JPH02235838A - 芳香族ケト化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規芳香族ケト化合物、その製法並びにこれ
らの化合物か゛ら製造される病気の治療及び予防用の薬
剤に関する。

〔従来の技術〕

西ドイツ特許公開公報第２８５４５５４号及び第３２０
２１　１　８号明細書から、レチノイド安息香酸舖導体
が腫瘍及び皮膚病、例えばニキビ又は乾−の局所又は全
身治療で薬理学的作用を有することが公知である。これ
らの化合物の｛式中、ＡＦｉ場合によシメデルー　ヒド
ロキシルー又はオ中ノー基によって置換されたエチレン
ー又はメチレン基ｔ−表し、Ｌは基：−ＣＨｚＣ−　　
　−Ｃ−ＣＨ２−　　　−Ｃ−Ｃ−、　−Ｃ−ＣＨｅ−
Ｃ−−Ｃ−Ｃ｝！，−ＣＨ．−Ｃ−　　　−ＣＩ｛２−
Ｃ−ＣＨ，−ｔ−異し　Ｒｌ及びＲ２は水素又はメチル
基を表し、Ｒ”ｒｉ水素、ヒドロキシー又はＣ，−ａ−
アルコキシ基ｔ−表し　Ｒ４は水素、Ｃｌ−４−アルキ
ル基、ハロデン原子又はメトキシ碁を表し　Ｒ５は水素
又はメトキシ基金表しＪ，ｊ／Ｒ’は水素、メチルー又
は二トリル基、式： ＯＲ“′ 〔式中、Ｒ’、Ｒ“及びＲ“′は炭素原子１〜９個を有
するアルキル基を表し、Ｒ′、Ｒ“及びＲ＃′のＣ原子
の合計は２〜１０であり、Ｒ′は水素であってもよい〕
の０２−１０−ケタール基又は基：？ ＩＩ −ＣＨＲフーＯＲ８　　　−ＣＨＲフーＮＲ’Ｒ”°　
　　−ＣＯＲＩＬ　　　　−ＳＲ１２　又は一ＳＯ■Ｒ
Ｌｌ 〔式中、Ｒγは水素又はＣｌ−４−アルキル基を表し　
Ｒ８は水素、Ｃｌ−４−、アルキルー　Ｃ１−２。−ア
ルカノイルー又は場合により置換されたべ冫ゾイル基を
表し　Ｒ９及びＲＩＯは水素原子、Ｃ１−，−アルキル
ー　Ｃ１−６−アルカノイルー又は場合によシ置換され
九べ冫ゾイル基又はそれらが結合している窒素原子と一
緒に、窒素原子の他に付加的に酸素原子を有していても
よい５ー又は６−ＩＡＣＪ飽和複素環式基を表し　Ｉｑ
ｌｌは水素、Ｃ１−４−アルキル基又は基−ＯＲｌ３又
は−ＮＲＬ４Ｒｌ３（式中、Ｒ↓３は水素原子、場合に
よ夛ヒドロキシル基１個又は２個によシ置換されたＣ＞
−Ｓ−アルキル基、場合によシ置換されたアリール基又
はアリール分で置換されたアラルキルｉｔ−表レＲｌ４
及びＲｌ５は水素原子、場合によシ置換され次アラルキ
ル基又はアリール基又はＲｌ４及びＲＩＩ５がこれらが
結合している窒素原子と一緒に、窒素原子の他に付加的
ＫｔｌＲＩＡ原子を有していての化合物及びその生理的
に認容性の塩が、特に剛作用Ｋ関して改善された作用特
徴を有することが判明した。

複素環式基−ＮＲ９Ｒ１０及び−Ｎ！Ｎ　４Ｈｌ　＆と
しては特に、ピロリゾニル、ビペリゾニル及びモルホリ
ニルが挙げられる。ぺ冫ゾイル基（　Ｒ８　、Ｈ９、Ｒ
１０）の有利な置換分は、メトキシー、ニトロー又はメ
チル基並びにハロデン原子、特に塩素、臭素である。ア
リール基（　ＲＬ３　、ＲＬ４　、ＲＬ５　）としては
、メチルー、メトキシー又はニトリル基によシ置換され
ていてもよい７エニル基が有利である。アラルキル基（
　Ｒｌ３　、ＲＬ＆　、Ｒｌ５　）としてはアリール部
で特にメチルー又はメトキシ基又はハｃＩデン原子、有
利には塩素又は臭素によク置換されていてもよいべ冫ジ
ル基が有利である。

Ｒ４がハロデン原子である場合κは、弗素が有利である
。

本発明による式Ｉの化合物は、原則的には公知方法によ
〕製造することができる。ケトンの徨々の製造法の概要
は、１メトーデン・デル・オーガニシエン●ヒエミー（
　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｇｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍ１ｅ　）’　（　７−ベンーウエイルーミュラ
−（　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｕｌｌｅｒ　））第
７／２　ａ−ｃ巻（　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｌｅｍｅ　Ｖｅ
ｒｌａｇ　，　Ｓｔ，ｕｂｂｇａｒｔ）に記載されてい
る。

本発明による化合物の合成に主として使用される方法を
下記に記載する： １．　式１　（　Ｌ−ＣＨ，−Ｃｏ一又ｒｔ−Ｃ’Ｏ−
ＣＨ２−）のデスオキシペンゾインは、例えば ａ）式ｆｆ： 〔式中、Ａ及びＲｌからＲ５は前記のものを表レＸは基
−ＯＲｌ６又はＮＲＬ　６Ｒｌフ（式中、Ｒ１６及びＲ
ｌ？はＣ】−，−アルキル基を表す）會表し、その際基
Ｒ３及びＲ　ｌ　６は一緒にＣ１−３−アルキレン鎖を
形成してもよ（、Ｒｌ８はＣ】−４−アルキル基を表ス
〕のホスホン酸エステルｔ−式１：′Ｔ３６ ＯＣＲ 存在で反応させ、それから得られたエナミン（Ｘ−ＮＲ
”　’Ｒ’フ）又は：ｔ−　／　−　／ｌ／　ｘ−ｆ　
ル（Ｘ−ＯＲ↓６）ｔ−酸性加水分解することによって
か、又はｂ）弐■又はＶ： １：ｌ３ ２，　　Ｌ−−Ｃ（０）ＣＨ，Ｃ（０）一の本発明によ
る式【の１，６−ジケト化合物又はそのエノール互変異
性化合物は、例えば ａ）式■： Ｖ ■ 〔式中、Ａ及びＲｌからＲ６は前記のものを表す〕のカ
ルボン酸クロリドを、式■又は■：Ｒ３ 〔式中、Ａ及びＲｌからＲ６は前記のものを表す〕のケ
トンを式■： ■ ■ ｃ式中、Ａ及びＲ１からＲ６は前記のものを表し、Ｙは
塩素又は臭＊ｔ−表す〕のー％ｃｌデン化ベンジルと適
当な金属の存在で、場合によシ触媒量の遷移金属触媒の
添加下に反応させる（その際１ｖを■と又はＶを■と反
応させる）ことによって、得ることができる。

〔式中　ＲｉｌｌはＣ１−４−アルキル基を表す〕のテ
レフタル酸エステルと塩基の存在で反応させるか、又は ｂ）式Ｘ： Ｒ’　　０ 〔式中、Ａ及びＲ１からＲ６は前記のものを表す〕のカ
ルコンに先ず臭素を付加し、次いで好適な塩基を用いて
臭化水素を除去し、最後に酸性加水分解することによっ
て、製造することができる。

６．　本発明による式［　（Ｌ冨−Ｃ（０）ＣＨ２ＣＨ
２Ｃ（０）−）の１８４−ゾケト化合物は、式ＸＩ： 〔式中、Ａ及びＲＬからＲ５は前記のものを表す〕のク
ロルエチルケトンを先ず好適な塩基と反応させて弐Ｘｆ
ｉ： 〔式中、Ａ及びＲ１からＲ３は前記のものを表す〕のビ
ニルケトノにし、これを式ｘＩ： Ｒ６ 〔式中　Ｒ６は前記のものを表す〕のベンズアルデヒド
と―ウムボールングス’　（Ｕｍｐｏｌｕｎｇｓ　）触
媒の存在で更に反応させることによって製造することが
できる〔例えば、Ｈ．シュテツター（　ＳｂｅＬｂｅｒ
　）及びＪ．クラツセルト（ＫｒａｓｇｅｌりＪ．　Ｈ
ｅｂｅｒｏｃｙｃＬｉｃ　Ｃｈｅｍ．　１４巻、５７６
頁（１９７７）参照〕。

４．更に、１から３に記載の方法又はその他の方法によ
ク製造した式【の化合物を、基Ｒ６の変換により本発明
によるその他の式Ｉの化合物に変えることができる。

１．ａ）によるウイツチヒーホーネル反応は、このため
に常用のｄ剤、例えばテトラヒドロ７ラン、ゾエチルエ
ーテル、１，２−ジメト中シエタン、ｎ−へ中サン、石
油エーテル、トルエン、ゾメチルスルホキシド、ゾメチ
ルホルムアミド又はそれらの混合物中で、温度−７８〜
＋６０゜Ｃで実施されるが、その際、温度は使用される
塩基に強く影響される。

塩基としては、水素化ナトリウム、ジメチルスルホキシ
ドのナトリウム塩、アルコラート、例えばナトリウムメ
タノラート又はカリウム−ｂ−デタノラート又はリチウ
ムオルガニレル、例えばｎ−デチルリチウム′１ｋＯ！
用する。有利には弐…のホスホン酸エステルを金属化す
るために、塩基としてｎ−デチルリチウムを温度−７８
〜６０℃で使用し、その後ベンズアルデヒド成分を添加
し、温度２５℃で反応を完結させる。

１．ｂ）による反応には少なくとも等モル量の金属及び
／又は金属塩が必要である。中間生成物として相応する
有機金属化合物が生じるので、例えばマグネシウム、カ
ドミウム、亜鉛又はリチウムの化合物が生じる。特に亜
鉛、有利には銅又は鯖で前もって活性化された亜鉛が有
利である。場合によシ、触媒量の遷移金属触媒、有利に
はパラジウム及びニッケル、例えばビス（トリフエニル
ホス７イン）パラジウム（ｆｆ）　クロリド又はテトラ
キス（トリフエニルホスフイン）パラジウム金添加する
。この橿の触媒の添加は特に還元性金属として亜鉛を使
用する場合に有利である。

溶剤として、特にエーテル、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロ７ラン、ジ万キサン又は１，２−ジメトキ
シエタン、場合によシ芳香族炭化水素、例えばぺ冫ゼン
又はトルエン金使用する。反応は温度Ｏ〜６０℃、有利
には２０〜４０°Ｃで実施される。

２．ａ）によるエステル縮合は原則として塩基性及び酸
性触媒下に行わｎるが、しかし多くの場合に塩基、例え
ばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、ア
ルカリ金属アルコラ一ト、例えばナトリウムメタノラー
ト、ナトリウムエタノラート、カリウムーね−デタノラ
ート又はアルカリ金属アミド、例えばリチクムー、ナト
リウムー又はカリウムアミドを使用する。

有利に使用される尋剤はアルコール、例えばメタノール
又はエタノール、エーテル、例えば９工ｆルエーテル、
シイソプロビルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオ中
サン又は１．２−ゾメトキシエタン、芳香族炭化水素、
例えばトルエン又はキシレン、又はゾメチルホルムアミ
ドである。反応は温度２０〜１４０℃、有利には８０〜
１２０°Ｃで実施される。

２．ｂ）による好適な塩基は、例えばアルコラート、例
えばナトリウムメタノラート又はカリウムーｂ−デタノ
ラートである。加水分解は希又は濃鉱酸、例えば塩酸又
は硫酸を用いて行う。

６．　による塩化水素の除去には、待に有機窒素塩基、
例えばトリエチルアミン又はピリジンが好適である。弐
罵のビニルケトンは単離することができるが、しかしそ
の場でのその他の反応が好適である。ウムボールング反
応の意味の式■のベンズアルデヒド酵導体とのカップリ
ングは、シアニド陰イオ／に１ってか又は更に有利には
チアゾリウム塩、例えば６−べ冫ゾルー５−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリドによ
シ接触される。解剤としては有利にはジメチルホルムア
ミドが使用される。

４．による方法には例えば下記が属する二式中　Ｂ，６
がカルボアルコ中シー又はニトリル基を表す一般式■の
安息香酸エステル又はべ冫ゾニトリルを、鹸化によシ遊
離カルざン酸及びその生理的に認容性の塩に変えること
ができる。鹸化は有利には低級脂肪族アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、！ロパノール、インプロパ
ノール又はｎ−デタノールと水の混合物中で、過剰に使
用される水酸化アルカリ、有利には水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムの存在で、反応混合物の沸点で実施さ
れる。

本発明によるアミドは、自体公知の方法で、相応する安
息香酸を先ずカルポニル活性誘導颯例えば酸ハｅＩデン
化物、酸アジド、酸イミダゾリド又は識無水物に変え、
これをアミンＨＮＲＬ４Ｒ１５で処理することによって
、襄造することができる。

式Ｉのカルボン酸、カルボン醒エステル、カルボン酸ア
ミド又はニトリルは、自体公知の方法で相応するアルコ
ール又はアミンに還元することができる。有利には反応
を金属水素化物又はアルカリ金属水素化物を用いて好適
な廖剤の存在で実施する。金属水素化物としては、有利
には一体金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化硼素リチウム又は水素化ジインデチルアル
ミニウムを使用する。有利な溶剤は、エーテル、例えば
ゾエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン又
は１．２ージメトキシエタンである。

式ＩＯアルコール又はアミンを自体公知の方法で塩化ア
ルカノイル又は塩化アロイル又は−無水物を用いてアシ
ル化して、相応するエステル又はアミドにするか、又は
ハロゲン化アルキル、有利には臭化アルキル又は沃化ア
ルキルを用いてアルキル化して相応するエーテル又は高
アルキル化アミンにするか、又は好適な酸化剤、例えば
葭化インガン（ＩＹ）を用いて酸化して相応するアルデ
ヒドにすることができる。

式■のアルデヒドは相応する式］のニトリルを水素化ジ
イソデチルアルミニウムと溶剤、例えばトルエン、ヘキ
サン又はテトラヒドロ７ラン中で−４０℃と室温の間の
温度範囲で還元することによって得ることができる。

本発明による化合物及びその生理的に認容性の塩は、そ
の薬理的特性によシ皮膚、粘膜及び内部器官の前癌及び
癌の局所及び全身治療で、並びにニキビ、乾一及びその
他の病理学的に変化した角化を伴う皮膚病、特に魚Ｍ−
、ダＩ）二一病、苔−、白板症でも又は湿疹、白斑、洸
、皮膚の光線障害（早期老化）、更に乾燥眼及びその他
の角膜病に対して並びにリュウマチ病、特に炎症性又は
変性タイプのものの治療に、関節、筋肉、朧及びその他
の運動器のリュウマチの治療に使用することができる。

有利な適用分野は、皮膚病及び太陽光線によるか、医術
的、例えばコルチコイドによシ誘発されたアトビーのよ
うな皮膚障讐の治療の他に、前癌及び腫瘍に対する予防
である。

薬理学的作用は例えば次の試験モデルによシ示される二
本発明による化合物は、試験管内（ｉｎ　ｖｉｂｒｏ）
でハムスターの気管組織に対してビタミン人欠乏による
角化を阻止する。角化け発癌化の早期相に属し、この発
癌化は同様の技術で生体内（１ｎ　ｖ１ｖｏ）で化学的
化合物、エネルギー光線又はウイルス性細胞変化による
発病後に本発明による式■の化合物によシ阻止される。

この方法はＣａｎｃｅｒ　Ｒａｇ．　５　６、９　６　
４　〜９　７　２頁（１９７２）又はＮａｂｕｒｅ　２
　５　５　、４　７〜５　０頁（１９７５）に記載され
ている。

更に、本発明による化合物によって、悪性の変化のある
特定の細胞の増殖が抑制される。この方法は、Ｊ．　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎａｋ．　６　０巻、１０３５〜１０４
１頁（１　９７８）、ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｌａｌＣｅｌ
ｌ　Ｒｅａｅａｃｈ　１　１７巻、１５〜２２頁（１９
７８）及びＰｒｏｃ．　Ｎａｉｌ．　Ａｃａｄ．　８ｃ
ｉ．　ＵＳＡ　７　７巻、２９３７〜２９４０貞（１９
８０）に記載されている。

本発明による化合物の抗関節炎作用は、常法で動物実験
でアゾエパンスー関節炎一又は連鎖球菌細胞壁？ｆｌ発
一関節炎−モデルで測定することができる。例えばニキ
ビの治療用の皮膚化学的活性は、特にニキビ解消性及び
リノーマウスのモデルの嚢胞数を減少させる力により立
証することができる。

この方法は、Ｌ．Ｈ．クリグマｙ　（Ｋｌｌｇｍａｎ）
著−デ　ジャーナル　オデ　インベステディチデデルマ
トロゾ−（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅ！
ｌ′ＧｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）’　７
　５巻、３５４〜３５８頁（　１　９７８　）に記載さ
れている。

本発明のいくつかの例で行なった結果を示す。

リノーマウスモデル ３　　　　　　　　０．０１　　　　　　　　　３９．
５４　　　　　　　　０．０１　　　　　　　　　　６
９．４９　　　　　　　　０．０１　　　　　　　　　
　２６．４皮膚化学的活性のその他の目安は、ノ・ムス
ターの体側器における脂腺の減少及びそれによって生じ
る脂産出の減少である。この方法はＥ．Ｃ．ゴメツ（Ｇ
ｏｍｅｚ）著Ｊ．Ａｍ．　Ｄｅｒｍａｌ，ｏｌ．　６巻
、７４６〜７５０頁（１９８２）に記載されている。

更に、本発明による化合物によシ達成されるｔｌ／線に
よシ誘発される皮膚障害の修復は、動物モデルで調べる
ことができる。この方法は、Ｌ．Ｈ．クリグマンその他
著Ｃｏｎｎｅｃｔ．　ＴｉｓｓｕｅＲｅａ．　１　２巻
、１３９〜１５０頁（１９８４）及びＪ．　Ａｍ．　Ａ
ｃａｄ．　Ｄｅｒｍａｈｏｌ．　１　５巻、７７９〜７
８５頁（１９８６）に記載されている。

従って、本発明のその他の目的は、式【の化合物を常用
の賦形剤又は希釈剤と共に作用物質として含有する、局
所及び全身用に使用するための治療剤及び化粧品である
。

薬剤は経口、腸管外又は局所に適用することができる。

この種の調剤製剤は例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣剤、カ
プセル、丸剤、粉末、尋液又は懸濁液、注入一又は注射
液並びにパスタ、軟膏、ゼリー　クリーム、ローション
、パウダ、溶液又はエマルジョン及び噴一剤である。

治療剤及び化粧剤は、本発明によシ使用される化合物を
局所適用で０．０　０　０　１〜１％の濃度、有利には
０．０　０　１〜０．１％の濃度で、全身適用では有利
には１回の用量で０．１〜５０〜ｔ−含有し、一日当シ
症状の種類と東度に応じて１回又は数回の用量で投与す
ることができる。

本発明による医薬及び化粧品は、常用の固体又は液体の
賦形剤又は希釈剤及び一般に使用される１Ａ薬的助剤を
用いて、所望される適用の種類に応じて好適な用菫で公
知方法によシ製造される。錠剤は、例えば作用物質を公
知助剤と、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース
、糖、ンルピット、マンニット、ポリビニルピロリドン
、廚解剤、例えばトワモロコシ殿扮又はアルギン酸、結
合剤、例えば澱粉又はゼラテ／、滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又は滑石及び／又はデボー効果を得る
次めの薬剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセト７タレート又は
酢酸ポリビニルを含有することができる。錠剤は数層か
ら成っていてもよい。

従って、糖衣錠は錠剤と同様にして製造した核を、一般
に糖衣錠被覆で使用される薬剤、例えばポリビニルビロ
リドン又はシエラック、アラビアプム、滑石、二酸化チ
タン又は楯で被覆することによって、製造することがで
きる。その際、楯衣被覆は多層から成っていてもよく、
その際、錠剤で前記した助剤を使用することができる。

本発明による作用物質を有する溶液又は懸濁液は、付加
的に矯味剤、例えばサツカリン、サイクラメート又は糖
並びに芳香剤、例えばパ二ラ、オレンゾエキスを含有し
てもよい。更に、懸濁助剤、例えばナトリウム力ルボキ
シメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ
ぺ冫ゾ二ートを含有することができる。作用物′Ｘ．を
含有するカ！セルは、例えば、作用物質を不活性賦形剤
、例えば乳楯又はンルビットと混合し、ゼラチンカプセ
ルに入れることによって製造することができる。

局所適用の丸めの化粧及び製薬的調剤の有利な常用の成
分は、例えば次のものである：同時Ｋ　粘稠剤又はデル
化剤であってもよい陰イオン、陽イオン及び非イオン性
乳化剤及び乳化安定化剤、例えばポリビニルｔロリドン
、脂肪族アルコール、グリセリンモノステアレート、ホ
リアクリル酸、セルロース誘導体及び酸化エチレン／酸
化ｆロビレン／デロック重合体、固体又は液体油成分又
は鉱物性、植物性又は動物性起源の固体、合成エステル
油、例えばグリセロールトリエステル及びミリスチン酸
イングロビル、親水成分、例えばグリセリン、ポリエチ
レングリコール及Ｕｆロビレングリコール。

更に化粧品の内容物質として、例えば、光線遍祈剤、鱗
色化剤、保存剤、酸化防止剤、顔料、色料、エーテル油
及び香油、ビタミン、植物エキス、コラーデン等が挙げ
られる。これらの物質は例えばＣＴＦＡ　Ｃｏａｍｅｔ
１ｃ　Ｉｎｇｒｅｄｌｅｎｂ　Ｄ１ｃｔ１ｏ−ｎａｒｙ
第６版、ワシントン、１９８２に記載されている。

本発明による化合物の若干のものは、酸性水素原子を有
し、従って塩基を用いて常法で生理的に認容性のよく水
に溶けやすい塩に変えることができる。好適な塩は例え
ばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム、
カリウム及びリチウムの塩及びアルカリ土類金属塩、特
にカルシウム又はマグネシウムの塩、並びに好適な有機
塩基との塩、例えばＣｌ−６−アルキルアミン、例えば
メチルアミン、エチルアミン又はシクロヘキシルアミン
又は置換されたＣ１−６−アルキルアミン、特にヒドｃ
ｘＩ？シ置換されたアル中ルアミン、例えばゾエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン及びトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン並びにビペリゾン又はモルフオ
リンとの塩である。

場合により、得られ九本発明による式１のアミンを、公
知方法によシ生理的に認容性の酸の酸付加塩に変えるこ
とができる。常用の生理的に認容性の無機醒としては、
例えば塩酸、美化水素酸、燐酸又は硫酸が挙げられ、有
機酸としては、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒
石酸、リン−／酸、クエン酸、サリチル酸、アゾ一ン酸
又は安息香酸が挙げられる。その他は“７オルトシュリ
ツテ争デル●アルツナイミツテルフオルシュ７グ（　Ｆ
ｏｒｈｓｃｈｒｉｂｔ，ｅ　ｄｅｒ　Ａｒｚｎｅ−１ｍ
ｌＤｅｌｆｏｒａｃｈｕｎｇ　）’第１０巻、２２４〜
２２５頁（’　Ｂｊｒｋｈａｕａｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　
，　Ｂａａｅｌ及びＳｔ，ｕＬｔｕｇａｒｌｌｌ．１９
６６年）に記載されている。

例　　１ １−（４−カルポメトキシ７エニル）−６−＜５．６．
７．８−テトラヒドロ−５　．　５　，　８．８−テト
ラメチル−２−ナフチル）−１．３−ゾクパンシオン トルエン２１ｒＲｌ中の水素化ナトリウム６．６ｇ（　
０．１　５　％／’　）　＋２）Ｉｔ！ｌｌｌｇＫ、窒
素下ＫＩＱＯ℃でトルエン８０ｍ及びゾメトキシエタン
２０ＩＩＬ／中のテレフタル酸ジメチルエステル１９．
４ｇ（０．１モル）及び６−アセチルー１　．２．５．
４−テトラとドロ−１　．１　，４，４−テトラメチル
ナフタリン２　３　ｇ（　０．１モル）の溶液を滴加し
た。５時間還流下に攪拌し丸。冷却後、反応混合物に水
５０ゴを加え、半濃縮塩酸で酸性にし、水５００ゴに注
ぎ、クロロホルムで抽出した。沈澱し九生成物を吸引濾
過し、クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮した。残分及び粗生成物を合し、熱メタノールで数
回洗浄した。結晶を乾燥させた後、標題化合物２　２．
１　／ｉ　（融点１２８°Ｃ）が得られた。

例　　２ １−（４−カルポメトキシ７エニル）−３−（２．３−
ゾヒドロ−１．１，２．３．３−ペンタメチルー５−（
ＩＨ）一インデニル）−１ｊ３−ｆＱパンゾオン 例１と同様にして、５−アセチルー２，６−ゾヒドａ−
１．１　．２，３．３−ペンタメチル−（ＩＨ）一イ７
デン２　３　ｇ　（　０．１モル）及びテレフタル酸ゾ
メチルエステル１　９．４　ｇＣ．　０．１モル）から
、標題化合物１　８．１　ｇ（融点１２０〜１２５℃）
が得られた。

例　　３ １−（４−カルポメトキシ７エニル）一３一Ｃ５．６．
７．８−テトラヒドロ−５．８．８−トリメチル−２−
ナフタレニル）−１．３−プロパンシオン 例１と同様にして、７−アセチルー１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１．１．６−トリメチルーナフタリン１０
ｇ（４６ミリモル）及びテレ７タル酸ジメチルエステル
９ｇ（４６ミリモル）から、標題化合物４．８　ｇ（融
点９１〜９２℃）が得られた。

例　　４ １−（４−カルポキシ７エニル）−３−（５．６．７．
８−テト乏ヒドｌ＝ｔ−５．５，８．８−テトラメチル
−２−ナ７タレニル）−１．５−プロノヤンシオン ６−７セチルー１．２，３．４−テトラヒド０−１　．
１　，４．４−テトラメチルナフタリン２０ｇ（８７ミ
リモル）、４−ホルミル安息香＆１！２１３ｇ（８７ミ
リモル）及び水酸化ナトリウム小片８ｇ金メタノール１
００１［／中で１夜室渥で攪拌した。次いで氷／水上に
注ぎ、エーテルで抽出した。水相中のエーテル残分を窒
素の吹き込みにより除去した。濃塩酸で酸性にし、生じ
た結晶を吸引濾過し、乾燥４；＆３−（４−カルポ中シ
フエニル）−１−（５，６．７．８−テトラヒドｏ−５
．５．８．８−テトラメチルー２−ｆ７タレニル）−２
−プロペン−１−オン２　４．９　．Ｆ　Ｃ融点１９９
〜２０１℃）が得られ喪。

塩化メチレン１００ｄ中のこのカルコンカルポンｍｌ８
．１ｇ（５０ミリモル）の廖液に、−５〜０℃で塩化メ
チレン１００ｍｌ中の臭素８．５　．９　（　５　５ミ
リモル）の溶液を滴加した。１時間、後攪拌し、次いで
ｍ剤を真空中で蒸留し友。

残ｆをメタノール８５ｍ中に入れ、３０％のメタノール
性ナトリウムメタノラート醇液２９．２ｙに加えた。反
応混合物’ｔ−３時間６５゛Ｃで攪拌した。２５゜Ｃに
冷却し、濃塩酸９酊で酸性にした。もう一度６時間６５
“Ｃで攪拌し、次いで室温で１夜放置しな。沈澱した沈
波物を吸引濾過し、乾燥させた。

精製するために、粗生成物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶
液中に溶かし、エーテルで３回抽出した。！！４留エー
テルを窒素を用いて水相から遂出し、次いで濃塩酸で酸
性にした。結晶を吸弓濾過し、乾燥させた後、標題化合
物１０．３ｇ（融点２００〜２０２°Ｃ）が得られた。

例　　５ １−（４−カルポメトキシフエニル）−４−（５，Ｓ，
７．８−テトラヒドロ−５．５，８．８−テトラーメチ
ル−２−ナ７タレニル）−１，４−ブタンシオン 塩化メチレン２　０　０　ｙｒ／中のクロルグロピオン
酸クロリド７　０　ｇ（　０．５　５モル）の浴液に、
０〜５℃で無水塩化アルミニウム７　３．５　１　（　
０．５５モル）全少量ずつ株加踵その後同じ温度で塩化
メチＶン２００プ中の１　．２，３．４−テトラヒドロ
−１．１，４．４−テトラメチルナフタリン９　４　ｇ
（０．５モル）の詳液ｔ−滴加した。

１夜室温で攪拌し、氷／水１１に注ぎ、塩化メチレン各
々５０ＣＪＬｌで６回抽出した。合した有機相を飽和炭
酸水素ナ｝　ＩＪクム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮させた。６−（６−クロルー
プロｔオニル）−１．２，３．４−テトラヒドロ−１．
１，４．４−テトラメチルナフタリン１３８ｇが油状物
として残留した。構造をＨ−Ｎ）ａ一分光分析により確
認した。

６−（６−クロルデロビオニル）−１．２，６．４−テ
トラヒドロー１．１．４．４−テトラメチルナフタリン
５．６　ｇ（　０．０　２モル）及びトリエチルアミン
３．３　ＷＬｌ（　０．０　２　４モル）をジメチルホ
ルムアミド３０ゴ中で室温で１時間攪拌した。次いで、
ジメチルホルムアミド１Ｑｍ／中の４−ホルミル安息香
酸メチルエステル６・６ｇ　（　０．０　２　５モル）
及び３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾリウムクロリド１ｇの溶液ｔ−滴加した
。１時間後攪拌し、その後氷／水上に注ぎ、各々酢酸エ
ステルで２回抽出し、合し九有機抽出液を水で１！回洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させた。こ
の残分（　６．４　ｇ　）からエタノールから再結晶さ
せた後に、標題化合物６．７ｇ（融点１３９〜１４１°
Ｏ）が得られた。

例　　６ １−（４−カルポメトキシ７エニル）−２一Ｃ５．６．
７．８−テトラヒドロ−５　．　５　，　８．８−テト
ラメチル−２−ナフタレニル）エタンシオン 無水トルエン２０Ｃｌ！／中の（４−カルボメトキシ７
エニル）メチルトリフエニルホスホニクムデロミド５　
４．５　ｇ（　６　６　ミリモル）の懸濁液に、室温で
カリウムーｂ−デタノレート７．９　ｇ（６６ミリモル
）を少量ずつ添加した。１０分間、後攪拌し、その後還
流加熱し、５．６，八８−テトラヒドロ−５．５，８．
８−テトラメチルナフタリン−２−カルポン酸クロリド
７．５ｆ！　（．　３　５　ミ！Ｊモル）を滴加した。

溶液が脱色した後、冷却し、固体を濾別した。鑵液全嬢
縮し、残留した油秋物をメタノールから舛結晶させた〔
イリド（Ｙ１１ｄ）中間段階、融点２０１〜２０３’Ｏ
　）。このイリド３６２ｇ及び過沃素酸ナトリウム３．
１ｇを、エタノール４Ｑｍ／及び水１０ｙＬｌから成る
混合物中で１時間還流下で加熱した。冷却後、反応混合
物に飽和塩化ナトリウム溶液金加え、塩化メチレンで抽
出した。有機相を硫醒マグネシウム上で乾燥させ、濃縮
した。残分をｎ−ヘグタン中で攪拌し、固体を濾別し、
濾液を濃縮した。エタノールから再結晶させた後、標題
化合物Ｌ５ｇ（融点９３〜９６℃）が得られた。

例　　７ ２−（４−カルボキシフエニル）−１−（５．６，７．
８−テトラヒドロ−６−メトキシ−５．５．８．８−テ
トラメチル−２一ナ７ｊ１レニル）エタノン （Ｅ）　−　４　−　Ｃ　２　−　（　５　，　６　，
　７　．　８−テトラヒドロー６−メトキシ−５．５．
８．８−テトラメチル−２−ナ７タＶニル）−１−エテ
ニル〕ペンゾニトリル金クロロホルム中で元素の臭素を
用いて臭素化することによシ得た、１　，２−ゾデロム
−１−（４−シアン７エニル）−２−（５，（Ｓ，７．
８−テトラヒドロー６−メトキシ−５．５，８．８−テ
トラメチル−２−ナ７タレニル）エタン１４．６ｇ（２
９ｆリモル）及び水酸化カリウム小板１５．３ｇをｎ−
デタノール６・８ｄ中で１時間還流下に加熱した。その
後、氷／水に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性にし、エーテルで３
回抽出した。合したエーテル抽出物を水で洗浄して中性
にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し九。３日後
、ｎ−デタノール含有残分中に結晶が生じ、これを吸引
濾過し、少童のエタノールで洗浄し丸。標題化合物２．
９　ｇ（　Ｍ点１６４〜１６５℃）が得られた。

例　　８ ２−（４−カルポメト争シ７エニル）−１一（５，６，
７．８−テト２ヒドＨ　−　５　．　５　．　８．８−
テトラーメチル−２−ナ７タレニル）エタノン ゾメトキシエタン４Ｑ扉！中のビス（トリ７エニルホス
フイン）一パラジウム（■）一ジクロリド０．５　６　
ｇ及び亜鉛粉末２．１ｇの懸濁液に室温で、ジメトキシ
エタン２０１１１７中の５．６．７．８−テトラヒドロ
−５．５，８．８−テトラメチルナフタリン−２−カル
ポン酸クロリド４ｇ（１６ミリモル）及び４−（プロム
メチル）安息番酸メチルエステル４ｇ（　１　６ミリモ
ル）の溶液を滴加した。その後、反応混合物ｔ６時間還
流下に加熱し九。冷却し、固体ｔ−濾別し、濾液を活性
炭と一緒に加熱し、熱時濾別レた。濾液ｔ−嬢縮し、繰
シ返しメタノールから３回、最後にインノロパノールか
ら再結晶させた後、標聴化合物０．９　９　（融点１０
６〜１０４℃）が得られ友。

例　　９ ２−（４−カルポメトキシ７エニル）−１（５．６，７
．８−テトラヒドロ−４−メトキシ−５，５，８，８−
テトラメチル−２−ナ７タレニル〕エタノン ５．６，７．８−テトラヒドロー４−メト會シ−５．５
，８．８−テトラメチルナ７タリンー２−カルポン酸ク
ロリド： １．２．５．４−テトラヒドロー５−メトキシ−１．１
，４．４．７−ペンタメチルナフタリン２０ｇ（８６ミ
リモル）、水酸化ナトリウム４．９．！ｉ’Ｓ２リジン
５８ｍ及び水６０Ｍを一緒にし、９５℃に加熱した。こ
のｍ度で過マンガン酸カリウム５　２．５　ｇを少量ず
つ添加し九。２時間９５゜Ｃで後攪拌し、冷却し、エタ
ノール６Ｍを徐々に滴加した。次の日、マンガン鉱を濾
別し、熱い２Ｎの水酸過ナトリウム溶液でｆ！ｊ：．洗
浄した。濾液（２相）にエーテルを加え、その後３相と
なつ九。まん中の相を分離取得し、石油エーテルで２回
抽出し、一塩酸で酸性にした。

析出した白色沈澱物を吸引濾過し、乾燥させた：５，６
，７．８−テトラヒドロー４−メトキシ−５．５，８．
８−テトラメチルナフタリン−２−カルボン酸９．２ｇ
。

これを１５ｇ（１９ミリモル）トルエン３０ｄ中に廖か
し友。ジメチルホルムアミド３滴を添加し、次いで蓚酸
クロリド２．９　ｇ（　２　３ミリモル）を徐々に滴加
した。室温で６０分間、後攪拌し、引続き、７０℃に加
熱し、この温度でガス発生が観察されなくなるまで、攪
拌した。

冷却し、溶剤を真空中で除去した。粗５，６，７，８−
テトラヒドロー４−メトキシ−５，５，８，８−テトラ
メチルナフタリン−２−カルボン酸クロリド６．１ｇが
残留し、この構造はＨ−ＮＭＲによ夛確認された。

２−（４−カルポメト中シフエニル）−１　−（５，６
．７．８−テトラヒドロー４−メトキシ−５．５，８．
８−テトラメチル−２−ナ７タレニル）エメノン 亜鉛粉末２．１ｇ及び酢敵鋼（ＩＩ）　０．２　１　ｇ
を冷却下に酢酸７．６ｄと一緒に６０分間２０℃で攪拌
し次。亜鉛一鋼一組を吸引濾過し、無水エーテルテ２１
！２ｌ及び無水ゾメトキシエタンで１回洗浄し九。ゾメ
トキシエタン１５ゴ中のこのようにして製造した亜鉛一
銅一組及びビス（トリ７エニルホスフィン）パラゾウム
（ＩＩ）クロリド０．５　６　９から成る懸濁液に、ジ
メト千シエタン６０＋１７中の５．６，７．８−テトラ
ヒドロ−４−メトキシ−５．５，８．８−テトラメチル
ナフタリン−２−カルポン酸クロリド４．５　ｇ（　１
６ミリモル〕及び４−（プロムメチル）安息香酸メチル
エステル３．７　１１　（　１　６ミリモル）の溶液を
室゜温で滴加した。７５分間攪拌した。引き続き、反応
混合物をセライトｋ用いて濾過し、濾液を濃縮した。残
渣からメタノールから３回再結晶させｔ後、４７ｇ題化
合物２．０　ｇ（融点１４３〜１４４°Ｃ〕が得られた
。

例１０ １−（４−カルポメトキシ７エニル）−２−＜５．６，
７．８−テトラヒドｅ１−　５　．　５　，　８．８−
テトラーメチル−２−ナフタレニル）エタノン ６−（プロムメチル）−１　．２，３．４−テトラヒド
ロー１．１，４．４−テトラメチルナフタリン： １，２−ジクロルエタン１１中の１．２，！１．４−テ
トラヒドロ−１．１．４．４．６−ペンタメテルナフタ
リン１　２　１　ｇ　（　０．６モル）及び２，２′−
アゾジブチロニトリル１スパーテル先端量の溶液に、８
０℃でＮ−デロムスクシンイミド１　１　７．５　ｆｉ
　（　０．６　６モル）及び２，２′−アゾゾイソデチ
ロニトリル２ｇから成る混合物を少量ずつ添加した。そ
の後、冷却し、廖液を真空中で除去し、残分をｎ−へブ
タンと攪拌混合した。沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮
させ九。

残分を蒸留し、こうして６−（デロムメチル）−１．２
，３，４−テトラヒドロー１，１，４，４−テトラメチ
ルナフタリン１０９ｇ（沸点１２２〜１２４℃〕が得ら
れた。

１−（４−カルポメト中シフエニル）−２一（５，６，
７．８−テトラヒド−−５．５，８．８−テ｝，｝−メ
チル−２−ナ７タレニル）エタノン； 例９と同様にして、テレフタル酸モノメチルエステルク
ロリド１０ｇ（５０ミリモル）及び６−（プロムメチル
）−１　．２．３．４−テトラヒドロー１．１，４，４
−テトラメチルナフタリン１４ｇから、標題化合物０．
３　ｇＣ　瀬点９６〜９７℃）が得られた。

例１１ ２−（４−カルポキシ７エニル）−１−（５．６，７．
８−テトラヒドｃ１−５．５，８．８−テトラメチル−
２−ナフタレニル）エタ／冫５．６，７．８−テトラヒ
ドロ−５．５，８．８−テトラメチル−２−ナ７タアル
デヒド６５．４ｇ（　０．３モル）１−無水エタノール
７５１１１／中でオルト峡醒エチルエステル５　６　１
１　（　０．３　８％ル）及び４−｝ルエンスルホン酸
０．３　ｇと室温で１６時間攪拌した。その後、無水炭
酸ナトリウム７．６ｇｔ添加し、約１５分間攪拌し、固
体を吸引濾過し、濾液ｔ−濃縮し友。ジエチルアセター
ル９２ｇが残留し九。無水塩化メチレン２４０ｄ中のこ
のジエチルアセタール７　３．５　ｇ（０．２５モル）
及びトリエチルホスフィット４　２．２　ｇ（　０．２
　５モル）の尋液に−１０℃で窒木下に三弗化ｓ＊−　
’）工ｆルｘ−ｆラ−　ト３８　．ｌｉ’　（　０．２
６５モル）１：滴加し之。１夜徐々に室温にし、次いで
水８０ｒＲｌを加え、相ｔ分離し、有慎相金硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮し友。カラムクロマトグラフイ
ー（シリカデル：ｎ−へゾタン／酢酸エステル１：０→
１）によシ楕製し九後、僅かに不純な１−エトΦシー１
　−　（５　，　６　．　７．８−テトラヒドロ−５．
５．８．８−テトラーメチル−２一ナ７ターレニル）メ
チルーホスホン酸ゾエチルエステル３　５．５　／が油
秋物として得られ九が、この構造はＨ一及び”Ｃ−ＮＭ
Ｒによシ確認された。

無水テトラヒドロ７ラン５０ｒｄ中のこのホスホネート
７．６　９　（，　２　０ミリモル）の醗液に−　７　
８　’Ｏで窒素下にｎ−へキサン中のｎ−デチルリチウ
ムの１．６Ｍ溶液２８８１／（４４ミリモル）を滴加し
比。３０分間、後攪拌し、次いで同様にして−７８゜Ｃ
でテトラヒドＱ７ラン２０！ＩＬｌ中の４−ホルミル安
息香酸メチルエステル５．６ｇ（２０ミ’／モル）の溶
液ｆ−調加した。室温にし、なお１＃間、後攪拌した。

反応混合物を水に加え、エーテルで抽出し、エーテル相
を水で洗沖レ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した
。

残分をカラムクコマトグラ７イー（シリカデル；ｎ−へ
プタン／酢酸エステル９　５　：　５　）　ＧＣよりｆ
＃製し、僅かに不純な２−（４−カルポメトキシ７エニ
ル）−１−エトキシ−１−（５，６．７，８−テトラヒ
ドロ−５．５，８．８−テトツーメチル−２−ナ７タレ
ニル）エテ７　６．７　９が得られ死。これ７ｋ２ｇ（
５ミリモル）メタノール１５ｒＬｔ及び水１０１１／か
ら成る混合物中で水酸化カリウム０．５ｇと一緒に３時
間還流下に加熱した。冷却後、水に庄ぎ、エーテルで抽
出した。水相ｔ−２Ｎ塩酸で酸性にし、油状物として析
出する粗生成ｖ！Ｊをエーテルで抽出した。エーテル抽
出物ｔ−ｄ細し、浅分をテトラヒドロ７２ン１６１／中
に溶かし九。２Ｎ塩ｒＲ４履ｌを添加し、反応混合物ｔ
−３時間還流下に加熱した。冷却し、水を添加し、相を
分離し、有機相を濃縮した。

残渣として標題化合物ｏ．ｓｇ、ｃ融点２０４〜２０６
℃＼　ＲＦ麿０．５　９　（　Ｄ　Ｃ　：シリカデル；
塩化メチレン／メタノール９Ｍ　））が得られた。

例１２ １−（４−カルボキシ７エニル）−２−（５，６．７．
８−テトラヒドロ−５．５，８．８−テトラメチル−２
−ナ７タレニル）エタンソオン １−（４−カルポメトキシフエニル）−２−＜５．６．
７．８−テトラヒドロ−５　．　５　，　８．８−テト
ラメチル−２−ナ７タレニル）エタンジオン（例６）３
．９ｇ（１０ミリモル）ｔ−濃硫水 酸５ｓｔ／，氷酢Ｉ１！８０ＷＬｌ及びへぺ４Ｑｄから
成る混合物中で８時間還流下に加熱した。その後、水５
００！ＩＬｌ中に注ぎ、沈澱した結晶を吸引濾過し、水
で洗浄水のＰ｝ｌが中性になるまで洗浄し丸。

乾燥させた粗生成物からシクロヘ中サンから再結晶嘔せ
た後、標題化合物３．１　．！ｉ’　（融点１４８〜１
５１℃）が得らｎた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中、Ａはメチル−、ヒドロキシル−又はオキソ−基
   によつて置換されているか又は非置換のエチレン−又は
   メチレン基を表し、Ｌは基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 を表し、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素又はメチル基を表し、
   Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ−又はＣ＿１＿−＿６−アル
   コキシ基を表し、Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アル
   キル基、ハロゲン原子又はメトキシ基を表し、Ｒ＾５は
   水素又はメトキシ基を表し、Ｒ＾６は水素、メチル−又
   はニトリル基、Ｃ＿２＿−＿１＿０−ケタール基又は基
   ： −ＣＨＲ＾７−ＯＲ＾８、−ＣＨＲ＾７−ＮＲ＾９Ｒ＾
   １＾０、−ＣＯＲ＾１＾１、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼又は−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、 〔式中、Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿−＿４−アルキル基
   を表し、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル−、
   Ｃ＿１＿−＿２＿０−アルカノイル−又は置換又は非置
   換のベンゾイル基を表し、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は水素
   原子、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル−、Ｃ＿１＿−＿６−
   アルカノイル−又は置換又は非置換のベンゾイル基又は
   それらが結合している窒素原子と一緒に窒素原子の他に
   付加的に酸素原子を有していてもよい５−又は６−員の
   飽和複素環式基を表し、Ｒ＾１＾１は水素、Ｃ＿１＿−
   ＿４−アルキル基又は基−ＯＲ＾１＾３又は−ＮＲ＾１
   ＾４Ｒ＾１＾５（式中、Ｒ＾１＾３は水素原子、ヒドロ
   キシル基１個又は２個により置換されているか又は非置
   換のＣ＿１＿−＿８−アルキル基、置換又は非置換のア
   リール基又はアリール分で置換又は非置換のアラルキル
   基を表し、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は水素原子、置換
   又は非置換のアラルキル−基又はアリール基を表すか又
   はＲ＾１＾４及びＲ＾１＾５がこれらが結合している窒
   素原子と一緒に、窒素原子の他に付加的に酸素原子を有
   していてもよい５−又は６−員の飽和複素環式基を表す
   ）を表し、Ｒ＾１＾２はＣ＿１＿−＿４−アルキル基を
   表す〕を表す｝の化合物及びその生理学的に認容性の塩
   。