JPH0558956A - ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤 - Google Patents
２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤Info
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- JPH0558956A JPH0558956A JP24424791A JP24424791A JPH0558956A JP H0558956 A JPH0558956 A JP H0558956A JP 24424791 A JP24424791 A JP 24424791A JP 24424791 A JP24424791 A JP 24424791A JP H0558956 A JPH0558956 A JP H0558956A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式化１
【化１】
（式中、Ｒ1は水素、水酸基、炭素数１〜５の低級アル
キル基または-CH2COSC2H5Ｒ2は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ3は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表される新規な２-シクロペ
ンテン-１-オン誘導体及びこれを有効成分とする制癌
剤。 【効果】新規な化合物であり、優れた制癌作用を有し、
制癌剤として実用価値をもつものである。
キル基または-CH2COSC2H5Ｒ2は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ3は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表される新規な２-シクロペ
ンテン-１-オン誘導体及びこれを有効成分とする制癌
剤。 【効果】新規な化合物であり、優れた制癌作用を有し、
制癌剤として実用価値をもつものである。
Description
【産業上の利用分野】本発明は新規な２-シクロペンテ
ン-１-オン誘導体及び当該誘導体を有効成分とする癌細
胞の増殖を阻害するための制癌剤に関する。
ン-１-オン誘導体及び当該誘導体を有効成分とする癌細
胞の増殖を阻害するための制癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌化学療法の分野においては、これまで
多くの化合物が合成され研究されており、そのあるもの
は実際に臨床において使用されている。しかしながら、
多くの化合物は、臨床において見られる様々な種類の癌
に対してその効果は必ずしも充分とは言えず、また、毒
性が強いため臨床上の投与が必ずしも容易でなく、さら
に、近年それらの薬剤に対する癌細胞の耐性現象が明ら
かになり臨床応用上問題となってきている。かかる状況
下においては、制癌効果を有する新らたな物質が常に求
められている。すなわち、既存の制癌剤に対する耐性現
象を克服し、また既存の制癌剤では充分な効果を発揮で
きない癌に対して有効で、毒性の低い物質が求められて
いる。
多くの化合物が合成され研究されており、そのあるもの
は実際に臨床において使用されている。しかしながら、
多くの化合物は、臨床において見られる様々な種類の癌
に対してその効果は必ずしも充分とは言えず、また、毒
性が強いため臨床上の投与が必ずしも容易でなく、さら
に、近年それらの薬剤に対する癌細胞の耐性現象が明ら
かになり臨床応用上問題となってきている。かかる状況
下においては、制癌効果を有する新らたな物質が常に求
められている。すなわち、既存の制癌剤に対する耐性現
象を克服し、また既存の制癌剤では充分な効果を発揮で
きない癌に対して有効で、毒性の低い物質が求められて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記課題を解
決するためのもので、本発明の目的は優れた制癌作用を
有する新規な化合物からなる新たな制癌剤を提供するこ
とにある。
決するためのもので、本発明の目的は優れた制癌作用を
有する新規な化合物からなる新たな制癌剤を提供するこ
とにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式化
２
２
【化２】 （式中、Ｒ1は水素、水酸基、炭素数１〜５の低級アル
キル基または-CH2COSC2H5Ｒ2は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ3は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表される新規な２-シクロペ
ンテン-１-オン誘導体及びこれを有効成分とする制癌剤
である。
キル基または-CH2COSC2H5Ｒ2は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ3は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表される新規な２-シクロペ
ンテン-１-オン誘導体及びこれを有効成分とする制癌剤
である。
【０００５】本発明における上記２-シクロペンテン-１
-オン誘導体としては、４-(４-クロロフェニル)-２-オ
キソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステ
ル、３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ
-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル、４
-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸
エチルエステル、４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペ
ンテン-１-カルボン酸エチルエステル、４-ペンチル-２
-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエス
テル、４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シクロペン
テン-１-カルボン酸エチルエステル、４-エチルチオ-２
-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエス
テル、４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル-
２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエ
ステル等を例示することができる。
-オン誘導体としては、４-(４-クロロフェニル)-２-オ
キソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステ
ル、３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ
-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル、４
-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸
エチルエステル、４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペ
ンテン-１-カルボン酸エチルエステル、４-ペンチル-２
-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエス
テル、４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シクロペン
テン-１-カルボン酸エチルエステル、４-エチルチオ-２
-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエス
テル、４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル-
２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエ
ステル等を例示することができる。
【０００６】つぎにその代表的なものの理化学的性質を
示す。４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-３-シクロペンテン
-１-カルボン酸エチルエステル 融点 ℃：８４.１〜８５.２1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：７.６２〜７.６０
(m,2H,Aromatic)、７.４６〜７.４４(m,2H,Aromatic)、
６.５１(t,J=1.8Hz,1H,COCH=CAr)、４.２６(q,J=7.1Hz,
2H,OCH2 CH3)、３.６３(dd,J=7.2,3.0Hz,1H,COCHCOOE
t)、３.４５(ddd,J=18.1,2.8,1.8Hz,1H,ArCCH2 CCOOE
t)、３.２１(ddd,J=18.2,7.3,1.8Hz,1H,ArCCH2 CCOOE
t)、１.３２(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) IR(KBr) cm-1：１７３０、１６９５ UV(MeOH) nm,ε：２９２(27000) MASS(EI,70eV)：２６４(M+) CHN % ：Ｃ;６３.５２、Ｈ;４.９５、Ｃｌ;１３.３９、
Ｏ;１８.１３ 分子量：２６４.７１
示す。４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-３-シクロペンテン
-１-カルボン酸エチルエステル 融点 ℃：８４.１〜８５.２1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：７.６２〜７.６０
(m,2H,Aromatic)、７.４６〜７.４４(m,2H,Aromatic)、
６.５１(t,J=1.8Hz,1H,COCH=CAr)、４.２６(q,J=7.1Hz,
2H,OCH2 CH3)、３.６３(dd,J=7.2,3.0Hz,1H,COCHCOOE
t)、３.４５(ddd,J=18.1,2.8,1.8Hz,1H,ArCCH2 CCOOE
t)、３.２１(ddd,J=18.2,7.3,1.8Hz,1H,ArCCH2 CCOOE
t)、１.３２(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) IR(KBr) cm-1：１７３０、１６９５ UV(MeOH) nm,ε：２９２(27000) MASS(EI,70eV)：２６４(M+) CHN % ：Ｃ;６３.５２、Ｈ;４.９５、Ｃｌ;１３.３９、
Ｏ;１８.１３ 分子量：２６４.７１
【０００７】３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-
５-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエ
ステル 融点 ℃：１１５.０〜１１６.２1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：７.７２〜７.６８
(m,2H,Aromatic)、７.４８〜７.４４(m,2H,Aromatic)、
６.４６(ｄ,J=1.0Hz,1H,COCH=C)、５.７４(dd,J=7.0,2.
5Hz,1H,CHOH)、４.２７(q,J=7.1Hz,2H,OCH2 CH3)、３.５
６(d,J=2.5Hz,1H,OH)、２.４８(d,J=7.0Hz,1H,CHCOOE
t)、１.３３(t,J=7.2Hz,3H,OCH2CH3 ) UV(MeOH) nm,ε：２９２(28000)、２２３(11000) MASS(EI,70eV)：２８０(M+) CHN % ：Ｃ;５９.９０、Ｈ;４.６７、Ｃｌ;１２.６３、
Ｏ;２２.８０ 分子量：２８０.７１
５-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエ
ステル 融点 ℃：１１５.０〜１１６.２1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：７.７２〜７.６８
(m,2H,Aromatic)、７.４８〜７.４４(m,2H,Aromatic)、
６.４６(ｄ,J=1.0Hz,1H,COCH=C)、５.７４(dd,J=7.0,2.
5Hz,1H,CHOH)、４.２７(q,J=7.1Hz,2H,OCH2 CH3)、３.５
６(d,J=2.5Hz,1H,OH)、２.４８(d,J=7.0Hz,1H,CHCOOE
t)、１.３３(t,J=7.2Hz,3H,OCH2CH3 ) UV(MeOH) nm,ε：２９２(28000)、２２３(11000) MASS(EI,70eV)：２８０(M+) CHN % ：Ｃ;５９.９０、Ｈ;４.６７、Ｃｌ;１２.６３、
Ｏ;２２.８０ 分子量：２８０.７１
【０００８】４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：５.９１(dd,J=1.0,
0.7Hz,1H)、４.２２(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.４５
(dd,J=7.0,3.0Hz,2H)、２.９９(ddd,J=18.4,3.0,1.0Hz,
3H)、２.７７(ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz,1H)、２.１８(d,J
=0.7Hz,3H)、１.３０(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) IR(neat) cm-1：１７３０、１６９０、１６１５、１１
５０、１０４０、８２９ MASS（m/z)：１６８(M+)
１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：５.９１(dd,J=1.0,
0.7Hz,1H)、４.２２(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.４５
(dd,J=7.0,3.0Hz,2H)、２.９９(ddd,J=18.4,3.0,1.0Hz,
3H)、２.７７(ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz,1H)、２.１８(d,J
=0.7Hz,3H)、１.３０(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) IR(neat) cm-1：１７３０、１６９０、１６１５、１１
５０、１０４０、８２９ MASS（m/z)：１６８(M+)
【０００９】４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペンテ
ン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：７.５(m,5H)、６.５
３(dd,J=1.6,1.6Hz,1H)４.２５(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 C
H3)、３.６２(dd,J=3.0,7.0Hz,1H)、３.４８(ddd,J=18.
0,3.0,1.5Hz,1H)、３.２５(ddd,J=18.0,7.4,1.5Hz,1
H)、１.３２(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) CHN % ：Ｃ;７３.０３、Ｈ;６.１３
ン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：７.５(m,5H)、６.５
３(dd,J=1.6,1.6Hz,1H)４.２５(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 C
H3)、３.６２(dd,J=3.0,7.0Hz,1H)、３.４８(ddd,J=18.
0,3.0,1.5Hz,1H)、３.２５(ddd,J=18.0,7.4,1.5Hz,1
H)、１.３２(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) CHN % ：Ｃ;７３.０３、Ｈ;６.１３
【００１０】４-ペンチル-２-オキソ-３-シクロペンテ
ン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：５.９０(bs,1H)、
４.２１(qd,J=7.0,1.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.４４(dd,J=
7.2,2.7Hz,1H)、２.９８(ddd,J=18.0,2.7,1.0Hz,1H)、
２.８７(ddd,J=18.0,7.2,1.0Hz,1H)、２.４５(t,J=7.5H
z,2H)、１.６２(m,2H)、１.３５(m,4H)、１.２９(td,J=
7.0,1.0Hz,3H,OCH2CH3 )、０.９１(t,J=7.0Hz,3H,(CH2)4
CH3 )13 C-NMR(CDCl3/90MHz) δppm：２０２.１６、１８３.０
９、１６９.１６、１２７.４６、１２７.４６、６１.５
８、５２.３３、３５.５８、３３.３６、３１.４６、２
６.６４、２２.３８、１４.２２、１３.９１ IR(neat) cm-1：１７３６、１７０８、１６０８、１１
５０、７５６
ン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：５.９０(bs,1H)、
４.２１(qd,J=7.0,1.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.４４(dd,J=
7.2,2.7Hz,1H)、２.９８(ddd,J=18.0,2.7,1.0Hz,1H)、
２.８７(ddd,J=18.0,7.2,1.0Hz,1H)、２.４５(t,J=7.5H
z,2H)、１.６２(m,2H)、１.３５(m,4H)、１.２９(td,J=
7.0,1.0Hz,3H,OCH2CH3 )、０.９１(t,J=7.0Hz,3H,(CH2)4
CH3 )13 C-NMR(CDCl3/90MHz) δppm：２０２.１６、１８３.０
９、１６９.１６、１２７.４６、１２７.４６、６１.５
８、５２.３３、３５.５８、３３.３６、３１.４６、２
６.６４、２２.３８、１４.２２、１３.９１ IR(neat) cm-1：１７３６、１７０８、１６０８、１１
５０、７５６
【００１１】４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シク
ロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：５.８８(d,J=1.3Hz,
1H)、４.２１(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.２３(bs,1
H)、３.０４(d,J=3.0Hz,1H)、２.３〜２.６(m,2H)、１.
３０(t,J=7.0Hz,2H,OCH2CH3 )、１.２６(d,J=7.4Hz,3
H)、１.２１(t,J=7.4Hz,3H,CH2CH3 ) IR(neat) cm-1：１７３５、１７００、１６１５、１１
４９、８６０
ロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/TMS/360MHz) δppm：５.８８(d,J=1.3Hz,
1H)、４.２１(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.２３(bs,1
H)、３.０４(d,J=3.0Hz,1H)、２.３〜２.６(m,2H)、１.
３０(t,J=7.0Hz,2H,OCH2CH3 )、１.２６(d,J=7.4Hz,3
H)、１.２１(t,J=7.4Hz,3H,CH2CH3 ) IR(neat) cm-1：１７３５、１７００、１６１５、１１
４９、８６０
【００１２】４-エチルチオ-２-オキソ-３-シクロペン
テン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/90MHz) δppm：５.８７(dd,J=1.3,1.3Hz,
1H)、４.２３(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.５１(dd,J=
7.3,3.3Hz,1H)、２.９〜３.２(m,2H)、２.９６(q,J=7.4
Hz,2H,SCH2 CH3)、１.３９(t,J=7.4Hz,3H,SCH2CH3 )、１.
３０(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) IR(neat) cm-1：１７３５、１６９４、１５４９、１１
５０、８２５
テン-１-カルボン酸エチルエステル 1 H-NMR(CDCl3/90MHz) δppm：５.８７(dd,J=1.3,1.3Hz,
1H)、４.２３(q,J=7.0Hz,2H,OCH2 CH3)、３.５１(dd,J=
7.3,3.3Hz,1H)、２.９〜３.２(m,2H)、２.９６(q,J=7.4
Hz,2H,SCH2 CH3)、１.３９(t,J=7.4Hz,3H,SCH2CH3 )、１.
３０(t,J=7.0Hz,3H,OCH2CH3 ) IR(neat) cm-1：１７３５、１６９４、１５４９、１１
５０、８２５
【００１３】これらの誘導体のうち、Ｒ1がヒドロキシ
基のものは、３-アルコキシカルボニル-２-オキソプロ
ピリデントリフェニルホスホラン〔Ph3P=CHC(=O)CH2COO
R〕またはこのアルソラン〔Ph3As=CHC(=O)CH2COOR〕と
(抱水)グリオキサート〔R-COCHO、R-COCH(OH)2〕と反応
させることにより得られる。この場合、グリオキサート
のＲ基が上記一般式化２のＲ2を形成するため、Ｒ基の
異なる種々のグリオキサートを用いることにより種々の
上記２-シクロペンテン-１-オン誘導体を調製すること
ができる。
基のものは、３-アルコキシカルボニル-２-オキソプロ
ピリデントリフェニルホスホラン〔Ph3P=CHC(=O)CH2COO
R〕またはこのアルソラン〔Ph3As=CHC(=O)CH2COOR〕と
(抱水)グリオキサート〔R-COCHO、R-COCH(OH)2〕と反応
させることにより得られる。この場合、グリオキサート
のＲ基が上記一般式化２のＲ2を形成するため、Ｒ基の
異なる種々のグリオキサートを用いることにより種々の
上記２-シクロペンテン-１-オン誘導体を調製すること
ができる。
【００１４】これらの反応は、当モル付近で反応させる
と良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド或いはジクロロメタン等の有機溶媒中で反応を
行うと良い。反応温度は、ほとんどの場合、室温で十分
であるが、原料の種類によっては、６０℃程度まで加熱
した方が好ましいものもある。
と良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド或いはジクロロメタン等の有機溶媒中で反応を
行うと良い。反応温度は、ほとんどの場合、室温で十分
であるが、原料の種類によっては、６０℃程度まで加熱
した方が好ましいものもある。
【００１５】また、上記の誘導体は、相当する２-アル
コキシ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エステルを、
塩酸、硫酸等の酸により加水分解することにより得ら
れ、この方法が最も簡便である。
コキシ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エステルを、
塩酸、硫酸等の酸により加水分解することにより得ら
れ、この方法が最も簡便である。
【００１６】反応生成物は、蒸留、抽出、カラムクロマ
トグラフィー、再結晶等、通常用いられている方法で単
離、精製すると良い。
トグラフィー、再結晶等、通常用いられている方法で単
離、精製すると良い。
【００１７】これらの化合物はいずれも低毒性であり、
マウスに対するＬＤ50(腹腔内投与)は１００mg/kg以上
である。
マウスに対するＬＤ50(腹腔内投与)は１００mg/kg以上
である。
【００１８】上記化合物を制癌剤として用いる場合、経
口,経腸又は非経口的な投与のいずれの形態ででも、例
えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、座薬、
軟膏剤、注射剤等に製剤して用いることができる。この
場合、製剤の担体として、経口、経腸又は非経口的に投
与するに適した有機又は無機の固体又は液体の薬学的に
不活性な担体、例えば、結晶性セルローズ、ゼラチン、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性及び動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコ
ール等を用いることが出来る。本発明の薬剤は、これら
の担体に対し、上記化合物を０.１〜２００％の範囲で
適宜選定して用いることができる。また、本発明の薬剤
は他の同様の薬剤或いはその他の医薬と混合して使用す
ることもできる。
口,経腸又は非経口的な投与のいずれの形態ででも、例
えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、座薬、
軟膏剤、注射剤等に製剤して用いることができる。この
場合、製剤の担体として、経口、経腸又は非経口的に投
与するに適した有機又は無機の固体又は液体の薬学的に
不活性な担体、例えば、結晶性セルローズ、ゼラチン、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性及び動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコ
ール等を用いることが出来る。本発明の薬剤は、これら
の担体に対し、上記化合物を０.１〜２００％の範囲で
適宜選定して用いることができる。また、本発明の薬剤
は他の同様の薬剤或いはその他の医薬と混合して使用す
ることもできる。
【００１９】本発明の制癌剤は所望の作用が著しい副作
用を伴わないで達成されるような投与量で投与され、一
般には、成人一日当り１mg〜１０gの範囲が好ましく、
毒性の現われない範囲で１日１〜数回に分けて適宜投与
することができる。
用を伴わないで達成されるような投与量で投与され、一
般には、成人一日当り１mg〜１０gの範囲が好ましく、
毒性の現われない範囲で１日１〜数回に分けて適宜投与
することができる。
【００２０】
（実施例１） 〔４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボ
ン酸エチルエステル〕 ２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタジエン-１-
カルボン酸エチルエステル１００mg(０.５１mmol)をク
ロロホルム２０mlに溶解した溶液に、２規定の塩酸を加
え、室温で、１２時間撹拌した。クロロホルム層を分離
し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で、濃縮した。
残留液を、溶離液としてヘキサン-エーテルを用いてシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで分離精製
し、油状物７８mg(収率９１％)が得られた。この油状物
は、前述した４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステルの理化学的性質を示し、
この化合物であることが同定された。
ン酸エチルエステル〕 ２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタジエン-１-
カルボン酸エチルエステル１００mg(０.５１mmol)をク
ロロホルム２０mlに溶解した溶液に、２規定の塩酸を加
え、室温で、１２時間撹拌した。クロロホルム層を分離
し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で、濃縮した。
残留液を、溶離液としてヘキサン-エーテルを用いてシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで分離精製
し、油状物７８mg(収率９１％)が得られた。この油状物
は、前述した４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステルの理化学的性質を示し、
この化合物であることが同定された。
【００２１】（実施例２） 〔４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル〕
ボン酸エチルエステル〕
【００２２】合成方法 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-フェニル-１,３-シクロペンタジエン-１-カ
ルボン酸エチルエステル２００mg(０.７８mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物１７６mg(収率９９％）を得た。
この油状物の元素分析の結果はＣ;７２.６６、Ｈ;６.４
７で、他の物性値は前述した４-フェニル-２-オキソ-３
-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化
学的性質を示し、この化合物であることが同定された。
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-フェニル-１,３-シクロペンタジエン-１-カ
ルボン酸エチルエステル２００mg(０.７８mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物１７６mg(収率９９％）を得た。
この油状物の元素分析の結果はＣ;７２.６６、Ｈ;６.４
７で、他の物性値は前述した４-フェニル-２-オキソ-３
-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化
学的性質を示し、この化合物であることが同定された。
【００２３】（実施例３） 〔４-ペンチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル〕 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-ペンチル-１,３-シクロペンタジエン-１-カ
ルボン酸エチルエステル１８５mg(０.７３mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物１６１mg(収率９８％）を得た。
この油状物は、前述した４-ペンチル-２-オキソ-３-シ
クロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的
性質を示し、この化合物であることが同定された。
ボン酸エチルエステル〕 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-ペンチル-１,３-シクロペンタジエン-１-カ
ルボン酸エチルエステル１８５mg(０.７３mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物１６１mg(収率９８％）を得た。
この油状物は、前述した４-ペンチル-２-オキソ-３-シ
クロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的
性質を示し、この化合物であることが同定された。
【００２４】（実施例４） 〔４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステル〕 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチル-５-メチル-１,３-シクロペンタジエ
ン-１-カルボン酸エチルエステル１８５mg(０.７３mmo
l)を用いて、他は実施例１と同様の方法で合成し、単
離、精製した。この結果、油状物１６１mg(収率９８
％）を得た。この油状物は、前述した４-エチル-５-メ
チル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチ
ルエステルの理化学的性質を示し、この化合物であるこ
とが同定された。
１-カルボン酸エチルエステル〕 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチル-５-メチル-１,３-シクロペンタジエ
ン-１-カルボン酸エチルエステル１８５mg(０.７３mmo
l)を用いて、他は実施例１と同様の方法で合成し、単
離、精製した。この結果、油状物１６１mg(収率９８
％）を得た。この油状物は、前述した４-エチル-５-メ
チル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチ
ルエステルの理化学的性質を示し、この化合物であるこ
とが同定された。
【００２５】（実施例５） 〔４-エチルチオ-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カ
ルボン酸エチルエステル〕 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチルチオ-１,３-シクロペンタジエン-１-
カルボン酸エチルエステル６２mg(０.２６mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物５４mg(収率９８％）を得た。こ
の油状物は、前述した４-エチルチオ-２-オキソ-３-シ
クロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的
性質を示し、この化合物であることが同定された。
ルボン酸エチルエステル〕 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチルチオ-１,３-シクロペンタジエン-１-
カルボン酸エチルエステル６２mg(０.２６mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物５４mg(収率９８％）を得た。こ
の油状物は、前述した４-エチルチオ-２-オキソ-３-シ
クロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的
性質を示し、この化合物であることが同定された。
【００２６】（実施例６） 〔４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-３-シクロペンテ
ン-１-カルボン酸エチルエステル〕
ン-１-カルボン酸エチルエステル〕
【００２７】合成方法 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-(４-クロロフェニル)-１,３-シクロペンタジ
エン-１-カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例１
と同様の方法で合成し、単離、精製した。この結果、無
色の針状結晶が得られた。この結晶物の元素分析の結果
はＣ;６３.４０、Ｈ;４.８２、Cl;１３.３７で、他の物
性値は、前述した４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-
３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理
化学的性質を示し、この化合物であることが同定され
た。
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-(４-クロロフェニル)-１,３-シクロペンタジ
エン-１-カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例１
と同様の方法で合成し、単離、精製した。この結果、無
色の針状結晶が得られた。この結晶物の元素分析の結果
はＣ;６３.４０、Ｈ;４.８２、Cl;１３.３７で、他の物
性値は、前述した４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-
３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理
化学的性質を示し、この化合物であることが同定され
た。
【００２８】制癌作用試験 上記化合物を用い、マウス実験腫瘍細胞に対する制癌作
用を調べた。
用を調べた。
【００２９】マウス白血病細胞L1210、マウス皮膚黒色
腫細胞B16又はマウス肉種細胞Sarcoma180をEagle's min
imum essential medium(MEM)-１０％のウシ胎児血清培
地に入れ、５％濃度の炭酸ガスを含む培養器中で、３７
℃の温度下に培養したものを用いた。この細胞を９６穴
マルチプレート(ファルコン社製）に１×１０4/１００
μl/ウエルでまき込み、３７℃で、２４時間培養した。
上記化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、上記培地
で稀釈して各種濃度の稀釈液を、前記培養後のマルチプ
レートのウエルに１００μlずつ加えた。これを更に３
７℃で２０時間培養した後、3Ｈ(トリチウム）で標識し
たチミジン溶液(３７キロベクレル）を２０μlづつ加え
た。４時間後に、セルハーベスターによって細胞のＤＮ
Ａをガラスフィルターに捕捉し、取り込まれた放射能を
測定した。増殖阻止作用は上記化合物を加えなかったも
のをコントロールとし、このコントロールに比べてＤＮ
Ａへのトリチウムの取り込みを５０％低下させることが
できる化合物の濃度を、ＩＣ50[μM(μg/ml)]として求
めた。これらの結果を第１表に示した。
腫細胞B16又はマウス肉種細胞Sarcoma180をEagle's min
imum essential medium(MEM)-１０％のウシ胎児血清培
地に入れ、５％濃度の炭酸ガスを含む培養器中で、３７
℃の温度下に培養したものを用いた。この細胞を９６穴
マルチプレート(ファルコン社製）に１×１０4/１００
μl/ウエルでまき込み、３７℃で、２４時間培養した。
上記化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、上記培地
で稀釈して各種濃度の稀釈液を、前記培養後のマルチプ
レートのウエルに１００μlずつ加えた。これを更に３
７℃で２０時間培養した後、3Ｈ(トリチウム）で標識し
たチミジン溶液(３７キロベクレル）を２０μlづつ加え
た。４時間後に、セルハーベスターによって細胞のＤＮ
Ａをガラスフィルターに捕捉し、取り込まれた放射能を
測定した。増殖阻止作用は上記化合物を加えなかったも
のをコントロールとし、このコントロールに比べてＤＮ
Ａへのトリチウムの取り込みを５０％低下させることが
できる化合物の濃度を、ＩＣ50[μM(μg/ml)]として求
めた。これらの結果を第１表に示した。
【００３０】（実施例７） 〔３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ-
３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル〕
３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル〕
【００３１】合成方法 ジヒドロキシメチル ４-クロロフェニル ケトン〔Cl-Ph
-COCH(OH)2〕１８７mg(１.０mmol)のテトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)５mlの溶液に、３-エトキシカルボニル-２-
オキソプロピリデントリフェニルホスホラン〔Ph3P=CHC
OCH2COOC2H5〕４２９mg(１.１mmol)のＴＨＦ１０mlの溶
液を室温下に、撹拌しながら、２０分間かけて滴下し
た。さらに、室温で、２４時間撹拌した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルＣ-２００、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０から１：２)で分離、精製
した結果、透明な針状結晶物が収率７３％で得られた。
この結晶物の元素分析の結果はＣ;５９.７６、Ｈ;４.６
６、Cl;１２.６０で、他の物性値は前述した３-(４-ク
ロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ-３-シクロペ
ンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的性質を
示し、この化合物であることが同定された。
-COCH(OH)2〕１８７mg(１.０mmol)のテトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)５mlの溶液に、３-エトキシカルボニル-２-
オキソプロピリデントリフェニルホスホラン〔Ph3P=CHC
OCH2COOC2H5〕４２９mg(１.１mmol)のＴＨＦ１０mlの溶
液を室温下に、撹拌しながら、２０分間かけて滴下し
た。さらに、室温で、２４時間撹拌した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルＣ-２００、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０から１：２)で分離、精製
した結果、透明な針状結晶物が収率７３％で得られた。
この結晶物の元素分析の結果はＣ;５９.７６、Ｈ;４.６
６、Cl;１２.６０で、他の物性値は前述した３-(４-ク
ロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ-３-シクロペ
ンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的性質を
示し、この化合物であることが同定された。
【００３２】制癌作用試験 上記化合物を用い、実施例６と全く同様の方法により、
制癌作用試験を行った。この結果を表１に示した。
制癌作用試験を行った。この結果を表１に示した。
【００３３】（実施例８） 〔４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル-２-
オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステ
ル〕
オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステ
ル〕
【００３４】合成方法 実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル
-１,３-シクロペンタジエン-１-カルボン酸エチルエス
テルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、単離、
精製した。この結果、無色の結晶が得られた。この結晶
物は、前述した４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニ
ルメチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸
エチルエステルの理化学的性質を示し、この化合物であ
ることが同定された。
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル
-１,３-シクロペンタジエン-１-カルボン酸エチルエス
テルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、単離、
精製した。この結果、無色の結晶が得られた。この結晶
物は、前述した４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニ
ルメチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸
エチルエステルの理化学的性質を示し、この化合物であ
ることが同定された。
【００３５】制癌作用試験 上記化合物を用い、実施例６と全く同様の方法により、
制癌作用試験を行った。この結果を表１に示した。
制癌作用試験を行った。この結果を表１に示した。
【表１】
【００３６】この結果から明らかなように、これらの化
合物が高い制癌活性を有していることが分かる。
合物が高い制癌活性を有していることが分かる。
【００３７】（実施例９）４-エチルチオ-５-エチルチ
オカルボニルメチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-
カルボン酸エチルエステル１００mg及び塩化ナトリウム
９００mgを注射用蒸留水に溶解、全量を１００mlとし、
次いで滅菌濾過して、５ml用アンプルに５mlづつに充填
して、熔封する。これを筋注または静注とする。
オカルボニルメチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-
カルボン酸エチルエステル１００mg及び塩化ナトリウム
９００mgを注射用蒸留水に溶解、全量を１００mlとし、
次いで滅菌濾過して、５ml用アンプルに５mlづつに充填
して、熔封する。これを筋注または静注とする。
【００３８】（実施例１０）３-(４-クロロフェニル)-
２-ヒドロキシ-５-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル１０mg、乳糖３００mg、デンプン
３０mg、ステアリン酸マグネシウム１０mgを１錠分の材
料として常法により錠剤に成型する。必要に応じ糖衣を
付してもよい。
２-ヒドロキシ-５-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル１０mg、乳糖３００mg、デンプン
３０mg、ステアリン酸マグネシウム１０mgを１錠分の材
料として常法により錠剤に成型する。必要に応じ糖衣を
付してもよい。
【００３９】
【発明の効果】本発明の新規な化合物は、明らかに優れ
た制癌作用を有し、制癌剤として至大な実用価値をもつ
ものである。
た制癌作用を有し、制癌剤として至大な実用価値をもつ
ものである。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式化１ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、水酸基、炭素数１〜５の低級アル
キル基または-CH2COSC2H5Ｒ2は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ3は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表わされる新規な２-シクロ
ペンテン-１-オン誘導体。 - 【請求項２】請求項１に記載の２-シクロペンテン-１-
オン誘導体を有効成分とする制癌剤。 【０００１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24424791A JPH0558956A (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24424791A JPH0558956A (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558956A true JPH0558956A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=17115920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24424791A Pending JPH0558956A (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0558956A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003097570A1 (fr) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Kaneka Corporation | Procede de production de derives de 4-methylcyclopentenone |
| US9353795B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-05-31 | Ntn Corporation | Rolling bearing |
| US20160169285A1 (en) * | 2013-07-22 | 2016-06-16 | Jtekt Corporation | Tapered roller bearing and power transmission device using tapered roller bearing |
-
1991
- 1991-08-30 JP JP24424791A patent/JPH0558956A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003097570A1 (fr) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Kaneka Corporation | Procede de production de derives de 4-methylcyclopentenone |
| US9353795B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-05-31 | Ntn Corporation | Rolling bearing |
| US20160169285A1 (en) * | 2013-07-22 | 2016-06-16 | Jtekt Corporation | Tapered roller bearing and power transmission device using tapered roller bearing |
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