HU219464B - Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents

Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219464B
HU219464B HU9300046A HU4693A HU219464B HU 219464 B HU219464 B HU 219464B HU 9300046 A HU9300046 A HU 9300046A HU 4693 A HU4693 A HU 4693A HU 219464 B HU219464 B HU 219464B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
mmol
preparation
mixture
Prior art date
Application number
HU9300046A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300046D0 (en
Inventor
Roshantha A. S. Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc. filed Critical Allergan Inc.
Publication of HU9300046D0 publication Critical patent/HU9300046D0/hu
Publication of HU219464B publication Critical patent/HU219464B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (4) általános képletű vegyületek és sóik – ahol R1,R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport, és ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagykülönböző, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nemhidrogénatom, X jelentése S vagy O –, és eljárás az előállításukra. A(4) általános képletű vegyületek intermedierek a biológiailag aktívretinsavszármazékok előállításához. ŕ

Description

A találmány tárgya diszubsztituált acetiléncsoportot tartalmazó és retinsavszerű, biológiailag aktív vegyületek intermedierjei és eljárás a vegyületek előállítására. A retinsavszerű vegyületek a (3) képlettel jellemezhetők.
A 176034A számú európai szabadalmi bejelentésben etinil-benzoil-csoportot tartalmazó tetrahidronaftalinvegyületeket írnak le. A 4 739 098 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket imák le, melyekben a retinsav savtartalmú csoportjának három olefinegysége helyett etinil-fenil-csoport helyezkedik el. Ezek a vegyületek retinsavszerű biológiai hatást mutatnak.
A 4 810 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, melynek feltalálója azonos a jelen találmány feltalálójával, olyan diszubsztituált acetilénvegyületeket említenek, ahol az acetiléncsoport (etincsoport) szubsztituenseinek egyike egy szubsztituált fenilcsoport, a másik szubsztituens szubsztituált vagy szubsztituálatlan kromanil, tiokromanil vagy tetrahidrokinolilcsoport. A 4 810 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt vegyületek retinsavszerű biológiai hatásúak.
Az irodalomban a retinsavszerű hatás általában hasznos biológiai hatást jelent. A retinsavszerű hatással rendelkező vegyületek a sejtszaporodás szabályozásában hasznosak, és különösen fontosak mint dermatózisok, vagyis bőrbetegségek, például pörsenés, Darier-féle betegség, pszoriázis, bórpikkelyesedés, ekcéma, atopiás bőrgyulladás és hámrákok, és ízületi betegségek és más immunológiai rendellenességek, például lupus erythematosus kezelésére, továbbá sebgyógyulás elősegítésére, szárazszem-szindróma kezelésére, és a bőr nap által okozott károsodásának meggyógyítására.
Ami a (3) általános képletű vegyületek szintézisét illeti, a szintézisbe tartozik egyrészt a vegyületek acetiléncsoportjának képzése, vagy a már etinilcsoportot tartalmazó vegyületek összekapcsolása halogénszubsztituált fenil- vagy heteroarilcsoporttal, ezzel kapcsolatban a következő irodalmat említjük meg: A General Synthesis of Terminál and Internál Arylalkynes by the PalladiumCatalyzed Reaction of Alkynylzinc Reagents with Aryl Halides, Anthony O. King és Ei-ichi Negishi, J. Org. chem. 43, 1978, 358; Conversion of Methyl Ketones intő Terminál Acetylenes and (E)-Trisubstituted Olefins of Terpenoid Origin, Ei-ichi, Anthony O. King, és William L. Kiima, J. Org. Chem. 45, 1980, 2526 oldal.; és A Convenient Synthesis of Ethynylarenes and Diethynylarenes, S. Takahashi, Y. Kuroyama, K. Sonogashira, N. Hlagihara, Synthesis 1980, 627-630. oldal.
A találmány szerint új (4) általános képletű szubsztituált acetilénvegyületeket állítunk elő, melyeken a szubsztituens jelentése szubsztituált kromanil, vagy tiokromanilcsoport és Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol Rb R2, R4 és Rj lehet azonos vagy különböző, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, X jelentése kénatom, oxigénatom. A találmány szerint tehát új közbenső termékeket állítunk elő, melyeket a fent említett, biológiailag aktív, diszubsztituált acetilének előállításához használunk.
A találmány szerint a (4) képletű 6-tiokromaniletint, 6-kromanil-etint vagy megfelelő fémsóit úgy állítjuk elő, hogy egy (i) általános képletű vegyületet (ii) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X’ jelentése kilépőcsoport és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és a kapott (iii) általános képletű vegyületet ahol Rb R2, R3, Z és X jelentése a fenti - ciklizáljuk, és a kapott (iv) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R3, X és Z jelentése a fenti - R4MgX” és/vagy R5mgX” általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk - ahol X” jelentése halogénatom, és a kapott (v) általános képletű vegyületet - ahol R1-R5, Z, X jelentése a fenti - (4) általános képletű vegyületté alakítjuk, melyet kívánt esetben sóvá alakítunk (1. reakcióvázlat). A (v) általános képletű vegyület átalakítását úgy is végezhetjük, hogy a (v) általános képletű vegyületet egy Friedel-Crafts-reagenssel reagáltatjuk, és a kapott (vi) általános képletű vegyületet - ahol Rj-Rj, X jelentése a fenti - bázissal reagáltatjuk.
Előnyös (4) általános képletű vegyületek a következők:
(3) vegyület X=S; R,=R2=R4=R5=CH3 R3=H (5) vegyület X=0; R,=R2=R4=R5=CH3 R3=H (7) vegyület X=NH; R,=R2=R4=R5=CH3 R3=H (8) vegyület X=S; Rj=R2=R3=R4=R5=CH3 (9) vegyület X=O; R,=R2=R3=R4=R5=-CH3
2.2.4.4- tetrametil-6-etinil-tiokromán (3. vegyület)
2.2.4.4- tetrametil-6-etinil-kromán (5. vegyület)
2.2.4.4- tetrametil-6-etinil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin (7. vegyület)
2.2.4.4.7- pentametil-6-etinil-tiokromán (8. vegyület)
2.2.4.4.7- pentametil-6-etinil-kromán (9. vegyület)
Előnyösek intermedierként az előnyös vegyületek fém-, előnyösen cinksói is.
Általában a (4) képletű vegyületeket vagy fém-, előnyösen cinksóit alkalmazzuk.
A (4) képletű vegyületek kulcsintermedierek a (3) képletű vegyületek előállítására - ahol Rj-Rj és X jelentése a fenti, és A jelentése fenil- vagy heteroarilcsoport, n értéke 0-5, B jelentése hidrogénatom, COOH vagy gyógyászatilag elfogadható sója. Ezek előállítása számos szintetikus módon történhet. A találmány részletei illusztrálására az alábbiakban részletezzük azokat a lépéseket, amelyekkel a (4) képletű vegyületeket állítjuk elő.
A (4) képletű vegyületek előállítására megadott eljárások és bizonyos lépései újak.
A 2. reakcióvázlat a megfelelő (4) képletű vegyületek előállítását mutatja, ahol X jelentése kénatom, és R4 és Rj közül legalább az egyik rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen ahol R4 és R5 mind a kettő alkilcsoport, és még előnyösebb, hogyha R4 és R5 egymással azonos jelentésű.
A 2. reakcióvázlatban a 2-helyzetben szubsztituált, előnyösen 2,2-diszubsztituált 6-etinil-tiokrománokat a következőképpen állíthatjuk elő. A (20) képletű 4-brómtiofenolt acilezőszerrel, például (24) képletű acil-kloriddal acilezzük, mely acil-kloridot megfelelő szubsztituált akrilsavból kapunk. Az acilezést inért oldószerben, például tetrahidrofuránban erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A kapott (25) képletű,
HU 219 464 Β az akrilsav olefinkötését tartalmazó tioésztert Friedel-Crafts-típusú katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében gyűrűbe záquk, megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban történő keveréssel. A kapott (26) képletű 2-oxo-6-bróm-tiokrománt rendszerint kristályos formában izoláljuk.
Az R4 és/vagy R5 szubsztituenseket (nem lehet mind a kettő egyszerre hidrogénatom, ha a 2. reakcióvázlat szerint járunk el), és amelyek előnyösen egymással azonosak, például mindkettő metilcsoportot jelent, úgy vezetjük be, hogy a (26) képletű 2-oxo-6-bróm-tiokrománt Grignard-reagenssel reagáltatjuk, amely R4 és R5 helyén az alkilszubsztituenseket tartalmazza, például metil-magnézium-bromiddal, ahol R4 és R5 jelentése metilcsoport. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a Grignard-reagens és a (26) képletű oxo-tiokrománvegyület relatív molekulaarányának függvényében, és a reakciókörülményektől függően a reakció elsődleges termékei olyan származékok, amelyekben vagy az egyik, vagy mind a kettő alkilcsoportot Grignard-reagenssel vezettük be. Ha feleslegben van a Grignardreagens, például metil-magnézium-bromid, akkor a tiokromángyűrű felnyílik, és a (27) képletű 4-bróm-tiofenol tercier alkohol származéka keletkezik.
A (27) képletű tiofenolszármazék - ahol a vegyület a kívánt Rb R2, R3, R4 és R5 szubsztituenseket tartalmazza, gyűrűbe zárását savas körülmények között, melegítéssel végezzük, előnyösen vizes savban melegítjük a (27) képletű vegyületet. A kapott 6-bróm-tiokromán, amely a kívánt alkilszubsztituenseket vagy hidrogént tartalmaz Rb R2, R3, K, és Rs helyén, a (28) képletű vegyület a 2. reakcióvázlatban.
A (28) képletű 6-bróm-tiokrománt, amely csak annyiban különbözik a (26) képletű 6-bróm-tiokromántól, hogy a tiokromángyűrű 2-helyzete szubsztituált, (29) képletű 6-(2-trimetil-szilil)-etinilszármazékká alakítjuk, majd a (30) képletű 6-etinilszármazékot képezzük, és kívánt esetben tovább reagáltatjuk a (31) képletű cink-kloridsóvá. A reakciólépések analógnak tekinthetők a 3. reakcióvázlatnál leírt, megfelelő lépésekkel.
A 3. reakcióvázlat az olyan (4) képletű vegyületek előállítását mutatja, ahol X oxigénatom, és R4 és Rs egyik sem hidrogénatom. Tehát a 3. reakcióvázlat a 2szubsztituált vegyületek és előnyösen a 2,2-diszubsztituált 6-etinil-krománok előállítását mutatja be.
A 3. reakcióvázlat szerint egy fenolt vagy a 3(meta) helyzetben R3 alkilszubsztituenssel szubsztituált fenolt acilezőszerrel, például a (24) képletű savkloriddal acilezzük, melyet szubsztituált akrilsavból állítunk elő. A 3. reakcióvázlatban, ugyanúgy mint a 2. reakcióvázlatban, a célvegyület Rt és R2 szubsztituenseit a (24) képletű akrilsavszármazékon keresztül vezetjük be a molekulába. A (24) képletű savkloriddal végzett acilezést előnyösen erős bázis, például nátriumhidrid jelenlétében, inért oldószerben, például tetrahidrofüránban végezzük. A kapott szubsztituált fenil-akrilát a 3. reakcióvázlatban a 38. vegyület.
A (38) szubsztituált fenil-akrilátot Friedel-Crafts típusú reakciókörülmények között zárjuk gyűrűbe (AlCl3-katalizátor, inért oldószerben, például metilénkloridban), és a (39) képletű 2-oxo-kromán-vegyületet kapjuk, amely a 4-es helyzetben R, és R2 szubsztituenseket, és a 6-os helyzetben R3 szubsztituenst hordoz. Ugyanúgy, mint az 2. reakcióvázlatban az analóg 2oxo-tiokrománt, a 3. reakcióvázlatban a (39) képletű 2oxo-krománt Grignard-reagenssel kezeljük az R4 és R5 szubsztituensek bevezetésére. Fent említettük, hogy a reakcióvázlatban R4 és R5 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, és előnyös, ha R4 és R5 azonos, például mind a kettő metil- vagy etilcsoportot jelent. Ha R4 és R5 metilcsoport, akkor a Grignard-reagens előnyösen metil-magnézium-klorid tetrahidrofúránban oldva. A (39) képletű vegyület megfelelő oldószerrel, például vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk ehhez a Grignard-reagenshez. A kapott tercier alkohol oldalláncot tartalmazó fenol a 3. reakció vázlatban a (40) vegyület, azaz egy olyan molekula, amelyben a kromángyűrű felnyílt.
A (40) képletű vegyületet, amelyben már a kívánt Rb R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek szerepelnek, savas körülmények között, például vizes kénsavban melegítve gyűrűbe zárjuk, így kapjuk a (41) képletű krománszármazékot. Itt kell megjegyezni, hogy hasonló szintetikus úton kapjuk a 2. reakcióvázlat szerinti 2,2-diszubsztituált tiokrománt és a 3. reakcióvázlat szerinti 2,2diszubsztituált krománszármazékot, a különbség csak az, hogy a 3. reakcióvázlatban a kiindulási fenolszármazék nem tartalmaz halogén-, például brómszubsztituenst.
A 2. reakcióvázlatban továbbá az etinilcsoportot a
2-szubsztituált (előnyösen 2,2-diszubsztituált)-krománba vezetjük.
A reakciókörülményeket az alábbi példákban részletezzük.
Példák
S-(4-Bróm-fenil)-3,3-dimetil-tioakrilát (69. vegyület) előállítása
1,92 g, 80 mmol nátrium-hidrid 30 ml vízmentes, tetrahidrofurános jeges fürdőn hűtött oldatához lassan argonáramban 15,1 g, 80 mmol 4-bróm-tiofenolt adunk 1 óra alatt 60 ml vízmentes tetrahidrofúránban. A nátrium-hidridet 60%-os ásványolaj-szuszpenzióból kapjuk 3 x 15 ml hexános mosással. Az elegyet 0 °C-on még 30 percig keveijük, majd 10,1 g, 85 mmol dimetil-akriloil-klorid 30 ml vízmentes, tetrahidrofurános oldatával kezeljük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 2 ml jégecetet tartalmazó 200 ml vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist 2 x 75 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (1H, m), 7,28 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz).
4,4-Dimetil-6-bróm-2-oxo-tiokromán (70. vegyület) előállítása
15,9 g, 119 mmol alumínium-klorid 140 ml metilén-kloriddal készített, kevert, jéggel hűtött szuszpen3
HU 219 464 Β ziójához nitrogénáramban 21,64 g, 79,9 mmol S-(4bróm-fenil)-3,3-dimetil-tioakrilát (69 vegyület) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük, majd 250 g jég és telített só elegyére öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hexánból átkristályosítva fehér kristály formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDC13) δ: 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 269,9714 (a CjjHuSOBr képlet alapján számított móltömeg: 269,9714).
4-Bróm-2-(l,l,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-tiofenol (71. vegyület) előállítása
3,49 g, 32,8 mmol lítium-perkloráthoz argonáramban 35 ml, 3,0 mólos (105 mmol) metil-magnéziumbromid éteres oldatát adjuk. A fenti elegyet cseppenként összekeveijük 2,961 g, 10,926 mmol 4,4-dimetil6-bróm-2-oxo-tiokrománnal (azaz 70. vegyülettel), és az oldatot keverjük, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 70 °C-on melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, és 100 g jég és 8 ml koncentrált kénsav elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x25 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük, és egymás után 2x25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCI3) δ: 1,05 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,30 (2H, s), 3,71 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,l Hz).
Etil-magnézium-bromidot használunk metil-magnézium-bromid helyett, és így a megfelelő 4-bróm-2-(l,ldimetil-3-etil-3-hidroxi-pentil)-tiofenolt kapjuk.
2,2,4,4-Tetrametil-6-bróm-tiokromán (72. vegyület) előállítása
500 mg, 1,49 mmol 4-bróm-2-(l,l,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-tiofenol (71 vegyület) és 8 ml 20%-os vizes kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük. Az elegyet hexánnal extraháljuk, és a szerves extraktumokat egyesítjük, majd egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és ismét vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, hexánok). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,35 (6H, s), 1,40 (6H, s),
1,93 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (1H, d, J=2,l Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 284,0221 (a C13H17SBr képlet alapján számított móltömeg: 284,0234).
2,2,4,4-Tetrametil-6-trimetil-szilil-etinil-tiokromán (73. vegyület) előállítása
600 mg, 2,11 mmol 2,2,4,4-tetrametil-6-brómtiokromán (72 vegyület) 1,5 ml trietil-aminnal készített oldatát egy nehéz falú csőbe helyezzük és gázmentesítjük, majd argonáramban 1,4 g, 14,3 mmol trimetilszilil-acetilénnel és 75 mg, 0,39 mmol réz-jodiddal és 150 mg, 0,21 mmol bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet ismét gázmentesítjük és argonba helyezzük, és a csövet lezáijuk. Az elegyet 100 °C-on 24 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, végül további 1,4 g, 14,3 mmol trimetil-szilil-acetilénnel és 75 mg, 0,39 mmol réz-jodid és 150 mg, 0,21 mmol bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-klorid porított elegyével kezeljük. Az elegyet gázmentesítjük, argonba helyezzük, és lezárt csőben 100 °C-on 996 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 3x10 ml éténél extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd egymás után 25 ml vízzel, 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, hexánok, majd 3% etil-acetátot tartalmazó hexánok). A cím szerinti vegyületet sárga, kristályos szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 0,23 (9H, s), 1,36 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,94 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,2 Hz,
1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = l,8 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,2 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 302,1519 (a Ci8H26SSi képlet alapján számított móltömeg: 382,1624).
2,2,4l4-Tetrametil-6-etinil-tiokrotnán (3. vegyület) előállítása
527,6 mg, 1,75 mmol 2,2,4,4-tetrametil-6-trimetilszilil-etinil-tiokromán (73. vegyület) 4 ml izopropanollal készített oldatához argonban 4 ml 1 n kálium-hidroxid oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, és az izopropanolt ezután vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és sárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDClj) δ: 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,91 (2H, s), 2,99 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,l Hz,
1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,l Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 230,1122 (a C15H2gS képlet alapján számított móltömeg: 230,1129).
Difenil-(3-metil-3-butén-l-il)-foszfát (75. vegyület) előállítása (referenciapélda)
12,2 g, 141,65 mmol 3-metil-3-butén-l-ol (Aldrich) és 11,9 g, 150,44 mmol piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készített, jéggel hűtött oldatához argonban hozzácsepegtetjük 38,5 g, 143,21 mmol difenil-klór-foszfát (32. vegyület) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat
HU 219 464 Β melegítjük, majd lehűtjük és leszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 400 ml éter és hexán 1:1 arányú elegyében, majd 2 χ 200 ml vízzel, 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR(CDClj) δ: 1,69 (3H, s), 2,37 (2H, t, J=7 Hz), 4,32 (2H, q, J=7 Hz), 4,72 (1H, s), 4,80 (1H), 7,10-7,35 (10H, m).
4.4- Dimetil-kromán (76. vegyület) előállítása (referenciapélda)
34,95 g, 0,134 mól ón-kloridot tartalmazó, száraz, jéggel hűtött lombikba gyorsan hozzáadunk argonban 0,669 mól fenolt. Az elegyet 0 °C-on 0,5 óra hosszat keveijük, majd 43 g, 0,135 mól 75. vegyülettel, azaz difenil-3-metil-3-butén-l-il-foszfáttal kezeljük, majd 5 ml szén-diszulfíddal öblítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat keveijük, majd 700 g jégre és 1 1 1,5 n nátrium-hidroxidra öntéssel a reakciót befagyasztjuk. Az elegyet 1 χ 600 ml és 2 χ 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éterfrakciókat 2 n nátriumhidroxiddal telített nátrium-kloriddal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 2% éter-hexánban). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,34 (6H), 1,80-1,85 (2H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J=8,l Hz, 1,5 Hz), 6,87 (1H, td, J=8,l Hz, 1,5 Hz), 7,07 (1H, td, J=8,l Hz, 1,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,l Hz, 1,5 Hz).
Hasonló módon, de fenol helyett a megfelelő 3alkil-fenol alkalmazásával a következő vegyületeket kapjuk:
4,4,7-trimetil-kromán;
4.4- dimetil-7-etil-kromán;
4.4- dimetil-7-propil-kromán; és
4.4- dimetil-7-pentil-kromán.
4.4- Dimetil-6-acetil-kromán (77. vegyület) előállítása (referenciapélda)
7,94 g, 48,9425 mmol 4,4-dimetil-kromán (76 vegyület), 70 ml nitro-metánnal készített, kevert oldatához argonáramban 4 g, 50,96 mmol acetil-kloridot, majd
6,8 g, 51 mmol alumínium-kloridot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keveijük, majd jeges fürdőn lehűtjük és lassan 70 ml 6 n sósavval kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keveijük, majd 100 ml éterrel kezeljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etil-acetát hexánokban). Ezután az elegyet Kugelrohr-desztillációnak vetjük alá 95-100 °C és 0,15 Hgmm nyomáson. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,40 (6H), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H), 4,25-4,30 (2H, m), 6,883 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,5 Hz), 8,00 (1H, d,J=l,5 Hz).
Ugyanígy járunk el, és a 76. vegyülethez hasonló krománvegyületeket állítunk elő, és ezeket a megfelelő acetilanalógokká alakítjuk.
4,4-Dimetil-6-etinil-kromán (4. vegyület) előállítása (referenciapélda)
2,47 g, 24,41 mmol) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonáramban -78 °C-on hozzácsepegtetünk 15,2 ml, 1,6 mólos 24,32 mmol n-butil-lítiumot hexánban. Az elegyet -78 °C-on keveijük 1 óra hosszat, majd hozzácsepegtetünk 4,98 g, 24,38 mmol 4,4-dimetil-6-acetil-krománt (77. vegyület), 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. -78 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd az oldatot 4,2 g, 24,36 mmol dietil-klór-foszfáttal kezeljük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,75 óra hosszat keveqük. Az oldatot kettős végű tűn keresztül lítium-diizopropilamid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába vezetjük -78 °C-on. A diizopropilamidot 4,95 g, 48,92 mmol diizopropil-aminból és 30,5 ml, 1,6 mólos 48,8 mmol n-butil-lítium hexános oldatából kapjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vízzel és 25 ml 3n sósavval befagyasztjuk. Az elegyet 2x100 ml és 3x50 ml pentánnal extraháljuk, és az egyesített szerves frakciókat 3n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert: ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etilacetát hexánban). Ezután 70 °C-on, 0,5 Hgmm nyomáson Kugelrohr-desztillációnak vetjük alá, és színtelen, kristályos, szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDClj) δ: 1,33 (6H), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,3 Hz).
Ezt a módszert alkalmazva a ΊΊ. képlethez hasonló acetilszármazékokat etinilformává alakítjuk.
4,4-Dimetil-6-etinil-kromán ZnCl (79. vegyület) és előállítása (referenciapélda)
Az eljárás során használt reakcióedényeket lángszárításnak vetjük alá vákuumban, és az összes műveletet oxigénmentes argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. 509,4 mg, 2,77 mmol 4,4-dimetil-6-etinilkromán (78. vegyület) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 1,72 ml 1,6 mólos 2,75 mmol n-butil-lítiumot hexánban. 0 °C-on 30 percig keveijük, majd szobahőmérsékleten további 15 percig, ezután az oldatot ismét lehűtjük 0 °C-ra, és 380 mg, 2,79 mmol ömlesztett cinkklorid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük egy dupla végű tű segítségével. A kapott oldatot 0 °C-on 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverve a 79. vegyületet kapjuk.
3,3-Dimetil-fenil-akrilát (81. vegyület) előállítása
1,29 g, 54 mmol nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, jégfürdőn hűtött oldatához lassan, oxigénáramban hozzáadunk 5 g, 53 mmol fe5
HU 219 464 Β nőit, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban (a nátriumhidridet ásványolaj 3x10 ml hexán mosófolyadékkal készített, 60%-os szuszpenziójából kapjuk).
Az elegyet ezután 7 g, 59 mmol dimetil-akriloilklorid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet további 2,5 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízbe öntjük, amely 1 ml jégecetet tartalmaz. Az elegyet 150 ml éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid; 5% éter hexánokban). A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,99 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,93 (1H, széles s), 7,10 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,38 (2H, t, J=7,8 Hz).
4,4-Dimetil-2-oxo-kromán (82. vegyület) előállítása
10,4 g, 78 mmol alumínium-klorid 160 ml metilénkloriddal készített, kevert, jéggel hűtött szuszpenziójához lassan argonban 7 g, 39,8 mmol fenil-3,3-dimetilakrilát (81 vegyület) 40 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az elegyet még 42 óra hosszat keveijük. Az elegyet jég és telített sóoldat elegyébe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid; 10% éter hexánban). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: sl,30 (6H, s), 2,56 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,16 (1H, td, J=8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,26 (1H, td, J=8,0 Hz, 1,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,7 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 176,0852 (a CnH12O2 képletre számítva 176,0837).
2-(1,1,3-Trimetil-3-hidroxi-butil)-fenol (83. vegyület) előállítása ml 3 mólos (33 mmol) metil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldatához, amelyet jeges fürdőn hűtünk, nitrogénáramban hozzáadjuk 1,96 g, 11,1 mmol
4,4-dimetil-2-oxo-kromán (82. vegyület) 35 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A hűtőfurdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérséklet 72 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet 100 g jég és 3 ml koncentrált kénsav elegyére öntjük, és addig keveijük, amíg a magnéziumsók fel nem olvadnak. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2 χ 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid; 20% etil-acetát hexánokban). A cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,13 (6H, s), 1,48 (6H, s), 1,89 (1H, s), 2,23 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J=7,9 Hz,
1,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, td, J=7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,07 (1H, td, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,6 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 20,1458 (a C13H20O2 képlet alapján számított: 208,1464).
2.2.4.4- Tetrametil-kromán (84. vegyület) előállítása
2,98 g, 14,3 mmol 2-(1,1,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-fenol (83. vegyület) és 40 ml 20%-os vizes kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük nitrogénáramban 4 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékleten még 72 óra hosszat keverjük, és ezután 50 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 3x20 ml hexánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj δ: 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,83 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J=8,2 Hz, 1,5 Hz), 6,92 (1H, td, J=8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,09 (1H, td, J=8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,2 Hz, 1,5 Hz).
2.2.4.4- Tetrametil-6-acetil-kromán (85. vegyület) előállítása
Egy jéggel hűtött, 2 g, 10,53 mmol 2,2,4,4tetrametilkromán (84. vegyület) 25 ml nitro-metánnal készített oldatához nitrogénben 941 mg, 11,99 mmol acetil-kloridot, majd 1,59 g, 11,92 mmol alumíniumkloridot adunk. A hűtőfurdőt ezután eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keveijük. Ez elegyet ezután jeges fürdőn ismét lehűtjük, és 25 ml koncentrált sósavval kezeljük. Az elegyet leszűijük, a maradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etil-acetát hexánokban). A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,38 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,87 (2H, s), 2,56 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=8,7 Hz)m, 7,71 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,l Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 232,1468 (a C13H20O2 képlet alapján számítva 232,1464).
2.2.4.4- Tetrametil-6-etinil-kromán (5. vegyület) előállítása
522 mg, 5,17 mmol diizopropil-amin 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -78 °C-ra hűtött oldatához lassan nitrogénáramban hozzáadunk 3,23 ml 1,6 mólos 5,17 mmol n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyet -78 °C-on 40 percig keveijük, majd 1,24 g, 5,17 mmol
2,2,4,4-tetrametil-6-acetil-kromán (85. vegyület) 2 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatával kezeljük. Az elegyet -78 °C-on még egy óra hosszat keveijük, majd 895 mg, 5,19 mmol dietil-klór-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és átvezetjük egy kettős végű tűn keresztül lítiumdiizopropil-amid tetrahidrofurános, -78 °C-os oldatába, melyet a fent leírt módon 1,04 g, 10,34 mmol diizopropil-aminból és 6,46 ml, 1,6 mólos, 10,34 mmol nbutil-lítium hexános oldatából állítunk elő. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra
HU 219 464 Β hosszat keveijük. Az elegyet ezután 10 ml jeges vízzel kezeljük, és 10%-os sósavval pH=2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3 χ 30 ml pertánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és egymás után 2,30 ml híg sósavval, vízzel, 3x30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 2% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) Ó: 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,50 (2H, s), 3,00 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,l Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 214,1251 (a C15H18O képletre számítva 214,1357).
3-Metil-fenil-3,3-dimetil-akrilát (87. vegyület) előállítása
3,22 g, 81 mmol nátrium-hidrid ásványolajjal készített, 60%-os szuszpenzióját 3 χ 10 ml hexánnal mossuk, majd 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal kezeljük. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd 8,6 g, 79,5 mmol m-krezol 80 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 10,5 g, 88,5 mmol dimetil-akriloil-klorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 96 óra hosszat keveijük, majd 150 ml víz és 1 ml jégecet elegyébe öntjük. Az elegyet 10 percig keveijük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 χ 50 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid, 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,95 (3H, d, J= 1,3 Hz), 2,21 (3H, d, J = l,2 Hz), 2,34 (3H, s), 5,90 (1H, széles s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,24 (1H, t, J=7,2 Hz).
2-(l ,1,3-Trimetil-3-hidroxi-butil)-5-metil-fenol (88. vegyület) előállítása g, 97,5 mmol alumínium-klorid 200 ml metilénkloriddal készített, jeges fürdőn hűtött szuszpenziójához argonáramban hozzácsepegtetünk 9 g, 47,4 mmol
3-metil-fenil-3,3-dimetil-akrilát (87 vegyület) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on még 30 percig keveijük, majd szobahőmérsékleten a keverést 15 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 200 ml jeges víz és só elegybe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és egymás után vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). Izomer termékek 2,5:1 arányú elegyét kapjuk, amely 4,4,7-trimetil-2-oxo-kromán és 4,4,5-trimetil-2-oxo-kromán elegye és halványsárga olaj formájú.
3,8 g, 20 mmol izomer 2-oxo-krománok elegyének 60 ml éterrel készített oldatához 0 °C-on argonáramban hozzáadunk 3 mólos, 60 mmol metil-magnézium-bromidot éterben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keveijük, majd jég és 1 ml koncentrált kénsav elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 χ 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 15% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,14 (6H, s), 1,45 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J=7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J=7,9 Hz), 7,44 (1H, s).
2.2.4.4.7- Pentametil-kromán (89. vegyület) előállítása
2,16 g, 11,7 mmol 2-(1,1,3-trimetil-3-hidroxi-butil)5-metil-fenolhoz (88. vegyület) nitrogénben 50 ml 20%-os vizes kénsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 13 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,26 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,9 Hz)
2.2.4.4.7- Pentametil-6-acetil-kromán (90. vegyület) előállítása
1,96 g, 9,6 mmol 2,2,4,4,7-pentametil-kromán (89 vegyület) 30 ml nitro-metánnal készített, jégfürdőn hűtött oldatához argonban hozzáadunk 1,059 g, 13,5 mmol acetil-kloridot, majd 1,9 g, 14,3 mmol alumínium-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keveijük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és 25 ml koncentrált sósavval kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éterrel és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,86 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,74 (lH,s).
2.2.4.4.7- Pentametil-6-etinil-kromán (9. vegyület) előállítása
455 mg, 4,5 mmol diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on argonáramban 3 ml 1,5 mólos n-butil-lítiumot adunk hexán7
HU 219 464 Β bán. Az elegyet -78 °C-on még 45 percig keveijük, majd 1,07 g, 4,3 mmol 2,2,4,4,7-pentametil-6-acetil-kromán (90. vegyület) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 óra hosszat keveijük, majd 776 mg, 4,5 mmol dietilklór-foszfáttal kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy dupla végű tű segítségével átvezetjük lítium-diizopropilamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába -78 °C-on, melyet a fenti módon állítottunk elő 9910 mg, 9 mmol diizopropil-aminból és 6 ml 1,5 mólos 9 mmol n-butillítium hexános oldatából. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keveijük, majd 10 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet pH 2-re savanyítjuk 10%-os sósavoldat segítségével. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist pentánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kugelrohr-desztillációval tisztítjuk, 82 °C-on, 40 Pa nyomáson. A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,40 (1H, s).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 228,1520 (a C16H20O képlet alapján 228,1514).
Etil-4-jód-benzoát (97. vegyület) előállítása g, 40,32 mmol 4-jód-benzoesav 100 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójához 2 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml éterben feloldjuk. Az éteres oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 °C-on 0,5 Hgmm nyomáson Kugelrohr-desztillációnak vetjük alá. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj δ: 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 4,4 (2H, q, J=7 Hz), 7,8 (4H).
Hasonló módon járunk el, de a 4-jód-benzoesav helyett a megfelelő savat használva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-jód-fenil-etil-acetát,
3- (4-jód-fenil)-etil-propionát,
4- (4-jód-fenil)-etil-butanoát, és
5- (4-jód-fenil)-etil-pentanoát.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (4) általános képletű vegyületek és sóik - ahol
    R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és ahol Rb R2, R3, R, és R5 jelentése azonos vagy különböző, azzal a megkötéssel, hogy R, és R5 egyidejűleg nem hidrogénatom, X jelentése S vagy O - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (i) általános képletű vegyületet (ii) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X’ jelentése kilépőcsoport, és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és a kapott (iii) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, M és X jelentése a fenti - ciklizáljuk, és a kapott (iv) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R3, X és Z jelentése a fenti - R(MgX” és/vagy R5MgX” általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk - ahol X” jelentése halogénatom, és a kapott (v) általános képletű vegyületet - ahol R1-R5, Ζ, X jelentése a fenti (4) általános képletű vegyületté alakítjuk, melyet kívánt esetben sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén S-atomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (v) általános képletű vegyületet trialkil-szililacetilénnel reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R1-R5 helyén metilcsoportot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R3 helyén metilcsoportot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, X helyén Oatomot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (v) általános képletű vegyületet egy megfelelő Friedel-Crafts-reagenssel reagáltatjuk, és a kapott (vi) általános képletű vegyületet - ahol Rj-R5, X jelentése a fenti - bázissal reagáltatjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, R1-R5 helyén metilcsoportot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, R3 helyén metilcsoportot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  14. 14. (4) általános képletű vegyületek - ahol Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és ahol Rb R2, R3, R, és R5 jelentése
    HU 219 464 Β azonos vagy különböző, azzal a megkötéssel, hogy R, és R5 egyidejűleg nem hidrogénatom, X jelentése S vagy O.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol X jelentése kénatom.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol R1-R5 5 jelentése metilcsoport.
  17. 17. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol R3 jelentése hidrogénatom.
  18. 18. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol R3 jelentése metilcsoport.
  19. 19. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol X jelentése oxigénatom.
  20. 20. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol Rj és R2 metilcsoport.
  21. 21. A 14. igénypont szerinti vegyület - ahol Rj és R5 metilcsoport.
HU9300046A 1989-09-19 1990-09-19 Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására HU219464B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/409,477 US5023341A (en) 1989-09-19 1989-09-19 Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300046D0 HU9300046D0 (en) 1993-04-28
HU219464B true HU219464B (hu) 2001-04-28

Family

ID=23620664

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300046A HU219464B (hu) 1989-09-19 1990-09-19 Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására
HU905966A HU207849B (en) 1989-09-19 1990-09-19 Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905966A HU207849B (en) 1989-09-19 1990-09-19 Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5023341A (hu)
EP (1) EP0419132B1 (hu)
JP (1) JP3055794B2 (hu)
KR (1) KR0151395B1 (hu)
CN (1) CN1028174C (hu)
AT (1) ATE127463T1 (hu)
AU (1) AU638275B2 (hu)
CA (1) CA2023811C (hu)
DE (1) DE69022152T2 (hu)
EG (1) EG19293A (hu)
ES (1) ES2076325T3 (hu)
HK (1) HK1008399A1 (hu)
HU (2) HU219464B (hu)
IE (1) IE69168B1 (hu)
IL (1) IL95475A (hu)
NZ (1) NZ235017A (hu)
PT (1) PT95363B (hu)
RU (1) RU2015969C1 (hu)
TW (1) TW219359B (hu)
ZA (1) ZA906840B (hu)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU657100B2 (en) * 1990-10-09 1995-03-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5659042A (en) * 1994-10-25 1997-08-19 Allergan Method for preparing esters of halonicotinic acids
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2333643A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 James D. Rodgers Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
GB9920912D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
GB9920910D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel chalcones
GB9920908D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Chalcone coumarins
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CA2420869A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Allergan, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome p450rai
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
US6936636B2 (en) * 2003-06-26 2005-08-30 Allergan, Inc. 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6963002B2 (en) 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005003125A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005123713A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups
WO2006059345A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of acetylenic retinoid
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
US20070238881A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-11 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tazarotene intermediates and use thereof for the preparation of tazarotene
CA2962150C (en) * 2014-10-10 2023-07-04 High Force Research Limited Fluorescent synthetic retinoids
WO2017152725A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN107176945B (zh) 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN109081835B (zh) * 2017-06-14 2022-04-12 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种不使用碘化亚铜的他扎罗汀的制备方法
RU2651196C1 (ru) * 2017-06-16 2018-04-18 Акционерное общество "Лаборатория Касперского" Способ обнаружения аномальных событий по популярности свертки события

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
IE903373A1 (en) 1991-04-10
IL95475A (en) 1995-11-27
NZ235017A (en) 1992-11-25
KR910006267A (ko) 1991-04-29
PT95363A (pt) 1991-05-22
HU207849B (en) 1993-06-28
EP0419132A2 (en) 1991-03-27
TW219359B (hu) 1994-01-21
DE69022152T2 (de) 1996-05-09
ATE127463T1 (de) 1995-09-15
EP0419132A3 (en) 1991-08-07
EP0419132B1 (en) 1995-09-06
ES2076325T3 (es) 1995-11-01
CN1028174C (zh) 1995-04-12
RU2015969C1 (ru) 1994-07-15
PT95363B (pt) 1997-06-30
IE69168B1 (en) 1996-08-07
HUT54654A (en) 1991-03-28
HU9300046D0 (en) 1993-04-28
US5023341A (en) 1991-06-11
KR0151395B1 (ko) 1998-10-15
AU638275B2 (en) 1993-06-24
CA2023811A1 (en) 1991-03-20
JP3055794B2 (ja) 2000-06-26
DE69022152D1 (de) 1995-10-12
EG19293A (en) 1994-11-30
CA2023811C (en) 2004-10-26
AU6261590A (en) 1991-03-28
CN1050385A (zh) 1991-04-03
HK1008399A1 (en) 1999-05-20
ZA906840B (en) 1991-06-26
JPH03167174A (ja) 1991-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219464B (hu) Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
AU627356B2 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4 - tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP2820690B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5162546A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3626180B2 (ja) レチノイド様活性を有する複素二環式基および複素芳香族またはフェニル基に結合する二置換アセチレン
KR960000074B1 (ko) 레틴산 유사 활성을 갖는 에티닐헤테로방향족 산 및 이를 함유한 약제학적 조성물
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
JPH09508104A (ja) フェニルまたはヘテロアリール基と、２−オキソクロマニル、２−オキソチオクロマニルまたは２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基とでジ置換された、レチノイド様活性を有するアセチレン
JPH09506864A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するフェニルまたはヘテロアリールおよびテトラヒドロナフチル置換ジエン化合物
JPH11505803A (ja) レチノイド様活性を有するキノリル−エチニル誘導体
JP2000502706A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する（（３”―チオキサシクロヘキサ―１”―エニル））―ブタ―３’―エン―１’―イニル）アリールおよびヘテロアリールカルボン酸およびエステル
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US6043381A (en) Process for preparing substituted benzo[1,2-g]-chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HU204761B (en) Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0553156A1 (en) Chromans and thiochromans with retinoid-like activity
JPS6328423B2 (hu)
EP0502024B1 (en) 4-heteroaryl piperidine intermediates and their preparation
JP2893473B2 (ja) （＋）―エキレニンの製造法および中間体