PT92746B - Processo para a preparacao de derivados de naftaleno, de produtos intermadiarios e decomposicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PAPA A PREPARAÇÃO D” DERIVADOS DE NAFTALENO» DE PRODUTOS I'^TTTR'.’EDIÁRIOS E PE CO’'?O3IÇÕES PAV ACEETICAS ΟΤΓ-’ OS CONTE’' que apresenta

EISAI CO. , LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 6-10, Koishikawa 4-chome, Bunkyo-ku, Tóquio, Japão

RES1V0

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de naftaleno de fórmula (I) seguinte, os quais são úteis na medicina

em que R^ representa ura átomo de hidrogénio, ura grupo alquilo inferior ou ura grupo acilo,

- >

R , índependentemente, representa ura atorao de hidrogénio, ura grupo alquilo inferior, ura ;rupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, ura grupo cicloalouilo, ura grupo cicloalquilalquilo, ura grupo hidroxilo, ura grupo arilo que pode ser substituído, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, ura gru-o heteroarilo, ura grupo he- 2 teroarilalquilo, um grupo alcoxialcoxi, ura grupo arilalquilo xi ou um grupo heteroarilalcoxi;

4

H e H sao iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo arilo, que pode ter um substituinte, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo arilalcenilo cujo grupo arilo pode ser substituído, ura grupo cicloalquilo, i«n grupo alcoxi— alquilo, um grupo heteroarilo, ura grupo heteroarilalquilo, um grupo carboxilo, um grupo carboxialquilo, um grupo ami— noalquilo ou um grupo ciano.

R³ reprsenta um grupo da fórmula -OH' (em que H' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), ou um grupo da fórmula —N - R® em que Tr e H^ sSo

I

R⁹ iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio 8 9 ou um grupo alquilo inferior, ou H e H podem formar, juntam ente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel que pode conter um átomo de oxigénio;

R^ indepenfientemente,representa ura átomo de hidrogénio, ura átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo hidroxilo, ura grupo amino, um grupo arilalquilo, um grupo arilo, um grupo alcoxialquilo inferior; e m é 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 2 e n é 0 ou ura número inteiro compreendido entre 1 e 4, que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula geral (li)

(II) com um dos compostos de fórmulas gerais (III), (IV) ou (V)

COR'

R^hCU 0 :or' (c_sK₅)₃r = c

Ρ^Χ0 c

(III)

- Çíí R⁴ (V) (IV

COR⁵ X' ; /Domínio industrial de utilização/ ; A presente invenção refere-se a um processo pa~a a j preparação de derivados de naftaleno. A presente invenção í refere-se, mais particularmente, a derivados de naftaleno que possuem uma boa eficacia como medicamentos.

/Snauadramento da invenção e técnica anterior/

A interleucina-1 (daqui em diante denominada simí plesmente como II.-l) é uma proteína produzida a partir de | macrófagos, neutrócito3 e semelhantes e é um factcr central dos sistemas inflamatório e imunológieo. Está a ser clarificada a sua relação com doenças auto-imunológicas e inflamatórias, das ouais a doença típica é o reumatismo articular crónico.

jj Em especial, de acbrdo com um relatório recente, i descobriu-se que a IL-1 é detectada na reumatoide crónica, i

j em particular, no fluido sinovial do reumatismo articular i crónico e o factor de emigração das células linfáticas conί siste principalmente em IL-1 e que o hemomonócito periférico l do reumatismo em actividade é promovido pela produtividade de II-l.

Tentámos principalmente suprimir a produção de IL-1 de forma a oue as doenças auto-imunqlógicas, tais como o reumatismo articular crónico e as doenças, tais como as doenças inflamatórias, fossem curadas ou prevenidas.

reumatismo articular crónico é uma doença inflamatória crónica, cuja causa é desconhecida. Para a terapia medicinal têm sido usados fármaco3 não esteróides, antiflogísticos, não sendo a sua utilidade satisfatória em relação à cura e efeitos secundários.

Levámos a cabo escudos extensos em. compostos com uma acção de inibição da produção de IL-1, durante um longo período de tempo, tendo descoberto cue os d-rivados de nafta leno são excelentes na acção.

Os derivados de naftaleno são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente Japonês publicado '1®. 61-263943, como tendo uma acção de inibição da 5-lipoxigenase.

/Formas de realização e earacteristicas da invenção7

Tendo em vista estas circunstâncias do. técnica, têm sido levados a cabo estudos e investigações em compostos com uma boa acção ds inibição da produção de TL-1, tendo como resultado a descoberta de que os derivados de naftaleno da fórmula de estrutura química seguinte podem atingir este objectivo.

Os compostos da presente invenção são derivados de naftaleno da fórmula geral (I) seguinte e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

/em que lA representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo inferior ou um grupo acilo;

R , independentemente, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, ura grupo ciclóalquilo, ura grupo cicloalquilalquilo, um grupo hidroxilo, um grupo arilo que pode ser substituído, ura grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo heteroarilo, um grupo heteroarilalquilo; um grupo alcoxialcoxi um grupo arilalquiloxi ou um grupo heteroarilalcoxi;

r3 e gg₀ iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, ura grupo alquilo inferior, ura grupo alcenilo inferior, um grupo arilo que pode ter ura suhstituinte, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser subetituído, um grupo arilalcenilo cujo grupo arilo pode ser 8ub3tituído> um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo heteroarilo, um grupo heterourilalquilo, um grupo carboxilo, ura grupo carboxialquilo, ura grupo aminoal quilo ou ura grupo ciano

R³ representa ura grupo da fórmula -0R , (em que R* representa ura átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferior), ou um grupo da fórmula -M - Ρθ, (em que P® e R^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou fio

R e R podem formar, juntamente cora o atomo de azoto ao qual estão ligados, um anel que pode conter um átomo de oxigénio),

R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio, um átorao de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, ura grupo hidroxilo, um grupo ara ino, um grupo arilalquilo, um grupo arilo ou um grupo alcoxialquilo inferior, e a é 0 ou ura numero inteiro de 1 a 2, e n é 0 ou um número inteiro de 1 a 4/·

Na presente memória descritiva o número de posição dos rsspectivos átomos de carbono no anel de naftaleno é determinada da seguinte forma:

m

-dim et ilbutilo, -dimet ilbut ilo,

E^J R

Tíae definições do composto (I) da invenção, o grupo alquilo inferior representado por e\ R^, p4* p6^

Q ,

R e R é um grupo alquilo linear ou raraific-do tendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, um grupo metilo, um grupo etilo, ura grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, ura grupo isobutilo, ten grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, (grupo amilo), um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo ter-pentilo, um grupo 1-met ilbutilo, ura grupo 2-raetilbutilo, um grupo

1,2-dimetilpropi' o, um grupo hexilo, um grupo isohexilo, um grupo 1-metilpentilo, um grupo 2-metil pentilo, um grupo

3-metilpentilo, um grupo 1,1—dimet ilbutilo, um grupo 1,3um grupo 2,2-dimetilbutilo, um grupo 1,3 ura grupo 2, 3-dimetilbutilo, um grupo 3, 3~

-I -dimetilbutilo, um grupo 1-etilbutilo, um grugo 2-etilbutij lo, um grupo 1,1,2-trimetilpropilo, um grupo 1,2,2-trimetil! propilo, um grupo 1-etil-l-metilpropilo, um grupo 1-etil-2-metilpropilo ou semelhante. Destes, são preferidos o grupo metiio, o grupo etilo, o grupo propilo e o grupo isopropilo. ή usado, de maior preferência, o grupo metiio.

I grupo alcenilo inferior definido por F e R^ ó um grupo alcenilo derivado do grupo alruilo inferior acima definido, tendo 1 a 6 átomos de carbono.

o .

grupo alcoxi inferior definido por R e um grupo j alcoxi inferior derivado do grupo alquilo inferior acima í, _x

I definido tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Fxemplos prefe'! ridos incluem o grupo metoxi, o grupo etoxi, o grupo n-pro| poxi, o grupo isopropoxi, o grupo n-butoxi e semelhante.

atomo de halogéneo defioido por R é cloro, bromo, lodo ou flúor.

grupo cicloalquilo definido por R é um grupo cicloalquilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohe! xilo, cicloheptilo ou semelhante.

ί ! 0 grupo cicloalquilalquilo é um grupo derivado do j grupo cicloalquilo acima e os exemplos típicos incluem gruí | pos ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo e semelhantes.

5 0 grupo arilo definido por R e R e, por exemplo, ij um grupo fenilo, um grupo naftilo, ou semelhante, que pode j! ser substituído por um grupo alquilo inferior, tal como um [| grupo metiio, uo: grupo etilo ou semelhante, um átomo de ha! logéneo, um grupo alcoxi inferior, ou semelhante. 0 grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser sobstituído é um gru! po arilalquilo derivado do grupo arilo acima. De maior preferência, um grupo benzilo, um grupo fenetilo ou semelhante.

- 8 0 grupo heteroarilo definido por R², R^ e R^ é ura grupo derivado ds um anel heterocíclico tal como um grupo piridilo, ura grupo furilo, ura grupo pírimidilo, ou semelhanI te, 0 grupo heteroarilalquilo é₉ por exemplo, ura grupo piridilraetilo.

exemplo, um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo, ura grupo etilo, ura grupo propilo, ou semelhante, um grupo alcoxi inferior tal como um grupo raetcxi, um grupo etoxi ou semelhante, ou um átomo de halogóneo· 0 termo ura grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído pretende í significar ura grupo derivado do grupo arilo que pode ser ! substituído.

inferior tendo um substituinte alcoxi inferior, tal como

I raetoxietoxi, etoxietoxi e metoxipropoxi. 0 grupo arilalcoxi ! o i para R inclui ura grupo alcoxiarilo en que o grupo arilo j é mencionado acima, tal como benziloxi e fenetiloxi. 0 grupo heteroarilulcoxi para R^{I * * 4-} inclui um grupo heteroarilo ten' do ura substituinte alcoxi· grupo alcoxialquilo inferior para R^, inclui um grupo alquilo tendo ura substituinte alcoxi era que o alcoxi inferior ó como se definiu acima, tal como metoxietilo, metoxipropilo e etoxietilo.

de ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxílicos, alifáI ticos saturados, ácidos carboxilicos alifáticos nSo saturado», j| ácidos carboxílicos carbocíclico3 ou ácidos carboxílicos j heterocíclicos· Exemplos específicos incluem o grupo alcanod

- 8Α lo inferior, tal como o grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, e

I semelhantes, grupos aroilo tais como benzoilo, toloilo, naftoilo e semelhantes e o grupo heteroaroilo, tal como o grupo furoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo e semelhantes.

termo para formar, juntamente com o átomo de j azoto ligado a R e R^, um anel que pode conter um átomo de oxigénio usado na definição de R^ e R^ pretende significar, por exemplo, os grupos seguintes:

-O -O -O -Q

I

I - 9 ί ι

Ί

Os compostos da presente invenção são caracterizaj dos pelo facto de terem uma estrutura tal que o anel de naftaleno é substituído por -O?¹ na posição 4 (em que R^ tem o mesmo significado oue o definido anteriormente) e também por um grupo da fórmula -C = C - COR^, em oue r\ »7 · 4.

Ru RT as significações tal como as e R têm, respectivamente, definidas anteriormente).

Na fórmula acima, R é, mais preferivelmente, um átomo de hidroménio ou um sruno acilo.

Λ

J De maior preferência, ÍT e R⁴ são, independentej; mente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcuilo inferior, j um grupo arilo ou um grupo arilalquilo.

¹

I Na formula geral (1), os grupos renresentados pela _

formula -R ) , indegendentemente, são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilalouílo, um grupo hidroxilo, um. grupo arilo que pode ser substituído, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo heteroarilo ο i um grupo he; teroarilalquilo. 0 termo independentemente pretende si|j gnificar que quando m é i:ual a 2, os substituintes nas posições 2 e 3 do anel de naftaleno podem ser iguais ou diferentes. ?'ais especificamente, a fórmula (I) pode ser representada pela fórmula (!’) seguinte:

I^{2 3} π⁴ fe- cue ?3, P², P^, p^ e n, têm, respectivamente, as mesmas significações cue as referidas anteriormente, e ci ó

P e P podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilalnuilo, um grupo hidroxilo, um grupo arilo que pode-ser substituído, um grupo arilalauilo cujo grupo arilo poje 3er substituído, um grupo heteroarilo ou um grupo heteroarilalquilo).

De preferencia, m = 1 e P esta na posição 3 do anel de naftaleno.

Pa fórmula geral (T), os grupos representados nela fórmula “(?.°)_n> independentemente, são um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grugo hidroxilo, um grupo amino, um grupo arilo ou um grupo arllalquilo. 0 termo independentemente significa que cuando n é igual a 2, 3 ou 4, os subs tituintes nas posições 5 a 3 do grupo naftaleno podem ser iguais ou diferentes, mais especificamente, a fórmula geral (1) pode ser representada pela fórmula (I), seguinte

3 4 5 (em que Rd P , R³, R⁴, ic e m têm, res: ectivarcente, as mesmas significações aue as definidas anteriormente e P^C, d e f

R , P e P podem, ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grumo alcoxi inferior, um grupo hidro11 xilo, um grupo amino, um grupo arilo ou um grupo arilalcuilo).

'Ta prática da presente invenção, o grupo de compostos mais preferidos inclui os derivados de naftaleno da fórmula geral (A) seguinte ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis

(em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo acilo;

X ^{z z}

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalauilalquilo, um grupo hidroxilo, um grupo arilo cue pede ser substituído, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo heteroarilo ou um grupo heteroarilalquilo;

4

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alcuilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo arilo oue pode ser substituído, um grupo arilalquilo, cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo arilalcenilo cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxialcuilo, um grupo heteroarilo, um grupo heteroarilalquilo, um grupo carboxilo, um grupo carboxialcuilo, um grupo aminoalouilo ou um grupo ciano;

- 7 7

R representa um. grupo da formula -0R , (em que R representa um átomo de hidrogénio ou um, grupo alquilo in12 > _z Q Q Q i ferior), ou um. grupo da fórmula -N - R , (em oue R e Rn ; *9

V são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogéo 9 nio ou ura grupo alquilo inferior, ou e R' podem formar, juntamente c_m o átomo de azoto ao qual estão ligados, um í anel que pode conter um átomo de oxigénio); e I R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de

I halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo arilalquilo ou um grupo arilo).

! Rste é o caso em que, na fórmula geral (I) dos comI postos da presente invenção, men são, resoectivamente, ' - x ! iguais a 1, R esta na nosição 3 do anel de naftaleno /R j na fórmula (AJ7 θ R está na posição 5 do anel de naftale; no na fórmula (A}7Na fórmula (A), R^ é, mais preferencialmente, um átomo de hidrogénio e o segundo mais preferido, um grupo acilo.

R^x é, de preferência, ura átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, ou um átomo de halogéneo, dos quais o grupo alcoxi inferior é j mais preferido e o grupo metoxi é o de maior preferência í ainda.

i

I

Como preferidos de entre os substituintes acima definidos, R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. Re ení tre os grupos alquilo inferior, o grupo metilo e o grupo | etilo são os mais nreferidos.

í! ₅ , ‘ , ₇ : R^ é, de preferencia, um grupo da fórmula -OR⁽, em

I 7 , , ' ' ( que R e, de preferência, um atomo de hidrogénio ou um gruJ po alcuilo inferior.

R^ é, de preferência, um átomo de hidrogénio, um

- 13 grupo alquilo inferior, ura grupo alcoxi inferior, ura átorao de halogéneo, ura grupo arilo ou ura grupo arilalquilo, doa quais o grupo alquilo inferior tal corao o grupo raetilo, o grupo etilo e semelhantes é o mai3 preferido.

Os sais farmaceuticaraente aceitáveis usados na presente invenção, são norraalmente sais inóxios tais corao, por exeraplo, sais de ácidos inorgânicos, taia corao cloridratos, broraidratos, sulfatos, fosfatos e semelhantes, sais de ácidos orgânicos, tais corao acetados, maleatos, tartratoa, metanoS3Ulfonato3, henzenossulfonatos, toluenossulfonatos e

I semelhantes, e sais oom amino-ácidos, tais corao alginina,

I ácido aspártico, ácido glutánico e semelhantes, e ura sal í metálico tal corao ura sal de sódio, potássio, cálcio e magné ' sio.

Os compostos da presente invenção têm ura carbono assimétrico na molécula e podom inclu.ir vários isómeros estéricos. Na prática da presente invenção, os isómeros individuais e suas misturas encontram-se, n-turalraente, dentro do Smtito da presente invenção.

jj Se se formarem hidratos dependendo do tipo de coni' posto, tais hidratos encontram-se também dentro do âmbito • da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser preparj rados por meio de várioe processos, dos quais elo típicos I os processos seguintes:

Processos de reparação

m

R(TI) (c₆ ^h5)₃p = c

-COR'

R (III)

Reacção de Wittig (IV) (em que R^h e R¹, respectivamente, representam um grupo alquilo inferior), ou (CgH₅)₃P⁺-CH - COR⁵ X (V)

R⁴

(Nas series de formulas acima, R , R^, R^, R⁴, R⁵, 5

R , m e n têm, respectivamente, as mesmas significações que as definidas anteriormente).

Nais particularmente, o éster do ácido fosfórico da fórmula geral (ITT), (Γ7) ou (7) provoca a reacção de •ittig cor. o composto de aldeído ou cetona da fórmula geral (IT) obtendo-se, deste modo, a substância pretendida (I).

Ma fórmula geral (17), P?¹ e R^, respectivamente, representam um grupo alquilo inferior, e de maior preferência, um grupo etilo.

Obtêm-se resultados favoráveis ruando estas reacções são levadas a cabo na presenoa de bases.

Exemplos de bases incluem o hidreto de sódio, hij dreto de potássio, amida de sódio, metóxido de sódio, etó xido de sódio, t-3uCK, Yeli, n-3uLi e semelhantes.

A reacção pode ser efectuada em condições livres de dissolvente, ou no seio de um dissolvente. Exemplos desse dissolvente incluem os álcoois, tais como o metanol, etanol e semelhantes, benzeno, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dimetilf ormamida (Ό'.'Ρ) dimetil-sulfóxido, e semelhantes.

A te mperatura reaccional situa-se entre -40°C e o ponto de ebulição do dis..olvente, de preferência, entre 0 e 70°C.

'Ias substâncias pretendidas representadas pela fórmula geral (1), existem produtos na forma de trans e produ| tos na forma de cis, dependendo do tipo de substituinte.

I

De acordo com o processo acima, o produto é feito predominantemente do isómero trans. Se se desejar converter o produto da forma trans no produto da forma cis, a conversão processa-se facilmente, por exemplo, submetendo o produto da forma trans a irradiação com luz de uma lâmpada de mer! cúrio a pressão elevada, usando um filtro Ryrex.

! Como 3ensibilizadores para a reacção, rodem mencionar-se a acetona, propiofenona, acetofenona, benzofenona, trifenileno, 2-acetonaftaleno, 1-naftil-fenil-cetona, 1-acetonaftona e semelhantes.

Os dissolventes para a reacção incluem álcoois,

- 16 tais como o metanol, etanol e semelhantes, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, benzofenona e semelhantes, j benzeno, acetonitrilo e semelhantes.

A temperatura reaccional situa-se entre -78°C e 4O°C, de preferência entre cerca de 0 e 30°C.

As substâncias pretendidas em que é um grupo hidroxilo podem ser preparadas de acordo com o procedimento seguinte.

As substâncias da fórmula geral (i) são o caso em c *7 *7 que íc é da fórmula -OR' (em que R' tem a mesma significação que a referida anteriormente) e quando R é um grupo alquilo inferior, estão na forma de ésteres. A hidrólise do éster (VI) por um processo usual resulta em ácido carboxílico (VII) que é uma das substâncias pretendidas.

(VI)

(VII)

12^4-7 (nas séries de fórmulas, R^-1, R , R , R , Rmen têm, respectivamente, os mesmos significados que os referido?- anteriormente).

Se se desejar um produto trans ou cis para a substância pretendida da fórmula (VII) acima, esse produto pode ser facilmente obtido usando um composto na forma de trans ou cis como composto de partida (7T).

A reacção de hidrólise é levada a cabo de maneira usual, no meio de um dissolvente tal como água ou um dissolvente miscível com á.gua e seleccionado por exemplo,, de entre metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, acetona, e semelhante, na presença de bases.

As bases incluem carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes e hidróxidos alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes.

A temperatura reaccional é de cerca de 0°C, ou está compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente usado.

A substância pretendida em rue pA é um hidrogénio pode ser preparada de acordo com o procedimento seguinte.

As substâncias da fórmula (l), e r, ^ue é um grupo acrilo, são ésteres. ~uando o éster (VIIT) é hidrolisado de maneirg. usual, pode ser obtido um derivado de naftol (IX), que é uma das substâncias pretendidas.

(VIII)

(IX) / 2 3 4 5ο (era que R , R , R , R , R , m e n têm, respectivamente, as mesmas significações que as definidas anteriormente e R^- representa ura grupo acilo).

Nas substâncias representadas pela fórmula (!?') acima, se se desejar ura produto cora a forma de trans ou cis, esse produto pode ser facilraente obtido usando ura composto cora a forma de trans ou cis corao composto de partida (VTII).

A reacção é levada a cabo de raaneira usual, no seio i de ura dissolvente tal corao água, ou ura dissolvente miscível com água e seleccionado, ror exemplo, de metanol, etanol, jí tetra-hilrofurano, ace ^tonitrilo, acetona e semelhante, na ! presença de bases.

t

Exemplos de bases incluem carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes e hidróxidos alcalinos, tais corao hidróxido de sódio, hidróxido de ootássio e semelhantes.

- 19 A temperatura reaccional é de cerca de C>°C ou_ situa-se entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente usado.

Os derivados de naftol da fórmula geral (I) em oue é um grupo hidroxilo e R^9- é um átomo de hidrogénio podem ser obtidos hidrolisando a substância d;- partida (YI), en oue é um átomo de hidrogénio, ou hidrolisando a substânc cia de partida (VITI), en. oue R é um. grupo hidroxilo.

composto em oue é um.átomo de hidrogénio ou que tem um grupo ;idroxilo na posição 4 do anel de naftaleno, pode ser preparado de acordo com o procedimento seguinte .

(X) hidrólise

m (IX) , _n2 _n3 „4 -ó (em que R , R , R , R , R , m e n tem, respectivamente, as mesmas significações que ac definidas anteriormente e Y representa um grupo de protecoão para o grupo hidroxilo).

iVais particularmente, o composto da fórmula geral (X), em que o grupo hidroxilo é apropriadamente protegido com um grupo de protecção, é usado como nuterial de partida e é hidrolisado de maneira usual para se obter o composto (IX), que é uma das substâncias pretendidas.

O grupo de protecção inclui por exemplo, não apenas um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo furan-2-ilo e um grupo piran-2-ilo, mas também grupos de protecção de acetal, tais como um grupo metoximetilo, o grupo etoximetilo, o grupo metoxietoximetilo e semelhantes. De í maior preferência, é usado o grupo metoximetilo. Os dissolventes para a reacção incluem água ou dissolventes miscíveis l com água e incluindo por exemplo, éteres, tais como tetra! -hidrofurano, dioxano e semelhantes, álcoois tais como me! tanol, etanol, e semelhantes, e acetona, acetonitrilo e semelhantes. Em adição, podem também ser usudos ésteres, tais como acetato de etilo, e grupos de hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e semelhantes.

Os ácidos são, por exemplo, o ácido clorídrico, ácido eulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido Ό-10-canforsulfónico e semelhantes.

ij ; A temperatura reaccional situa-se entre -40°C e o

I ponto de ebulição do dissolvente usado, de preferência en! tre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolI vente.

composto em que R^ é um grupo acilo ou que tem um grupo acilóxi na posição 4 do anel de naftaleno, pode l ser preparado, por exemplo, 'de acordo com o procedimento seguinte.

(IX)

acilação

(VIII)

R², R³. R⁴, R⁵. R⁶, R¹. m e n têm, respectivamente, as mesmas significações que as referidas anterior mente).

Vais particularmente, fazem-se reagir os derivados de naftol (IX), de maneira usual com um agente de acilação incluindo, por exemplo, um derivado de ácido reactivo, tal como anidrido acético, um ácido carboxilico desejado ou um halogeneto de ácido, ou um anidrido carboxilico e um agente de desacidificação tal como piridina, a uma temperatura com preendida entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do dissol vente usado, obtendo-se deste modo, fccilmente, derivados trans-aciíoxi da fórmula geral (VIII) que são uma das substâncias pretendidas. 0 produto na forma trans ou cis pode ser obtido dependendo do tipo de substituinte e, em geral, são obtidos produtos na forma trans. Para se obterem produtos na forma cis, irradia-se luz de uma lâmpada de mercúrio a pressão elevada usando um filtro Pyrex nos produtos com a forma trans, obtendo-se, deste modo, derivados de cis-acij loxi.

í

Os sensibilizadores para a reacçao incluem acetona, propiofenona, acetofenona, benzofenona, trifenileno, 2-acetonaftona, 1-naftil-fenil-cetona, 1-acetonaftona, e seme1 lhantes.

i Os dissolventes para a reacção incluem álcoois, j tais como metanol, etanol e semelhantes, cetonas, tais como

I j acetona, metil-etil-cetona, benzofenona e semelhantes, bení zeno, acetonitrilo e semelhantes.

I j A temperatura reaccional situa-se entre -73°C e

40°C, de preferência, entre cerca de 0°C e 30°C.

i^: j 0 composto da fórmula geral (II) que é o material de partida para a preparação dos compostos da preserte inI venção, é um composto novo e é útil como intermediário importante para a preparação dos derivados de naftaleno da presente invenção que têm uma boa eficácia como fármacos.

!

Processo de Preparação A das Substâncias de Partida j 0 composto (XTV) da fórmula geral (II) ou (X) usadc j como substância de partida no processo de preparação acima, í pode ser preparado de acordo com o procedimento seguinte.

r^{2 3}m (XI) oz

m

H (XII) alquilação

m (XIII) oxidação

m (XIV)

7 g (em que R , R , R°, men têm, respectivamente, as mesmas significações que as definidas anteriormente, Z representa um grupo representado por ρΛ e Y representa um grupo de protecção para o grupo hidroxilo).

- 24 Mais particularmente, fazem-se reagir o derivado de aldeido da fórmula geral (XII) e o composto de metal orgânico da fórmula geral (XI), para se obter um derivado de álcoo: da fórmula geral (XIII).

Os compostos de metais orgânicos são, por exemplo, alquil-lítio, reagentes de Grignard e semelhantes.

A reacção é efectuada no seio de um dissolvente seleccionado, por exemplo, de éter, tetra-hidrofurano, dioxano, pentano, hexano e semelhantes.

A temperatura reaccional situa-se entre -78°C e 60°C, de preferência, entre -78°C e a temperatura ambiente.

derivado de álcool (XIII) assim obtido, é oxida.o de maneira usual para se obter um derivado de cetona da fórmula geral (XIV).

Os agentes de oxidação incluem, por exemplo, dióxldo de manganês, ácido crómico, permanganatos, tetra-acetato de chumbo, um halogéneo, amidos do ácido N-halogenocarboxílico, dimetilsulfóxido e semelhantes.

Os dissolventes para a reacção incluem, por exemplo, água e álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes acetona, éter, acetonitrilo, benzeno, diclorometano, clorofórmio, acetato de etilo, piridina e semelhantes.

A temperatura reaccional é seleccionada na gama entre as condições de arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente usado.

Processo de Preparação 3 das Substâncias de Partida

Para a preparação dos compostos da fórmula geral (XIV), no.processo de preparação A acima, em que o grupo de protecção para o grupo hidroxilo é um grupo metoxlmetilo, m é igual a 1 e R é um grupo alcoxi inferior, podem ser preparadas de acordo com o procedimento seguinte.

- 25 (XV)

ock₂och₃ formilação

och₂och₃ (XVI)

(XVII) (XVIII) alquilação

hidrólise (XIX)

(xx)

(χχι)

(XXII)

Z (em que R e n ções tal como definidas grupo alquilo inferior) têm, respectivamente, anteriormente, e as significarepresenta um ! Lais particularmente, fazem-se reagir o composto j da fórmula geral (XV) e uma base forte tal como, por exemί| pio, n-butil-lítio, seguido de outra reacção com N,N-dimetil formamida, para se obter o clerivado de aldeido (XVT). Para a reacção, são usados como dissolvente éteres, tais como

I éter, tetra-hidrofurano, e semelhantes, e a reacção é levada a cabo a uma temperatura compreendida entre -7S°C e 30°C, de preferência, entre -30°C e a temneratura ambiente.

0 derivado de aldeído (XVI) assim obtido é oxidado com um agente oxidante, tal como, por exemplo, peróxido de hidrogénio, ácido per-acético, ácido m-cloroperbenzóico ou semelhante, obtendo-se, deste modo, um derivado de éster de formilo (XVII). São adequadamente seleccionados como dissolvente a água, diclorometano, clorofórmio, ácido acético e semelhantes.

derivado de éster de formilo (XVII), assim obtido, é submetido a uma hidrólise alcalina, de maneira usual, para se obter o derivado de naftol (XVIII).

Paz-se interreagir o derivado de naftol (XVIII) assim obtido, com um halogeneto de alquilo, usando uma base incluindo um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou semelhante, ou um halogeneto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, para se obter o alcoxinaftaleno (XIX). 0 halogéneo é cloro, bromo ou iodo. 0 dissolvente é, por exemplo, uma cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona ou semelhante, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou semelhante.

derivado de alcoxinaftaleno (XIX) assim obtido é submetido a uma hidrólise de ácido, de maneira usual usando, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfónico ou semelhante, obtendo-se, deste modo, o derivado de naftol (XX).

Subsequentemente faz-se reagir o derivado de naftol (XX) assim obtido, por exemplo, com um derivado de orto éter tal como ortoformato de etilo, ou ortoformato de metilo ou éter metil-diclorometílico para se obter o derivado de hidroxiformilo da fórmula geral (XXI). 0 catalisador para a reacção inclui cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, ou semelhante. São usados como dissolvente o diclorometano, clorofórmio e semelhantes.

Faz-se reagir o derivado de formilo (XXI) assim obtido, de maneira usual, com éter metil-clorometílico usando uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio, dii3oprcpiletilamina ou semelhante, obtendo-se, deste modo, o derivado de formilo (XXII). 0 dissolvente é diclorometano, clorofórmio, éter, tetra-hidrofurano, ou um composto semelhante que não tome parte na reacção. A temperatura reaccional situa-se entre -40°C e 60°C, de preferência, entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente.

Processo de Preparação C das Substâncias de Partida composto (XXII) pode ser preparado de acordo com o procedimento seguinte.

ch₂-o-sí

-C-CH(XXIII) formilação

Ψ

(XXIV)

(XXV)

CíI_Q-O-Si-C-CH, ² I I ³

CH₃ CH₃ hidrólise

CH,-O-Si—C-CH, ² I I ³ ch₃ ch₃ (XXVI) (XXVII) >/ eliminação do Crupo de

Protecção (XXVIII)

(XXII)

10 (em que R , e n têm, respectivamente, as mesmas significações que as definidas anteriormente).

Mais particularmente, o derivado de naftaleno da fórmula geral (XXIII) é submetido a formilação, oxidação, í hidrólise e alquilação, de acordo com um procedimento semelhante ao processo de preparação B, para se obter o derivado de naftaleno de fórmula geral (7X711).

derivado de naftaleno (XXVII) assim obtido é submetido a eliminação do grupo de protecção por exemplo, com j fluoreto de tetra-n-butilamónio, para se obter um produto ; de álcool (XXVIII).

ij 0 produto de álcool (XXVIII) assim obtido e oxidado para se obter o derivado de aldeido da fórmula geral (XXII).

Como agente oxidante, mencionam-se o dióxido de man ! ganês, o ácido crómico, permanganatos, tetra-acetato de chumbo, halogéneos, amidas do ácido X-halogenocarboxílico, dimetilsulfóxido e semelhantes.

dissolvente para a reacção inclui, por exemplo, água e álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes, acetona, éter, acetonitrilo, benzeno, diclorometano, clorofórmio, acetato de etilo, piridina e semelhantes.

 temperatura reaccional é apropriadamente seleccionada na gama entre a.temperatura de arrefecimento com gelo e o ponto de ebulição do dissolvente usado.

Processo de Preparação D das Substâncias de Partida composto (XXIII) usado no processo de preparação C pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o procedimento seguinte.

(XXIX)

metoxinetilação (XXX) v

(XXXI)

redução

(XXXII) sililação

Ψ

CH--O-SͲ I

CKΠΤΙ ³

-C-C7(XXIII)

CH(em que R° e n têm, respectivamente, as mesmas significações que as definidas anteriormente).

i Na sequência reaccional acima, faz-se reagir o derivado de.naftol da fórmula; geral (XXIX), por exemplo, com um derivado de orto-éster, tal como ortoformato de metilo ou ortoformato de etilo, o·? éter metil-diclorometílico para se obter o derivado de hidroxialdeido (XXX). É usado como ! catalisador cloreto de alumínio, tetracloreto do titânio ou semelhante. 0 dissolvente nara a reacção é, por exemnlo, di33 clorometano, clorofórmio ou semelhante.

Faz-se reagir o derivado de hidroxialdeido (XXX), de maneira usual, com éter metil-clorometílico ou semelhan te, usando uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, diisopropiletilamina ou semelhante, obtendo-se, deste modo, o derivado de aldeido (XXXI).

Faz-se reagir o derivado de aldeido (XXXI) assim obtido, de maneira usual, com um agente de redução, tal como, por exemplo, borohidreto de sódio, aluminio-hidreto de lítio ou semelhante, obtendo-se, deste modo, o derivado de álcool (XXXII).

Faz-se reagir o derivado de álcool (XXXII) assim obtido, de maneira usual, com t-butilclorodimetilsilano ou semelhante, usando uma base, tal como, por exemplo, irn.idazol, trietilamina ou semelhante, para se obter o derivado de naftaleno da fórmula geral (XXTII).

Processo de Preparação F das Substâncias de Partida.

Tal como para o composto (XV) que foi usado como substância de partida no processo de preparação 3 e em que n é igual a 1 e é um grupo alquilo inferior ligado na posição 5» ilustra-se abaixo um. dos procedimentos de preparação específicos:

alquilação

redução > /

(XXXV) acilação

(XXXVI)

(XXXVII) me toximetilação

CH_O CCH_o0CH->

/ I <· 1

R¹¹ \

(XXXVIII) (em que R^¹ representa um grupo alquilo inferior), ais particularmente, faz-3e reagir 1,8-naftalenocarbolactona (XXXIII) com um agente de alcuilação tal como, por exemplo, um alquil-lítio, um reagente de hrignard ou semelhante, para se obter o derivado de cetona (XXXIV). 0 dissolvente para a reacção é, por exemplo, éter, tetra-hidrofurano, hexano e semelhante. A temperitura reaccional situa-se entre -90 e 60°C, de preferência, ent~e -90 e 0°C.

derivado de cetona (XXXIV) assim obtido é reduzido, de maneira usual, com um agente redutor tal como, por exemplo, borohidreto de sódio, hidreto de alumínio ou semelhante, para se obter o derivado de diol (XXXV).

Faz-se reagir o derivado de diol (XXXV) assim obtido, por um processo usual, com ácido fluoracético, usando um agente de desacidificação tal como, por exemplo, piridina, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de arrefecimento com gelo e a temperatura ambiente, obtendo-se, deste moto, o trifluoracetato (XXXVI).

trifluoracetato (XXXVI) assim obtido é cataliticamente hidrogenado usando um catalisador tal como, por exem pio, paládio-carbono, obtendo-se, deste modo, o derivado de naftol (XXXVII). 0 dissolvente para a reaccáo é, por exemplo álcoois, tai3 como, metanol, etanol e semelhantes, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou semelhante. T^ode ser usada para a reacção a temperatura ambiente.

Fa^-se reagir o derivado de naftol (XXXVII) assim

- 35 obtido, por um processo usual,, cora éter metil-clorometílico usando urn agente de desacidificação tal como diisopropiletilamina, obtendo-se, deste modo, o derivado de naftol (XXXVIII).

Processo de Preparação ? das Substâncias de Partida

Descreve-se abaixo ura dos proces/os de preparação do composto (XV) usado como substância de partida no proz* cesso de preparação acima, em que n é igual a 1 e R° é um grupo alquilo inferior ramificado na posição 5.

CHKgX

R¹³ (XXXIII) alquilação

Σ2 Σ?

(em que R e R , respectivamente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior)

R¹³ R¹² \ /

(XXXIX) acilação

(χχνχ) (en que Ac representa um grupo acetilo)

(XXXXI)

mètoximetilação (XXXXII)

(ΧΧΧΧΙΙΙ)

Lais particularmente, faz-se reagir 1,3-naftalenocarbolactona (XXXIII) com um reagente de C-rignard tal como, por exemplo, brometo de metil-magnésio, para se obter o derivado de diol (XXXTX). 0 dissolvente para a reacção é, por exemplo, éter tetra-hidrofurano e semelhante. A temperatura reaccional situa-se entre -70°C e o ponto de ebulição do dissolvente usado, de preferência entre -60°C e 0°C.

derivado de diol (XXXIX) assim obtido é aquecido por um processo usual, juntamente com anidrido acético em piridina usada como dissolvente, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e SO°C, rara se obter o acetato (XXXX).

acetato (XXXX) assim obtido é cataliticamente hidropenado usando um catalisador tal como, por exe-plo, paládio-carbono, para se obter o produto reduzido (XXXXI). 0 dissolvente para a reacção é, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol e semelhantes, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou semelhantes. A reacção pode processar-se particularmente à temperatura ambiente.

produto reduzido (XXXXI) assim obtido é bidrolisado de maneira usual para se obter o derivado de naftol (XXXXII).

Faz-se reagir o derivado de naftol (XXXXII) assim obtido, de maneira usual, com éter metil-clorometílico usando um agente de desacidificação tal como, por exemplo, hi39 dreto de sódio, diisopropiletilamina, ou semelhante, obten do-se deste modo o derivado de naftaleno (XXXXIII).

Processo de Preparação G das Substâncias de ^artida composto (XII) que foi usado como substância de partida no processo de preparação A e em que n é igual a 1 p6 é um grupo alquilo inferior na posição 5, 7 é um grupo acetilo, m é igual a 1 e R é um grupo alquilo inferior na posição 3, pode também ser preparado pelo procedimento seguinte .

(XXXXIV) rearranjo de Pries

(XXXXV) alquilação reacção de Orignard (XXXXVI) (XXXXVII)

desidratação • 1

formilação (XXXXVIII) (XXXXIX) (xxxxx)

(ΧΧΧΧΧΙ) (ΧΧΧΧΧΙΙ) (em que R^ representa um grupo alquilo inferior, η c ·, z: Ί7* 1 fl

R , R , R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e Ac tem as mesmas significações que as definidas anteriormente ).

Yais particularmente, faz-se reagir o derivado de éster da fórmula geral (XXXXIY), de maneira usual, a 140°C, na presença de um catalisador de cloreto de alumínio, para se obter o produto de cetona da fórmula geral (XXXXY).

Subsequentemente, faz-se reagir o produto de cetona (XXXXV) com um halogeneto de benzilo, tal.como cloreto de í| benzilo, usando um agente de desacidificação tal como, por ί exemplo, hidreto de sódio, cíiisopropiletilamina ou semelhan; te, obtendo-se, deste modo, o derivado de éter benzílico

I (XXXXVI). 0 dissolvente para a reacção são, por exemplo, éteres tais como éter, tetra-hidrofurano, e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, e semelhantes, benzeno, TI,R-dimetilformamida, dime42 I ι

g til-sulfóxido, acetato de etilo ou semelhantes. A temperaI tura reaccional é apropriadamente seleccionada dependendo j do tipo de reagente reaccional.

í Faz-se reagir o derivado de éter benzílico (XXRTXVT) í ' ~ • aasim obtido com um agente de alquilação, tal como alquil-lítio ou um reagente de Grignard, para se obter o produto de álcool (XXXXVII).

! 0 produto de álcool (XXXXVII) é aquecido de maneira ’ usual, usando.um catalisador de ácido, tal como, por exemplo, uma solução aquosa de ácido clorídrico para a reacção ! de desidratação, para se obter um produto de olefina N (XXXXVIII) ou (XXXXIX).

, 0 produto de olefina (XXXXVIII) ou (XXXXIX) assim i obtido é submetido a hidrogenação catalítica usando um ca| talisador, tal como por exemplo, paládio-carbono, de maneira ; usual, para se obter o derivado de naftol (XXXXX). 0 dissolvente para a reacção, são os álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes, acetato de etilo, tetrahidrofurano ou semelhantes. A reacção pode ser levada a cabo, particularj mente à temperatura ambiente.

j! Faz-se reagir o derivado de naftol (XXXX) assim ; obtido com um orto éster tal como orfoformato de metilo ou ! ortoformato de etilo, éter metil-diclorometílico ou semeil i

I lhante, para se obter o derivado de hidroxialdeido (XXXXXI).

[ í Como catalisador pode mencionar-se o cloreto de ![ alumínio, tetracloreto de titânio ou semelhante. 0 dissolí vente para a reacção é, por_; exemplo, diclorometano, cloro'! fórmio ou semelhante.

i

Faz-se reagir o derivado de hidroxialdeido (XXXXXT) [ assim obtido, como sempre, com um agente de acilação tal ; como anidrido acético, cloreto de acetilo ou semelhante, usando um agente de desacidlficação tal como, por exemplo,

- 43 piridina, trietilamina, ou semelhante, obtendo-sq deste modo o acetato (XXXXXII).

Processo de Preparaçao H das Substâncias de ^artida composto (XII) que foi usado como substância de partida no processo de preparação A e em que 7 é um grupo metoximetilo, m é igual a 1, R é um átomo de halogéneo na posição 3 do anel de naftaleno, n é igual a 1 e R^ está na posição 5 do anel de naftaleno, pode ser preparado de acordo com o procedimento seguinte.

(XXXXXIII) (em que.R tem a mesma significação que r6) halogenação (XXXXXIV) (em que Hal representa um átomo de halogéneo) me toximetilação (XXXXXV)

Kais particularmente, faz-se reagir o derivado de hidroxialdeido (XXXXXIII) com um agente de halogenação, tal

- 44 como, por exemplo, cloreto de sulfurilo, brometo ou semelhan te, para se obter o halogeneto (XXXXXIV).

7az-se reagir o halogeneto (XXXXXIV) assim obtido, como sempre, com éter metil-clorometillco usando um agente de desacidificação tal como, por exemplo, hidreto de sodio, diisopropiletilamina ou semelhante, para me obter o derivado de aldeido da fórmula geral (XXXXXV).

Processo de preparação para o material de partida I

Descreve-se abaixo um. exemplo de um processo de pre paração para o composto (XV), usado como material de partida no processo de preparação B acima descrito, em que R^ é um grupo alcoxialquilo inferior.

OH

(XXXXXVI)

HOCH,

OHC (XXXXXVII) (XXXXXVIII) (R²¹O)₂PCH₂CO₂R²⁰ (XXXXXIX) reacção de Tittig

(xxxxxx) hidrogenação

R²⁰0₂CCH₂CH₂

och₂och₃ (XXXXXXI) redução

OCH₂OCH₃ (XXXXXXII)

HOCH₂CH₂CH₂

(XXXXXXIV) inferior e X representa um átomo de halogeneo.

'az-se reagir 8-hidroximetil-l-naftol (XXXXXVI) com

- 4-6 éter metil-clororcetílico de maneira usual, por exemplo, usan do carbonato de potássio como removedor de ácido, para se obter um derivado de naftaleno (XXXXXVII).

Faz-se reagir o derivado.de naftaleno resultante (XXXXXVII) com um agente de oxidação, por exemplo, dicromato de piridínio ou clorocromato de piridínio, para se obter um derivado de aldeido (XXXXXVIII). A. reacção pode ser levada a cabo usando diclorometano como dissolvente reaccional, à temperatura ambiente.

aldeido resultante (XXXXXVIII) é submetido de maneira usual a uma reacção de Wittlg com um éster de fosfato (XXXXXIX) para se obter um derivado de éster não saturado (XXXXXX).

derivado de éster não saturado resultante (XXXXXX é cataliticamenie hidrogenado, usando um catalisador, por exemplo, carbonato de paládio, para se obter um derivado de naftaleno (XXXXXXI). Como dissolvente reaccional, pode ser usado tetrahidrofurano, acetato de etilo, etc.. Fspecificamente, a reacção pode ser levada a cabo numa atmosfera de hidrogénio sob 1 atm, à temperatura ambiente.

derivado de naftaleno resultante (XXXXXXI) é reduzido usando um agente redutor, por exemplo, alumínio-lidreto de lítio, para se obter um álcool (XXXXXXI!).

Faz-se reagir o álcool resultante (XXXXXXII) de maneira usual com um alquilo halogenado (XXXXXXTII) usando uma base, por exemplo, hidreto de sódio, t-butoxido de potássio, etc., para se obter um deriyado de naftaleno pretendido (XXXXXXIV).

Processo de preparação para o material de partida J

Um dos materiais de partida, o derivado de naftaleno (XXXXXXVII) para o processo de preparação B pode ser prepa- 47rado pelo método seguinte:

(xxxxxxv) metoximetilação

V

(XXXXXXVI)

(XXXXXXVII) em que R , X e n têm as mesmas significações que as referidas anteriormente.

Quer dizer, pode fazer-se reagir o derivado de naftol halogenado (XXXXXXV) de maneira usual com uma base, por exemplo, hidreto de sódio ou diisopropiletilamina, com éter metil-clorometílico para se obter um derivado de naftol (XXXXXXVI).

Paz-se reagir o dejrivado de naftol (XXXXXXVI) resul tante, com uma base forte e, subsequentemente, trata-se com um alquilo halogenado apropriado, para se obter um derivado de naftol alquilado (XXXXXXVII). Especificamente, a reacção é levada a cabo usando n-butil-litio como base forte, éteres tais como éter ou tetra-hidrofurano como dissolvente, a uma temperatura reaccional compreendida entre -73°C e 30°C, de preferência entre -73°C e -30°C.

Processo de preparação para o material de partida K derivado de naftaleno-carbaldeido (XXXXXXXII)

I como um dos materiais de partida para o Processo de Prepara! ção C pode ser preparado pelo método seguinte.

(XXXXXXVIII) (XXXXXXIX)

(XXXXXXX)

(XXXXXXXI)

10 em que R , R e n têm as mesmas significações que as descritas acima.

Quer dizer, trata-se um aldeido representado pela fórmula geral (XXXXXXVITI) com peróxido de hidrogénio ou um perácido, tal como ácido peracético ou ácido n-fluor-perbenzoico para se obter um derivado de éster de ácido fórmico (XXXXXXTX). 0 dissolvente reaccional pode ser apropriadamente seleccionado de água, diclorometano, clorofórmio, ácido acético, etc..

derivado de éster do ácido fórmico (XXXXXXIX) resultante é hidrolisado em meio alcalino por um método usual para se obter um derivado de naftol (XXXXXXX).

Faz-se reagir o derivado de naftol (XXXXXXX) resultante com um derivado de orto-éster tal como o-formato de etilo ou o-formato de metilo ou éter metil-diclorometílico para se obter um derivado de hidroxialdeido (XXXXXXXT). É possível seleccionar apropriadamente cloreto de alumínio, cetracloreto de titânio, etc., como catalisador e dicloromete no, clorofórmio, etc., como dissolvente para a reacção.

derivado de hidroxialdeido (XXXXXXXT) resultante, pode ser feito reagir com éter metil-clorometílico usando uma base, por exemplo, hidreto de sódio e diisopropiletilamir. para se obter um derivado de naftaleno-carhaldeido (XXXXXXXII).

A fim de descrever os efeitos da invenção em maior pormenor, ilustrara-se abaixo exemplos.farmacológicos experimentais de compostos típicos da invenção.

- 50 - Exemplo Experimental

Acção de Inibição da produção de Interleuclna-1 (IL-1) dos monócltos sanguíneos periféricos humanos

Retirou-se sangue venoso de um voluntário do sexo i masculino, saudável, na presença de ácido cítrico. Obtiveram-se células mononucleares do sangue pelo método específico da gravidade centrífuga de Picoll/Raque. Depois de se ! lavarem as células três vezes com uma solução de sal eruili|| brada de Hank, suspenderam-se numa solução de cultura RRMI

1640 contendo 10/ de um auto-soro inactivado pelo calor a 2 a 3 x 10⁵ de células/ml. Colocou-se toda a suspensão re! sultante numa placa com 43 cavidades a 0,5 ml por cavidade j 1 e cultivou-se a 37°C em 5/ de CO_?/95/ de ar, durante 2 horas.

As placas de cultura forar cuidadosamente lavadas três vezes com RRMI 1640 para remover as células não aderentes das mesmas, depois do que se obtiveram células aderentes como monó^; eitos para as experiências seguintes.

As substâncias a ser testadas foram, cada uma, disi solvidas em etanol e adicionadas a um meio, de forma a que a concentração final de etanol fosse de 0,1/. Depois de pré-incubação durante trinta minutos, adicionou-se lipopolissacarido numa concentração final de 1 yug/ml, seguido de cultivo a 37°C, em 5/ de CO2/95/ de ar, durante 13 horas.

Depois de se completar a cultura, passou-se o sobreis nadante da solução de cultura através de um filtro mili-poj, ros para ser usada como amostra de medição da IL-1 extra-ce1 lular. A solução de cultura foi adicionada lo~o após ser prejj parada às células aderentes ^se as células foram homogeneiza;; das por sonicação, passando-as em seguida através de um fili tro de poros milimétricos para serem usadas como amostra de ) medição da IL-1 intra-celular.

!í De notar que a determinação quantitativa da IL-1 j, foi feita de acordo com 0 procedimento seguinte.

Determinação quantitativa de IL-1

A determinação quantitativa de IL-1 foi efectuada de acordo com um método usual em cue foram usados timócitos ; de ratinhos C3H/HeJ.e efectuou-se a reacção de crescimento com IL-1, na presença de 1 /ul/mL de fitohemaglutinina (feita I ror Difco Inc.), como índice para a incorporação de timidina

Λ³π7.

A referência IL-1 usada foi a IL-lfi humana recombinante (Genzyme Inc.) para a investigação da produção de IL-1 ι dos monócitos humanos, tendo a quantidade de IL-1 (Unidade/ /ml) na amostra de medirão sido determinada com base na cur' va dé referência. Calculou-se a soma de IL-1 extracelular s intracelular em cada um e determinou-se a taxa de inibição de produção de IL-1 das respectivas substâncias a serem testadas a partir da comparação com o controlo.

| São adicionados à Tabela 1 os dados seguintes:

j 59 no Exemplo 33, 61 no Exemplo 35, 51 no Exemplo 36, 64 no

Exemplo 37 e 63 no Exemplo 41.

I í Tabela 1

Composto (Exemplo	N5. N2. )	Percentagem de Inibição de IL-1 dos monócitos sanguíne cos humanos (3.uP)	Produção ,de os periféri·
Composto	1	67
(Exemplo	D
Composto	2	52
(Exemplo	2)
Composto	3	72
(Exemplo	3)
Composto	5	65
(Exemplo	5)
Composto	7	60
(Exemplo	7)

- 52 Tabela 1 (Continuaç ão)

Composto	N5.	Percentagem de Inibição de Produção di
(Exemplo	NS.)	IL-1 dos monócitos sanguíneos perifér cos humanos (3uE)
Composto	3	55
(Exemplo	3)
Composto	10	74
(Exemplo	10)
Composto	11	85
(Exemplo	11)
Composto	12	69
(Exemplo	12)
Composto	14	79
(Exemplo	14)
Composto	17	61
(Exemplo	17)
Composto	19	74
(Exemplo	19)
Composto	21	72
(Exemplo	21)
Composto	23	53
(Exemplo	23)
Composto	24	60
(Exemplo	24)
Composto	29	57
(Exemplo	29)
Composto	32	96
(Exemplo	32)

À partir dos resultados dos exemplos experimentais acima, será evidente que os compostos da invenção possuem uma acção de inibição potente na produção de interleucina-1.

- 53 Além disso, descobriu-se que os compostos da invenção suprimem ou inibem a produção ou a libertação de citoqui na representada por IL-1 ou vários outros mediadores inflamatórios, sendo estes úteis como fármacos com base nestas ¹ acçòes.

Os compostos da invenção são eficazes na cura ou prevenção de várias doenças auto-imunes incluindo o reumatismo articular crónico, o lupus.eritematoso sistémico, a escleroderma sistemática, a doença de Bechet, a nodosa periarterite, a colite ulcerativa, a hepatite activa crónica, a • glumerulonefrite e semelhantes, e várias doenças intratáveis com base em estados mórbidos de sintomas inflamatórios tais como a artrite deformante a gota, a.arteriosclerose, a pso, riase, a dermatite atópica, as doenças do pulmão acompanha: das por granuloma e várias encefalites.

' Além disso, os compostos são eficazes como fármacos para a cura e prevenção para sintomas de orde geral, tais como estados mórbidos que envolvem febre, aumento dos reagenj tes em fase aguda ou na velocidade de sedimentação do sangue í e em certo tipo de diabetes.

| TTma vez que foi sugerido que a IL-1, em particular j a IL-l/o, é um peptido oue provoca a hiperlagesia nas zonas periféricas, deverá ser esperada uma acção analgésica.

j Guando os compostos da invenção são usados como fár macos curativos e preventivos para estas doenças, podem ser administrados em doses orais na forma de comprimidos, pós, j grânulos, cápsulas, xaropes e semelhantes, ou podem ser admi_ ί nistrados em doses por via parentérica na forma de 3upositói rios, injecçôes, unguentos endermicos e gotas. Na prática i

da invenção, é preferido administrar em doses, o composto, ' sob a forma de um avente oral.

! ~ ·

A dose pode depender do tipo de doença, da extensão do sintoma e da idade. ^ruando é para ser ad- inistrada a um i

- 54 ser humano como agente oral, a dosagem situa-se em geral entre 0,01 e 20 mg/kg, preferivelmente entre 0,01 e 10 mg/kg, ‘ ' de preferência entre 0,01 e 2 mg/kg e de maior preferência i entre 0,1 e 1,5 mg/kg, administrada uma a quatro vezes ao dia.

à preparaçSo para a administração oral ou parentérica j á feita de maneira usual, usando agentes veiculares normais, farmaceuticamente aceitáveis.

Quando se preparam injecçÕes ou gotas, podem ser

I adicionados ajustadores do pH, tampões, estabilizadores, j agentes plastificantes, e semelhantes. Se necessário, ao ’ ingrediente principal e pode ser seco por congelamento, con; forme for requerido, para formar injecçÕes sub-cutáneas, intramusculares ou intravenosas, ou injecçÕes por gotas.

Descrevem-se ainda exemplos com a finalidade de ilustrar os compostos e o processo de preparaçSo da inveni çSo, os quais nSo deverão ser considerados como limitativos í da invenção.

! Descrevem-se como referência, processos de prepara ii ção dos compostos de partida usados nos exemplos.

I Nota) Nos dados de espectros de RMN, podem não ser j detectados quaisquer picos possiveis de ácidos carboxílicos.

I 'í Referência 1 i | ) 8—St il—1—met ox im et ox inaft al eno

OCHgOCH^

a) Preparações de 8-(l-h.idroxietil)-l-naftol

Dissolveram-se 1040 g de 8’-hidroxl-l'-acetonaftona em 8,5 litros de etanol, a que se adicionaram 131 g de boroj hidreto de sodio, enquanto se arrefecia com gelo, a fim de j permitir que a temperatura da solução reaccional não excej desse 30°C. Depois de se agitar durante 30 minutos à temj peratura ambiente, decomp6s-se o borohidreto de sódio em excesso, com 1 litro de acetona. Concentrou-se a solução reac[ cional sob pressão reduzida, depois do que se adicionaram litros de ácido clorídrico IN, seguido de extracção com acetato ds etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada, para remover o ácido em excesso. Depois de se secar com sulfato dc magnésio anidro, destilou, -se o dissolvente e adicionou-se uma pequena quantidade de I hexano ao resíduo resultante, para cristalizarão. Recolheramj -se os cristais por filtração, para se obterem 1000 g do com ' posto do título sob a forma de cristais castanho claro.

i

Ponto de fusão: 89 - 90°C i RMN de ¹H (90JÍHZ, CDC1₃) ó :

i 1.64 (d, J=7.2Hz,3Ií), 3.7(br.s,lH), 5.31(q, J=7.2Hz, 1H), j 6.94-7.83(m, Síl), 10.40(3r.s,lH) (b) Preparação de 7-etll-l-metoximetoxlnaftaleno ch₃ch₂ och₂och₃

- 56 | Dissolveram-se 270 g de 3-(l-hidroxietil)-l-naftol i em 50C.ml de tetra-hidrofurano e 170 ml de piridina seguido da adição, gota a gota, de 357 g de ácido trifluoracético í anidro, sob arrefecimento com gelo, durante 45 minutos. Agitou-se a solução reaccional sob arrefecimento com gelo, dui rante 0,5 hora, depois do que se adicionaram 2 litros de acetato de etilo. Depois de se lavar com uma solução salina saturada, ácido clorídrico IN, uma solução salina saturada e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio por esta ordem, secou-se a solução reaccional com sulfato de magnésio anidro. Removeram-se as matérias insolúveis, por j filtração, e adicionaram-se 3.75 litros de tetra-hidro'ura: no ao filtrado resultante, adicionaram-se depois 37,5 g de paládio-carbono a 10/ (teor de água: 50/), seguido de agij tação violenta numa atmosfera de hidrogénio a 1 atm., durante 6 horas. Depois de se remover o paládio-carbono por filtração, concentrou-se o filtrado para metade do seu volume. Adicionou-se o resíduo resultante sob agitação a uma solução aquosa,saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido de ; extracção com acetato de etilo. Iavou-se a fase orgânica re! sultante com uma solução salina saturada. Denois de se secar I com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo resultante em 1 litro de N,N-dimetilí formamída. Adicionaram-se suavemente 59 g de hidreto de sódio a 60/ à solução, sob arrefecimento com '-elo, seguido de ! agitação durante mais 20 minutos. Cotejaram-se 160 g de éter metil-clorometílico para dentro da solução reaccional resul! tante, de forma a que a temperatura interna não exceda os ( o

C. Depois de se voltar a agitar à temoeratura ambiente ;{ i durante 30 minutos, vazou-se a solução reaccional para den1 tro de água gelada e extraiu-se çom acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secouj -se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissol| vente, seguido de purificação por meio de cromatografia em jj coluna de gel de sílica (hexano), obtendo-se deste modo

259 g do composto do título sob a fornia de uma substância oleosa amarelo claro.

PJ.IN de ^ΤΗ (90VHz, CDCl^í :

1.30 (d,J=7Hz,3H), 3.28(q,J=7Hz,2R), 3.46(s,37),

5.24(s,2H), 6.90-7. 60(m, 6H)

Referência 2 l-7etóxl-8-propllnaftaleno

(a) Preparação de S'-hldroxl-l^proplononaftona

Dissolveram-se 450 g de 1,8-naftalenocarbolactona em 4,2 litros de tetra-hidrofurano, numa corrente de azoto e arrefeceram-se para -73°C. Vazaram-se para dentro da solução 900 ml de uma solução em éter dietílico de brometo de j etilmagnésio 31', de forma a que a temperatura se mantivesse j entre -40°C e -50°C. Depois de se gotejar, levou-se suavej mente a solução para a temperatura ambiente. Novamente, arre feceu-se a solução para 0°C, a ~ue se adicionou ama solução í aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extraeção i

com acetato de etilo. Depois de se lavar a fase orgânica ! resultante com uma solução salina saturada, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão redu53 zlda. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 15^/hexano) para se obterem 17ó g do composto do título, sob a forma de cristais em agulha amarelos.

Ponto de fusão: 114 - 117°C

Pd'N de hí (9OL;Hz, CDC1₃)ó :

1.21 (t,J=7Hz, 3H), 3.00(q,J=7Hz,2H), 7.92(dd,J=3.6Hz, 6Hz,1H), 7.12-7.68(m,4H), 7.82(dd,J=l.3Hz,7Hz,1H), S.66(br.s,1H) (b) Preparação de 3-(l-hidroxi-l-propil)-l-naftol

Dissolveram-se 1270 g de S'-hidroxi-l’-poopionaftona em 15 litros de etanol e arrefeceram-se para 10°C num banho gelado. Adicionaram-se à solução 143,9 g de borohidreto de sódio a uma temperatura interior, não superior a 30°C. Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se suavemente um litro de acetona, depois removeu-se o dissolvente por destilação, sob pressão reduzida. Adicionou-se a solução concentrada a ácido clorídrico 1H, a O°C e extraiu-se com acetato.de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina, saturada para um pH de 6. Secou-se com sulfato de magnésio' anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se hexano ao resíduo resultante para cristalização e depois lavou-se com hexano, para se obterem 1126 g do composto do título, sob a forma de cristais castanho claro.

- 59 Ponto de fusão: 94 - 95°C

RLÍTT de ¹H (90FrIz, CDCl^í :

O.35(t,J=7Hz,3H), 1,60-2.32(m,2H), 4.36(t,J=7Pz,1H)

6.76-7.44(m,5H), 7.65(dd,J=3Hz,7Hz,1H)

c) Preparação de l-metoxlmetoxl-8-propllnaftaleno

i! Dissolveram-se 1,9 g de 8-(l-hidroxi-l-propil)-l, -naftol, em 34 ml de tetra-hidrofurano, a que se adicionaram 3,2 ml de piridina, seguido de arrefecimento para 1O°C, num banho gelado. Adicionaram-se à solução, em 30 minutos,

4,4 ml de ácido trifluoracético anidro, seguido de reacção à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionaram-se j à solução reaccional, acetato de etilo e água, para a exí tracção e lavou-se a fase orgânica resultante com ácido clo! rídrico IN, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem e j secou-se com sulfato de magnésio anidro. Removeram-se as ma’ terias insolúveis por filtração e adicionaram-se ao filtrado 0,36 g de paládio-carbono a 10/ (teor de água 50/), seguido de hidrogenação à temperatura e pressão normais, duI , rante 4 horas. Depois de se remover o paladio-carbono por j filtração, concentrou-se a solução, sob pressão reduzida,.

para um volume de 1/3 do volume total. Carregou-se a solução t . ) ¹ residual para dentro de uma solução aquosa saturada de hidro-I _< ! genocarbonato de sodio e extraiu-3e com acetato de etilo. La( vou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saI turada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, denois do

I ° ⁷ * ¹ que se concentrou sob prersao reduzida, para se obterem 2,3 ^r i

SC de um resíduo sob a forma de uma substância oleosa castanho. Dissolveu-se em 20 ml de ?T,P-dimetilformamida sem purificaÍ! cão, a que se adicionaram 0,55 g de hidreto de sódio a SO/, i j Q a 0 C. Depois de se fazer reagir, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, arrefeceu-se novamente a solução para 0°C, seguido da adição de 1,43 rol de éter metil-clorometíli: co. Depois de se fazer novamente reagir à temperatura ambien j te, durante 1 hora, adicionou-se água, seguido de extracção com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Puriji ficou-se o resíduo resultante por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 2%/hexano), par/ se obter

1,9 g do composto do título, sob a forma de uma substância í oleosa castanha.

RKH de ^ΤΗ (90MHz, CDCl^ò :

1.02(t, J=7nz,3H), 1.40-1.9S(m,2P), 3 · 12-3.3S(m, 2H) 3.53(s,3H), 5.31(s,2H), 6.96-7-SS(m,Sn) , Referência 3 l·

5-5t11-3-metoxl-4-metoxlmetoxi-l-naftalenocarbaldeldo

(a) Preparação de 3-etil-l-metoxlmetoxi-2-naftale/ nocarbaldeldo

Dissolveram-se 300 g de 3-etil-l-metoximetoxinaftaleno em 2,2 litros de éter absoluto, a que se adicionou cuidadosamente, .gota a gota, a 20°C, numa corrente de azoto,

1,3 litros de.uma solução em hexano de n-butil lítio 1,6 N. Depois da adição, gota a gota, subiu-se a solução para a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se novamente para -40°C e adicionaram-se 215 ml de N,N| -diraetilformamida. Depois de se agitar durante 30 minutos, !' adicionaram-se 100 ml.de água e lavou-se a fase orgânica reJ sultante com uma solução salina saturada. Depois de se sei , car com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 5m/hexano) para se obterem 253 g do composto do título, sob a forma de cristais incolo, res.

i

Ponto de fusão: 41,5 - 42,5°C | PIPI de ¹H (90MHz, CDC1,)5 :

I ; 1.31(t,J=7Hz,3H), 3.3O(q,J=7Hz,2íí), 3.53(s,3H), í 5.09(3,2-:), 7.21-7.37(m,5H), 10.46(s.l) j

i (b) Preparação de 3-etll-2-metoxl-l-metoxl-metoxii naftaleno

Dissolveram-se 220 g de S-etil-l-metoximetoxi-262

-naftalenocarbaldeido en 1540 ml de diclorornetano, a que se adicionaram 136 g de 30 a 35λ de ácido m-cloroperbensoico, em porções. A solução reaccional gerou calor e foi levada suavemente a refluxo. Gelou-se a eolução reaccional e adicio naram-se-lhe 200 ml de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. Removeram-se os materiais insolúveis precipitados por filtração e lavaram-se com diclorornetano. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o dissolvente por destilação, dissolveram-se 254 g do re síduo resultante em 50? ml de metanol, a que se adicionaram preliminarmente 39 g de hidróxido de potássio dissolvidos em 200 ml de água, seguido de refluxo, durante 20 minutos. Vazou-se a solução reaccional para dentro de 700 ml de ácido clorídrico 2TT arrefecido e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, de cue se destilou o dissolvente. Dissolveram-se 278 g do resíduo resultante em 600 ml de Μ,Ν-dimetilformamida a oue se adicionaram 500 g de carbonato de potássio anidro e 256 g de iodeto de metilo, seguido de agitação a 60°C, durante 2 horas. Piltrararc-se as matérias insolúveis e lavaram-se com acetato de etilo. Adicionou-se água ao filtrado resultante, oue se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o dissolven te por destilação, purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica, para se obterem 166 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa amarela.

R.YN de ¹H (90ΜΉζ, COCl^á :

1.32(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,2H), 3.5S(s,3R)

3.95(s,3H), 5.16(s,2H), 7-16-7,7O(m,5H)

- 53 (c) Preparação de 5-etil-4-hidroxl-3-metoxi-l-naftalenocarbaldeldo

Dissolveram-se 200 g de 3-etil-2-metoxi-l-metoximetoxinaftaleno em 1 litro de acetona, a que se adicionou ácido clorídrico diluido (81 ml de ácido clorídrico concenI trado/200 ml de água), sob arrefecimento com gelo, depois do que se removeu o banho de gelo, seguido de agitação.à ! temperatura ambiente, durante 5 horas. Vazou-se a solução

I j reaccional para dentro de água gelada e extraiu-se com acetato, de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma ! solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio ' anidro. Depois de se remover o dissolvente por destilarão,

I dissolveram-se 173 g da substância oleosa resultante, em ! diclorometano, a que se adicionaram suavemente 173 ml de i tetracloreto de titânio, sob arrefecimento com gelo. Detois ' de se agitar durante 30 minutos, adicionaram-se gradualmení ‘re 121 ml de éter metil-diclorometílico e agitou-se durante [ 30 minutos. Adicionou-se suavemente água gelada à solução ! reaccional seguido de extracção com acetato de.etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Depois i ~ de se remover o dissolvente por destilação, lavou-se o reί , J [ síduo resultante com uma mistura do hexano/éter isopropllico (1:1) para se obterem 110 g do composto do título, sob a ! torma de cristais castanho amarelados.

j Ponto de fusão: 114 - 115°C.

! RiYN de ¹H (901ΉΖ, CLCl^é :

— 64 —

1. 33(t,J=7Hz,3P), 3.37(q, J=7i:z,2K), 4.09(s,3ã),

7.05(s,lH), 7. 20-7.56(m, 27?), 7.77(s,lH),

S.97(dd, J=l. 6;:z, 8T^Jz, 177), 10.39(s,l’I) (d) Preparação de 5-etll-3-metoxí-4-metoximetoxl-1-naftalenocarbaldeido

Dissolveram-se 324 g de 5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-1-naftalenocarbaldeido em 1 litro de '7,'^T-dimetilf ormaldeido a que se adicionaram suavemente 63 g de hidreto de sódio a 60%, sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionaram-se gradualmente 123 ml de éter metil-clorometílico de forma a que a temperatura reaccional não excedesse 15°C. Depois de ss agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos, vazou-se a solução reaccional para dentro de água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com sunfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 5^/hexano) para se obterem 238 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa amarela.

RMN de ‘‘•Η (90MHz, CDC1J 6' :

>

1.30(t,J=7Hz,3H), 3.36(q,J=7Hz,27l), 3-55(s,3?~),

4.00(s,3H), 5.31(s,2'0, 7.20-7.50(m, 277), 7.76(s, 177),

8.90(dd,J=2.6Hz,7Hz,1H), 10.36(s,1H)

Referência 4

3-Mstoxi-4-metoximêtoxi-5-propil-l-naftalenocarbaldeido

(a) Preparação de l-metoximetoxi-3-propil-2-nafta] lenocarbaldeldo

j Dissolveram-se 350 g de 1-metoximetoxi-S-propilnaftaleno em 3 litros de éter absoluto e arrefeceram-se para

I o — j -35 C. Adicionou-se à solução 1,43 litros de uma solução em hexano de n-butil litio 1,6 M, a uma temperatura não superior a -30°C, seguido de aumento gradual de temperatura e fez-se ' reagir durante mais uma hora, à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a solução reaccional para -40°C acue ce adicionaram 222 ml de Ί,v-dimetilormamida, num espano de 15 minutos. Aumentou-se lentamente a mis^uura para 10°C, adicionou-se-lhe água em porções, seguido de extracção com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, depois do que se concentrou sob pressão reduzida, para se obterem 460 g de um resíduo preto. Purificou-ss este resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 5//hexano) para se obterem 325 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanha. RI.P; de (90:PIz, CDCipí :

0.96(t,J=7Uz,3H), 1.40-1.92(m,27), 3· 04-3. 30(m, 2), 3.52(s,3H), 5.06(3,2’:), 7.16-7.SS(m,5P), 10.43(s,lH) (b) Prepararão de 2-metoxi-l-metoximetoxi-8-propilnaftaleno

J, — ... . — I .. |

Dissolveram-se 1,6 g de l-metoxi-3-propil-2-nafta[ lenocarbaldeido em 16 ml de diclorometano, a que se adicionaram 1,6 g de 80 a 85^ de ácido m-cloroporbenzoico, seguido de aquecimento sob refluxo, durante 30 minutos, levou-se a : solução reaccional para a temperatura ambiente e lavou-se ί a fase orgânica (?) com uma solução aquosa de tiossulfato ¹ de sódio, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato I de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem, e j secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dm seguida, con; centrou-se sob pressão reduzida, dissolveram-se 1,6 g do resíduo oleoso resultante castanho em 5,2 ml de metanol sem | purificação, a que se adicionou uma solução aquosa de hidró| xido de potássio (0,52.g de hidróxido de potássio/5,2 ml de água), seguido de reacção a 60°C, durante 15 minutos, levou|| -se a solução reaccional para a temperatura ambiente e acii| dificou-se por meio de áciâo clorídrico diluído e extraiu-se j com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante i com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de 1 sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem, e sei; cou-se com sulfato de magnésio anidro, depois do que se con' centrou sob pressão reduzida. Dissolveram-se 1,5 g do resílí !i

I duo oleoso preto resultante, em 15 ml de ^yT,’^T-dimetilformami da se.:, purificação, a que se adicionaram 3,7 g de iodeto de metilo e 4,5 g de carbonato de potássio anidro, seguido de reacção a 50°C, durante 1 hora. Depois de se removerem os materiais.sólidos por filtração, adicionou-se água, seguido de extracção com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, depois do çue se concentrou sob pressão re duzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 2^/hexano) para se obterem 1,3 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanha.

RIII de -hl (90:.Ήζ, CDCl^tf :

O.9S(t,J=7Hz,3H), 1.58(m,2H), 3.03-3.40(m,2H),

3.5S(s,3H), 3.92(s,3H), 5.14(s,2H), 7.05-7. 26(m, 3-^T),

7.33-7. 52(m,2.'·) (c) Pr-eparação de 4-hldroxl-3-metoxl-5-propll-l-naftalenocarbaldeldo

Dissolveram-se 205 g de 2-metoxi-l-metoximetoxi-3-propilnaftaleno em 1150 ml.de acetona e arrefeceram-se para 0°C.'Adicionou-se à solução ácido clorídrico diluído (84 ml de ácido clorídrico concentrado/205 ml de água), num espaço de 15 minutos, e levou-se para a temperatura ambienta que se efectuou a reacção, a 20°C, durante 5 horas., seguida da adição de água e extracção com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica recultante com uma solução salina saturada até à neutralidade, secou-3e com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveram-se 173 g da substância oleosa castanha resultante em 1350 g de diclorometano, sem purificação e arrefeceu-se para ^! 0°C. C-otejaram-se para dentro da solução 175,3 ml de tetra; cloreto de titânio a 5°C ou inferior, a cue se adicionaram ' 114,3 ml de éter metil-diclorometílico a 5°C ou inferior e levou-se a cabo a reacção durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente a solução reaccional a água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem, e seI cou-se com sulfato de magnésio anidro e concen^xrou-se sob

I ~ pressão reduzida. Lavaram-se os cristais resultantes com uma solução de éter isopropílico a 30^/hexano, para se obterem ; 103 g do composto do título, sob a forma de cristais castanho amarelados.

! Ponto de fusão: 123 - 129°C.

RMX de 4 (90LHTZ, CDCl^) δ :

ί l.OCh t,.J=7Hz,3H)» 1.46-1.92(m,2H), 3.14-3· 3S(m, 2H),

4.05(s, 3H), 7.l6-7.54(m,2H), 7.74(s,lH), 3.9ó(dd,.J=

1.3Hz, 9Hz,lH), 10.33(s,lH)

I (d) Preparação de 3-metoxi-4-metoximetoxi-5-propilí -1-naftalenocarbaldeido

Dissolveram-se 322 g de 4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-naítalenocarbaldeido em 1,3 litros de ''-dimetilf or59 namida e arrefeceu-se para 10°0. Adicionaram-se 53,3 £ de hidreto de sódio a 50/ à solução, a 3C°C ou inferior e agitou-se durante 29 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional para 5°C_} a çue se adicionaram 190 ml de éter metil-clorometilico. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 2 horas, vazou-se a solução para dentro de á-ua gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada, depois do que se secou com sulfato de magnésio anidro e concentrou -se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10;'/hexano), para se obterem 294,5 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanha.

RÍ.ZN de -^1(90.12^, CDCl-j) £ :

0.9ó(t, J=7Hz,3P). 1.42 - 1.9O(m,2’!), 3-12 - 3.42(m,2H), 3.54(s,3h), 4.00(s,3H), 5.23(s,2R), 7.14 - 7.48(m,2H), 7.75(s,1H), 3.99(dd,J=l.3Hz,7Hz,1H), 1O.45(s,1H)

Referência 5

3-Etóxl-5-etil-4-metoxlmetoxl-l-naftalenocarbaldeido

?Ta referência 3(b)[ usou-se iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo, seguido dos procedimentos das Referências 3(c) e 3(d), obtendo-se, deste modo, o composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanho amarela· da.

RKN de ¹H (90MHz, CDCl^ :

1.2S(t,J=7.7Hz, 3H), 1.50(t,J=7.7Hz, 2U),

3.35(q, J=7.7Hz,2H), 3.52(s,3H), 4.20(q.1=7.7Uz,2), 5.32(s,2Zí), 7.13 - 7.43(m,2U), 7.72(s,ll),

8.33(dd, J=2.6Hz,7.7Hz,lH), 10. 30(s,1;·)

Referência 6 '-Stil-3 *-nietoxi-4 ^metoximetoxl-l '-acetonaftona

Dissolveram-se 2 g de 5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftalenocarbaldeido em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto, a que se adicionaram 11,5 ml de uma solução em j etilo de metil lítio 1,121: a -78°C. Depois de 30 minutos, j adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio à so* lução e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase ι orgânica resultante com sulfato de magnésio anidro e destii i lou-se o dissolvente para se obter 2,1 g de uma substância oleosa castanha. Dissolveu-se esta substância em 20 ml de diclorometano, sem isolamento e purificação, a que se adicionaram 30 g de dióxido de manganês, seruido de agitação j à temperatura ambiente, durante 20 horas. Removeram-se as í matérias insolúveis por.filtração e concer.trou-se o filtra! do, seguido de purificação por cromatografia em coluna de I gel de sílica (acetato de etilo a 10'í/hexano), para se obter •I 1,3 g do composto do título, sob a forma de uma substância j oleosa amarela.

i RUÍ de ¹H (90I.:Hz, CDCK) £ :

1.27(t,J=7Hz,31), 2.70(3,31), 3·34(q,J=7.51ζ,21), 3.53(s,31), 3.95(s,3l), 5.21(s,2l), 7.20 - 7.31(m,2l), 3.21 - 3.37(m,H)

Referência 7 *-Etil-3'-metoxi-4 ^raetoximetoxi-l'-valeronaftona ci₃ch₂ och₂oce₃

OC1\

ci₃(ch₂)₃-c=0

Usou-se 5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftaleno carbaldeido e uma solução em hexano de n-butil lítio 1,6 M e tratou-se da mesma forma que na Referência 5, para se obter o composto do título, sob a forma de uma substância oleosa amarela.

RMN de ¹H (90Vlz, COC1₃)£ :

0.30-1.60(m,31), 1.12-1.92(m,7H), 2.96(t, J=7Hz, 2Ií)

3-34(q, J=7Hz,21), 3-54(s,3l), 3.96(s,31), 5.13(s,2ií),

7·16-7·32(m,21), 7.42(s,lH), 7.92-3.10(m,11)

Referência 3 l-(t-butildimetilsilil)oximetll-4-metoximetoxl-5-metllnafta leno

CH₃ CH₃ (a) Preparação de 4-hldroxi-5-metil-l-naftalenocarbaldeido

Dissolveram-se 101,9 g de 3-metil-l-naftol em 315 ml de diclorometano a que se adicionaram, gota a gota, gradualmente, sob arrefecimento com gelo, 141,6 ml de tetracloreto de titânio. Em seguida, adicion'ram-se, gota a gota, gradualmente, sob arrefecimento com gelo, 93,7 ml de éter metil-diclorometílico. Depois de se agitar durante 10 minui tos, gotejaram-se suavemente, sob arrefecimento com gelo,

200 ml de agua. Extraiu-se a solução reaccional com acetato ! de etilo e lavou-se a fase orgânica resultante com água.

! Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, destilouί

I -se o dissolvente e lavaram-se os cristais resultantes com ji , clorofórmio, para se obterem 80 g do composto do título, sob : a forma de cristais castanhos.

i j Ponto de fusão: 203°C (decomposto).

, RSÍS de -4 (90MTIZ, DMS0-d<)x :

i O ^w íj 2.33(s,3H). 6.93(d, J=7Hz, iH), 7.10-7.60(m, 2R), !’ 7.84(d, J=7Hz,lE), 9.06(br. d. J=7Hz, 1H), 10.02(s,lH) 11.24(s,lP) (b) Preparação de 4-metoximetoxi-5-metil-l-naftalenocarbaldeido

Dissolveram-se 18 g de 4~hidroxi-5-nistil-l-naftalenocarbaldeido e 15 g de N,?T~diisopropiletilamina em 200 ml de diclorometano, a que se adicionaram gradoalmente, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 9,3 g de éter metil-clorometílico. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, lavou-se a solução reaccional com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10//hexano), para se obterem

15,3 g do. composto do título, sob a forma de cristais castanho claro.

Ponto de fusão: 42 - 43°C

Ri'?T de ¹H (90XHz, 0001^)6’ :

2.90(3,3H), 3.54(s,3H), 5.36(s,3H), 7.06(d,J=

7.7Hz,lIí), 7.20-7.5'S(w,2H), 7. 73(d, J=7. 7Hz, lh),

9.15(br.d,J=7.7Hz,lH), lO.lO(s.lP)

c) Preparação de l-hidroxlmetil-4-metoximetoxi-5-metilnaftaleno

Adicionaram-se 1,23 g ds borohidreto de sódio a uma solução de etanol (l·?' ml) contendo 15 g de 4-metox.imetoxi-5-metil-l-naftalenocarbaldeido à temperatura ambiente, e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se água à solução reaccional e recolheram-se os cristais resultantes por fil, tração e secaram-se, para se obterem 14 g do composto do I título, sob a fornia de cristais castanho claro.

í

Ponto de fusão: 91 - 93°C RLíN de ¹H (90’ÍHz, CDCl^) £ :

1.78(br.t,J=5Hz,1H), 2.91(s,3H), 3.51(s,3h), 4.95(br.d, j J=5Hz,2H), 5.26(s,2H), 6.92(d,J=7Hz, 1H), 7.10=7.42 !! (m,3K), 7.87(m,lh) j

! (d) Preparação de l-(t-butildimetilsilll)oximetil' ~4-metoximetoxl-5-metllnaftaleno

Adicionaram-se 13,7 g de t-butilclorodimetilsilano a uma solução de N,N-dimetilaminopiridina (100 ml) contendo 14 g de l-hidroximetil-4-metoximetoxi-5-metilnaftaleno, 6,64 j g de imidazol e 0,4 g de 4-dimetilaminopiridina e agitou-se à temperatura ambiente, durante a noite. Adicionou-se ámua

I J ί à solução reaccional, seguido de extracçao com acetato de ; etilo. Em seguida, lavou-se a fase orvânica resultante com ;í água e denois com uma solução salina saturada. Depois de se | secar com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolj vente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna ! de gel de sílica (acetato de etilo a 5%/hexa.no), para se

- 75 obterem 19 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanho claro.

R'.OT de -¼ (9Ο1ΠΪΖ, CDCl^);?:

j0.10(s,6H), O,93(s,9H), 2.39(s,3H), 3.49(s,3^v), 5.01(s, i 27-1), 5.25(s,2H), 6. 95 (d, J=7Hz, 1H), 7.OÓ-7.4O (m,3H), 7.72(m,lH)

Referência 9

3-?7etoxi-4-metoxlmetoxi-5-metil-l-naftalenocarbaldeldo

(a) 1-(t-butildimetilsllil)oximet11-4-metoximetoxl-5-metil-3-naftalenocarbaldeldo

I CH₃ CH₃

I ' * ~

Ootejou-se uma solução de 52 ml de hexano de n-buI til lítio 1,6 1? para dentro de uma solução de éter absoluto { (110 ml) contendo 19 g de l-(t-butildimetilsllil)oximetil!-4-metoximetoxi-5-metil-naftaleno e agitou-se durante 1 hora. Depois de se arrefecer com gelo, gotejaram-se 3,5 ml de N^T,M76 -dimetilformamída para dentro da solução reaccional e removeu-se o banho gelado, 3eguido de agitação durante 1 hora, até se ter atingido a temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada à solução reaccional, seguido de extração com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com surfato de magnésio anidro. Depois de se remover o dissolvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de etilo a 2//hexano), para se obtetítulo, sob a forma de uma subsgel de silica (acetato de rem 14,1 g do composto do tância oleosa castanha. R2.DÍ de -4 (901ÍHZ, CDCl^S O.llfs.óH), O.93(s,9H), 2.

S9(s,3-^T), 3.51(s,3H), 5.04(s,

22), 7.18-7.52(m,2’·), 7.75-7.91(m,2K), 10.3S(s.lH) (b) Preparação de l-(t-butildímetll3llll)oxlmetil-3-metoxl-4-metoximetoxi-5-metllnaftaleno

Adicionaram-se 10,3 g de ácido m-cloroperbenzoico a 30 a 35/ a uma solução de diclorometano (130 ml) contendo 10 g de l-(t-butildimetilsilil)oximetil-4-metoximetoxi-5-metil-3-haftalenocarbalde/do e aqueceu-se durante 1 hora, sob refluxo. Lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, depois do que se lavou novamente com água, uma solução.aquosa saturada de hidrogenocarborato de sódio e uma solução salina saturada, por esta ordem, e secou-se com sulfato de magnénio anidro, seguido

- 77 de remoção do dissolvente por destilação. Su3penderam-se

3,3 g da substância oleosa castanha resultante e 2,1 g de hidreto de sódio em 21 ml de metanol e 21 ml de água e levou-se a refluxo durante 15 minutos. Depois de se arrefecer, acidificou-se a suspensão por meio de ácido clorídrico diluído, seguido de extraeção com acetato de etilo. Depois de se lavar com uma solução alcalina saturada, secou-se o extracto com sulfato de magnésio anidro, a partir do qual se destilou o dissolvente. Adicionaram-se 5 ml de iodeto de metilo a uma solução de U,N-dimetilformamida (100 ml) contendo 3,5 g da substância oleosa castanha resultante e 22, lf de carbonato de potássio, depois fez-se reagir a uma temperatura entre 60 e 70°C durante 1 hora. Removeram-se as matérias insolúveis por filtração e diluiu-se o filtrado resultante com éter. Depois de se lâvar com água, lavou-se o filtrado diluído com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato.de magnésio. Depois de se remover o dissolvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 5?>/hex&no), para se obterem 7,3 g do composto do titulo, sob a forma de uma substância oleosa castanha.

3H), 5.1l(s,4H), 7.10-7.55(m,4H) (^c) Preparação de l-hidroxlT.stll-3-motoxi-4-metoximetoxi-5-metilnaftaleno

CH och₂och₃ /OCH-

Adicionaram-se 32 ml de uma solução em tetrahidrofurano de fluoreto de tetra-n-butilamónio 1?' a uma solução de tetrahidrofurano (150 ml) contendo 7,3 g de l-(t-butildimetilsilil)oximetil-3-metoxi-4-metoximetoxi-5-rnetilnaftaleno e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se água à solução reaccional e extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica resultante com água e uma solução salina sa turada, seguido de secagem com sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o dissolvente por destilação, para se obter o composto do título, sob a forma de uma substância oleosa. Usou-se o composto para a reacção subsequente, se, purificação .

de ¹H (90Y7z, CDCl^á :

2.23(s,lH), 2.92(s,3H), 3.55(s,=U), 3.S3(s,3U), 5.01ÍS,

2H), 5.1l(s,2H), 7.14-7.35(m,37), 7.75(m,lP) (d) Preparação de 3-metoxi-4-metoxlmetoxl-5-nietil-1-naftalenocarbaldeido

Adicionaram-se 37 g de dióxido de manganês a uma solução de diclorometano (150 ml) contendo 1-hidroximetil-3-metoxi-4-metoximetoxi-5-metilnaftaleno e agitou-se à temperatura ambiente durante a, noite. Piltrou-se a suspensão ‘ j reaccional através de Celite e concentrou-se o filtrado resultante sob pressão reduzida, seguido de purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 5/^/hexano) para se obterem 3,3 g do composto do título, sob a forma de cristais castanho amarelado claros.

Ponto de fusão: 43 - 50°C

RPP de -’ή Í90PHZ, CDCl^) 6 :

2.94(3,311), 3.55(s,3H), 3-99(s,3H), 5.29(s,2H),

7.13-7.4S(m, 2T-I), 7.77(s,lH9, 8.90(m,lH9, 10.43(s,lH)

Referência 10

3,5-Slmetoxi-4-metoximetoxi-l-naftalenocarbaldeido

Tratou-se 4-hidroxi-5-metoxi-l-naftalenocarbaldeido da mesma maneira que nas Referências 3 e 9, para se obter 0 composto do título sob a forma de uma substância oleosa amarela.

RUN de ¹R (90YHz, CDCl^S:

3.66(s,3H), 3-97(s,3H), 4.01(s,3H), 5-20(s,2H),

6.9O(m,l'í), 7.42(t, J=8.2Kz, 1U), 7.30(s,lP), 8.66(m,lH)

Referência 11

8-Isopropil-l-metoximetoxinaftaleno

(a) Preparação de 8-(l-hilroxi-l-metil-l-etil)-1-naftol

Dissolveram-se 20,0 g de 1,3-naftalenocarbolactona em 200 ml de tetrahidrofurano absoluto e arrefeceu-se para -60°C. Gotejaram-se para dentro da solução 140 ml de uma solução em éter dietílico de brometo de netilmagnésio 3,0.^rT de forma a que a temperatura dentro do sistema fosse de -30°C ou inferior. Depois de se agitar a -30°C durante 1 hora, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica resultante com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se o filtrado resultante, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a lOÍ/hexano), para se obterem 14,3 g do composto do título, sob a forma de cristais brancos.

Ponto de fusão: 76-77^fiC

RNN de -½ (90i'z, CDCipé :

1.81(s,6H), 6.91-7.42(m,57), 7.66(dd,J=l.3z,7.7Hz,1H) (b) Preparação de acetato de 3-i3opropenll-1-naftilo

Dissolveram-se 11,3 g de 3-(1-hidroxi-l-metil-l-etil)-l-naftol em 24 ml de piridina, a que se adicionaram 12 ml de ácido acético anidro. Subiu-se a temperatura da solução para uma temperatura de 60°C e aqueceu-se duran~e 5 horas sob agitação. Adicionou-se água à solução reaccional, seguida de extracção com acetato.de etilo. Lavou-se*a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2?T, água e uma solução salina saturada, por esta ordem secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato da etilo a 10//hexano), para se obterem 3,6 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa.

WI de -4 (90iLIz, CDCl-j) 6 :

2.l6(t,J=O.6Hz,3H), 2.27(s,3H), 4.31(m,lH), 5.06(m,lH), 6.93-7.30(m,6H) (c) Preparação de acetato de 3-lsopropil-l-naftilo

Dissolveram-se 3,6 g de acetato de 8-isopropenil-1-naftilo em 100 ml de etanol, a pua se adicionaram 0,2 g de paládio-carbono a 10/ (teor de água de 50/), seguido de hidrogenação à temperatura normal e preasão normal durante 20 horas. Depois de se remover o paládio-carbono por filtração, concentrou-se o filtrado resultante sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 3//hexano), para se obter 1,72 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa.

Ρ’·'τ de ‘''Η (9OX:iz, CDCip J:

1.36(d,J=S.7Hz,S?:), 2.4O(s,3^TT), 3.85-4.1ó(m,1H), 7.0-7.3(m,6H) (d) Preparação de 3-isopropil-l-metoximetoxinaftaleno

Dissolveram-se 3,40 g de acetato de 3-isopropil-l-naftilo em 50 ml de metanol, a qu^a se adicionaram 2,2 g de metoxido de sódio, à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 10 minutos, nessa forma. Adicionou-se á ua à solução que se acidificou usando ácido clorídrico 1ΤΓ, seguido de extração com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, a partir do qual se destilou o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo resultante em 30 ml de dimetilformamida sem purificação, a que se adicionaram 1,94s de hidreto de sódio a 60%, temp ratura ambiente. Depois de 10 minutos, arrefeceu-se para 0°C, adicionaram-se-lhe 5,96 g de éter metll-clorometílico, segui’o de agitação.durante 15 minutos, nessa forma. Adicionou-se água à solução que se extraiu com acetato ds etilo e lavou-se a fase orgânica resultante com uma solhçSo salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, a partir do qual se destilou o dissolvente. ^T>urificoa-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 3'/ /hexano), para se obterem 8,13 g do composto do título, sob a for..a de uma substância oleosa amarelo claro.

- 33 ΡΙ'Ν de ¹H (90YHz, CDCip J:

1.36(d,J=6.7Rz,5R), 3.54(s,3l), 4.29-4.65(m,1H), 5.32(s,2H), 7.OC-7.S4(m,6H) i

I ϊ Referência 12

I , ---------- , -

I

I i

õ-lsopronil-B-metoxl-l-metoximetoxi-I-naftalenocarbaldeIdo

I Tratou-se 8-isopropil-l-metoximetoxinaftaleno da mesma forma que na Referência 3, obtendo-se, deste modo, o composto do título sob a forma de uma substância oleosa ama^! relo clara.

i í RT7J de ^1tI (90'1*z, ODCl^a :

| 1.34(d, J=6.7Rz, 5H), 3.53(s,3H), 3.9S(s,3^r')> 4.43-4.77(m, 1H), 5.26(s,2H), 7.30-7.57(m,22), 7.76(s,lR), 3.93(dd,J=2. ORz, ! 6.9Rz,lH), lO.45(s,ll) ' Referência 13 í

I

I 3-~'e tóxi-4-me toximet oxi-l-naf taleno carbal d eido

CHO

- 34 Tratou—se 4-hidroxi-l—naftalenocarbaldeido da mesma forma que nas Referências 8 e 9, obtendo-se, deste modo, o composto do título, sob a forma de cristais amarelo claro. Ponto de fusão: 68 - 6S,5°C

RI.1I de ¹H (90MHz, CDCl^) S :

3.59(s,3H), 4.00(s,3H), 5.4O(s,2H), 7.37-7.60(m,2H), 7.76(a,lH), 8.10-8.32(m,1H), 8.86-9.10(m,lH), 1O.33(s,1H)

Referência 14

4-Metoxlmetoxl-3-metil-l-naftalenocarbaldeido

Tratou-se 4-hidroxl-3-metil-l-naftalenocarbaldeido da mesma forma que na Referência 3(d). obtendo-se, deste modo, o composto do título, sob a forma de uma substância oleosa amarelo clara.

RMN de ¹H (90MIÍZ, CDCl^S:

2.51(s,3H), 3.63(s,3H), 5.16(s,2H), 7.40-7.64(m,2H), 7.74(s,lH), 7.96-8.I6(m,ÍK), 9-04-9.24(m,1H), 10.16(s,1H)

Referência 15

3-Cloro-5-etil-4-metoximetoxi-l-naftalenocarbaldeido

(a) Preparação de 5-etll-4-hl Iroxl-l-naftalenocarbaldeldo

Dissolveram-se 24,0 g de 8-etil-l-naftol em 200 ml de diclorometano, a que se adicionaram, gota a gota, gradualmente, sob arrefecimento com gelo, 30,6 ml de tetraclorefto de titânio. Em seguida, adicionaram-se, gradualmente, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 20,3 ml de éter metil-diclorometllico. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionaram-se gradualmente, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 50 ml de água. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água. Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente e lavaram-se os cristais resultantes com uma mis tura de dissolvente de clorofórmio e éter isopropílico (1:1), para se obterem 15,9 g do composto do título, sob a forma de cristais castanho amarelados.

. f

Ponto de fusão: 193 - 194°C

RMN de ¹H (90MHz, DESO-d₆)J:

1.26(d,J=7Hz,3H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 7.04(d,J=8Hz,1H), 7.33(dd,J=1.4Hz,8Hz,lH) 7.56(t,J=8Hz, IP), 7.94(d,J=8Hz,1H), 9.17(dd,J=1.4Kz,8Hz,lH), 10.07(s,lH), 11.40(s,lH) ζ* — oo — (b) Preparação ds 3-cloro-5-etil-4-hidroxi-l-naftalenocarbaldeido

Aqueceram-se 0,31 g de 5-etil-4-hidroxi-l-naftaleno carbaldeido e 0,49 ml de cloreto de sulfurilo em 30 ml de. benzeno, sob refluxo, durante 30 minutos, levou-se a solução reaccional novamente para a temperatura ambiente e vazou-se para dentro de água, depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com urna solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, seguido de concentração, sob pressão reduzida. Lavaram-se os cristais resultantes com éter isopropílico, para se obter 0,3 g do composto do título, sob a forma de cristais castanho amarelados .

Ponto de fusão: 139 - 142°C

RO de ¹H (90MHz, DMSO-dg)á :

1.28(t,J=7Hz,3H), 3·36(q,J=7Hz,2H),

7-40(dd,J=1.8Hz,7Hz,lK) 7.60((t,J=7Hz,1H), 8.12(s,lH) 9.11(dd,J=1.8Hz,7Hz,lH), 10.12(s.lH) (c) Preparação de 3-cloro-5-etll-4-metoxlmetoxi-l-naftalenocarbaldeido i

CHO

- 37 Dissolveram-se 1,0 g de 3-cloro-5-etil-4-hidroxi-1-naftalenocarbaldeido, 0,91 ml de éter metll-clorometílico e 3»5 ml de N,N-diiaopropiIetilamina em 10 ml de diclorometano e fizeram-se reagir à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 5^/hexano), para se obterem 0,74 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanha.

RMN de 4 (90MHz, CDC1₃) 6 :

1.27(t,J=7Hz,3H), 3-34(q,J=7Kz,2H), 3.6O(s,3H)

5.24(s,2H), 7.2O-7.64(m,2H), 7.88(s,lH),

9.02(dd,J=1.8Hz,10.8Hz,1H), 10.20(s,lH)

Referência 16

4-Acetoxl-3-Í3opropll-5-metll-l-naftalenocarbaldeido

(a) Preparação de 1'-hldroxl-S'-metll-g'-acetonaftona

de acetato de 8-metil-l-naftilo e 13,3 g de cloreto de alumínio. Adicionaram-se à mistura reaccional água, ácido clorí drico concentrado e acetato de etilo, para dissolver todas as matérias sólidas e depois extraiu-se com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada, se cou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 7//hexano), para ae obterem 5,5 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa amarela.

RMN de -bí (90 MHz, CDCl^) δ :

2.51(s,3H), 2.63(s,3H), 7.04-7.72(m,5H), 3.20(s,lH) (b) Preparação de 1’-benziloxl-3'-metll-2'-acetonaftona

Dissolveram-se 5,5 g de 1’-hidroxi-3’-metil-2’-acetonaftona em 50 ml de N,,N-dimetilformamida a que se adicionaram 1, 7 g de hidreto de sódio a 60¹/, seguido de agitação a 50°C durante 10 minutos. Levou-se a solução reaccional novamente para a temperatura ambiente, a que se adicionaram, gota a gota, 5,5 ml de cloreto de benzilo, seguido de aquecimento novamente para 70°C para reagir durante 1 hora. Depois de se levar para a temperatura ambiente, adicionou-se água à solução que se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 15/^/hexano), para se obterem 4,8 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa castanha.

RMN de ¹H (90MHz, CDCl^d :

- 39 2.52(s,3H), 2.63(s,3H), 5.03(3,211), 7.04-3.04(w, ΙΟΙ!) (c) Preparação de l-(l-benziloxl-8-metil-2-naftil)-

Dissolveram-se 4,8 g de 1’-benziloxi-8’-metil-2*i -acetonaftona em 200 ml de tetrahidrofurano e arrefeceramí o

-se para -78°C. Adicionaram-se à temperatura unbiente 26 mL de uma solução em tetrahidrofurano de brometo de raetilmagnésio II,,

I ί levou-se novamente a temperatura para a temperatura ambiente.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 72 horas e depois fez-se.reagir novamente a 80°C durante 2 horas. Arrefeceu-se | a solução reaccional para 0°C a que se adicionou, em porções, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de j extracção com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica rei sultante com uma solução salina saturada, secou-se com sulί fato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzií da. Purificou-se o resíduo por cromatovrafia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10//hexano), para se obter j 1,8 g do composto do título, sob a forma de uma substância ι oleosa castanha.

RKN de ¹H (90MHz, CDC1,)δ :

!

I 1.61(s,3H), 1.63(S,3H), 2.48(s,3H), 5-12(s,2H),

6.74-S.14(m,10H) í

(d) Preparação de l-benziloxl-2-lsopropenll-8-metilI naftaleno

Dissolveram-se 1,3 g de l-(l-benziloxi-3-metil-2-naftil)-l-metil-l-etanol em 20 ml de tetrahidrofurano, a que se adicionaram 30 ml de ácido clorídrico 3N e levou-se a refluxo durante 2 horas. Levou-se a solução reaccional para a temperatura ambiente, a que se adicionou água, seguido de extraeção com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução salina saturada, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 4%/hexano), para se obter 1,0 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa verde amarelada.

RMN de ·*Έ (90MHz, CDCl^) 6 z

2.25(s,3H), 2.49(s,3H), 4.97(s,2Ií), 5.17-5.33(m, 2H), 6.95-7.97(m,10H) (e) Preparação de 2-lsopropll-3-metll-l-naftol

Adicionaram-se 1,0*g de l-benziloxi-2-isopropenil-8-metilnaftaleno e 0,1 g de paládio-carbono a 10% (teor de água de 50%) a 40 ml de etanol e hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura normal. Piltrou-se o paládio-carbono através de Celite, depois do que se concentrou o filtrado sob pressão reduzida, para se obterem 0,65 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa preta.

R:N de ^ΣΗ (90MHz, CDCl^ o :

1.32(d,J=7Hz,6H), 2.51(s,3H), 3.31(m,lH), 5.24(br.s,1H), 7.03-S.25(m,5H) (f) Preparação de 3-lsopropll-4-hldroxi-5-metll-1-naftalenocarbaldeido

Dissolveram-se 0,65 g de 2-isopropil-3-metil-l-naftol em 50 ml de diclorometano e arrefeceram-se para 0°C. Adicionaram-se gradualmente, gota a gota, 1,3 ml de tetraj cloreto de titânio à solução, para reagir a 0°C durante 5 í minutos, depois do que se adicionou gradualmente, gota a gota, 0,9 ml de éter metil-dlclorometílico e fez-se reagir a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se água à solução reacclo[ nal, que se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a fase j orgânica resultante com uma solução salina saturada, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão . reduzida. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração, para se obterem 0,7 g do composto do título sob a forma de cristais pretos.

I Ponto de fusão; 125 - 128°C !| RKN de ¹H (9017Hz, CDCl-j) δ : ’

1.38(d,J=7Hz,6H), 2.55(s,3H), 3.35(m,lH), 7.03-7.71(m,2H), 7.71-8.03(m,2H), 9.16(m,lH), 10.38(s,1H)

- 92 (g) Preparação de 4-acetoxl-3-laopropll-5-met11-1-naftalenocarbaldeido

CH, OCOC

CHO

Dissolveram-se 0,7 g de 3-isopropil-4-hidroxi-5-metil-l-naftalenocarbaldeido e 10 ml de anidrido acético em 10 ml de piridina e fizeram-se reagir à temperatura am biente durante 1 hora. Vazou-se a solução reaccional para dentro de água e extraiu-se com acetato de etilo. Davou-s a fase orgânica com ácido clorídrico diluido, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solu ção salina saturada, por esta ordem, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se deste modo 0,5 g do composto do título, sob a forma de uma substância oleosa preta.

RMN de -Hí (90MHz, CDCl^) 5:

1.32(d,J=7Hz,6H), 2.52(s,6H), 3.13(m,lH), 6.8O-7.52(m, 2H), 7.84(s,lH), 9.02(m,lH), 10.26(s,1H).

Exemplo de Referência 17

5-etll-4-metoximetoxl-3-pentlloxl-l-naftalenocarbaldeido ch₃ch₂ och₂och₃

CHO

- 93 0 composto do título acima pode ser obtido sob a forma de um produto oleoso castanho-amarelado pelos mesmos processos que os Exemplos de Referência 3(c) e (d) usando brometo de pentilo em vez de iodeto de metilo no Exemplo de Referência 3(b).

RMN de (9011Hz, CDCip # :

0.80^1.10(m, 3H), 1.14^1.62(m, 7H), 1.68^2.04(m, 2H), 3.38(q,J=7Hz,2H), 3.54(s,3H), 4.14(tJ=7Hz,2H), 5.32(s,2H), 7.18-^-7.50(m,2H), 7.74(s,lH), 8. 90(dd, J=2.6Hz, 7Hz, 1H), 10.44(s,1H)

Exemplo de Referência 18 ; 5-Etll-3-metoxletoxl-4-metoximetoxl-l-naftalenocarbaldeido

composto do título acima pode ser obtido sob a forma de um produto oleoso castanho amarelado pelos mesmos processos que os referidos nos Exemplos de Referência 3(c) e (d) usando éter metil-2-bromoetílico em vez de iodeto de metilo no Exemplo de Referência 3(b).

RUN de ¹H (90MHz, CDCl^)S:

1.30(t,J=7Hz,3H), 3.38(c,J=7Hz,2H), 3-42(s,3H), 3.52(s,3H), 3.68~3.86(m, 2H), 4.16 *^4-34(m, 2t), 5-36(s,2H), 7.2O^-7.52(m,2H), 7.76(s,1H), 8.92(dd, J=2.6Hz, 7Hz,lH), 10.32(s,lH)

Exemplo de Referência 19 l-(t-butildimetilsilil)oximetil-5-etil-4-metoxlmetoxinaftaleno

CH_o0-Si-C-CH, ² I I ³

CH₃ CH₃ composto da referência acima pode ser obtido sob

I ^! a forma de um produto oleoso amarelo tratando 3-etil-l' -naftol da mesma maneira que no Exemplo de Referência 6.

! *1 j RMN de ^XH (90MHz, (CDCl^ é:

| 0.12(s,6H), O.94(S,9H), 1.32(t,J=7Hz,3H), 3.30(q,J=7Hz,2H), ! 3.52(s,3H), 5.04(s,2H), 5.28(s,2H), 7.00(d,J=7Hz,1H),

7.10—7.40(m, 3H), 7.72(dd,J=2.6Hz,7Hz) i

Exemplo de Referência 20

I--! 3-Benzlloxi-5-etll-4-metoxlmetoxi-l-naftalenocarbaldeido

composto acima pode ser obtido sob a forma de um ' produto oleoso amarelo processando l-(t-butildimetilsilil)I oximetil-5-etil-4-metoximetoxi-naftaleno obtido no Exemplo de Referência 19 usando brometo de benzilo em vez de iodeto

- 95 de metilo.

RMN de '•H (90MHz, CDCI·}) cf:

1.3O(t, J=7Hz, 3H), 3.38(q,J=7Hz,2lí), 3.46(s,3H), 5.20(s,2H), 5.32(s,2H), 7.18~7.54(_m,7H), 7.80(s,lH), 3.92 i (dd, J=2.6Hz,7Hz,lH), 10.29(s,lH) j Exemplo de Referência 21 ' l-roetoxlmetoxl-S-(3-metoxlpropll)naftaleno (a) Síntese de 8-metoximetoxl-l-naftaleno-carbal! deldo

í Dissolveram-se 9,5 g de 8-hidroxi-l-naftol em 2lO í ml de acetona a que se adicionaram 22,7 g de carbonato de ! potássio aquoso e 5,43 ml de éter metll-clorometílico e le; vou-se a refluxo durante uma hora sob aquecimento. Piltrou^! -se a solução reaccional e concentrou-se o filtrado. Disi solveram-se 12,2 g.do produto oleoso amarelo assim obtido l sem outra purificação era 250 ml de diclorometano, a que se i adicionaram 4,3 g de acetato de trifluor-piridinio e 18,3 g de dicromato de piridinio e agitou-se à temperatura ambienI te durante 12 horas. Depois de se filtrarem as matérias insolúveis concentrou-se o filtrado e depois purificou-se por

I cromatografia em coluna de ’gel de sílica (acetato de etilo j a lO^/hexano), para se obterem 5,1 g do comrosto do título, / sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 56 - 57°C | RKH de -Lí (90MHz, CDCl.)á:

l J

- 95 3.5O(s, 37), 5.35(s,2R), 7.153.00(m,67), ll.ll(s.lH) (b) Síntese de 3-(3-metoximetox4~^-~^na:f)p^openoato de etilo ch₃ch₂o₂cch=çk och₂och₃

Incorporou-se uma suspensão líquida de 1,35 g de hidreto de sódio a 60^ em 50 ml de 1,2-dlmetoxietano com | 7,63 g de acetato de trietilfosfonio, sob arrefecimento com gelo e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,9 g de 3-metoximetoxi-l-naftaleno-carbaldeido em 30 ml de 1,2-dimetoxietano, à solução clara ί resultante e agitou-se durante 10 minutos. Depois de ter [ terminado a reacção, adicionou-se água e extraiu-se com aceI j tato deetilo, lavou-se a camada orgânica com uma solução i aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre ); sulfato de magnésio anidro. Quando o resíduo obtido por des!’ tilação do dissolvente foi purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10%/hexano), ! obtiveram-se 6,4 g do composto do título, sob a forma de um i produto oleoso castanho claro, ί RMN de ¹H (90KHz, CDCl^)8 :

! 1.36(t,J=7Hz,3H), 3.54(s,3H), 4.28(q,J=7Hz,2H), 5-32(s,27), Ó.14(d, J=15Hz,lH), 7.03 ~7.37(m, 6H), 3. 93(d, J=15Hz, 1H) i (c) Síntese de 8-(s3-hidroxipropll)-2-metoximetoxiSj naftaleno hoch₂ck₂ch₂ och₂och₃

- 97 Dissolveram-se 6,4 g de 2-(8-metoximetoxi)propenoato de etilo em 50 ml de tetrahidrofurano a que se adicionaram 0,5 g de paládio-carbono a 10%· (produto aquoso a 50%) e hidrogenou-se à temperatura normal e pressão normal durante 4 horas. Depois de ter terminado a reacção, removeu-se o paládio-carbono por filtração e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o produto oleoso incolor resultante em 20 litros de tetrahidrofurano e adicionou-se gota a gota, sob arrefecimento com gelo a 0,62 g de alumínio-hidreto de lítio, previamente suspenso em 20 ml de tetrahidrofurano. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante uma hora, arrefeceu-se com gelo e adicionou-se água e ácido clorídrico IN. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Guando o resíduo obtido por destilação do dissolvente foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 30%/hexano), obtiveram-se 5,2 g do composto do título, sob a forma de um produto oleoso incolor.

RMT de (90MHz, CDCl^)δ :

1.51(br.s,lH), 1.32.^2.15(m,2H), 3-37(m,2H), 3.56(s,3^tO, 3.72(t, J=7Hz,2D). 5.34(s,2H), 7.03 ~7.72(m, 6H) (d) 2-metoxlmetoxl-S-(3-metoxlpropil)naftaleno ch₃och₂ch₂ch₂ och₂och₃

Dissolveram-se 5,1 g de 3-(3-hidroxipropil)-l-metoximetoxinaftaleno em 40 ml de N,TT-dimetilformamida, a que se adicionaram 1,4 g de hidreto de sódio a 55% sob arrefecimento com gelo. Em seguida, adicionaram-se 1,93 ml de iode to de metilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 2

- 93 j horas. Depois de se adicionar água à solução reaccional e j se extrair com acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica ' com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto |í de sódio sucessivamente e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois de se destilar o dissolvente, quando se pui rificou por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10//hexano), obtiveram-se 5,3 g do composto do i título, sob a forma de um produto oleoso incolor.

i RI.ííí de (90MHz, CDCip 0:

í 1.89~2.13(m,2H), 3-22—3.54(m,4H), 3.35(s,3H), 3.54(s,31), ¹ 5.34(s,2H), 7.04~7.72(m,6H) í_:

Sxe^Plo de Referência 22

I

3-f..etóxi-4-metoximetoxl-5-( 3-nietoxipropil )naf talenocarbaldeldo

j' 0 composto acima foi obtido sob a forma de um pro₍ duto oleoso amarelo claro a partir de l-metoximetoxi-3-(3i -metoxipropil)naftaleno pelos mssmos processos que os refe; ridos no Exemplo de Referência 3· ! RKN de -4 (90MHz, CDCI.) ó¹:

j; 1.85 ~2.11(m,2l), 3.23 -3.5?('4H), 3.34(s,3l), 3-55(s,3H), 4.02(s, 3H), 5.34(s,2K), 7. 30 ~7-54(m, 2Π), 7.82(s,ll), ) 3.98(dd,J=2.6Hz,7Hz,lH), 10.44(s,l!)

Exemplo de Referência 23 ii 5-5tll-l-metoximetoxl-naftaleno

I

Dissolveram-se 5,0 g de 5-bromo-l-naftol em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, a que se adicionaram 1,2 g de hidreto de sódio a 60/. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, arrefeceu-se para 0°0 e adicionaram-se 3,5 ml de éter metil-clorometílicq e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se água à solução reaccional e extraiu-se com acetato de etilo. Davou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e então destilou-se o dissolvente. Ouando o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10// /hexano), obtiveram-se 7,2 g do composto do título, sob a forma de cristais aciculares vermelhos.

Ponto de fusão: 49 - 50°C

RMN de ¹H (90MHz, CDCI-j) 5:

3.51(s,3h), 5.34(s,2H), 7.09(br.d,J=7hz,1H), 7.20-7.36 (m.líí), 7.42(t, J=7Hz,lP), 7. 73 (br. d, J=7Hz, 1H), 7.73( t, J=7Hz, 1H), 3.21(br.d,J=7Hz,1H) (b)

Síntese de 5-etil-l-metoximetoxi-naftaleno

100 Dissolveram-se 6,9 g de 5-bromo-l-metoximetoxii naftaleno em 100 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefecej ; ram-se para -60°C. Adicionaram-se gradualmente á solução ;i ~ ;i 21, 3 ml de uma solução de hexano contendo n-butil-lftio ί Ι,δΜ. Depois de se agitar a uma temperatura entre -40° C e

-60°C durante uma hora, arrefeceu-se a solução reaccional ’ para -65°C e adicionaram-se gota a gota lentamente, 4,2 ml i de iodeto de etilo. Depois de se gotejar, aqueceu-se a tem! peratura para a temperatura ambiente, adicionou-se água e |! extraiu-se a solução com acetato de etilo. Depois de se lavar o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e de se secar sobre sulfato 1e magnésio anidro, destila lou-se o dissolvente. Cuando o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 7%/hexano) obtiveram-se 5,5 g do composto do título, sob ί a forma de um produto oleoso amarelo claro.

! ί RJRT de ¹H (90KKz, CDCl^) ô:

1. 35(t, J=7Hz, 3H), 3·0δ(σ, J=7Hz,2Li), 3.51(s,3R), 5.33(s,2H), 6.92 ~7.0S(m,lH), 7.11^7.47(m, 3H), 7.51 — 7.61(m, 1H), ji 7.92 ~*8.40(m, III) r

I ji Exemplo de Referência 24

7-etil-3-metoxi-4-metoxireetoxl-l-naftalenocarbaldeldo

Quando se tratou 5-etil-l-metoximetoxi naftaleno j: pelos mesmos processos que os referidos no Exemplo de Re<: ferência 3, obteve-se o composto do título sob a forma de

101 um produto oleoso incolor.

RLT de (90LR-IZ, CDC1-J d: I [

1.33(t, J=7Hz,3H), 3.03(q, J=7Hz,2H), 3.5S(s,3'l), 3.93(s,3H), ! í 5.3ó(s,2H), 7. 30 ~7. 5S(m,2T), 7.32(s,lH), 8.17(dd,J=3.SHz,

I 7Hz,1H), 10.75(s,1H) i

Exemplo de Referência 25

7-et11-3-metoxl-4-metoxlmetoxi-l-naftalenocarbaldeldo

(a) Síntese de 6-etll-2-metoxi-naftol

j Dissolveram-se 4,4 g de 6-etil-3-metoxi-l-naftale1 nocarbaldeido e 4,9 g de ácido m-cloroperbenzoico a 80-35/ j em 40 ml de diclorometano e elevou-se a refluxo.sob aauej cimento durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução para 0°C í e depois de se adicionar uma solução aquosa saturada de ii tiossulfato de sódio e de sé agitar durante 20 minutos, rej moveram-se as matérias insolúveis por filtração e extraiuí -se 0 filtrado com acetato de etilo. Lavou-se o extracto

I ^:

I com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro.

' Dissolveram-se 7,0 g de um produto oleoso castanho

102 obtido por destilação do dissolvente em 20 ml de metanol, sem outra purificação. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio 2,0 g de hidróxido de potássio/10 ml de água) e levou-se a refluxo sob aquecimento durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional para 0°C, acidificou-se adicionando ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Depois de se lavar o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Guando o resíduo obtido por destilação do dissolvente foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 10%/hexano) obtiveram-se 3» 3 g do composto do título sob a forma de cristais castanhos claros na forma de placas.

Ponto de fusão: 63 - 69°C

RW de (90LHz, CDCl^)#:

1.31(t, J=7Rz» 3H), 2.77(q, J=7Hz, 2^Tr) > 3«95(s,3H), 5.97(br,s, 1H), 7.0S~7.40(m, 3H), 7.49(br.s, 1H), 8.06(d, J=7Hz, 1H) (b) 7-etll-hldroxl-3-metoxl-l-naftalenocarbaldeldo

Dissolveram-se 3,3 S de S-etil-2-metoxi-l-naftol em 25 ml de diclorometano e arrefeceram-se para 0°C. Adicionaram-se sucessivamente a eSsa temperatura, 3,55 ml de tetra cloreto de titânio e 2,4 ml de éter metil-diclorometílico e agitou-se durante 10 minutos. Depois de terminada a reacção adicionou-se água à solução e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Depois de se lavar o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato

103 de magnésio anidro. Ouando se destilou o dissolvente e se lavaram os cristais depositados com éter isopropílico, obtiveram-se 2,5 g do composto do título sob a forma de cristais castanhos.

Ponto de fusão: 114 - 116°C.

RL2J de ¹H (90MHz, CDCl₃)<f:

1.34(t,J=7Hz, 3R), 2.83(q,J=7Hz,2H), 3.04(s,3H), 6.59(s,lH), 7.36(dd,J=3íIz,9Hz,lH), 7.79(s,lH), 8.ll(d,J=9Hz, 1H), 8.83(m,lH), 1O.35(s,1H) (c) Síntese de 7-etil-3-metoxl-4-metoximetoxl-l-naftalenocarbaldeido

Dissolveram-se 2,5 g de 7-etil-4-hidroxi-3-metoxi-1-naftalenocarbaldeido em 20 ml de M,\^T-dimetilformamida a que se adicionaram 0,52 g de hidreto de sódio a 60/( e agitou-se durante 10 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional para 0°C a cue se adicionaram lentamente gota a gota,

1,3 ml de éter metll-clorometílico. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se água e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Depois de se lavar o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, ,secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Ouando o resíduo obtido por destilação do dissolvente por cromatograf ia em gel de sílica (acetato de etilo a 10//hexano) obti veram-se 2,3 g do composto do título sob a forma de um produto oleoso amarelo.

104 R’*T de (90^73, CDCl₇)è:

1.32(t, J=7Hz, 3H), 2.S2(q,J=7Hz,2H), 3-57(s,3T'), 3.96(s,3h), 5.33(s,2H), 7.33(dd,J=3Hz,9Uz,lH), 7.71(s,lH), 8.15(d,J=9Hz, 1H), 8.82(m,1H), 1O.37(s,1H)

Exemplo 1

Ácido (D)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropenóico

(a) Preparação de (D)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo

Suspenderam-se 36 g de hidreto de sódio a 60#· em 500 ml de N,N-dimetilformamid° e adicionaram-se à temperatura de um banho gelado 263 g de 2-fosfonopropionato de trietilo. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se uma solução de 206 g de 5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftalenocarbaldeido. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se

105 gradualmente água gelada a uma temperatura de banho de gelo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica combinada com salmoura. Depois de se secar sobre sulfano de magnésio anidro evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a IO¹//hexano) para se obterem 252,4 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo (contendo uma peauena quantidade de isómero 2).

RKN de ¹R (90MHz, ODCl^O:

1.30(t, J=7Hz,3H), 1.38(t, J=z!Iz,3H). 1.95(d,J=l.3Hz,3H), 3.34(q,J=7Hz,2E), 3.57(s,3H), 3.91(s,3H), 4.23(q,J=7Hz,2H), 5.17(s,2H), 7.04-7.31(m,3H), 7.60(m,lH), 3.03(br.s.1H) (b) Ácido (E)-3-(5-etil-3-instoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-metllpropenólco

Dissolveram-se 23 g de (H)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo em 240 ml de etanol e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio (23 g de hidróxido de potássio/55 ml de água) e depois levou-se a refluxo durante 1 hora. Adicionaram-se à mistura reaccional 280 ml dé ácito clorídrico 2ΤΤ à temperatura de um banho de gelo para a acidificar e em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Adicionou-se éter diisopropílico ao resíduo resultante e filtraram-se os cristais resultantes para se obte

- 106 rem 23 g do composto do título sob a forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 127 - 123°C

RMN de ¹H (90ΚΈζ, CDCl^) 67

1.23(t,J=7Hz,3H), 2.00(d,J=l,3Hz,37), 3.35(q,J=7Hz,27), 3.56(s,37), 3.93(s,3K), 5.19(s,27), 7.17-7. 29(m, 3^T-^T),

7.61-7.71(m,1Ή), 8.26(s,lH).

(c) Ácido (E)-3-(5-etll-4-hldroxl-3-metoxi-l-naftll)-2-metllpropenólco

Dissolveram-se 23 g de ácido (7)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-1-naftil)-2-metilpropenóico em 230 ml de acetona e adicionaram-se lentamente à temperatura ambiente, 15 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas, vazou-se gradualmente a mistura reaccional para dentro de 3,5 litros de água. Filtraram-se os cristais resultantes, lavara~-se com água e secaram-se para se obterem 19 g do composto do título sob a forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 194 - 195°C’

R7N de ¹H (90 7Hz, CDCl-j) <?:

1.33(t,J=7Hz,3H), 2.04(d,J=l.3Hz, 37), 3.34(q,J=7Hz,27), 3.97(s,3H), 5.47(s,lH), 7-12-7.35(m,37), 7.52-7-75(m,17), 3.27(s,lH)

- 107

Exemplo 2

Ácido (2)-3-(5-etil-4-hldroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropenóico

i (a) (2)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-metllpropenoato de etilo

j Dissolveram-se 15.6 g de.(E)-3-(5-etil-3-metoxi-41 -metoximetoxi-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo em 300 ml

de acetona e irradiou-se durante 2 horas com luz de uma lâmpada de mercúrio de pressão elevada através de um filtro Pyrex. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo

I resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 3n/hexano) para se obterem 6,6 g do comI posto do título sob a forma de um óleo amarelo. Ao mesmo j tempo, obtiveram-se 9,0 g de uma mistura de isómeros E e Z.

^! RÍ.IN de -Hl (90MHz, CDCl-j) ò :

103 0.75(t,J=7Hz,3Η), 1.28(t,J=7Hz,3H), 2.19(d,J=l.8Hz,3H),

3.34(q,J=7Hz, 2H), 3.57(s,3Ií), 3.83( σ, J=7Hz, 2H), 3.39(s,3H), 5.13(s,2H), 7.01-7.31(m,4H), 7.53-7.74(m, 1H).

(b) Preparação do ácido (Z)-3-(5-etil-3-metoxl-4-metoximetoxi-l-naftll)-2-metllpropenóico

; Dissolveram-se 71,2 g de (Z)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo em 600 ml de etanol e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio (71 g de hidróxido de potássio/140 ml de água), e em seguida levou-se a refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se ' a mistura reaccional num banho de gelo depois do que se adi: cionaram 700 ml de ácido clorídrico 2N para a acidificar, ι seguido de extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o dissolvente, para se obterem 66 g do j composto do título, sob a forma de um óleo amarelo.

j RJiPT de ‘'•Η (90MHz, CDCl,)tf:

I

1.24(t, J=7IIz,3H), 2.l6(d, J=l.SHz, 3P), 3.32 ( q , J=7Ez , 2H), í; 3.52(s,3H), 3.81(s,3H), 5.15(s,2H), 7.03-7. 32(m, 4H), í 7.44-7.68(m,1H). ^s p (°) Preparação do ácido (Z)-3-(5-etil-4-hidroxlí' -3-metoxl-l-naftil)-2-metllpropenóico

- 109 -

Dissolveram-se 55 g de ácido (~ )-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-metilpropenoico em 700 ml de acetona, em que se havia previamente borbulhado asoto e adicionaram-se gradualmente 43 ml de ácido clorídrico concentra do enquanto se agitava à temperatura ambiente numa corrente de azoto em condições resguardadas da luz. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas vazou-se gradualmente a mistura reaccional para dentro de água, para cristalisar. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com água e secaram-se para se obterem 50,0 g do composto do título, sob a forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão: 190 - 191°C

RO de -4-1 (90MHz, CDCipò:

1.31(t,J=7Hz,3H), 2.l6(d,J=1.5Hz,3H), 3.31(q,J=7”z,2H), 3.76(s,3H), 6.3'(br.s,1H), 7.04-7.32(ra,4H), 7.42-7.64(m,1H).

Txemplos 3-3

Fizeram-se reagir o 5-etil-3-metoxi-4-raetoximetoxí-1-naftalenocarbaldeido e reagentes de Titting apropriados, depois trataram-3e da mesma forma que nos Fxemplos 1 e 2 para se obterem compostos dós Fxemslos 3 a 3, indicados na Tabela 2.

110

Parte Tabela 2 Parte de Tabela

111

ΙΡ ω Γt'—-

Ο

3 ρ

φ

φ

Ρ ο

Ό

Ο Ρ

ΓΟ

Ό

Ρ

VD

Ρ

•ρ Β

Γ'-

Ρ

ω

ο-

m

ο ο

Ρ Ο

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

ρ(3

Φ ο

1

1

1

1

1

β m ο

Ρ φ

Ρ

Ρ

ο

ρ-

σ>

ο 3ο

3 Ό

Γ—

Ρ

ω

Γ-

C\J

Ρ Ρ '—

Φ

Ρ

Ρ

Ρ

ι—1

Ρ

£

F-— ρ

φ

ό

ο Ρ ta

-4·’ ΪΠ

ο S

φ Ρ,Ο

φ cn

φ

Ο

ι—I

Φ

η

ο

Ρ

ο

Ρ

3

Ό

cd

Β

Ρ

3

3 π

φ

Ρ Ο

Φ Φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

Φ

Ο Ρ

Ρ ο

Ρ

Ο

Ρ

ο

Ρ

ο

Ρ ο

Ρ

β φ

td rp

cd

Ρ

3

I—t

3

Ρ 1

3 Ρ

I

3

«Φ ο

Ρ Φ I

Ρ

φ

Ρ

φ

Ρ

Φ 1 ο

Ρ φ

ο ρ-

Ρ

1

β Ρ,

Φ Ρ Ρ ο

φ

Ρ 1

φ

Ρ 1

φ

ΡΡ Ρ

Φ Ρ

Ρ 1

φ

1

3 a

Ρ 3 X Ο

Ρ

cd ρ ι

Ρ

3 Ρ· 1

Ρ

3 * Ρ.

Ρ 3

3 Ρ 1

Ρ

Ρ ι—1

Ρ, ο

Ρ Ε Ο Ρ

Ρ

a ι

Ρ

a ι

Ρ

a ο ρ

Ρ Β

,—t ρ -—-

Ρ

Ρ Ρ

«< ο

Ο β ΡΌ

ο

3 Ρ Ρ

φ

3 Ρ Ρ

ο

3 Ρ Ρ

Ο 3

Ο Ρ Ρ

ϋ

Ρ Ρ

Ό β

Ρ Ρ

Ρ Ρ

Ρ β

φ Ρ

Φ Ρ

Ρ φ

Ρ Ρ

Ρ Ρ

Ρ Φ

1 Ρ

1 3

Λ Ρ

Φ Ρ

Φ ρ

Λ Ρ

ιη ρ

LT\ β

1 Ο

1 3

1 3

1 1

3

1

•

Ρ Ρ

ιτ\ β

un β

ρ- C\J

1 β

1 Ρ

3

1 Ρ

1

1

1 1

ΓΟ |

m 1

Ρ

Ρ '—»

1 Ρ

1 Ρ

Ρ ' '

1 Ρ

1 Ρ

3

Ρ Ρ

Ρ! 1

Ρ 1

Ρ I—i

Ρ 1

Ρ Η

Ρ

Ρ Ρ

1 Ρ

1 Ρ

Ρ Ρ

•Ρ *Ρ

Ρ Ο

3 ο

Φ Ρ

Ρ X

Ρ X

φ Ρ

Ν X

Ν Ρ

Ρ Ρ

1 Ρ

Ρ Ο

Ρ ο

1 Ρ

β Ο

β Φ

Ρ Φ

tr> cd

Ρ Ρ

Ρ Ρ

ιη 3

φ Ρ

φ a

ω ο

β

φ φ

ω φ

— β

Ό φ

Ό 1

Φ Ρ<

1 1

ι a

1 Β

1 1

ι a

1 <Ρ

S

ΦΡ

c\j 1

C\J |

Ρ Ρ

CM 1 Ο

c\i 1

φ 3 ο

1 I

1 Ρ Ο

I Ρ

ο

1 1

1 ΓΟ ϋ

1 Ρ

Ο

Ό Ό Ο

/ ' ρ

| Ο

- 1

ο

χ—>Ρ

| Ρ

ο

Ρ

Κ X

ρ ρ

£< τ-| ·»-ί

ΡΊ X

C--1 ΡΌ

Csã Ο

α) Ό ο

—- ο

' Χ'Ο

ο

— ο

ο

— X β

Ο

Ρ β Ό

Ρ

Ο β

Ο

β

Ρ

φ

Ο φ

Ό

β

3 φ

Ο Φ

ο ρ φ

i Ο Ρ

φ

Ο φ Ρ

Ο Ρ Ρ.

Ο Ρ

φ

a -ρ φ

' ό a

Ρ Ό Ρ,

Ό Ό

Ρ,

0'

ο

ΌΡΟ

Ό Λ

Ρ,

Ρ Φ a

Ρ 1

Ρ Ρ ο

Ρ Ρ

ο

-Η 1

β

Ρ Ρ Ρ

Ρ 1

Ο

ΌΡΟ

Ο (Ρ

ο Ό Ρ

ο Λ

Ρ

ο m

φ

ϋ βΐ ρ.

ϋ Ό-

Ρ

Ρί Ρ- Ϊ2

ρ; ι

1 Ρ,

ρ; ι

Λ

1

Ρ,

1 1

'Ρ 1

Ρ,

ο

Γ~(

Ρ.

fc: Φ · X οι

m

Ρ

LTi

νο

η-

00

W \ζ.

Parte de Tabela 2 (fórmulas dos compostos dos exemplos)

CH^CH₂ oh

CH.C’^ OH ³I ²

CH₃CH₂ oh

CH₂CH₃

CH₃CH₂ oh

CH=C \

C0₂H

CK₃CH₂ oh

CH=C '2“3

CH₃CH₂ oh

CH=C

CH,

Exemplo 9

Ácido (Z)-3-(4-acetoxl-5-e't;ll-3-metoxl-l-naftll)-2-metll·oropenóico

- 113 QP ηπ nrnnu

(a) Preparação do ácido (E)-3-(4-acetoxi-5-etll-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropenóico ch₃ch₂ OCOCH^

CO„H

Dissolveram-se 440 mg de ácido (E)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropenóico em 2,4 ml de piridina e.adicionaram-se 0,42 ml de anidrido acético, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico diluido e água, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em vácuo. Lavaram-se os cristais resultantes com hexano, para se obterem 390 mg do composto do título, sob a forma de cristais incolores. Ponto de fusão: 195 - 196°C

RW de ¹H (9014Hz, CDCipó

1.34(t,J=7Hz,3H), 2.01(d,J=1.5Hz,3H), 2.4l(s,3H)

3.12(q,J=7Hz,2H), 3.91(s,3H), 7.14-7.36(m,3H), 7.56-7.73(m,lH), 8.22(m,lH).

(b) Preparação do ácido (Z)-3-(4-acetoxl-5-etil- 114 -3-metoxi-l-naftll)-2-metllpropenólco.

gp rrr nrnrn

Dissolveram-se 1,15 g de ácido (E)-3-(4-acetoxi-5-etil-3-metoxi-l-naftil)-2-metilpropenoico em 200 ml de acetona e irradiou-se com luz a partir de uma lâmpada de mercúrio de pressão elevada através de um filtro Pyrex» à temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentreu-3e a mistura reaccional em vácuo e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol a 3%/clorofórmio), para se obterem 470 mg do composto do título, sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 148 - 150°C

RO de -¼ (90MHz, CDCl^) 6 :

; 7.69(m,lH), 8.60(br.s,1H).

Exemplo 10

I i Ácido (E)-3-(4-hldroxl-3-metoxi-5-propll-l-naftil)-2-metilpropenólco

CH=C

- 115 (^a) Preparação de (E)-3-metoxi-4-metoximetoxl-5-propil-l-naftll)-2-metilpropenoato de etilo

Suspenderam-se 45 g de hidreto de sódio a 607/· em ! 650 ml de N,M-dimetilformamida e arrefeceram-se para 10°C.

Adicionaram-se à solução 355 g de 2-fosfonopropionato de ! trietilo para tornar a solução clara. Gotejou-se para dentro da solução, uma solução de 270 g de 3-metoxi-4-metoxii

J metoxi-5-propil-l-naftalenocarbaldeido em N,N-dimetilformamida (250 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de salI moura e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada 1 orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio ' anidro e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por j cromatografia era coluna de gel de sílica (acetato de etilo j a 8%/hexano), para se obterem 325,3 S do composto do título, sob a forma de um óleo amarelo claro (contendo uma pequena quantidade de isómero Z).

RMN de ¹H (90MHz, CLCl^)^ ;

! 0.98(t, J=7Hz_r3H)', 1.33(t, J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m, 2H),

1.96(d,J=l.8Hz,3H), 3.12-3.38(m,2H), 3.58(s,3H),

Ι 3.92(s,3H), 4-29(q>J=7Hz,2H), 5.16(s,2H), 7.04I 7.32(m,2P), 7.24(s,1H), 7.43-7.72(m,1H), 3.04(br.s,ÍH).

I j (b) Prenaração do ácido (E)-3-(3-metoxl-4-metoxií metoxl-5-propll-l-naftil)-2-metllpropenólco

115 -

! Dissolveram-se 2,2 g de (E)-3-(3-metoxi-4-metoximetoxi-5-propil-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo em 50 t ml de etanol. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido ΐ de sódio (1,4 g de hidroxido de sódio/50 ml de água), seguido de agitação a 60°C durante 30 minutos. Depois de se ’ arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico diluído para tornar a mistura reaccional acidica ' e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio anidro

I e concentrou-se em vácuo. Filtraram-se os cristais resuli ; tantes para se obter 1,9 g do composto do título, sob a forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 128 - 129°C ; RMN de ¹H (90LHz, ODCl^ δ :

i 0.98(t,J=7Hz,3H), 1.44-1.92(m,2H), 2.02(d,J=l.3Hz,3H),

3.08-3.40(m,2H), 3.58(s,3H), 3.94(s,2:I), 5.18(s,2H),

I 7.04-7.35(m,3H), 7.48-7.72(m,1H), 8.00(br.s,1H), t 8.22(br.s,lH).

!^! (c) Preparação do ácido (2)-3-(4-hldroxl-3-metoxlÍj -5-propll-l-naftil)-2-metllpropenólco

117 -

j Dissolveram-se 1,9 g do ácido (E)-3-(3-metoxi-4-metoximetoxi-5-propil-l-naftil)-2-metilpropenóico em 80 ml de acetona e adicionaram-se 40 ml de água e 3 ml de ácido i clorídrico concentrado seguido de agitação a 50°C durante I 2 horas. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente j vazou-se a mistura reaccional para dentro de água e filtraj ram-se os cristais resultantes e lavaram-se com hexano. Obti ί veram-se 1,5 g do composto do título, sob a forma de cris1 tais amarelo claro.

Ponto de fusão: 170 - 172°C j RMN de (90MHz, DMSO-dg)ó :

j 0.94(t,J=7Hz,3H), 1.66(m,2H), 1.94(br.s,3H), 2.93j 3.5O(m,2H), 3.9O(s,3H), 7.02-7.73(m,4H), 3.00(br.s,lH), j 9.14(br.s,lH), 12.45(br.s,1H).

Exemplo 11

Ácido (Z)-3-(4-hldroxl-3-metoxi-5-propil-l-naftll)-2-metilJ propenólco

CH

118 (a) Preparação de (Z )-3-( 3-metoxi-4-metoxinietoxi-5-propil-l-naftll)-2-metllpropenoato de etilo

Dissolveram-se 195,5 g de (E)-3-(3-metoxi-4-metoximetoxi-5-propil-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo em

2,6 litros de acetona e irradiou-se com luz a partir de uma lâmpada de mercúrio de pressão elevada, através de um filtro Pyrex durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 3//hexano), para se obterem 59,2 g do composto do título, sob a forma de um óleo amarelo claro. Ao mesmo tempo, recuperaram-se 135,4 g de uma mistura de isómeros E e 7.

RMN de ¹H (90MHz, CDCipó :

O.74(t, J=7Hz,3H), 0.95(t, J=7IIz,3H), 1.42-1.90(m,2H),

2.18(d,J=1.8Hz,3H), 3.10-3.38(m, 2H), 3.56(s,3H),

3.82(q,J=7Hz,2H), 3.9O(s,3H), 5.12(s,2H), 6.987.28(m,3H), 7.20(s,lH), 7.50-7.72(m, 1H).

(b) Preparação do ácido (Z)-3-(3-metoxl-4-metoxlmetoxl-5-propiI-l-naftíl)-2-metllpropenólco

- 112 -

CHDissolveram-se 170 g de (Z)-3-(3-metoxi-4-metoximetoxi-5-propil-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo em 850 ml de etanol e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio (60 g de hidróxido de potásslo/120 ml de água), e levou-se a refluxo durante 1 hora. Depois de se arrefecer para 10°C, adicionou-se ácido clorídrico 2,5 N para a levar a um pH de 5, seguido de extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em vácuo. Filtraram-se os cristais resultantes, para se obterem 151 g do composto do título, sob a forma de cristais amarelos .

Ponto de fusão: 67 - 68°C

RMN de ¹H (90MHz, CDCl^S :

0.95(t,J=7Hz,3H), 1.40-1.90(m,2H), 2.I6(d,J=l.SHz,3H), 3.08-3.36(m,2Ii), 3.52(s,3h), 3.8O(s,3h), 5.12(s,2H),

7.00-7.36(m,3K), 7.20(s,lH), 7-40-7.6S(m,1H).

(c) Preparação do ácido (Z)-3-(4-hidroxl-3-metoxi-5-propll-l-naftll)-2-metilpropenóico

CH=C

120 Dissolveram-se 2,2 g de ácido (Z)-3-(3-metoxi-4-metoximetoxi-5-propil-l-naftil)-2~metilpropenoico era 40 ml de acetona, a que se adicionaram 2,5 ml de ácido clorídrico i concentrado, sob resguardo da luz, seguido de agitação numa corrente de azoto, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Vazou-se a mistura reaccional para dentro de água e filtraram-se os cristais resultantes, lavaram-se com hexano e secaram-se em vácuo, para se obterem 1,7 g do composto do título, sob a forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão: 170 - 172°C RKN de ¹H (90MHz, CDCl^JÓ :

0.98(t,J=7Hz,3H), 1.42-1.94(m,2H), 2.13(d,J=l.SHz, 3H), 3.08-3.34(m,2H), 3.9O(s,3H), 4.Ó3(br.s,1H), 6.98| 7.3O(m,4H), 7.62(dd,J=l.SHz,7Hz,1H).

I í

j Exemplos 12 - 15

Fizeram-se reagir o 3-metoxi-4-metoximetoxi-5-proi pil-l-naftalenocarbaldeldo, obtido na Referência 4, e rea| gentes de '.Vitting apropriados, seguido de tratamento, da

I mesma forma que nos Exemplos 10 e 11, para se obterem os í

; compostos dos Exemplos 12 a 15, indicados na Tabela 3.

121 ro

Tabela

Φ •tí

O o -p)d P ro co o 3o P <H--$ε SS Ctí φ Ό

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1

P

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P

o f—I P 6

0) · X oi W is

CM rP ro

122 parte da Tabela 3

N°. fórmula química

\?h₂h

j dados de Rfll (90YHz)

I 0.94(t,J=7Hz,3K), 1.36—1.38 I (m,2H), 3.00 ~3.40(m,2H),

3.95(s,3H), 6.49(d,J=15Hz,ΙΕ), í 6.92 —7. 36(m,2H), 7.64—7.96 ' (m,2H), 3.26(d,J=15Hz,lH),

9.46(br.s,1H), 12.27(br.s,1H)

I 0.95(t,J=7Hz,3H), 1.07(t,J=7Hz[ 3H), 1.53—1.80(m,2H),

2. 20 —2.50(m, 2H), 3-13—3.36 | (m,2K), 3.9O(s,3H), 7.05—7.32 | (m,2H), 7.53(m,lH), 7.93(s,lH), ! 9.10(s,lH) (DMSO-dg) s

0.94(t, J=7HZ, 3H), 1.15(t, J=7Hz, | 3H), 1.4 — 1.9(m,2H), 2.3—2.6 j (m,2K), 3.1— 3.4(m,2H), 3.82 j (s,3H), 6.98(m,l), 7.0-7.25 (m, 3’í), 7.6O(m,lK), 8.85 (s,lH), 12.37(br.s,1H) (DMSO-dg)

0.98(t, J=7Hz,3H), 1.44-1.92 ! (m,2E), 3.04 —3.32(m,2H), | 3.66(s,3H), 3.76(s,2H), 6.32 (br.s,lH), 7.00 —7-35(m, 8H),

7.46(dd,J=3-6Hz,7Hz,lH),

7.82(br.s,lH) (CDC1₃)

- 123 Exemplo 16

Ácido (Z)-3-(4-acetoxl-3-metoxl-5-propll-l-naftll)-2-metllpropenólco

(a) Preparação do ácido (E)-3-(4-acetoxl-3-metoxl-5-propil-l-naftil)-2-metllpropenólco

Lissolveram-se 7,1 g do ácido (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2-metilpropenóico em 2C ml de piridina e.adicionaram-se 2 ml de anidrido acético, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e filtraram-se os cristais resultantes e lavaram-se com acetato de etilo, para se obterem 7,5 g do composto do título, sob a forma de cristais incolores. ^;

Ponto de fusão: 207 - 203°C m de ¹H (90MHz, CLCl^-DMSO-dg) δ1.04(t,J=7Hz,3H), 1.6O-1.9O(m,2H), 1.97(d,J=2Hz,3H), 2.43(s,3H), 2.91-3.l5(m,2H), 3-93(s,3H), 7.12-7.3S(m,3H), 7.72(m,lH), 8.11(m,lH).

- 124 (b) Preparação do ácido (Z)-3-(4-acetoxi-3-metoxi-5-propil-l-naftil)-2-metllpropenólco

j Dissolveram-se 7,4 g do ácido (E)-3-(4-acetoxi-3| -metoxi-5-propil-l-naftil)-2-metilpropenóico em 1,3 litros ι de acetona e irradiou-se com uma luz, a partir de uma lâmi pada de mercúrio de pressão elevada, através de um filtro j Pyrex, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e purificou-se por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (metanol a 3^/clorofórmio), para se obterem 2,7 g do composto do título, sob a t forma de cristais incolores.

j Ponto de fusão: 164 - 165°C í RUN de ^ΧΗ (90UHz, CDCl^) 5 :

j 1.01(t,J=7Hz,3H), 1.44-1·92(m,2P), 2.I6(d,J=l.8Pz,3U), ! 2.38(s,3H), 2.80-3.12(m,2H), 3.79(s,3H), S.37(br.s,1H), i 7.01-7.32(m,4H), 7.44-7.70(m,1H).

: Exemplo 17

Ácido (E)-3-(4-hidroxi-5-lsopropll-3-metoxl-l-naftil)-2! -metllpropenólco

- 125

co₂h

Fez-se reagir o 5-isopropil-3-metoxi-4-metoximetoxi -1-naftalenocarbaldeido, obtido na Referência 12, e 2-fosfonopropionato de trietilo, da mesma forma eme no Exemplo 1, para se obter o composto do título, sob a forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão: 198 - 200°C

RKN de ^ΧΗ (9OMHz, CDC1₃) 5 :

1.37(d,J=6.7Hz,6H), 1.98(d,J=l.4Hz,3H), 3.97(s,3H), 4.334.77(m,lR), 6.52(br.s,lH), 7.1l(s,lH), 7. 20-7.43(m, 2TT), 7.63(dd,J=2.0Hz,7.8Hz,1H), 8.11(s,lH).

Exemplo 18

Ácido (7)-3-(4-hldroxl-5-Í3opropll-3-metoxl-l-naftil)-2-metllpropenóico

Fez-se reagir o (E)-3-(5-isopropil-3-metoxi-4-me- 126 toximetoxi-l-naftil)-2-metilpropenoato de etilo, obtido no Exemplo 17, da mesma forma que no Exemplo 2, para se obter o composto do título, sob a forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão: 195 - 19õ°C í

; RMN de ’ή (90KHz, CDCI.) δ:

I J

1.35(d,J=6.9Hz,6H), 2.18(d,J=2.OHz,3H), 3.31(s,3H), 4.374.70(m,lH), 5.46(br.s,lH), 7.10-7.40(m,4H),

7. 56(dd, J=2.OHz,7.7Hz,1H).

Exemplos 19 - 25 i

J Eizeram-se reagir respectivamente os aldeidos obtií dos nas Referências 14, 15, 13, 9, 12 e 5 e fosfonoacetato J de trietilo, da mesma forma que no Exemplo 1, para se obterem ί compostos dos Exemplos 19 a 25, indicados na Tabela 4.

127

Tabela ra

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Ctí ra xJ

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P	o	P	o	P	o 1	P	O 1 P	o	Pd	P
ra	P 1	ra	i—1	ra	P rP	ra	pp ri P	o	ra
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P	ra +=	-T—(	ra i o	P	ra x	P	ri -ρ o p	ra	o ra	P
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	P		tn Pd		m		P Pd		P o
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	P ra		P Pd		><:		p Pd		P 1
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	uri ri		ra p		P P		rP P		uri -p
	i ra		1 -P		P«O		1 -p		1 P
	P Pd		m <h		Λ ri		P P		p ra
	χ-χ o		χ-χ ra		l ra		χχ ra		χ-χ ri
	1 P		i ri		P Pd		i ri		1 1
	m Pd		m i		χ-χ o		rn |		m p
	1		1 P		1 P		1 p		1 1
	x—*- P		χ-χ 1		x~x P,		—χ 1		.χχρ
	fd P		PJ ρ		fdr-x		fd p
	----P		χ-χ X		x-xp		x_>P		x_x o
	«H		o		) P		-P		-P
	o ra		O P		O -P		o ra		o ra
	X? ri		X! Xí		XJ P		x) B		xi a
	P 1		P P		p ra		P 1		P |
	O P		ra uri		ra ri		ra m		ra m
	1		'C 1		p; i		p. 1		1

ra o

ra

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P.

a ra ♦

X oi cn

W i—l o

cu

P ©J

CU CU p

CU cu

- 128 parte de Tabela 4

NS. fórmula química

CH=C

CO₂H dados de RMN (90MHz)

2.40(s, 3H), 6.42(d, J=17.5Hz,lH), 7.32~7.64(m,2H), 7.76(s,lH),

7.96 —8.44(m,3H) (DMSO-dg)

CH₃CH₂ OH

CH=C co₂h

1.26(t,J=7Hz,3H), 3·31(q,J=7Hz, 2H), 6.43(d, J=15Hz,lH), 7.12κ,7.^ (m,2H), 7.68— 8.00(m, 2H), 8.16 (d,J=15Hz,lH), 10.14(br.s,lH), 12.42(br.s,lH) (DMSO-dg)

OCH-,

CH=C

C0₂H

3.98(s,3H), 6.43(d,J=15.4Hz,lH), 7.20—7.5O(m,2H), 7.64(s,1H), ,

7.90~8.22(m,2H), 3.42(d,J=15.4I

I

Ηζ,ΙΗ) (CD^OD)

- 129 parte de Tabela 4 _jN5. fórmula quimica ! dados de R’f\ (90MHz)

22	d	OH X/Ooh3	2.86(s,3H), 3.93(s,3H), 6.4S(d,J=l6Hz,1H), 7.02—7.30 (m,2H), 7.68 —7. 92(m, 2H), 8.23(d,J=l6Hz,lH), 9.3O(s,lH), 12.3(br.s,1H)
1 /H CH=C oo2h
		(DM80-dg)
23	CII, 3\		1.36(d,J=5.7Hz,6H), 4.00(s,3n),
	jch /1	OH 1	4.40~4.80(m,lH), 6. 32(d, J=15,4
	c’ú	Ay0CH3	Ηζ,ΙΗ), 7.21 —7.43(m,3H), 7.49(s,1H), 7.91(dd,J=2.0Hz,
		1 /H CH=C	7.7Hz,lH), 8.44(d,J=15.4Hz,lH) (CDCI-j)
24	CH^CH, 4 I	OH 1	1.32(t,J=7Hz,3H), 1.50(t,J=7Hz,
	ά	X^.OCH2CH3	3H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 4.22(q,J=7Hz,2H), 6.34(d,J=15.4
		Ϋ/Η	Ηζ,ΙΗ), 7.12 —7.40(m, 2H),
		CH=C \ co2h	7.48(s,lH), 7.9O(dd,J=2.6Hz, 7.7Kz,lH), 3.50(d,J=15.4Hz,lH)
			(CDC13-CD3OD)

__ , > Exemplo 2¾

Ácido (E)-3-(5-etll-4-hldroxl-3-metoxi-l-naftil)-2-butenólco

- 130 -

(a) Preparação de (E) e (Z)-3-(5-etll-3-metoxi-4-metoxlmetoxl-l-naftll)-2-butenoato de etilo

Suspenderam-se 420 mg de hidreto de sódio a 60$ em 10 ml de N,N-dimetilformamida, a aue se adicionaram à temJ peratura ambiente 3,9 g de fosfonoacetato de trietilo. Depois de se agitar durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 1,0 g de 5’-etil-3’-metoxi-4'-metoxi-raetoxi-1'-aceto{ naftona em V,N-dimetilformamida (5 ml). Agitou-se a mistura ; reaccional a 90°C durante 3 horas. Depois de se arrefecer j para a temperatura ambiente, adicionou-se água arrefecida com gelo, seguida de extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se com sulfato de magné sio anidro e evaporou-se. Purificou-se o resíduo resultante j por cromatografia em coluna _;de gel de sílica (acetato de etilo a 5$/hexano), para se obterem 470 mg de isómero E, sob ί a forma de cristais incolores e 290 mg de isómero Z, sob a

I jí forma de um óleo amarelo.

[, (produto E) i Ponto de fusão: 80 - 31°C

- 131 -

5.94(d, J=1.SHz,1H), 7.04(s,1H), 7.03-7·23(m,2H), 7.447.ó8(m,lH).

(produto Z)

RMN de '‘Ii (90MHz, 0.74(t,J=7Hz,3H),

CLCip Ô :

1.29(t,j=7Hz,3H), 2.23(d,J=1.8Hz,3H),

3-34(q,J=7Hz,2H), 3.57(a,3H), 3.75(q,J=7Hz,2H),

3-39(s,3H), 5.12(s,2H), 5.11(d,J=1.8Hz,1H), 6.90(s,lH), 7.00-7.28(m,2H), 7.37-7.54(m,1H).

(b) Ácido (E)-3-(5-etil-3-metoxl-4-metoximetoxl-l-naftil)-2-butenólco ch₃ch₂ och₂och₃

Dissolveram-se 470 mg de (3)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-butenoato de etilo em 5 ml de etanol e 5 ml de tetrahidrofurano, a aue se adicionaram 350 mg de hidróxido de potássio e 2 ml de água, seguido de refluxo durante 1 hora. Neutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Davou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se para se obterem 230 mg do composto do título, sob a forma de cristais amarelo claro. Ponto de fusão: 114 - 115°C

- 132 RMN de -4 (90MHz, 0101^)5:

1.31 (t, -J=7Hz, 3H), 2.62(br.s,3”)> 3.37(q, J=7Hz, 2H),

3.59(s,3H), 3-96(a,3H), 5-17(s,2H), 6.00(m,lH),

7.05(s,1H), 7-16-7.3ô(m,2H), 7.43-7.72(m,1Π).

(c) Preparação do ácido (~S)-3-(5-etil-4-hidroxl-3-metoxl-l-naftil)-2-butenóico

j Dissolveram-se 280 mg do ácido (E)-3-(5-etil-3| -metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-butenóico em 3 ml de ace| tona a que se adicionou 1 ml de ácido clorídrico concentrado, à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante uma , hora, adicionaram-se 30 ml de água, seguido de extracção com , acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com áraua, secoul i -se sobre sulfato de magnésio e evanorou-se nara se obterem

I i

I 177 mg do composto do titulo sob a forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 148 - 150°C I RMN de ¹H (90MHz, CDCl-j) | 1.34(t,J=7Hz,3H), 2.6l(br.s,3H), 3-34(q,J=7Hz,2H), | 3.98(s,3H)., 6.Q0(br.s,1H), 6.40(br. s, 1H), 6.937.34(m,3H), 7.42-7.70(m,1K).

- 133 Exemplo 26

Ácido (Z)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-butenóico

(a) Preparação do ácido (Z)-3-(5-etíl-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-butenóico

Da mesma maneira que no Exemplo l(b), obtiveram-se 130 mg do composto do título, sob a forma de cristais amarele claro, a partir de 290 mg de (Z)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-butenoato de etilo.

Ponto de fusão: 116 - 117°C

RMN de ¹H (90MHz, CDCl^S:

1.28(t,J=7Hz,3H), 2.20(d,J=1.5Hz,3H), 3·10-3.56(m,2H), 3.44(s,3H), 3-84(s,3H), 5.12(s,2H), 6.02(d,J=l.5Hz,1H), 6.34(s,1H)', 7.00-7.44(m, 3H).' (b) Preparação do ácido (Z)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-butenóico.

- 134 -

Da mesma maneira que no Exemplo l(c), obtiveram-se 125 mg do composto do título sob a forma de cristais amarelo claro, a partir de 180 mg de ácido (Z)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-2-butenóico.

Ponto de fusão: 185 - 183°C

R1ÍN de ^TH (90MHz, CDCl₃-DPSO-d₆) £:

1.33(t,J=7Hz,3H), 2.2l(d,J=l.8Hz,3H), 3.31(q,J=7Hz,2H), 3.93(s,3H), 6.13(m,lH), 6.44(br.s,1E), 6.93(s,lH), 7.047.57(m,3H).

Exemplo 27

Ácido (E)-3-(5-etil-4-hldroxi-3-metoxi-l-naftil)-2-heptenó3co

Fez-se reagir a 5’7etil-3’-metoxi-4'-metoximetoxi-l’-valeronaftona obtida na Referência 7; da mesma maneira que no Exemplo 26 para se obter o composto do título sob a forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 139 - 140°C

135

RMN de ¹H (90?'nz, CDClJ ò:

0.68-0.96(m,3H), 1.12-1.56(m,6H), 2.38-3.2O(m,2H), 3.32(q,J=7Hz,2H), 3.96(s,3H), 5.8S(s,lH), 6.3S(br.s,lH), i 6.96(s,lH), 7.04-7·3O(m,2H), 7.40-7.54(m,1H).

j Exemplo 28 i

Ácido (S)-3-(3-isopropll-4-hldroxi-5-metil-l-naftll)propenóico

(a) Preparação de (E)-3-(4-acetoxi-3-lsopropll-5-metll-l-naftll)propenoato de etilo

i Dissolveram-se 0,5 g de 4-acetoxi-3-isopropil-5j -metil-l-naftalenocarbaldeido e 11 g de (carbetoximetileno)j trifenilfosforano em 50 ml de tetrahidrofurano e levou-se a I refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Purit ficou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a lO//hexano) para se obter

- 135 , 0,5 g do composto do título sob a forma de cristais amarelo !

claro.

Ponto de fusão: 122-123°C ¹ RMN de ^ΣΗ (90MHz, CDCl-j) δ :

i 1.29(d,J=7Hz,5H), 1.37(t,J=7Nz,31), 2.49(s,5H), í 3.14(m,lH), 4-27(q,J=7Hz,2H), 6.45(d,J=15Hz,1H),

7.58(s,lH), 5.94-3.04(m,3H), 3.19(d,J=l6lz,1Π).

(b) Ácido (E)-3-(3-isopropil-4-hidroxi-5-metil-lI -naftil)-propenólco

! Dissolveram-se 0,5 g de (E)-3-(4-acetoxi-3-isoproí pil-5-metil-l-naftil)propenoato de etilo em 50 ml de etanol, i a que se adicionou una solução aquosa de hidróxido de potássio (l,ó g de hidróxido de potássio/10 ml de água), depois ! levou-se a refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a soluI ção para 0°C e adicionou-se água. Adicionou-se ácido clorí! drico diluído para acidificar a fase aquosa e extraiu-se ' com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, ί secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna ! de gel de sílica (acetato dè etilo a 40//hexano) e recrisj! talizaram-se os cristais resultantes de uma mistura de dis[' solvente de éter isopropílico e. acetato de etilo (1:1) e lai vou-se com éter isopropílico e hexano (3:7) para se obterem i 0,19 g do composto do título sob a forma de agulhas amarelas.

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Ponto de fusão: 171 - 174°C.

RLE de 4 (90MHz, DMSO-dJ S :

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1.27(d, J=7Hz,6H), 2.5O(s,3H), 3.55(m,lH), 6.49(d,J=lSRz,1H), 7.23-7.51(m,lH), 7-77(s,lH), 7.37-8.15(m,2H),

8.31(d, J=16Hz,lH), 9.50(br.s,1H).

Exemplo 29 (E)-3-(5-etil-4-hidroxi-3-metoxi-l-naftil)propenoato de etllc

A uma solução de 1,3 g de (E)-3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)propenoato de etilo em etanol (10 I ml) adicionou-se 1 ml de ácido clorídrico concentrado e agi! tou-se à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se com acetato de etilo.

Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura e seçou-se i sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da evaporação, adij cionou-se hexano para cristalização, para se obterem 0,75 g j do composto do título sob a forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 75 - 76°C

RLE de 4 (90MHz, CDCl^) :

1.31(t, J=7Hz,3H). 1.37(t, J=4z,3H), V 33(ç, l=7Pz, 2U),

4.00(s, 3H), 4.27(q,J=7Hz,2H), 6.35(d,J=15Hz,1H), ! 6.6O(s,lH), 7.09-7.36(m,2H), 7.47(s,lH),

7.91(dd,J=2Hz,8Hz,lH), 8.44(d,J=15Hz,1H).

- 133 Exemplo 30 (Ε)-3-(4-hidroxi-3-netiI-l-naftil)propenoato de etilo.

Da mesma maneira que no Exemplo 30, obteve-se o com posto do título, sob a forma de cristais laranja avermelhados, a partir de (S)-3-(4-metoximetoxi-3-metil-l-naftil)propenoato de etilo.

Ponto de fusão: 122 - 124°C

RKN de ¹H (9OÍ.7HZ, CDCl^) :

1.36(t,J=7Hz,3H), 2.43(s,3H), 4.27(a,J=7Hz,2H) ! 5.41(d,J=15Hz,lH), 7.19-7.o7(m,2H), 7.6o(s,1H), 7.S7! 8.39(m,2H), 8.44(d,J=15Pz,lH).

í Bxemplo.3 1 f

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139 (a) (E)-1-/3-(5-etll-3-metoxi-4-metoxlmetoxi-l-naftll)-l-oxo-2-propen:l7piperidina

Suspenderam-se 0,15 g de hidreto de sódio a 60/ em j 20 ml de N,N-dimetilformamida, a que se adicionaram graduali mente, à temperatura ambiente, 1,15 g de \^T-( dietoxifosforil )í acetilpiperidina. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionou-se gradualmente uma solução de 800 mg de 5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftalenocarbaldeido em N,N-dimetilformamida (10 ml). Depois de se agitar durante 20 minutos adicionou-se água, seguido de extracção com acetato de | etilo.Lavaram-se os extractos combinados com água e secaramj -se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o dissolvente, purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 30// j /hexano, para se obter 1,1 g do composto do título sob a j forma de cristais amarelo claro.

Ponto de fusão: 85 - S6°C ’ RXN de ¹H (90MHz, CDClJ :

ί ^J | 1.28(t,J=7Hz,3H), 1.44-1·30(m,6H), 3-34(q,J=7Kz,2H), j 3.56(s,3H),, 3-44-3.S0(m,4H)i 3.9S(s,3H), 5.15(s,2H), ! 6.76(d,J=15.4Hz,lH),7.l6-7.32(m,2U), 7.3S(s,lH), 7,SCj 3.00(m, 1TI), 8.32(d,J=15.4Hz,lH).

(^) (E)-l-/3-(5-etll-4-hlàroxi-3-metoxi-l-naftil)-l-oxo-2-propenll7piperidlna

140 -

Dissolveram-se 960 mg de (E)-1-/3-(5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-l-naftil)-l-oxo-2-propenil7piperidina em 50 ml de acetona, a que se adicionou, gradualmente, à temperatura ambiente, 1 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois [ de se agitar à temperatura ambiente durante 5 horas, vazouI -se a mistura reaccional, lentamente, para dentro de água.

I Recolheram-se os cristais resultantes por filtração, lavaram

-se com água e secaram-se para se obterem 760 mg do composto ! do título sob a forma de cristais amarelos.

i j Ponto de fusão: 176 - 179°C ! ·)

RO de H (90MHz, CDCl^:

1.30(t,J=7Hz,3H), 1.42-1.80(m,6H), 3.32(q,J=7Hz,2H), í 3.44-3·78(m,4H), 4.00(s,3H), 6.52(s,lH), 6.72(d,J=15.4Hz,1H), ! 7.08-7.23(m,2K), 7.36(s,lE), 7.S3(dd,J=2.6Hz,7Hz,1H), j 3.32(d,J=15.4Hz,lH).

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I ί Exemplos 32 e 33

Fez-se reagir 5-etil-3-metoxi-4-metoximetoxi-lJj -naftaleno-carbaldeido com um agente de 'ittig apropriado.

| Tratou-se o produto da mesma maneira que a referida no Exem' pio 1.

) Exemplos 35 a 40

Tratou-se o aldeido obtido nos Exemplos de Referên- 141 cia 23, 24, 22, 12, 16 e 5 e dietilfosfonoacetato de etilo, da mesma maneira que a referida no Exemplo 1.

A Tabela 5 mostra os resultados dos Exemploe 33, e 35 a 41.

Exemplo 34

Ácido (E)-2-clclopentil-3-(4-hidroxl-3-metoxl-5-metll-1-naftil)-propenico

Quando o 3-metoxi-4-metoximetoxi-5-metil-l-naftaleno-carbaldeido obtido no Exemplo de Referência 9 o 2-fosfono -ciclopentil-acetato de trietilo foram processados da mesma maneira que no Exemplo 1, obteve-se o composto do título sob a forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão: 173 - 175°C

RMN de 4, (9OLCIÍZ, D7S0-d₆)5 :

1.3 2.1(m,8E), 2.7 3.1(m,lH), 2.85 (s,3H), 3.86(5,37), 6.93 7.58(m,47),

7.83(s,lH), 3.99(s,lH), 12.41(br.s,17)

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Claims (3)

1. RBIVINDIOAJCSS l^e — Processo para a preparação de derivados de naftaleno da fórmula (I) seguinte ou dos seus sais farma— ceuticamente aceitáveis ί Ί | na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo al! quilo inferior ou ta grupo acilo,

   R , independentemente, representa uri átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo hidroxilo, um grupo arilo que pode ser substituído, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, um grupo heteroarilo, um grupo hetero— arilalquilo, um grupo alcoxialcoxi, um grupo arilalquiloxi ou um grupo heteroarilalcoxi;

   t > 4

   I E e R são iguais ou diferentes e representam um j átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo r alcenilo inferior, um grupo arilo que pode ter um suhstiij tuinte, um grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser subsji tituido, um grupo arilalcenilo cujo grupo arilo pode ser {' substituído, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxialquilo, í um grupo heteroarilo, um grupo heteroarilalquilo, um grupo carboxilo, ura grupo carboxialquilo, um grupo aminoalquilo !· ou um grupo ciano;

   5 7 7

   R representa um grupo de fórmula — OR* ( em que R*

   - 146 representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inO Q Q ferior) ou ura grupo de fórmula -K - P° em que P° e Ir são R⁹ iguais ou diferentes e representam um átomo do hidrorénio P Q ou uni grupo alquilo inferior, e E e R’ podem formar, juní tamente con o átomo de azoto, ao qual estão ligados, ura ¹ anel que pode conter um átomo de oxigénio j independente?.ente, representa um átomo de hidroj génio, ura átomo do halogéneo, ura grupo alquilo inferior,

   1 um grupo alcoxi inferior, ura grupo hidroxilo, um grupo ami[ no, um grupo arilalquil.o, um grupo arilo ou ura grupo alcoxi— ^! alquilo inferior: e

   I

   I m é 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 2 ! e n é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, caracterizado pelo facto de se 3ubmeier a uma reacçao de V.ittíg uma cetona ou um aldeído de fórmula geral (II) 'm (II) na qual jí p\ R², R-\ r⁶ e n têm as significações acima meneio— i;

   j nadas, com um éster de ácido fosfórico de fórmulas gerais Jí (III), (IV) ou (V) ^;

   Η

   COE' (°₆n₅)₃P - (III)

   - 147 ( C₆h'₅) ₃F⁺-j [-COR⁵ X~ (IV) (V)

   4 5 nas quai3 Ft e R R^h a R¹ aquilo inferior, têm as si^iificaçoes acima citadas e representam, respectivamente, ura grupo convenientemente em presença de uma base
2. 2^£ — Processo para a preparaçao de ura derivado de naftaleno da fórmula seguinte ou dos seus sais farmaceuti— caraente aceitáveis (R²) ΐ era que Tf representa ura átorao de hidrogénio, ura grupo alqui— I i lo inferior ou um grupo acilo? ] i 2 ! R , independentemente, representa ura átorao de hidro— j génio, um grupo alquilo inferior, ura grupo alcoxi inferior, ura átorao de halogéneo, ura grupo cicloalquilo, um grupo ci— cloalquilalquilo, um grupo hidroxilo, ura grupo arilo que ; pode ser substituído, ura grupo arilalquilo cujo grupo arilo pode ser substituído, ura grupo heteroarilo, ura grupo hetero— í arilalquilo, ura grupo aleoxialcoxi, um grupo arilalquiloxi ou urn grupo heteroarilalccxí;

   Rj inferior,

   1' ^r representa ura átorao de hidrogénio, ura grupo alquilo uni grupo alcenilo inferior, ura grupo arilo que .1 í

   I 'í

   148 pode ter um substituinte, ura grupo arilalquilo cujo grupo i; arilo pode ser substituído um grupo arilalcsnilo cujo grupo í arilo pode ser substituído, um grupo cicloalquilo, ura grupo alcoxialquilo, ura grupo heteroarilo, um grupo heteroarilalj quilo, ura grupo carboxilo, ura grupo carboxialquilo, ura grui po arainoalquilo ou ura grupo cianoj | E , independentemente, representa um átomo de hidroI génio, ura átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, ! um grupo alcoxi inferior, ura grupo hidroxilo, ura grupo amino, ji ura grupo arilalquilo, un grupo arilo; ou ura grupo alcoxialj quilo inferior; e ' ra é 0 ou ura número inteiro dela2ené0ouum r número inteiro de 1 a 4, utilizado como produto intermediá- j i rio para a preparaçSo dos compostos de férraula (l), caracterizado pelo facto de

   I

   I a) se submeter a alquilaçSo corn ura composto de fÓr: mula (XI)

   F³íI (XI) na qual

   - tem aa significações acima referidas e representa ura átomo de metal, um aldeído de fórmula (XII)

   2 6 na qual R , F. , Z, m e n possuem as 3ignificaçoes acima mencionadas de maneira a obter—se ura composto de fórmula (XIII)

   149 - (A (χιιτ) no seio dum dissolvente e se oxidar o composto de fórmula XIII para se obter o composto de fórmula (XIV) (R²) (XIV) ou

   b) se formilar um composto de fórmula geral (XV (R°)

   OCH₂OCH₃ (XV) de modo a obter-se um composto de fórmula geral-(XVI)

   OCE₂OCH₃

   CEO (XVI) ί que é sucessivamente oxidado, hidrolisado, alcuílado, hidro: lisado, formilado e metoximetilisado de modo a obter-se um composto de fórmula (XXTI)

   150 ou

   c) 3e formilar um composto de fórmula (XXIII) (XXITI) ^υ;13 ^υΓ:3 e, seguidamente, se formilar,.oxidar hidrolisar, alquilar, se eliminar o grupo de protecção e se oxidar de forma a obter-se o composto de fórmula (XXII) (XXII)
3. 3-. - Processo par i a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade farmacolomicamente efectiva do derivado de naftaleno de fórmula I ou um seu sal farmacolomicamente aceitável com um agente veicular farmacologicamente aceitável.