-naphthalen-1 -carbaldehyd wurde behandelt wie In den Referenzen 8,9, wobei die gewünschte Verbindung alshellgelbe Kristalle erhalten wurdo,
1H-NMR (90MHz, CDCI3); δ 3,59 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,37-7,60 (m, 2H), 7,76 (s, 1 H), 8,10-8,32 (m, 1 H), 8,86-9,10 (m,1H), 10,33 (β, 1H).
Referenz 14 4-Methoxymethoxy-3-methy!-naphthalen-1-carbaldehyd
CHO
4-Hydroxy-5-methyl-naphthalen-1 -carbaldehyd wurde in gleicher Weise behandelt wie in Referenz 3 (d), wobei die gewünschte
Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz erhalten wurde.
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 2,51 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,40-7,64 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H), 7,96-8,16 (m, 1 H), 9,04-9,24 (m,
Referenz 15 S-Chlor-S-ethyl^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd
H-C-CH9 3 j Z
CHO
(a) Darstellung von ö-EthyM-hydroxy-naphthalen-i-carbaldehyd
H3C-CH2 0-CH2-O-CH3
CHO
24,0g 8-Ethyi-naphth-1-ol wurden in 200ml Dichlormethan gelöst, dazu wurden 30,6ml Titantetrachlorid unter Eiskühlung allmählich zugetropft. Danach wurden unter Eiskühlung 20,3ml Dichlormethyl-methyletherzugetropft. Nach lOMinuten langem Rühren wurden 60ml Wasser unter Eiskühlung zugetropft. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, die resultierenden Kristalle wurden mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Diisopropylether (1:1) gewaschen und ergaben 15,9g der gewünschten Verbindungen als gelblich-braune Kristalle. F. 193-1940C.
1H-NMR (90MHz, DMSO-d„): δ 1,26 (d, J = 7Hz, 3H), 3,32 (q, J = 7Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,4Hz. 8Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 8Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8Hz, 1 H), 9,17 (dd, J = 1,4Hz, 8Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 11,40 (s, 1 H).
(b) Darstellung von 3-Chlor-5-ethyl 4-hydroxy-naphthalen-1-carbaldehyd
H3C-CH2 OH
HO
0,81 g ö-EthyM-hydroxy-naphthalen-i-carbaldehyd und 0,49ml Sulfurylchlorid wurden 30 Minuten lang in 30ml Benzen unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, In Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden mit Diisopropylether gewaschen und ergaben 0,8g der gewünschten Verbindung als gelblich-braune Kristalle
F. 139-1420C
1H-NMROOMHz, DMSO-de):61,28(t,J = 7 Hz, 3H), 3,36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,40 (dd, J = 1,8 Hz, 7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7Hz,1H),8,12 (s,1H),9,11{dd,J = 1,8Hz,7Hz,1H),10,12(s,1H).
(c) Darstellung von S-Chlor-o-ethyl^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd 0-CH2-O-CH5
CHO
1,0g S-Chlor-S-ethyM-hydroxy-nephthalen-i-carbaldehyd, 0,91 ml Chlormethyl-methylether und 3,5ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden in 10ml Dichlormethan gelöst und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (5% Rhylacetat/Hexan) gereinigt, es ergaben sich 0,74g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz. 'HiJMROOMHz, CDCI3):61,27(t,J = 7Hz,3H),3,34(q,J = 7Hz,2H),3,60(s,3H), 5,24 (s, 2 H), 7,20-7,64 (m, 2 H), 7,88 (s,1 H), 9,02 (dd, J = 1,8Hz, 10,8Hz, 1 H), 10,20 (s, 1 H).
Referenz 16 4-Acetoxy-3-lsopropyl-5-methyl-naphthalen-1-carbaldehyd
CHO :·
(a) Darstellung von V-Hydroxy^methyl^'-acetonaphthon
CH5 OH
13g 8-Methyl-1-naphthyl-acetat und 13,8g Aluminiumchlorid wurden 4 Stunden lang auf 1400C erhitzt. Dann wurden Wasser, konzentrierte Salzsäure und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um alles feste Material zu lösen, anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (7% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 5,5 g der gewünschten Verbindung als gelbe, ölige Substanz erhalten wurden. 1H-NMR (90MHz,CDCI3): δ 2,51 (s,3H), 2,63 (s, 3H),7,04-7,72 (m, 5H), 8,20 (s, 1 H).
(b) Darstellung von 1'-Benzyloxy-8'-methyl-2'-acetonaphthon
^3 CO-CH5
5,5g V-Hydroxy-e'-methyl^'-acetonaphthon wurden In 50ml N,N-Dimethylformamld gelöst, mit 1,7g 60%igen Natriumhydrids versetzt und 10Minuten lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, tropfenweise mit 5,5ml Benzyichiorid versetzt, auf 70°C erhitzt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasserzu der Lösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 4,8g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 2,52 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,04-8,04 (m, 10H).
(c) Darstellung von 1-(1-Benzyloxy-8-methyl-naphth-2-yl)-1-methyl-ethanol
4,8g 1'-Benzyloxy-8'-methyl-2'-acetonaphthon wurde in 200ml Tetrahydrofuran gelöst und auf -780C abgekühlt. Bei dieser Raumtemperatur wurden 28ml einer Methylmagnesiumbromld-Lösung In Tetrahydrofuran zugegeben, danach ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Bei Raumtemperatur wurde für 72 Stunden gerührt, dann 2 Stunden lang bei 8O0C. Die Reaktionslösung wurde auf O0C abgekühlt, dann portionsweise mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fm Vakuum engeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 1,8g der gewünschten Verbindung als braune, ölige Substanz. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,61 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,48 (s,3H), 5,12 (s, 2H), 6,74-8,14 (m, 10H).
(d) Darstellung von 1-Benzyloxy-2-isopropenyl-8-mothyl-naphthalen
CH
CH,
1,8g (1-(1-Benzyloxy-8-methyl-naphth-2-yl)-1-ethanol wurden In 20ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 30ml 3n Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 1,0g der gewünschten Verbindung als gelblich-grüne, ölige Substanz. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 2,25 (s, 3H), 2,49 (s,3H), 4,97 (s, 2H), 5,17-5,33(m, 2H), 6,95-7,97 (m, 10H).
(e) Darstellung von 2-lsopropyl-8-methyl-naphth-1-ol
1,0g 1-Benzyloxy-2-isopropenyl-8-methyl-naphthalen und 0,1 g 10%iger Palladium-Kohle (Wassergehalt 50%) wurden zu 40ml Ethanol gegeben und bei Normaltemperatur und Normaldruck hydriert. Die Palladium-Kohle wurde Celite abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und ergab 0,65g der gewünschten Verbindung als schwarze, ölige Substanz. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1.32 (d, J = 7Hz, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,31 (m, 1 H), 5,24 (br, s, 1 H), 7,03-8,25 (m, 5H).
(f) Darstellung von 3-lsopropyl-4-hydroxy-5-methyl-naphthalen-1'-carbaldehyd
CHO
0,65g 2-lsopropyl-8-methyl-naphth-1-ol wurden in 50ml Dichlormethan gelöst und auf O0C abgekühlt. 1,3ml Titantetrachlorid wurden bei 0°C 5 Minuten lang allmählich zugetropft, danach wurden 0,9ml Dichlormethyl-methylether allmählich zugetropft, dann ließ man 1 Stunde bei 0°C reagieren. Wasser wurde zur Reaktionslösung getropft, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 0,7g der gewünschten Verbindung als schwarze Kristalle.
F.125-128eC
1H-NMR (90 MHz, CDCIj): δ 1,38 (d, J = 7Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,36 |m, 1 H), 7.03-7,71 (m, 2H), 7,71-8,03 (m, 2H), 9,16 (m, 1 H), 10,38(s, 1H).
(g) Darstellung von 4-Acetoxy-3-lsopropyl-5-methyl-naphthalen-1-carbaldehyd
CHO
0,7g S-lsopropyl^-hydroxy-S-methyl-naphthalen-i-carbaldehyd und 10ml Acetanhydridyvurden in 10ml Pyridin gelöst und eine Stunde lang bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsaure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,5g der gewünschten Verbindung als schwarze, ölige Substanz erhalten wurden.
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,32 (d, J = 7Hz, 6H), 2,52 (s, 6H), 3,18 (m, 1 H), 6,80-7,52 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 10,26 (s, 1H).
Referenz-Beispiel 17 B-Ethyl-4-methoxymethoxy-3-pentyloxy-naphthalen-1-earbaldehyd
Cj-CH2-O-CH5
CHO
Die oben genannte Verbindung kann als gelb-braunes, öliges Produkt in gleicher Weise wie in den Referenz-Beispielen 3(c) und (d) unter Verwendung von Pentylbromid anstelle von Methyliodid in Referenz-Beispiel 3(b) erhalten worden. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 0,80-1,10 (m, 3H), 1,14-1,62 (m, 7H), 1,68-2,04 (m, 2 H), 3,38 (q, J = 7Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,14 (t, J = 7Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,18-7,50 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H), 8,90 (dd, J = 2,6Hz, 7Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H).
Referenz-Beispiel 18 5-Ethyl-4-methoxymethoxy-3-(2-methoxy-ethoxy)naphthalen-1-carbaldehyd
,-OH2-O-CH5
CHO
Die oben erwähnte Verbindung kann als gelbbraunes, öliges Produkt in gleicher Weise wie in den Referenz-Beispielen 3(c) und (d) unter Verwendung von 2-Brom-ethyl-methylether anstelle von Methyliodid in Referenz-Beispiol 3(b) erhalten werden. 1H-NMR(90MHz,CDCI3): δ 1,30(t, J = 7Hz,3H),3,38(q, J = Τ'τ,2H),3,42 (s,3H),3,52(s,3H),3,68-3,86(m,2H),4,16-4.34(m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,20-7,52 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,92 (dd, J = 2,6 Hz, 6 Hz, 7 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H).
Referenz-Beispiel 19 1-(tert-Butyldlmethylsllyloxymethyl)-5-ethyl-4-methoxymethoxy-naphthalen
H5OrOH2 OrCH2-O-GH5
Die oben erwähnte Verbindung kann erhalten werden als gelbes, öliges Produkt durch Behandeln von 8-Ethyl-naphth-1 -öl gemäß dem gleichen Verfahren wie jenen in Referenz-Beispiel 6.
1H-MMROOMHz, CDCIj):50,12(s,eH),0,94(s,9H), 1,32 (t,J = 7 Hz, 3 H), 3,30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 5,2 (s, 2 H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,10-7,40 (m, 3 H), 7,72 (dd, J = 2,6 Hz, 7Hz).
Referenz-Beispiel 20 3-Benzyloxy-5-ethyl-4-methoxymethoxy-naphthalen-1-carbaldehyd
H5C-CH2 0-CH2-O-CH5
CHO
Die oben erwähnte Verbindung wurde als gelbes, öliges Produkt durch Verarbeiten von 1-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)-5-ethyl-4-methoxymethoxy-naphthalen, erhalten in Referenz-Beispiel 19 durch Verwendung von Benzylbromid anstelle von Methyliodid, erhalten.
1H-NMROOMHz, CDCI3):51,30 (t,J = 7 Hz, 3 H), 3,38 (q, J = 7Hz,2H), 3,46 (s,3H),5,20(s,2H),6,32(s,2H),7,18-7,54(m,7H),7,80 (s, 1 H), 8,92 (dd, j + 2,6,7 Hz, 1 H), 10,28 (s, 1 H).
Referenz-Beispiel 21
1-Methoxymethoxy-8-(3-methoxy-propyl)naphthalen
(a) Synthese von 8-Methoxymethoxy-naphthalen-1-carbaldehyd
H5C-O-CH2-CH2-CH2 0-CH2-O-CH5
OHC
0-CH2-O-CH5
9,5g 8-Hydroxy-naphth-i-ol wurden in 210ml Aceton gelöst, mit 22,7g wasserhaltigen Kaliumcarbonats und 5,43ml Chlormethylmet hy lether versetzt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. 12,2 g des so erhaltenen gelben, öligen Produktes wurde ohne weitere Reinigung in 250ml Dichlormethan gelöst, mit 4,3g Pyrldinium-trifluoracetat und 18,3g Pyridinium-dichromat versetzt und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslichen Materials wurde das Filtrat eingeengt und dann durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 5,1 g der oben erwähnten Verbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
1H-NMR OOMHz, CDCI3): δ3,50(s,3H), 5,35 (s, 2H), 7,16-8,00(m, 6H), 11,11 (s, 1 H).
(b) Synthese von 3-(8-Methoxymethoxy-naphth-1-yl)acrylsäure-ethylester
H5C-CH2-O-CO-CHeCH 0-CH2-O-CH5
Eine flüssige Suspension von 1,36g 60%igen Natriumhydrids in 50ml 1,2-Dimethoxy-ethan wurde mit 7,63g Triethylphosphonoacetat unter Eiskühlung inkorporiert und 5 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 4,9g 8-Methoxymethoxynaphthalen-1 -carbaldehyd in 30ml 1,2-Dimethoxy-ethan wurde zu der resultierenden klaren Lösung getropft, anschließend wurde für 10 Minuten gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/ Hexan) gereinigt und ergab 6,4g der oben genannten Verbindung als blaßbraunes, öliges Produkt.
1H-NMR (90MHz, CDCI3):ö1,3e (t,J =>7Hz,2H), 3,64 (s, 3 H), 4,28 (q, J = 7Hz,2H), 5,32 (s, 2H), 6,14 (d, J = 15Hz, 1H), 7,08-7,87 (m, 6H), 8,93 (d, J = 15Hz, 1 H).
(c) Synthese von 8-(3-Hydroxy-propyl)-2-methoxymethoxy-naphthalen
HO-CH2-CH2-OH2
6,4g S-te-Methoxymethoxy-naphth-i-yDacrylsäureethylester wurden in 60ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,6g 10%iger Palladium-Kohle (50% Wassergehalt) versetzt und 4 Stunden lang bei Normaldruck und Normaltemperatur hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Palladium-Kohle abfiltriert und das Filtrat eingeengt« Das resultierende, farblose ölige Produkt wurde In 20 Litar Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung zu 0,62g Lithiumaluminiumhydrid, vorher in 20ml Tetrahydrofuran suspendiert, getropft. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit Eis gekühlt und mit Wasser und 1 η Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter, wäßriger Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Wenn der noch Äbdestiüieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt war, wurden 5,2 g der oben erwähnten Verbindung als farbloses, öliges Produkt erhalten.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 1,51 (br, s, 1 H), 1,82-2,15 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,03-7,72 (m,6H).
(d) 2-Methoxymethoxy-8-(3-methoxy-propyl)naphthalen
H-C-O-CH2-CH2-CH2 0-CH2-O-CH,
5,1 g 8-(3-Hydroxy-propyl)-1-methoxymethoxy-naphthalen wurden in 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, mit 1,4g 55%igen Natriumhydrids unter Eiskühlung versetzt, dann wurden 1,93 ml Methyliodld zugegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung und Extrahieren mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Wasser und gesättigten, wäßriger Salzlösung gewaschen (nacheinander) und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 6,3g der oben erwähnten Verbindung als farbloses, öliges Produkt erhalten. 1H-NMR (90MHz,CDCI3): δ 1,89-2,13(m, 2H),3,22-3,54 (m,4H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (s,3H),5,34 (s,2H), 7,04-7,72 (m,6H).
Referenz-Beispiel 22 S-Methoxy^-methoxymethoxy-S-O-methoxy-propylJnaphthalen-i-carbaldehyd » H5C-O-CH2-CH2-CH2 0-CH2-O-CH5
0-CH5
CHO
Die oben erwähnte Verbindung wurde als blaßgelbes, öliges Produkt aus 1-Methoxymethoxy-8-(3-methoxy-propy))naphthalen erhalten durch das gleiche Verfahren wie jenes in Referenz-Beispiel 3.
1H-NMR(90MHz,CDCI3): δ 1,85-2,11 (m, 2H),3,28-3,57 (m,4H),3,34(s,3H),3,55 (s,3H),4,02 (s,3H),5,34(s, 2H), 7,30-7,54 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 2,6Hz, 7Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H).
Referenz-Beispiel 23
5-Ethyl-i-methoxymethoxy-naphthalen
(a) Synthese von 5-Brom-1-methoxymethoxy-naphthalen
0-CH2-O-OH5
CH2-CHj
6,0g6-Brom-naphth-1-ol wurden in 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und mit 1,2g 60%igem Natriumhydrid versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf O0C gekühlt, mit Chlormethyl-methylether versetzt und für 10 Minuten gerührt.
Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Nach Reinigen des resultierenden Rückstandes durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacdtat/Hexan) wurden 7,2g der oben erwähnten Verbindung als rote, nadeiförmige Kristalle erhalten.
'H-NMR (9OMHz,CDCI3): δ3,51 (s,3H), 5,34 (s, 2H),7,09 (br, d, J = 7Hz, 1 H),7,20-7,36 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7Hz, 1 H), 7,73(br, d, J · = 7 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8,21 (br, d, J = 7 Hz, 1 H).
(b) Synthese von 5-EthyM-methoxymethoxy-naphthalen
0-CH2-O-CH5
6,9g 5-Brom-1-methoxymethoxy-naphthalen wurden In 100ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf -60°C abgekühlt. 21,3ml einer 1,6-m-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden allmählich zu der Lösung zugetropft. Nach 1 stündigem Rühren bei -40 bis -6O0C wurde das Reaktionsgemisch auf -650C gekühlt und tropfenweise mit 4,2ml Ethyliodid versetzt. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extraktes mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Nach Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Silicagel (7% Ethylacetat/Hexan) wurden 5,5g der oben erwähnten Verbindung als blaßgelbes, öliges Produkt erhalten. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,35 (t, J = 7Hz, 3H), 3,06 (q, J = 7Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,92-7,08 (m, 1 H), 7,11-7,47 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 1 H), 7,92-8,40 (m, 1 H).
Referenz-Beispiel 24 y-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd
0-CH2-O-CH3
5CCH2 CHO
Wenn 5-Ethyl-1-methoxymethoxy-naphthalen in gleicher Weise behandelt wurde wie im Referenz-Beispiel 3, wurde die oben erwähnte Verbindung als farbloses, öliges Produkt erhalten.
1H-NMROOMHz, CDCI3):ö1,38(t,J = 7Hz,3H),3,08(q,J = 7Hz,2H),3,58(s,3H), 3,93 (s, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 7,30-7,58 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 3, β Hz, 7 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).
Referenz-Beispiel 25 7-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphthelen-1-carbaldehyd
0-CH2-O-CH5
CHO (a)Synthese von 6-Ethyl-2-methoxy-naphth-1-ol
OH
C-CH
4,4g e-Ethyl-S-methoxy-naphthalen-i-carbaldehyd und 4,9g 80-85%iger m-Chlor-perbenzosäure wurden in 40ml Dichlormethan gelöst und 30 Minuten lang unter Rückfluß orhitzt. Die Lösung wurde auf O0C gekühlt, mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat versetzt, 20 Minuten lang gerührt, unlösliches Material wurde abfiltriert und dann das Filtrat mit Ethyiacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
7,0g des nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen braunen, öligen Produktes wurden in 20ml Methanol ohne weitere Reinigung gelöst. Dann wurde eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (2,0g Kaliumhydroxid/10ml Wasser) zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf O0C gekühlt, durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethyiacetat extrahiert. Nach Waschen des Extraktes mit ainer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 3,3g der oben erwähnten Verbindung als blaßbraune plattenförmige Kristalle erhalten wurden.
'H-NMR (90MHz,CDCI3): δ 1,31 (t, J = 7Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7Hz, 2H),3,96 (s, 3H), 6,97 (br,s, 1 H), 7,08-7,40 (m,3H), 7,49(br,s, 1H),8,06(d,J = 7Hz,1H).
(b) 7-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphti.aleri · 1 -carb&'dehyd
OH
H5C-CH2
CHO
3,3g 6-Ethyl-2-methoxy-naphth-1-ol wurden in 25ml Dichlormethan gelöst und auf O0C gekühlt. 3,65ml Titantetrachlorid und 2,4 ml Dichlormethyl-methy lether wurden nacheinander bei dergleichen Temperatur zugegeben und 10 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zubegeben und die Lösung mit Ethyiacetat extrahiert. Nach Waschen des Extraktes mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Waschen der ausgeschiedenen Kristalle mit Diisopropylether wurden 2,5g der oben genannten Verbindung als braune Kristalle erhalten
F. 114-1160C
1H-NMR(90MHz,CDCI3): δ 1,34 (t, J = 7Hz, 3H), 2,83 (q, J - 7Hz, 2H), 3,04 (s,3H), 6,59 (s, ί H),7,36(dd, J - 3Hz,SHz, 1 H),7,79 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,83 (m, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
(e) Synthese von T'Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd
O-C
Hg-O-OHj 0
H3C-CH,
CHO
2,5g 7-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxv-naphthalen-1-carbaldehyd wurden in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, mit 0,52g 60%lgem Natriumhydrid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O0C und dann tropfenweise mit 1,3ml Chlormethyl-methylether versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Extraktes mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wuroe über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Wenn der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, erhielt man 2,8 g der oben genannten Verbindung als gelbes, öliges Produkt.
1H-NMROOMHz, CDCI3):51,32(t/J = 7Hz,3H),2,82(q,J=7Hz,2H)/3,57 (s,3H), 3,98 (s,3H),5,38(s,2H),7,38(dd,J = 3Hz*,9Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9Hz, 1 H), 8,82 (m, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Beispiel 1 (EM-lS-Ethyl^-hydroxy-a-methoxy-naphth-i-yO^-methyl-acrylsaure
H5C-CH2
CH^C-CO-O-CH2-CH3
(a) Darstellung von (El-a-fB-Ethyl-a-methoxv^-methoxymethoxy-naphth-i-yD^-methyl-acrylsaureethyleeter
H5C-CH2 0-CH2-O-CH5
CH=C-CO-O-CH2-CH5 CH5
36g 60%iges Natriumhydrid wurden in 500ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei Eisbad-Temperatur mit 268g Triethyl-2-phosphonopropionat versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 206g 5-Ethyl-3-methoxy^-methcxymethoxy-naphthalan-i-carbaldehydzugefügt. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde bei Eisbad-Temperatur Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säul6nchromatographie an Silicagel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 262,4g der Titelverbindung als gelbes Öl (das eine geringe Menge des (Z)-Ioomeren enthielt) erhalten wurden. 1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,30 (t, J = 7Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7Hz, 3H), 1,96 (d, J = 1,3Hz, 3H), 3,34 (q, J = 7Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,91 (s, 3 H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 7,04-7,31 (m, 3 H), 7,60 (m, 1 H), 8,03 (br, s, 1 H).
(b) (E)-3-(S-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphth-1-yl)-2-methyl-acryls8ure
H3C-CH2
CH=C-COOH C
28g (EJ-S-lS-Ethyl-S-methoxy^-mathoxymethoxy-naphth-i-ylW-methyl-acrylsäureethylester wurden in 240ml Ethanol gelöst, dann wurde eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (28g Kaliumhydrox!d/55ml Wasser) zugegeben und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Eisbad-Temperatur mit 280 ml 2 η Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Zum resultierenden Rückstand wurde Diisopropylether gegeben, die resultierenden Kristallewurden abfiltriert und ergaben 23g der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle.
F. 127-1280C
1H-NMR (90MHz1 CDC!,): δ 1,28(t, J - 7Hz, 3H),2,00 (d, J = 1,8Hz,3H),3,35 (q, J = 7Hz, 2H),3,66 (s,3H), 3,93(s,3H), 5,19 (s,2H), 7,17-7,29 (m, 3H), 7,61-7,71 (m, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
(c) (El-S-lS-Ethyl^-hydroxy-S-methoxy-naphth-i-ylJ^-methyl-Rcrylslure OH
,OUCH,
CH=C-COOH C
23g (El-S-fä-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-ylW-methyl-acrylsäure wurden in 230ml Aceton gelöst und mit15ml konzentrierter Salzsäure langsam bei Raumte.itperatur versetzt. Nach 1,5 Stundrn langem Rühren bei Raumtemperaturwurde das Reaktionsgemisch langsam in 3,5 Liter Wasser gegossen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wassergewaschen und getrocknet und ergaben 19g der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle.
F. 194-195°C
'H-NMROOMHz.CDCIaiiöi.SStt.J = 7 Hz, 3 H), 2,04 (d, J = 1,3 Hz, 3 H), 3,34 (q, J = 7Hz,2H), 3,97 (s, 3 H), 6,47 (s,1 H), 7,12-7,35(m, 3H), 7,52-7,75 (m, 1 H), 8,27 {s, 1 H).
Beispiel^ (ZJ-S-tS-Ethyl^-hydroxy-S-methoxy-naplith-i-yll^-methyl-acrylsaure
H5C-CH2
,0-CH3
CH=C-COOH CH5
(a) (ZJ-S-fS-^thyl-S-methoxy-^methoxymethoxy-naphth-i-yO-Z-methyl-acrylsaureethylester
- H5C-CH2 _
0-CH5
CH=C-CCM)-CH2-CH5
CH5
15,6g (El-S-iS-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-ylW-methyl-acrylsäureethylester wurden in 300ml Aceton gelöstund 2 Stunden lang mit Licht aus einer Quecksilberhochdrucklampe durch ein Pyrex-Filter bestrahlt. Das Lösungsmittel wurdeeingedampft, der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie an Siiicagei (3% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei
6,6g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden. Gleichzeitig wurden 9,0g eines Gemisches der (E)- und (Z)-Isomerenerhalten.
'-NMROOMHz1CDCI3): ÖO,75(t, J = 7 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,19 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 3,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,83(q,J = 7Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,01-7,31 (m, 4H), 7,53-7,74 (m,1 H).
-51- 299 423 (b) Darstellung von (Z)-3-(5-Ethyl-3-methoxy-4-methoxym6thoxynaphth-1-yl)-2-me*hyl-acryleäure
CiMWJOOH I CH3
71,2g (Zl-S-IS-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-yD^-methyl-acrylsäureethylester wurden in 600ml Ethanol gelöst, mit einer wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung (71 g Kaliumhydroxid/140ml Wasser) versetzt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches im Eisbad wurden 700ml 2-n-Salzsäure zum Ansäuern zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und^iber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 66g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten. 1H-NMROOMHz, CDCI3):ö1,24(t,J = 7Hz,3H),2,16(d,J = 1,8 Hz,3H),3,32(q,J =7Hz,2H),3,52(s,3H), 3,81 (3.81 (s,3H), 5,15 (s, 2H), 7,08-7,32 (m, 4H), 7,44-7,68 (m, 1 H).
(c) Darstellung von (Zi-S-tB-EthyM-hydroxy-S-methoxy-naphth-i-yD-a-mathyl-acrvlsaure
CH=C-COOH
66g (ZJ-S-tS-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-yD^-methyl-acrylsäure wurden in 700 ml Aceton, durch das vorher Stickstoff geblasen wurde, gelöst, mit 43ml konzentrierter Salzsäure allmählich versetzt, während in der Dunkelheit und unter Durchleiten eines Stickstoffstromes bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch langsam in Wasser gegossen zur Kristallisation. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben 50,0 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle
F. 190-1910C
lH-NMR(90MHz,CDCl3):51,31(t,J=JHz,3H),2,16(d,J = 1,5Hz,3H),3,31(q,J=7Hz,2H),3,76(s,3H),6,34(br,s,1H), 7,04-7,32 (m, 4H), 7.42-7,64 (m, 1 H).
Beispiele 3-8
S-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd und geeignete Wittig-Reagenzien wurden umgesetzt uir' anschließend in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 und 2 behandelt, um die Verbindungen der Beispiele 3-8, angegeben in Tabelle 2, zu erhalten.
Beispiel 9 (Z)-3-(4-Acetoxy-5-ethyl-3-methoxy-naphth-1-yl)-2-methyl-acryl8äure
H5CWJH2 0-CO-CH5
CH=C-COOH
(a) Darstellung von (E)-3-(4-Acetoxy-5-ethyl-3-methoxy-naphth-1-yl)-2-methyl-acylsäure
In der folgenden Tabelle 2 bedeuten die Spaltenüberschriften No. = NummerderVerbindung NMR data = NMR-Daten Anstelle des Punktes zwischen den Zahlen der NMR-Daten ist jeweils ein Komma zu lesen. Tabelle 2
No. NMR data
(90MHz)
1.32(t,J=»7Hz,3H),3.34(q,J=7Hz,2H), 4.02 (s,3H),6.36(d, J = 15Hz, 1 H), 6.86 (br, s, 1 H), 7.08-7.36 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 2.6 Hz, 7.7 Hz, 1 H), 8.46(u,J = 15Hz,1H)
(CDCIj-DMSO-d,)
CII1CII1 OH
OCIIi
CH-C
A "CO1II
1.06(t,J = 7Hz,3H),1.15(t,J = 7Hz,3H), 2.16-2.50 (m, 2 H), 3.10-3.45 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.08-7.64 (m, 4 H), 7.91 (s, 1 H), 9.12(s, 1H), 12.51 (br, s, 1H)
(DMSO-de)
CH1CH1 OH
/CH.CH.
1.16(t,J=7Hz,3H),1.25(t,J = 7Hz,3H), 2.28-2.60 (m, 2 H), 3.08-3.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.01 (m, 1 H), 7.04-7.32 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 12.35 (m, 1 H)
(DMSO-d,)
CII1CII, OH
/CO1H "Ni*
1.22(t,J = 7Hz,3H),3.13-3.40(m,2H), 3.31 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 7.04-7.39 (m, 7 H), 7.83 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 12.69(m,1H)
(DMSO-de)
CII1CII, QII
1.30(t,J = 7Hz,3H),3.32(q,J = 7Hz,2H), 3.50 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 6.40 (br, s, 1 H), 7.00-7.40 (m, 8 H), 7.68 (dd, J = 2.6 Hz, 7.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)
(CDCI3)
1.30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 6.36 (br, s, 1 H), 7.0-7.58 (m. 10H)
(CDCI3)
I1CIi, OH
CHi
CII=C-COOII
GI I^
440mg(E)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphth-1-yl)-2-methylacrylsäure wurden in 2,4ml Pyridin gelöst, 0,42ml Acetanhydrid versetzt und anschüeßenä 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser
Reihenfolge gewaschen, Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierenden Kristalle
wurden mit Hexan gewaschen und ergaben 390mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
F.195-196eC
'H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,34 (t, J = 7Hz,3H),2,01 (d, J = 7Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7Hz,2H),3,91 {s, 3H), 7,14-7,36(m, 3H), 7,56-7,79 (m, 1 H), 8,22 (m, 1 H).
Tabelle 2
Beispiel Nr. Gewünschte Verbindungen Name der Verbindung Aussehen der Verbindung Schmelzpunkt (0C)
3 (E)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy- naphth-1 -yl)acrylsäure gelbe Kristalle über 185 (Zers.)
4 (E)-2-Ethyl-3-(5-ethyl-4-hycJroxy-3-methoxy- naphth-1 -yOacrylsäure blaßgelbe Kristalle 171-173
5 (Z)-2-Ethyl-3-(5-ethyl-4-hydroxy-3methoxy- naphth-1 -yDacrylsäure gelbe Kristalle 134-136
6 {E)-3-(5-Ethyl4-hydroxy-3-methoxy- naphth-1-yl) 2-Phanyl-acrylsäure gelbe Kristalle 180-181
7 (E)-2-Benzyl-3-(5-ethyl-4-hydroxy-3-methoxy- naphth-1 -yDacrylsäure blaßgelbe Kristalle 174-176
8 (Z)-2-Benzyl-3-(5-ethyl-4-hydroxy-3-methoxy- naphth-1 -yDacrylsäure gelbe Kristalle 129-131
(b) Darstellung von (Ζ)·3-(4·ΑοβΙοχγ·5-βΐΓΐνΙ-3·ηΐθΜιοχν·η8ρηΐη-1-νΙ)·2·ΓηβΐηνΙ·8θΓγΙίβυΓθ
0-CO-CH« ' O-CHj
CH-C-COOH
CH5
1,15g (E)-3-(4-Acetoxy-5-ethyl-3-methoxy-iaphth-1-yl)-2-methyl-acrylsäure wurden in 20OmI Aceton gelöst und3 Stunden langmit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe durch ein Pyrex-Filter bei Raumtemperatur bestrahlt. Das Raktionsgeinischwurde im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie an Siiicagei (3% Methanol/Chloroform) gereinigt und ergab470mg der Titelverbindung als farblose Kristalle.
F. 148-15O0C
1H-NMR(90MHz, CDCI3): δ 1,31 (t, J = 7Hz, 3H), 2,16(d, J = 1,5Hz, 3H), 2,39 (s, 3H),3,08 (q, J = 7Hz, 2H),3,80(s,3H), 7,08-7,32(m, 4H), 7,50-7,69 (m, 1 H), 8,60 (br, s, 1 H).
Beispiel 10 (E)-3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acrylsäure
CH=C-COSK
(a) Darstellung von (El-S-O-Methoxy^-methoxymethoxy-S-propyl-naphth-i-vD^-methyl-acrylsäureethyleitPr
0-CH2-O-CH5
CH5
45g 60%igen Natriumhydrids wurden in 650ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und auf 10°C gekühlt. 355g Trluthyl-2· phosphonoproplonat wurden zugesetzt und ergaben eine klare Lösung. Eine Lösung von 270g 3-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-propyl-naphthalen-1-carbaldehyd in Ν,Ν-Dimethylformamid (250ml) wurde zugetropft und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung gegossen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (8 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 325,3g dar Titelverbindung als blaßgelbes öl (das eine geringe Menge des (Z)-Isomoren enthielt).
1H-NMR (90MHz, CDCI3): 50,98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,38 (t, J = 7Hz,3H), 1,44-1,92 (m, 2H), 1,96 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 3.12-3,38 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 7,04-7,32 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,48-7,72 (m, 1 H), 8,04 (br, S, 1 H).
(b) Darstellung von (E)-3-(3-Methoxy-4-methoxymothoxy-5-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acrylsaure
H5C-CH2-CH2
0-CH2-
O-CH5
0-CH5
CHaC-COOH
CH5
2,2g (EJ-S-O-Methoxy^-methoxymethoxy-S-propyl-naphth-i-yD-Z-methyl-acrylsäureethylester wurden In 50ml Ethanol gelöst, mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (1,4g Natriumhydroxid; 50 ml Wasser) versetzt und anschließend 30 Minuten lang bei 60°C gerühi t. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethy lacetat extrahiert. Die organische Schicht wurdu mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 1,9y der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle
F. 128-1290C,
'H-NMR(90MHz, CDCI3): 60,98 (t, J = 7Hz,3H), 1.44-1,92 (m, 2 H), 2,02 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 3,08-3,40 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 5,18 (s, 2H), 7,04-7,36 (m, 3H), 7,48-7,72 (m, 1 H), 8,00 (br, s, 1 H), 8.22 (br. s, 1 H).
(c) Darstellung von (El-S-K-Hydroxy-S-metlioxy-S-propyl-naphth-i-yO^-methyl-acrylsaure1,9g (EJ-S-O-Methoxy^-methoxymethoxy-S-propyl-naphth-i-yD^-methyl-acrylsäure wurden in 80ml Aceton gelöst, mit 40ml
Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 2 Stunden lang bei 5O0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und nr.it Hexan gewaschen. 1,5g der Titelverbindung wurden als blaßgelbe Kristalle erhalten.
F.170-172°C
1H-NMR(90MHz, DMSO-d«): δ0,94 (t, ) = 7Hz,3H), 1,66(br, 8,2H), 1,94 (br,s,3H), 2,98-3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,02-7,78 (m,4H), 8,00 (br, s, 1 H), 9,14 (br, s,! H), 12,45 (br, s, 1 H).
Beispiel 11 (Zl-S-K-Hydroxy-S-methC'Xy-S-propyl-naphth-i-yll^-rnethyl-acrylsäure
,0-CH5
CHsCtOOCH
(a) Darstellung von (E)-3-(3-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acrylsäure6thylester
H5C-CH2-CH2
CH=C-CO-O-CH2-CH5
196,5g (El-S-tS-Methoxy^-methoxymethoxy-S-propyl-naphth-i-yD^-methyl-acrylsäureethylesterwurden in 2,6 Liter Acetongelöst und 2,5 Stunden lang mit Licht einer Quecksilberhochdrucklampe durch ein Pyrexfilter bestrahlt. Das Reaktionsgemischwurde im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie an Silicagel (3% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 59,2g der
Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurden. Gleichzeitig wurden 136,4g eines Gemisches der (E)- und (Z)-Isomeren
zurückerhalten.
1H-NMROOMHz, CDCI3): ÖO,74(t, J = 7Hz,3H), 0,96 (t,7Hz,3H), 1,42-1,90 (m, 2 H), 2,18 (d, J = 1,8 Hz,3H), 3,10-3,38 (m,3H),3,56(s, 3H), 3,82 (q, J = 7Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,98-7,28 (m, 3H), 7,20 (s, 1 H), 7,50-7,72 (m, 1 H).
(b) Darstellung von (Zl-S-tS-Methoxy^-methoxymethoxy-S-propyl-naphth-i-yll^-methyl-acrylsSure H5C-CH2-CH2
CHaC-COOH CH5
170g (Zl-S-O-Methoxy^-methoxymethoxy-S-propyl-naphth-i-yD^-methyl-acrylsäureethylester wurden in 850ml Ethanol gelöst, mit einer wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung (60g Kaliumhydroxid/120 ml Wasser) versetzt und danach 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen aui 1O0C wurde mit 2,5 η Salzsäure auf pH ~ 5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 151 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle. F. 67-680C
1H-NMR(90MHz,CDCI3):ö0,96(t,J = 7Hz,3H),1,40-1,90(m,2H),2,16(d,J = 1,8Hz,3H),3,08-3,36(m,2H),3,52(s,3H),3,80(s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 7,00-7,36 (m, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,40-7,68 (m, 1 H).
(c) Darstellung von (Z)-3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acrvI«fiure
H5C-CH2-CH2 OH
2,2g (Z)-3-(3-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acrylsäure wurden in 40 ml Aceton gelöst, mit 2,5mlkonzentrierter Salzsäure in der Dunkelheit versetzt und 2 Stunden lang unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen, im Vakuum
getrocknet, um 1,7g der Titelverbindung als gelbe Kristalle zu erhalten.
F.170-172°C
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 0,98 (t, J =7Hz,3H),1,42-1,94(m,2H),2,18(d,J = 1,8Hz,3H),3,08-3,34(m,2H), 3,90 (s,3H),4,68(hr,s, 1 H), 6,98-7,30 (m, 4 H), 7,62 (dd, J = 1,8 Hz, 7 Hz, 1 H).
Beispiele 12-15
3-rVtethoxy-4-methoxymethoxy-6-propyl-naphthalen-1-carbaldehyd, erhalten nach Referenz 4, und geeignete Wittig-Reagenzien wurden umgesetzt, anschließend in gleicher Welse wie in den Beispielen 10 und 11 behandeit, um die Verbindungen der Beispiele 12-15, angegeben in Tabelle 3, zu erhalten.
In dem folgenden Teil der Tabelle 3 bedeuten
part of table 3 = Teil der Tabelle
No. - NummerderVerbindung
chemical formula = chemische Formel
NMR data = NMR-Daten
Anstelle des Punktes zwischen den Zahlen der NMR-Daten ist jeweils ein Komma zu lesen.
part of Table 3
No. chemical formula NMR data
(9OMHz)
CH3CH7CII) OH
0.94 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.36-1.88 (m, 2 H), 3.00-3.40 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 h'), 6.49 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6.92-7.36 (m, 2 H), 7.64-7.96 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 15Hz, 1 H), 9.46 (br, s, 1H), 12.27 (br, s, 1H)
(DMSO-dj)
CII3CII9CII, OH
CII=C
/CII7CII3
CO7II 0.95 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.07 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.53-1.80 (m, 2 H), 2.20-2.50 (m, 2 H), 3.13-3.36 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.05-7.32 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 9.10(s, 1H)
(DMSO-dg)
CH3CH7CH7 OH
OCII,
CII=C
/CO3II
CII3CII5 0.94(t,J = 7Hz,3H),1.16(t,J = 7Hz,3H), 1.4-1.9 (m, 2 H), 2.3-2.6 (m, 2 H), 3.1-3.4 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.98 (m, 1 H), 7.0-7.25 (m, 3 H), 7.60 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 12.37 (br,s,1 H)
(DMSO-de)
CH3CH
3CH3
CII=C
CII7-0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.44-1.92 (m, 2 H), 3.04-3.32 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 6.32 (br, s, 1 H), 7.00-7.36 (m, 8 H), 7.46 (dd, J = 3.6Hz, 7 Hz, 1 H), 7.82 (br, s, 1 H)
(CDCI3)
Tabelle 3 Beispiel Gewünschte Verbindungen Schmelzpunkt Nr. Name der Verbindung Aussehen der Verbindung 0C
12 (E)-3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-propyl- gelbe 187-189 naphth-1-yl)acrylsäure Kristalle
13 (E)-2-Ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5-propyl- blaßgelbe 175-176 napth-1-yl)acrylsäure Kristalle
14 (Z)-2-Ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5-propyl- blaßgelbe 134-136 naphth-1-yl)acrylsäure Kristalle
15 (Z)-2-Benzyl-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5-prop1'l- gelbe 104-106 naphth-1-yl)acrylsäure Kristalle
Beispiel 16 (ZJ-S-H-Acetoxy-a-metnoxy-B-propyl-naphth-i-vIl^-methyl-acrylsäure
0-CO-CHj
: CHaO-COCH CB«
(a) Darstellung von (El-S-H-Acetoxy-S-methoxy-S-propyl-naphth-i-yll^-methyl-acrylsäure
CH=C-COOH I
7,1 g (E)-3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acrylsäure wurden in 2OmI Pyridin gelöst und mit 2ml
Acetanhydrid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum
eingedampft, die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und ergaben 7,5 g der Titelverbindungals farblose Kristalle.
F. 207-2080C
1H-NMR(90MHz,CDCIj-DMSO-de):ö1,04(t,J = 7Hz,3H),1,60-1,90(m,2H),1.97(d,J = 2Hz,3H),2,43(s,3H),2,91-3,16(m,2H),3,93 (S, 3H), 7,12-7,38 (m, 3H), 7,72 (m, 1 H), 8,11 (m, 1 H).
(b) Darstellung von (ZJ-S-^-Acetoxy-S-methoxy-S-propyl-naphth-i-ylJ^-rnethyl-acrylsaure
0-CO-CH,
CH^C-COCH
7,4g (E)-3-(4-Acetoxy-3-methoxy-B-propyl-naphth-1-yl)-2-methyl-acryl»8ure wurden in 1,3 Liter Aceton gelöst und 3 Stundenlang.bei Raumtemperatur mit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe durch ein Pyrexf ilter bestrahlt. Das Reaktionsgemischwurde im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie an Siiicagei (3% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 2,7g der
Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
F. 164-1650C
1H-NMROOMHz, CDCI3):ö 1,01 (t, J = 7Hz/3H),1,44-1,92(m,2H),2,16(d,J = 1,8Hz,3H), 2,38 (s,3H),2.80-3,12(m,2H),3,79(e,3H), 6,37 (br, s, 1 H), 7,01-7,32 (m, 4H), 7,44-7,70 (m, 1 H).
Beispiel 17 (E)-3-(4-Hydroxy-5-lsopropyl-3-methoxy-naphth-1-yl)-2-methyl-acryls8ure
5-lsopropyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphthalen-1 -carbaidehyd, erhalten in Referenz 12, und Triethyl-2-phosphonopropionat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und ergaben die Titelverbindung als gelbe Kristalle.
F.198-200eC
1H-NMROOMHz, CDCI3): 01,37 (d, 6,7 Hz, β HJ, 1,98 (d, J = 1,4Hz,3H),3,97(s,3H).4,38-4,77(m,1 H), 6,52 (br,s,1 H), 7,11 (s,1 H),7,20-7,48 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 2,0Hz, 7,8Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H).
Beispiel 18 (Z)-3-(4-Hydroxy-5-isopropyl-3-methoxy-naphth-1-yl)-2-methyl-acryls8ure
CH=»C-C00H I
(E)-3-(5-lsopropyl-3-me;! iy-4-methoxymethoxy-naphth-1-yl)-2-methyl-acrylsäureethylester, erhalten in Beispiel 17, wurde ingleicher Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt, um die Titelverbindung als gelbe Kristalle zu erhalten.
F.195-196"C
1H-NMROO Hz, CDCI3): 61,35 (d, J = 6,9Hz,6H),2,18(d,J = 2,0Hz,3H),3,81 (s,3H), 4,37-4,70 (m, 1 H), 6,46 (br, s, 1 H), 7,10-7,40(m, 4 H), 7,56 (dd, J = 2,0 Hz, 7,7 Hz, 1 H).
Beispiel 19-25
Die in den Referenzen 14,15,13,9,12 und 5 erhaltenen Aldehyde und Triethyl-2-phosphono-acetat wurden in gleicherweise wie
in Beispiel 1 umgesetzt, um die Verbindungen der Beispiele 19-25, zusammengefaßt in Tabelle 4, erhalten.
Tabelle
Beispiel Nr.
Name der Verbindung Gewünschte Verbindungen Aussehen der Verbindung
Schmelzpunkt 0C
19 (E)-3-(4-Hydroxy-3-methyl- naphth-1-yl)acrylsSure gelbe Kristalle
20 (E)-3-(3-Chlor-5-ethyl-4-hydroxy- naphth-1 -yDacrylsäure gelbe Kristalle
21 (E)-3-(4-Hydroxv-3-methoxy- nar htfvi-yOacrylsäure blaßgelbe Kristaiie
23 (EJ-a-W-Hydroxy-S-metnoxyrS-methyl- naphth-1-yl)acrylsäure gelbe Kristalle
24 (E)-3-(4-Hydroxy-5-lsopropyl-3-methoxy- naphth-1 -yDacrylsäure gelbe Kristalle
25 (E)-3-(3-Ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy- naphth-1 -yDacrylsäure gelbe Kristalle
194-196
über 200 (Zers.)
178-180 194-195 188-189 179-180
In dem folgenden Teil der Tabelle 4 bedeuten
part of table 4 =» Teil der Tabelle
chemical formula =» chemische Formel
NMR data = NMR-Daten Anstelle des Punktes zwischen den Zahlen der NMR-Daten ist jeweils ein Komma zu lesen.
part of Table
No. chemical formula
NMR data(90MHz)
CO1II2.40 (s, 3 H), 6.42 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 7.32-7.64 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.96-8.44 (m, 3 H)
(DMSOd6)
CII1CII, OH
1.26 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.31 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.43(d,J = 15Hz,1 H), 7.12-7.56 (m,2H), 7.68-8.00(m,2H),8.16(d,J = 15Hz,1H), 10.14(br,s,1H),12.42(br,s,1H)
(DMSO-dg)
3.98 (s, 3 H), 6.43 (d, J = 15.4Hz, 1 H), 7.20-7.50 (m, 2 H), 7.64 (s,1 H), 7.90-8.22 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 15.4 Hz, 1 H)
(CD3OD)
3.90 (s, 3 H), 4.14(s, 3 H).
6.35 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 6.85-7.97 (m, 4 H),
8.26(d,J = 15.4Hz,1H)(400 MHz, DMSO-ds)
2.86 (s, 3 K), 3.93 (s, 3 H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.02-7.30 (m, 2 H), 7.68-7.92 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 16 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 12.3 (br, s, 1H)
(DirtSO-d,)
No. chemical formula
NMR data
(90MHz)
1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 4.40-4.80 (m, 1 H), 6.32 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.21-7.43 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.0 Hz, 7.7 Hz, 1H), 8.44(d,J = 15.4Hz,1H)
(CDCI3)
CII1CII1 UII
1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.50 (t, J =» 7 Hz, 3 H), 3.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.34 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7 12-7.40 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.6 Hz, 7.7 Hz, 1 H), 8.50(d,J = 15.4Hz,1H)
Beispiel 26 (Ej-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphth-1-yl)but-2-ensäure
OH
(CDCl3-CC3OD)
COOH
(a) Darstellung von (Ε)· und (Z)-3-(5-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphth-1-yl)but-2-ensäureethylestr
IH2 0-CH2-O-CH5
H5C-CH2
H5C-C=C-H
CO-O-CH2CH5
H3C-Ca(MJO-O-OH2-CH5 H
420mg 60%igen Natriumhydrids wurden in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamld suspendiert, mit 3,9g Triethyi-phosphonoacetat bei
Raumtemperatur versetzt, 15 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von 1,0g 5'-Ethyl-3'-methoxy-4'-methoxymethoxy-
1 '-acetonaphthon in Ν,Ν-Dimethylformamid (5ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 90°C gerührt, dannauf Raumtemperatur gekühlt, mit Eis/Wasser versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wassergewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagal (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 470mg des (E)-Isomeren als farblose Kristalle und
290mg des (Z)-Isomeron als gelbes Öl zu erhalten.(E)-Produkt
F. 80-81 "C
1H-NMR(90MHz, CDCI3): δ 1,30(t, J = 7Hz,6H),2,59 (d, J = 1,8Hz,3H),3,36 (q, J = 7Hz,2H), 3,56(s, 3H),3,93 (s,3H),
4,21 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,08-7,28 (m, 2 H), 7,44-7,68 (m, 1 H).
(Z)-Produkt
'H-NMR(90MHz,CDCI3):50,74(t,J = 7Hz,3H)/1,29(t,J = 7Hz,3H),2,23(d,J = 1,8Hz,3H),3,34(q,J = 7Hz,2H),3,57(s,3H), 3,75 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 6,11 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,00-7,28 (m, 2 H), 7,37-7,54 (m, 1 H).
(b) (E)-3-(5-EthYl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphth-1-yl)but-2-ensBure
0-CHe
H5C-C=C-H COOH
4/Omg (E)-3-(B-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymathoxy-naphth-l-yl!l)ut-2-ensäureethyle8ter wurden in 5ml Ethanol und 5ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 350mg Kaliumhydroxid und 2m! Wassei versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsg' misch wurde mit 1 η Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingodampft, dabei wurden 280 mg der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten. ,
F.114-115eC
1K-NMR{90MHz,COCI3): δ 1,31 (t, J = 7Hz,3H),2,62(br.s,3H),3,37 (q, J = 7Hz,2H),3,59(s,3H), 5,17(s, 2H), 6,00 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,16-7,36 (m, 2H), 7,48-7,72 (m, 1 H).
(c) Darstellung von (E)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3;nethoxy-naphth-1-yl)but-2-ensaure
H5CWJH2 OH
0-CH5
K5C-C=C-H COOH
280mg (E)-3-(5-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphth-1 -yl)but-2-ensäure wurden in 8 ml Aceton gelöst und mit 1 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur versetzt. Nach Istündigem Rühren wurden 30 ml Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, dabei wurden 177 mg der Titelverbindung ais blaßgelbe Kristalle erhalten.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 1,34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,61 (br, s, 3 H), 3,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 6,00 (br, s, 1 H), 6,40 (br, s, 1 H), 6,98-7,34 (m, 3H), 7,42-7,70 (m, 1 H).
Beispiel 27 iZ)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphth-1-yl)but-2-ens§ure
H5C-CaC-COOH
(a) Darstellung von (Z)-3-(5-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphth-1-yl)but-2-ensaure
H5CC=C-COOH
-62- 21)9 423
In gleicherweise wie in Eleisplel 1 (b) wurdun 180 mg der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle aus 290mg (Z)-3-(5-Ethyl-
3-methoxy-4-methoxym<ithoxy-naphth-1-yl)but-2-ensäureethyle8ter erhalten.
F.116-117eC
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,28 (t, J » 7Hz, 3H),2,20 (d, J = 1,6Hz,3H), 3,10-3,56 (m, 2H), 3,44 (s,3H), 3,^4 (s, 3H), 5,12 (s, 2H),6,02 {d, J = 1,5Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,00-7,44 (m, 3H).
(b) Darstellung von (Z)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphth-1-yl)but-2-ensaure
OH
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (c) wurden aus 180 mg (Z)-3-(5-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymuthoxy-naphth-1 -yljbut-2-ensäure 125mg derTitolverbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten
F. 185-1880C
6,44 (br, s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04-7,57 (m, 3H).
Beispiel 28 (E)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphth-1-yl)hept-2-ensaure
5'-Ethyl-3'-methoxy-4'-methoxymethoxy-1 '-valeronaphthon, erhalten nach Referenz 7, wurde in gleicher Weise umgesetzt wiein Beispiel 26, um die Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle zu erhalten.
F. 139-140"C
1H-NMR (90 MHz, CDCI3): δ 0,68-0,96 (m, 3 H), 1,12-1,56 (m, 6 H), 2,88-3,20 (m, 2 Hz), 3,32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 6,88 (s, 1 H),6,36 (br, s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,04-7,30 (m, 2H), 7,40-7,64 (m, 1 H).
Beispiel 29 (EJ-S-fS-lsopropyM-hydroxy-B-methyl-naphth-i-yDacrylsSure
-63- 299 423 (a) Darstellung von (EI-S-U-Acetoxy-S-lsoprop^S-methyl-naphth-i-yOacrvlsfiureethylester
CH»0-H
CQ-O-CHg-CHj
0,5g 4-Acetoxy-3-i8opropyl-5-methyl-naphthalen-1-carbaldehyd und 11g (Carboxymethylenltriphenylphosphoran wurden in 60ml Tetrahydrofuran gelöst und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10%
Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,5g der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
F. 122-123 "C
1H-NMR(90MHz,CDCI3):ö1,29(d,J = 7Hz,6H),1,37(t,J = 7Hz,3H),2,49(s,6H),3,14(m,1H),4,27(q,J
6,45(d,J = 16Hz, 1 H),7,58(s, 1 H),6,94 0,04 (m,3H),8,19(d,J = 16Hz, 1 H).
(b) (El-a-O-lsopropyl^-hydroxy-S-methyl-naphth-i-yDacrylsäure
0,5g (E)-3-(4-Acetoxy-3-isopropyl-5-methyl-naphth-1-yl)acrylsäureethylester wurden in 50ml Ethanol gelöst, mit wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung (1,6g Kaliumhydroxid/10ml Wasser) versetzt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf O0C gekühlt und mit Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dur Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, die resultierenden Kristalle wurden aus Diisopropylether/Ethylacetat (1:1) umkristallisiert und mit Diisopropylether/Hexan (3:7) gewaschen und ergaben 0,19g der Titelverbindung als gelbe Nadeln
F.171-174eC%
1H-NMR (90MHz, DMSO-de): δ 1,27 (d, J = 7Hz, 6H), 2,50 (s,3H), 3,55 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 16Hz, 1 H),7,23-7,51 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,87-8,15 (m, 2H), 8,31 (d, J = 16Hz, 1 H), 9,50 (br, s, 1 H).
Beispiel 30 (E)-3-(5-Ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-naphth-Vyl)acrylsäureethylester
H3C-CH2
CH-O-H
0-0-CH2-CH,
7m einer Lösung von 1,3g (El-S-JB-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-yDacrylsäureethylester in 10ml Ethanol wurde • ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurde Hexan zur Kristallisation zugesetz, es ergaben sich 0,76g der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle
F.75-76''C
1H-NMR (90MHz, CDCI3): 61,31 (t,J = 7Hz,3H),1,37(t, J = 7Hz,3H),3,33(q,J = 7Hz,2H),4,00(s,3H),4,27(q,J = 7Hz,2H),6,35 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 7,09-7,36 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,91 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 15 Hz, 1 H).
(E)-3-(4-Hydroxy-3-methyl-naphth-1-yl)acry!süureethyle5ter
0-0-CH2-CH5
Die Titelverbindung wurde in gleicherweise wie in Beispiel 30 in Form orangeroter Kristalle aus (E)-3-(4-Methoxymethoxy-
3-methyl-naphth-1 -yDacrylsäureethylester erhalten.
F.122-124°C
1H-NMR(90MHz,CDCI3): δ 1,36(t, J = 7Hz,3H),2,43(s,3H),4,27(q, J = 7Hz,2H),6,41 (d,\J = 15Hz, 1H)17,19-7,67 (m,2H),7,60(s, 1 H), 7.87-8,39 (m, 2H), 8,44 (d, J = 15Hz, 1 H).
Beispiel 32 (EI^-iS-Ethyl^-hydroxy-S-methoxy-naphth-i-yDacrylsaureplperldld
H5O-CH2
(a) (El-S-lB-Ethyl-a-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-yDacrylsäureplperidld
O-CHg-O-CH»
CHaC-H
0,15g 60%igen Natriumhydrids wurden in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert, mit1,15g N-(Diethoxyphosphorylacetyl)piperidin bei Raumtemperatur allmählich versetzt, 10 Minuten lang geröhrt, dannallmählich mit 800mg o-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphthalen-i-carbaldehyd in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamidversetzt. Nach 20 Minuten langem Rühren wurde mit Wasser versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Dievereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des
Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (30% Ethylacetat/Hexan)
gereinigt, wobei 1,1g der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
1H-NMR (90MHz, CDCI3): δ 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), 1,44-1,80 (m, 6H), 3,34 (q, J = 7Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,80 (m,4H),3,98 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 6,76 (d, J - 15,4 Hz, 1 H), 7,16-7,32 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,80-8,00 (m, 1 H), 8,32 (d, J - 15,4 Hz, 1 H).
-65- 299 (b) (EM-tB-EthyM-hydroxy-S-methoxy-naphth-i-yDacrylsSureplperldld
H5C-CH2
CH=C-H
960mg (El-S-fS-Ethyl-S-methoxy^-methoxymethoxy-naphth-i-ylJacrylsäurepiperidid wurden in 50ml Aceton gelöst undallmählich bei Raumtemperatur mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperaturwurde das Reaktionsgemisch !angsam in Wasser gegeben. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschenund getrocknet, wobei 76Om^ der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden.
F.176-179eC
1H-NMR (90MHz,CDCI3): δ 1,30(t, J = 7Hz, 3H), 1,42-1,80 (m, H), 3,32 (q, J = 7Hz, 2H),3,44-3,78 (m,4H),4,00 (s, 3H),6,52 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 15,4Hz, 1 h), 7,08-7,28 (m, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 2,6Hz, 7,7Hz, 1 H), 8,32 {d, J = 15,4Hz, 1 H).
Beispiele 33 und 34
5-Ethyl-3-methoxy-4-methoxymethoxy-naphthalen-1 -carbaldehyd wurde mit einem geeigneten Wittig-Reagenz umgesetzt. Das
Produkt wurde in gleicher Weise behandelt wie in Beispiel
Beispiele 36-41
Die in den Referenz-Beispielen 23,24,22,12,16 und b erhaltenen Aldehyde und Ethyl-diethylphosph jnoacetat wurden in
gleicher Weise wie in Beispiel 1 gezeigt, umgesetzt.
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Beispiele 33,34 und 36-41.
Beispiel 35 (E)-2-Cyclopentyl-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5-methyl-naphth-1-yl)acrylsaure
CH*Q-C00H
Wenn 3-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-methyl-naphthalen-1 -carbaldehyd, erhalten nach Referenz-Beispiel 9, und TriethyI-
2-phosphono-2-cyclopentyl-acetat nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 verarbeitet wurden, wurden die obenerwähnten Verbindungen als gelbe Kristalle erhalten.
F. 173-1750C
1H-NMR (90MHz, DMSO-dj): δ 1,3-2,1 (m, 8H), 2,7-3,1 (m, 1 H), 2,85(s, 3H), 3,86(s, 3H), 6,98-7,58 (m,4H),7,83 (s, 1 H),8,99 (s,1 H), 12,41 (br, s, 1H).
In der folgenden Tabelle 5 bedeuten No. = NummerderVerbindung
chemical formula = chemische Formel
appearance = Aussehen der Verbindung
NMR data = NMR-Daten
m.p. = Schmelzpunkt
decomposition = Zersetzung
In der Spalte »Aussehen der Verbindung" bedeutet
light yellow crystals = hellgelbe Kristalleyollowcrystals = gelbe Kristalle
Anstelle des Punktes zwischen den Zahlen der NMR-Daten ist ein Komma zu lesen.
Table
No. chemical formula
appearance
NMR data
(90MHz) m. p. (0C)
CH3CK,
CH=C
..CH1CII3DCH,
CO2H 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.74 (t, J = 7 Hz, 2 H), light 3.32 (s, 3 H), 3.33 (q, J = 7 Hz, 2 H),
yellow 3.62 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 6.45 (s, 1 H), crystals 7.10-7.54 (m, 1 H), 7.54-7.70 (m, 1 H),
7.72 (s, 1H), 8.38 (s,1 H)
(CDCI3)
157-158
CH3CK, OH
CK=C
"CO3K
llght 1.24(t,J = 7Hz,3H),3.1O-3.44(m.2H),
yellow 3.66 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.08-7.65 (m, 7 H), crystals 8.14(s,1H),9.17(s,iH),12.67(br,s,1H)
(DMSO-dg)
160-163
CK3DCH2Cn3CH, OH
^V-V-OCII3UU
CH=CHCO2H 1.72-2.02 (m, 2 HKMSsZMimfW), yellow 3.21 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 6.50 (d, J = 16 Hz, 1 H), crystals 7.04-7.36 (m, 2 H), 7.69-7.96 (m, 2H),
8.27 (d, J = 1 β Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H),
12.28(br,s,1H)
(DMSO-Cf8)
186-188 decomposition
CH3CH, CH=CHCO2H
light
yellowcrystals
= 7H?..)H),3.11(q,J 3.99 (s, 3 H), 6.16 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.14-7.46 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 3Hz, 7 Hz, 1 H), 8.64(d,J = 16Hz,1H)
(CDCI3)
168-169
. J yellow
Λ' V0Ch' crystals
CH=CHCU2K 1.30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.77 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.18-7.38 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.82 (br, s, 1 H)18.06 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.44(d,J = 16Hz,1H)
(CDCIj-DMSO-de
161-162
CK3CK3 DK 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), yellow 3.48 (s, 3 H), 3.56-3.82 (m, 2 H), crystals 4.10-4.36 (m, 2 H), 6.36 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7.14-7.50 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 15 Hz, 1 H)
142-143
(CDCI3)
No. chemical formula
appearance
NMR data
(90MHz) m. p. (0C)
CH3CK, OH A
Crv-C0.80-1.10(m,3H), 1.16-1.62 (m,7H),
1.62-2.04 (m,2H),3.32(q,J = 7Hz,2H), yellow 4.16 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6.36 (d, J = 15 Hz, 2 H), crystals 6.62 (br, 8,1 H), 7.12-7.42 (m, ? H),
7.50 (s, 1HJ, 7.92 (dd, J = 2.(. I Iz, 7 Hz, 1 H),
8.56(d,J = 15Hz,1H)
(CDCI3)
137-138
CH3CH3 DH
Kr -Q
! .-H CH=C
^CO1H1.30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.30 (q, J = 7 Hz, 2 H), yellow 5.20 (s, 2H), 6.30 (d, J = 15Hz, 1H), crystals 7.10-7.70 (m, 8H), 7.90 (dd, J = 2.6Hz, 7Hz, 1 H),8.50(d,J = 15Hz,1H)
(CDCI3)
172-174

Claims (23)

  1. Patentansprüche:
    R1 ein Wassarstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe oder eine AcyNGruppe repräsentiert; R2 repräsentiert unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Aikoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Hetaryl-Gruppe oder eine Hetarylalkyl-Gruppe, eine Alkoxyalkoxy-Gruppe, eine Arylalkyloxy-Gruppe und eine Heteroarylalkoxy-Gruppe;
    R3 und R4 sind gleich oder verschieden und repräsentieren ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Arylalkenyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine Heteroaryl-Gruppe, eine Heteroarylalkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine Carboxylalkyl-Gruppe, eine Amtnoalkyl-Gruppe oder eine Cyan-Gruppe;
    RB repräsentiert eine Gruppe der Formel -0-R7 (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel R8-N-R9 (worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe repräsentieren, oder R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, der ein
    Sauerstoffatom enthalten kann);
    R8 repräsentiert unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Aikoxy-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Arylalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine niedere Alkoxyalkyl-Gruppe,
    m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 und
    η ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 oder einer ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    a) Keton-oder Aldehydverbindungen der allgemeinen Form 3l Il '
    (ID
    wobei die Substituenten die oben genannte Bedeutung haben, mit Phosphorsäureester der allgemeinen Formel III, IV oder V
    COR5
    R"0:.S C0R
    (C6Hg)-P+ -CH- COR5 (v)
    wobei die Substituonten die oben angegebene Bedeutung aufweisen und Rh bzw. R1 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, umgesetzt werden und gegebenenfalls b) die trans-Form in dio cis-Form umgewandelt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß dieReaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel beispielsweise Alkohole, Benzen, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid eingesetzt werden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -4O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von 0 bis 7O0C, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß ein Sensibilisator, beispielsweise Aceton, Propiophenon, Acetophenon, Benzophenon,Triphenylen,2-Acetonaphthalen, Napht-1-ylphenylketon, 1-Acetonaphton, eingesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, Ketone, Benzen oder Acetonitril verwendet werden.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -780C bis 4O0C, vorzugsweise 0 bis 3O0C, durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine Hydroxylgruppe und R6 eine -OR7-Gruppe ist, wobei R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel Vl
    (Vl)
    wobei R1, R2, R3, R4, m und η die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, R6 eine Hydroxylgruppe und R7 eine niedere Alkyl-Gruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von etwa O0C oder im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelsund in Gegenwart von Basen hergestellt werden. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie z.
  9. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Aceton, eingesetzt werden.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalimetallcarbonate wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, eingesetzt werden.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, durch Hydrolyse der Ester VIII
    (VIII)
    G-C- COR*
    worin
    R2, R3, R4, RB, R6, m und η die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend definiert und R1' eine Acyl-Gruppe darstellt, in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Basen bei einer Reaktionstemperatur bei etwa O0C oder im Bereich von Raumtempäralur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hergestellt werden.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Lösungsmittel gemäß Anspruch 9 eingesetzt werden.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Basen gemäß Anspruch 10 verwendet werden.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R6 eine Hydroxylgruppe und R1 ein Wasseretoffatonn ist, durch Hydrolyse d&r Verbindungen der Formel Vl, worin R1 ein Wasserstoffatom ist oder durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel VIII, worin R5 eine Hydroxylgruppe ist.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, durch Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel X
    OY
    (X)
    C-C- COR
    wobei die Substituenten die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert besitzen und Y eine Schutzgruppe, wie z. B. eine Benzyl-Gruppe, eine p-Methoxy-benzyl-Gruppe, eine Fur-2-yl-Gruppe, eine Fur-2-yl-Gruppe, Pyran-2-yl-Gruppe, aber auch Methoxymethyl-Gruppe, eine Ethoxymethyl-Gruppe und Methoxymethyl-Gruppe ist, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure bei einer Reaktionstemperatur von -4O0C bis zum Siedepuktdes Lösungsmittels hergestellt werden.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Alkohole, Aceton, Acetonitril, auch Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Säuren beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluensulfonsäure und D-Campher-10-sulfonsäure eingesetzt werden.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zürn Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R1 eine Acyl-Gruppe ist, durch Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel IX
    (IX)
    Q:*.C «ρ COR5
    bei einer Temperatur von etwa O0C bis zum Siedepukt des verwendeten Lösungsmittels hergestellt werden.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel zum Beispiel reaktive Säurederivate, wie Acetanhydrid, eine gewünschte Carbonsäure oder ein Halogenid, oder ein Carbonsäureanhydrid und ein säurebindendes Mittel wie Pyridin, eingesetzt werden.
  21. 21. Napthalen-Derivat der folgenden Formel oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze,
    OR1
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe oder eine Acyl-Gruppe repräsentiert; R2 repräsentiert unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Halogenatom, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Hetaryl-Gruppe oder eine Hetarylalkyl-Gruppe; R3 und R4 sind gleich oder verschieden und repräsentieren ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Arylalkenyl-Gruppe, deren'Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine Hetaryl-Gruppe, eine Hetarylalkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine Carboxyalklyl-Gruppe,
    eine Aminoalkyl-Gruppe oder eine Cyan-Gruppe;
    R6 repräsentiert eine Gruppe der Formel -O-R7 (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe ist) oder eine Gruppe der Formel R8-N-R9 (worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe repräsentieren, oder R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, der ein Sauerstoffatom enthalten kann);
    R8 repräsentiert unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Arylalkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe;
    m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1-2, und η ist 0 oder eine ganze Zahl von 1-4.
  22. 22. Napthalen-Derivat der folgenden Formel oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze,
    CO-R5
    R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe oder eine Acyl-Gruppe respräsentiert; R2 repräsentiert unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Cycloalkylaklyl-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Arylalklyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Hetaryl-Gruppe oder eine Hetarylalkyl-Gruppe; R3 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkenyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, die einen Substituenten haben ta in, eine Arylalkyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Arylalkenyl-Gruppe, deren Aryl-Gruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine Hetaryl-Gruppe, eine Hetarylalkyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine Carboxyalkyl-Gruppe, eine Aminoalkyl-Gruppe oder eine Cyan-Gruppe; R6 repräsentiert unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Arylalkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe;
    m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1-2, und η ist 0 oder eine ganze Zahl von 1-4.
  23. 23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame Menge des Naphtalen-Derivats oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon und einen pharmakologisch verträglichen Träger umfaßt.
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