JP4434747B2 - 1,2,3−トリアゾール化合物の製造法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、医薬の原料または中間体として有用な1,2,3−トリアゾール化合物の新規な製造法に関する。
背景技術
1,2,3−トリアゾール化合物は医薬の原料または中間体として有用である。例えば、この化合物は、WO99/16770に記載の抗アレルギー剤として有用な三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の製造中間体として利用可能である。その一般的な製造方法として、アセチレン化合物またはオレフィン化合物とアジド化合物とを作用させ、付加環化反応により1,2,3−トリアゾール環を構築する方法が知られている(H.Wamhoff;”Comprehensive Heterocyclic Chemistry”,Pergamon Press,New York(1984),Vol 5,p705)。
アセチレン化合物とアジド化合物との付加環化反応は、両化合物について置換基が広範囲に許容されるものであるため、汎用性が高い。
一方、オレフィン化合物とアジド化合物との付加環化反応は、ハロゲン、水酸基などの脱離基を有する特殊なオレフィン化合物を用い、脱離反応により芳香化させるものである(H.Wamhoff;”Comprehensive Heterocyclic Chemistry”,Pergamon Press,New York(1984),Vol 5,p712)。この付加環化反応を用いるには、特殊なオレフィン化合物への変換を必要とするため、製造工程が長くなり、また、芳香化する際の脱離反応には高温、高圧等の条件を用いる必要もある点で不利となることがある。
また、Heterocycles,vol.51,p481(1999)およびJ.Med.Chem.,vol.26,p714(1983)には、脱離基を有さないオレフィン化合物にアジド化合物を作用させる方法が開示されているが、低収率であることから、効率的な方法とはいえない。
WO99/16770号には、オレフィン化合物からアセチレン化合物への一般的な変換法が開示されている。しかし、本変換方法は製造工程が長くなり、経済的に不利である。
したがって、脱離基を有さないオレフィン化合物から1,2,3−トリアゾール化合物を、効率的かつ安価に製造する方法が依然として求められていた。
[発明の概要]
本発明者らは、今般、触媒量の遷移金属化合物存在下、脱離基を有さない一定のオレフィン化合物と、一定の置換基を有するアジド化合物とを直接反応させることにより、1,2,3−トリアゾール化合物を効率よく製造できることを見い出した。さらに、本反応を酸化剤存在下または酸素雰囲気下で行うことにより、収率が向上することを見い出した。本発明は、これら知見に基づくものである。
したがって、本発明は、1,2,3−トリアゾール化合物の効率的かつ安価な製造法の提供をその目的としている。
すなわち、本発明による方法は、下記一般式(I)で表される1,2,3−トリアゾール化合物の製造法であって:
(式中、R1は置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキル基または置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、R2はカルボン酸の保護基を表し、R3はアルカリ金属、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基またはトリアルキルシリル基を表す。)
一般式(II):
(式中R1,R2は前記と同じ意味を示す。)で表される化合物と、一般式(III):
(式中R3は前記と同じ意味を示す。)で表されるアジド化合物とを遷移金属化合物存在下で反応させることを含んでなるものである。
[発明の具体的説明]
本明細書において、特に断らない限り、基または基の一部としての「アルキル」および「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状、または環状の炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4、のアルキルおよびアルコキシを意味する。
本明細書において、アリール基とはフェニル基またはナフチル基を意味する。
R1の表わすアリール基の1または1以上の置換基としては、以下の(a)〜(n)が挙げられる:
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)保護されていてもよい水酸基、
(d)ホルミル基、
(e)C1−12アルキル基、
(f)C2−12アルケニル基、
(g)C1−12アルコキシ基、
(h)基−C=N−OR4(ここで、R4は、水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−4アルキル基、またはフェニル基を表す)、
(i)基−(CH2)m−OR5(ここで、mは1〜4の整数を表わし、R5は水素原子、C1−6アルキル基、またはフェニルC1−4アルキル基(このフェニルアルキル基のベンゼン環上の一以上の水素原子は、C1−4アルキル基で置換されてもよい)を表わす)、
(j)基−(CH2)k−COR6(ここで、kは0〜4の整数を表わし、R6は、水素原子、またはC1−4アルキル基を表す)、
(k)基−(CH2)j−COOR7(ここで、jは0〜4の整数を表わし、R7は、水素原子、C1−6アルキル基を表す)、
(l)基−(CH2)p−NR8R9(ここで、pは1〜4の整数を表わし、R8およびR9は同一または異なっていてもよく、(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基(このアルキル基は、アミノ基(このアミノ基はC1−4アルキル基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、(3)フェニルC1−4アルキル基、(4)基−COR14(ここで、R14は、水素原子、C1−4アルキル(このアルキル基はカルボキシル基で置換されていてもよい)を表す)、または(5)基−SO2R15(ここで、R15は、C1−4アルキル基、またはフェニル基(このフェニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)を表す)、
(m)基−(CH2)q−CONR10R11(ここで、qは0〜4の整数を表わし、R10およびR11は同一または異なっていてもよく、水素原子、飽和または不飽和の5〜7員複素環(この複素環はピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリンからなる群から選択される環である)、またはC1−6アルキル基(このアルキル基は、飽和または不飽和の5〜7員複素環(この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリンからなる群から選択される環である)で置換されていてもよい)を表すか、またはR10とR11とは、それが結合している窒素原子と一緒になって形成する飽和または不飽和の5〜7員複素環(この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリン、ピペラジン、モルホリン、スクシンイミド、インドール、イソインドール、フタルイミド、ベンゾチアゾールおよび1,1−ジオキソ−ベンゾチアゾールからなる群から選択される環であり、またC1−4アルキル基で置換されていてもよい)を表す)、および
(n)基−NR12R13(ここで、R12およびR13は同一または異なっていてもよく、水素原子、または基−COR16(ここで、R16は、水素原子、C1−6アルキル基、またはフェニル基(このフェニル基は、C1−4アルキル基、またはC1−6アルコキシ基(このアルコキシ基はフェニル基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)を表す)。
また、R1の表わすアミノ基の1または1以上の置換基としては、アルキル基、アリール基、アシル基(好ましくは、アルキルカルボニル基)、および置換基を有してもよいスルホニル基(この置換基としてはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる)が挙げられる。
R1の表わすアルキル基の1または1以上の置換基としては、直鎖状アルキル基(例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基)、分岐鎖状アルキル基(例えば、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、3−ペンチル基)、および環状C3−7アルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)が挙げられる。
R1の表わすアルコキシ基の1または1以上の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−7シクロアルキル基、フェニル基、C1−4アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基(このアミノ基は、C1−4アルキル基で置換されていてもよい)が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、R1は、フェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、6−アミノ−3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ、エトキシル、メトキシル基であり、より好ましくは、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ、メトキシル基である。
本発明において、R2の表わすカルボン酸の保護基の好ましい例としては、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、4−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、4−ニトロベンジル、tert−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、2−フェニルスルホニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−シアノエチル、2−トリメチルシリルエチル基が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、4−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、4−ニトロベンジル、tert−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、2−フェニルスルホニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−シアノエチル、2−トリメチルシリルエチル基であり、特に好ましくは、エチル基である。
本発明において、R3が表すアルキル基、アルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基の置換基としては、フェニル基(このフェニル基はニトロ基またはアルコキシ基により置換されていてもよい)が挙げられる。
R3の好ましい例としては、メチル、エチル、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンジルスルホニル、p−ニトロベンジルスルホニル、p−メトキシベンジルスルホニル、フェニル、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニル、ナフチル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、アルカリ金属、水素原子が挙げられ、より好ましくは、ナトリウム、カリウム、水素原子、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、p−メトキシベンジル、トルエンスルホニルであり、特に好ましくはナトリウム、水素原子である。
反応条件
本発明において、化合物の割合は特に限定されず適宜決定されてもよいが、一般式(II)の化合物に対して、一般式(III)のアジド化合物を0.5〜20モル当量使用することが好ましく、より好ましくは1〜3モル当量使用する。反応は、適当な溶媒中、室温あるいは加熱することによって行われる。反応に使用される溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジフェニルエーテルなどのアルキルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、1,1,2,2−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、2−ブタノン等のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒あるいは水などを単独もしくは混合して使用できる。反応温度は、−20℃〜溶媒の沸点が好ましく、より好ましくは0℃〜溶媒の沸点である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、より好ましくは2時間〜15時間である。
遷移金属化合物
本発明による反応に用いられる遷移金属化合物は、好ましくは、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、ヨウ化鉄(III)であり、より好ましくは塩化銅(I)、塩化鉄(III)である。また、それぞれの水和物も使用することができる。
酸化剤
本発明による方法は、酸化剤存在下で実施することで、より良好な収率で一般式(I)の化合物を与えることから、その利用が好ましい。酸化剤としては例えば、塩素酸塩、亜塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩等のハロゲンオキシ酸塩、過硫酸塩、過酸化水素、過酢酸や4−クロロ過安息香酸等の有機過酸、二酸化マンガンやクロム酸等の金属酸化物が好ましく、より好ましくは、塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウムが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式(II)の化合物に対して0.1〜5モル当量が好ましく、より好ましくは0.4〜1.5当量を使用する。また、酸素を使用することによってもより良好な収率で一般式(I)の化合物を得ることができ、その場合には、反応が完結するまで酸素雰囲気下あるいは反応液中に酸素の通気を行うのが好ましい。
本発明の製造方法によって得られた化合物は、必要に応じた反応停止処理を実施した後、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留等の通常の精製法により容易に精製することができる。
[実 施 例]
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例1 エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
アジ化ナトリウム(74mg,1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.0mL)に塩化銅(I)(7.5mg,0.075mmol)を室温にて加えた。この混合液に、エチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテネート(200mg,0.76mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)を5℃にて添加し、反応液の温度を室温まで昇温した後、8時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を2N塩酸でpH1.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物質を減圧下乾燥し、エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(149mg,65%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.70(3H,t),3.90(3H,s),3.93(3H,s),4.28(2H,q),6.84(1H,d),7.39(1H,dd),7.60(1H,d).
13C−NMR(CDCl3):δ13.9,56.1,56.2,62.2,109.9,110.8,126.3,129.3,149.1,154.3,160.1,185.8.
実施例2 エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
アジ化ナトリウム(1.84g,28.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(40mL)に塩化銅(I)(190mg,1.91mmol)を室温にて加え、酸素雰囲気に置換した。この混合液に、エチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテノエート(2.50g,9.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を5℃にて30分間かけて添加した。反応液の温度を室温まで昇温し、3時間撹拌した。その後、5℃まで反応温度を下げ、エチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテノエート(2.50g,9.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を添加し、室温に昇温した後4時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水(75mL)に注ぎ、亜硝酸ナトリウム(636mg,9.22mmol)を加え、6N硫酸にてpH1.8に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層に5wt%食塩水を加え、1N塩酸でpH1.5に調製した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、減圧下留去した。得られた結晶をトルエン洗浄後、減圧下乾燥し、エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(4.71g,81%)を得た。
実施例3 エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
アジ化ナトリウム(1.84g,28.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(37.5mL)に塩化鉄(III)(309mg,1.90mmol)を室温にて加えた。次いで、酸素雰囲気下、エチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテノエート(2.50g,9.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(25mL)を5℃で加え、室温に昇温した後、3時間撹拌した。その後、反応液にエチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテノエート(2.50g,9.46mmol)を室温にて加え、さらに4時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、亜硝酸ナトリウム(636mg,9.22mmol)を加え、1N塩酸にてpH2に調整した。酢酸エチルで抽出した後、5wt%食塩水を加え、1N−塩酸でpH2.0に調製し、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、減圧下トルエンを留去した。得られた結晶を濾取し、トルエンで洗浄後、減圧下乾燥し、エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(5.08g,88%)を得た。
実施例4 エチル 4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(36mL)にアジ化ナトリウム(4.87g、75mmol)と塩素酸ナトリウム(2.90g、27mmol)と37%塩化第二鉄水溶液(1.49g、3mmol)を加えて40℃に加熱した混合溶液に、あらかじめN,N−ジメチルホルムアミド(36mL)にエチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテノエート(18g、68mmol)を加え50℃で溶解した混合溶液を滴下した。滴下後40℃で1時間反応させた後、更に65℃で1時間反応させた。反応終了後、5℃に冷却し、アセトニトリル(7mL)と亜硝酸ナトリウム(1.18g、17mmol)を水(25ml)に溶解させた水溶液を順次滴下し、3M−硫酸水溶液でpH1.5に調整した。5℃で1時間攪拌した後、酢酸エチル(198ml)を加えて分液した。有機層を5%食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮すると結晶が析出し、この濃縮残渣にトルエン(90mL)を加えて5℃で12時間結晶を熟成させた。結晶をろ取した後、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥することで淡黄色粉末17.15gが得られた(収率82.5%)。
実施例5 エチル 1H−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジカルボキシレート
アジ化ナトリウム(2.83g,43.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(52.5mL)に塩化銅(I)(288mg,2.91mmol)を室温にて加えた。酸素雰囲気下、フマル酸ジエチル(2.50g,14.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5.0mL)を5℃にて加え、室温に昇温し、12時間撹拌した。その後、反応液を5℃まで冷却し、フマル酸ジエチル(2.50g,14.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5.0mL)を加え、反応液を室温に昇温し、12時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水(75mL)に注ぎ、亜硝酸ナトリウム(1.00g,14.5mmol)を加え、2N塩酸にてpH1.8に調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機層に飽和食塩水を加え、1N塩酸でpH1.0に調整した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物質を減圧下乾燥し、エチル 1H−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジカルボキシレート(5.96g,96%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.39(6H,t),4.44(4H,q).
実施例6 エチル 5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
アジ化ナトリウム(690mg,10.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50mL)に塩化銅(I)(35mg,0.35mmol)を室温にて加え、酸素雰囲気に置換した。5℃に混合溶液を冷却した後、エチル 4−(3,4−ジメトキシ−アニリド)−4−オキソ−2−ブテノエート(1.00g,3.58mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30mL)を30分間かけて添加した。反応液を室温まで昇温し、2日間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、亜硝酸ナトリウム(494mg,7.16mmol)を加え、2N塩酸にてpH1.5に調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機層に飽和食塩水を加え、1N塩酸でpH1.5に調整した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を約20mLにまで減圧下留去した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、減圧下乾燥させた後、エチル 5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(888mg,77%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.24(3H,t),3.74(6H,s),4.32(2H,q),6.94(1H,d),7.20(1H,dd),7.38(1H,d),10.70(1H,br−s).
参考例 エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
アジ化ナトリウム(40mg,0.62mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5.0mL)にエチル 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテノエート(104mg,0.39mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3.0mL)を5℃にて添加し、温度を室温まで昇温し、6時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷水(10mL)を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層を2N塩酸でpH1.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶剤を留去した。得られた油状物質を減圧下乾燥し、エチル 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキレート(63mg,収率52%)を得た。
Claims (5)
- 遷移金属化合物が塩化銅(I)または塩化鉄(III)である、請求項1に記載の製造法。
- 酸化剤存在下または酸素雰囲気下にて反応を行う請求項1または2に記載の製造法。
- 酸化剤が塩素酸ナトリウムまたは臭素酸ナトリウムである、請求項3に記載の製造法。
- R1が3,4−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ基、メトキシル基,R2がエチル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
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