JPS59205341A - ナフトキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はナフトキノン化合物およびそれらの化学療法に
おける使用に関する。さらに特に、本発明は成る群の２
−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、その
製造、その製剤およびそのヒトおよび動物の原生動物感
染の化学療法における使用に関する。

２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンは従
来、抗原生動物活性、特に抗マラリャ活性および効力は
より小さいが抗コクシジウム活性を有するものとして開
示されている。すなわち、Ｆｉｅｓｅｒ氏等は数百様の
このような化合物を抗マラリャ活性を有するものとして
開示している（Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９４８．７０
．３１５６）。シクロアルキル基がキノン核に結合して
いるこれらの化合物の多くは特に活性であると考えられ
、米国特許第２．５５３．６４８号に記載されている。

このような化合物の多くがヒトに投与されたが、これら
は効果を得るために多量投与が要求されるという欠点を
露呈した。続いて８勺′クロヘキシルアルキル側鎖を有
する化合物、％釦メックトン〔２−（８−シクロへキシ
ルオクチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
〕（たとえは、Ｆｉｅｓｅｒ氏等のＪ−Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　１９６７、ＩＯ＋　５１３　）に注目が移っ
たがこれらの化合物もまたヒトにおける貧弱な活性の故
に興味は薄れた。

米国特許第３．３４７，７４２号は２−　（４’−シク
ロヘキシルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノンを
抗コクシジウム剤として教示しているが、この化合物も
実用されていない。

英国特許第１，５５３．４２４号明細書はタイシリア症
の予防および処置に有効であるとして、２−ヒドロキシ
−６−シクロアキルアルキルおよび２−ヒｒロキシー３
−シクロヘキシル−１，４−ナフトキノン肪導体を開示
している。ヨーロッパ特許第０００２２８号明細書は、
中でも２位置の置換基が場合によりＣ１〜４アルキル基
、特にメチル基で置換されている０３〜１２シクロアル
キル環である６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン化
合物に関するものである。しかしながら、このように置
換されている化合物は記載されていないし、シクロアル
キル環が置換されているべき位置を指示する記載はどこ
にもない。

ここに、後記するとおりの成る群の置換ナフトキノン化
合物が１ｍまたは２種以上の原生動物に対して非常に高
い活性を示すことが見い出された。

すなわち、これら１群の化合物は従来技術で候補抗マラ
リャ剤として考えられてきた関連化合物に比較して、ヒ
トの病原虫であるプラスモジウムファルシパルム（Ｐｌ
ａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ　）に対して
さらに高い活性を示す。さらにまた、これらの化合物は
コクシジウム症の原因微生物である商業上で重要なエイ
メリア（Ｅｉｍｅｒｉａ　）種に対して良好で広いスペ
クトル活性を示す。

これらの化合物のその他はタイレリア症病原虫に対し非
常に良好な活性を示し、Ｔ、パルプム（Ｔ、　ｐＨｒｖ
ｕｍ　）およびＴ、アンスｖ−）（Ｔ。

ａｎｎｕｌａｔｅ　）　　の両方に対するそれらの活性
は格別であって、抗タイレリア剤として従来注目されて
いるナフトキノン化合物よりさらに高い活性を示す０ 従って、１つの態様として、本発明は式■およびその生
理学的に許容されうる塩を提供する：（式中Ｒ１は水素
であって、Ｒ２はＣ１〜６アルコキン、アラルコキシ、
０１〜６アルキルー０１〜６アルコキシ、１または２個
の）−ロデンおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる置換
基を有するフェニル、ノ・ロデンおよびパーハローＣ１
〜６アルキルから選ばれるか；またはＲ１およびＲ２は
両方ともに、Ｃ□〜６アルキルまたはフェニルであり；
そしてｎは０または１である）。

式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基は適箔な塩基と塩
を形成できるので、生理学的に許容されうる塩として、
ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩によ
り形成された塩およびエタノールアミン、ジェタノール
アミンおよびＮ−メチルグルタミンのような有機塩基に
より形成された塩を包含する。

式（１）の化合物は、そのヒドロキシル基がそのプロト
ンをオキソ基の１つに供与している互変異性体形で存在
でき、このような互変異性体も本発明の範囲内に包含さ
れる。しかしながら、式（Ｉ）で示されている形が安定
形であると信じられる。

置換されていない１，４−ナフトキノン環における２−
および６−位置は同一であり、従って化合物の命名にお
いて、２位置にシクロヘキシル置換基があるか、または
ヒドロキシル基があるかを示すと便利である。従って、
簡便のために、本発細書全体を通して、詳細に指定され
ていない化合物では、この置換基が２位置にあるものと
する。

Ｒ１が水素である式Ｉの化合物はシスまたはトランス異
性体として存在できる、つまりシクロヘキシル環はナフ
トキノン核および基Ｒ２によりシスまたはトランス置換
されていることができること処留意されるべきである。

本発明はシスおよびトランス異性体の両方並びにそのい
ずれかの比率の混合物を包含する。一般に、化合物が異
性体の混合物の形である場合には、トランス異性体が約
５０チの量で存在するか、または主食異性体であるが、
シス異性体が独占的である混合物も本発明の範囲内にま
た包含される。これら異性体の特定の比率は必要に応じ
て変えることができ、代表的混合物は約１＝１．４０：
６０および５：φ５のシス／トランス異性体比率を有す
る混合物を包含する。

次式（ＩＡ）の化合物は本発明の範囲内の化合物である
： （式中Ｒ１およびぴは前記定義のとおりである）。

式（ＩＡ）の化合物は抗マラリャ剤および抗コクシジウ
ム剤として特に重要である。

次式（ＩＢ）の化合物はまた本発明の範囲内の化合物で
ある： （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）。

式（ＩＢ）の化合物は抗タイレリア症剤として特に重要
である。式（ＩＢ）の化合物はまた、前記式（ＩＡ）の
化合物の製造用の中間体として有用である。

１ 式（１）の化合物の範囲内の好ましい化合物としては次
の化合物が包含される： （ａ）　　Ｒ１が水素であって、そしてＲ２が次の基で
ある化合物二 （１）　　Ｃ１〜６アルコキシ、たとえばメトキシ、ｎ
−シトキシおよびｔ−ブトキシ； （＃）　　アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有する
アラルコキシ、たとえばベンジルオキシ；アリール部分
、たとえばフェニルは場合により、１個または２個以上
の置換基、たとえばハロゲン（たとえば塩素）を有する
ことができる； １ｉｉ）　　アルキル部分が直鎖状または分枝鎖状、た
とえばメチレン、イソプロピレンであり、そしてアルコ
キシ部分が直鎖状、たとえばメトキシであるＣ１〜６ア
ルキルーＣ１〜６アルコキシ；ＯＶ）　　ハロゲン（た
とえば塩素）および０１〜６アルキル（たとえばメチル
）から選ばれる１個または２個の置換基を、好ましくは
３−および（または）４−位置に有するフェニル；２ （■）　　ハロゲン、たとえばフッ素；（ｖｌ）パーハ
ローＣ□−〇アルキル、たとえばトリフルオロメチル。

式（１）の範囲内に含まれる特定の化合物としては、次
の化合物を包含する： ２−ヒｒロキシー３−（４−メトキシシクロへ１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル−１，４−ナフトキノン； ２−（４−ペンシルオキシシクロヘキシル）−ロヘキシ
ル−６−ヒドロキシー１．４−ナフトキノン； ２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）シクロヘキシ
ル）−１，４−１−フトキノン；２−（４−フルオロシ
クロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノ
ン； ２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルシクロ
ヘキシル）−１，４−ナフトキノン；２−（４−１１−
フトキシシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−
ナフトキノン；２−Ｃ４−ｔ、−７トキシシクロヘキシ
ル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン；２−（
４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−
１，４−ナフトキノン；２−（４，４−ジエチルシクロ
ヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン；
２−（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）−６−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン：２−（４、４−シーｎ
−ｆロピルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノン；および ２−（４−（４−クロルフェノキシメチル）シクロヘキ
シル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン。

もう１つの特徴に従い、本発明は治療剤とじて使用する
ための、たとえばヒトのような動物における原生動物性
病気の処置または予防に使用するための、前記定義のと
おりの式（１）の化合物およびその生理学的に許容され
うる塩を提供する。

さらにもう１つの特徴に従い、本発明は動物に式（Ｉ）
の化合物またはその生理学的に許容されうる塩の抗原生
動物量を投与することを含む、動物における原生動物性
病気の処置または予防方法を提供する。

式（ＩＡ）　　の化合物はヒトマラリア病原虫であるプ
ラスモジウム　ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ　）　　に対し極めて活性である
ことが見い出されており、従ってヒトにおけるマラリア
の処置および（または）予防に使用される。式（ＩＡ）
の化合物はまたコクシジウム属の商業的に重要な種、特
にエイメリア　テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｌｌ
ａ）およびエイメリア　アセルゾリナ（Ｅ、ａｃｅｒｖ
ｕｌｉｎａ）に対して極めて活性であることが見い出さ
れており、従って動物、特に鳥類におけるコクシジウム
症の処置または予防に使用される。

処置または予防に使用するに必要な式（ＩＡ）の化合物
の量は活性化合物によるばかりでなく、また投与経路お
よび感染または症状の性質により変わることは明白であ
る。一般に、哺乳動物（ヒト好ましくは１ｍ９〜１００
ｒｎ９／ｋｇ１特に１　ｐ４゜ｍ９／ｋｇの範囲にある
。コクシジウム症の予防または処置の場合には、これら
の化合物は通常、飲料水または餌中に適時投与する。適
当な薬物濃度は１〜５００ｐｐｍ、好ましくは１０〜４
００　ｐｐｍの範囲であり、１日当り約２００　ｐｐｍ
である。

式（ＩＢ）の化合物はタ、イレリア属の原生動物に対し
て極めて活性であることが見い出されており、従って牛
および羊におけるタイシリア症の処置および（または）
予防に使用される。これらの化合物は特に、Ｔ、アンヌ
レータ（Ｔ、　ａｎｎｕｌａｔａ　）　　またはＴ、パ
ルバ（Ｔ、　ｐａｒｖａ　）　Ｋよる感染に対し活性で
あることが見い出された。

タイレリア感染の処置または予防に使用するに６ 必要な式（ＩＢ）の化合物の量が活性化合物によるばか
りでなく、また投与経路および感染の状態によって変わ
ることは明白である。

本明細書で使用するかぎり、［有効量、投与量もに対し
て十分に有効である化合物の既定量を意味するものとす
る。予防または治癒に寄与するか、またはこれを達成す
るために、若干の製剤は１匹の動物にとって必要な投与
量の倍数量を含有することもある。

体重４００ｋｌ？の牛に対する代表的な初期投与量は０
．２〜１０ｇ、好ましくは０．５〜２．５ｇであり、雌
牛または羊に対しては活性化合物の５０ｍ９〜１．０ｇ
、好ましくは約０．１〜０．５ｇであるが、さらに別の
投与量も投与できる。

式（１）の化合物は治療用（医薬もしくは動物用医薬）
製剤として提供すると好ましい。

治療用製剤は式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許
容されうる塩の少なくとも１種を１種または２種以上の
製剤用の医薬として許容されうる担体および場合により
その他の治療および（または）予防成分とともに含有す
る。担体は製剤中のその他の成分と適合でき、その受容
者にとって有害でないという観点から１許容されうる」
ものであるべきである。

活性化合物（１種または２種以上）は単位投与形で（医
薬製剤として）提供すると便利である。

好ましい単位投与製剤は活性成分化合物（１種または２
種以上）を’＋ｏｍｙ〜１ｇの量で含有する。

治療用製剤は経口、直腸または非経口（筋肉内および血
管内を含む）投与に適する製剤を包含するが、経口投与
が好適である。製剤は場合により、分離した投与単位の
形で提供すると都合が良く、これは調剤技術で良く知ら
れている方法のいづれかにより製造できる。全ての方法
は活性化合物を液状担体または微細な固体担体もしくは
その両方と配合し、必要に応じて、生成物を所望の製剤
に成形することができる。

担体が固体である経口投与に適する治療用製剤けそれぞ
れ既定量の活性成分を含有するが−ル剤、カプセル剤、
カシェ剤または錠剤のような単位投与量製剤として提供
すると最も好ましい。錠剤は場合により１棟または２種
以上の補助成分とともに成形または圧縮することにより
製造できる。圧縮錠剤は適当な機械で、場合により結合
剤、滑剤、不活性稀釈剤、滑性表面活性剤または分散剤
と混合した、粉末または脂粉のような自由流動形の活性
化合物を圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不
活性液状稀釈剤とともに成形することにより製造できる
。錠剤は場合により被覆でき、破缶しない場合には場合
により割目をつけることができる。カプセル剤は活性化
合物を単独でまたは１種または２種以上の補助成分と混
合して、カプセルケースに充填し、次いでこれらを慣用
の方法で封をすることにより製造できる。カシェ剤はカ
プセル剤と同様に、活性成分をいづれかの補助成分とと
もにオブラート紙封筒状物に封じることにより製造する
。担体が液体である経口投与に適する治療用製剤は水性
液体または非水性液体中の溶９ 液または懸濁液として、もしくは水中油型または油中水
型エマルジ胃ンとして提供できる。

担体が固体である直腸投与に適する治療用製剤は単位投
与量座薬として提供すると最も好ましい。

適当な担体はカカオ脂および当技術で慣用のその他の材
料を包含する。座薬は活性化合物を軟化したまたは溶融
した担体（１種または２種以上）と混和し、次いで冷却
し、成形することにより形成すると好ましい。

非経口投与に適する治療用製剤は活性成分の水性または
油性媒質中の殺菌溶液または懸濁液を包含する。このよ
うな製剤は単位投与または多回投与容器に入れ、使用に
要するまで封じておく形で提供すると都合が良い。

前記担体成分に加えて、前記医薬製剤は、所望により１
　ａｉまたは２種以上の追加の担体成分、たとえば稀釈
剤、緩衝剤、風味付与剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤
、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等、並びに製剤
を意図する受容者の血液と等張にする目的に含まれる物
質を含有できる。

０ 動物用、特にコクシヅウム症用の治療用製剤は粉末また
は液状濃縮形であると便利である。標準的動物用展剤の
実施指針に従い、乳糖またはショ糖のような慣用の水溶
性賦形剤を粉末−配合して、それらの物理的性質を改善
できる。すなわち、本発明の特に適当な粉末は活性成分
（１棟または２種以上）５０〜１００％（重量／重量）
、好ましくは６０〜８０係（重量／重量）および慣用の
動物用賦形剤０〜５０％（Ｎ量／重量）、好ましくは２
０〜４０％（重量／Ｎ量）を含有する。これらの粉末は
動物の飼料に、たとえば中間プレミックスの形で加える
か、または動物飲料水で稀釈することができる。

本発明の液状濃縮物は水溶性の式（１）の化合物または
その塩を含有すると好ましく、場合により、動物に対し
許容されうる水混和性溶剤、たとえばホリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、グリセロール、グリセ
ロールホルマル、マタはこのような溶剤とエタノール６
０％（容量／容量）までとの混合物を含有できる。液体
濃縮物は動物、特に家禽の飲料水に投与できる。

本発明の化合物はまた、その他の治療剤、たとえば抗原
生動物剤と組合せて使用することもできる。特に、本発
明の化合物は既知の抗マラリア剤、抗コクシジウム剤お
よび（または）抗マラリア剤とともに使用できる。

従って、本発明はもう１つの態様において、前記定義の
とおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容さ
れつる塩をもう１種の治療活性剤、特に抗マラリア剤ま
たは抗コクシジウム剤とともに含有する組合せ剤を提供
する。

前記した組合せ剤は医薬製剤の形で使用するべく提供す
ると好ましく、このような前記定義のとおりの組合せ剤
を医薬として許容されうる製剤用担体とともに含有する
医薬製剤は本発明のもう１つの態様を構成する。

前記定義のとおりの岨合せ剤は、特に第２の抗マラリア
または抗コクシジウム剤を使用した場合に、特に式（１
）の化合物に対する耐性の発現を遅らせるのに有用であ
る。

前記定義のとおりの混合物中で使用するのに適する治療
剤としては、たとえばピリメタミン、クロロキン、メフ
ロキン、キニーネ、プリマキン、モネンシン、ハロツギ
ノン、アルブリッジＶおよびジアジンを包含する。

式（Ｉ）の化合物を同じ病原虫に対して有効な第２の治
療剤と組合せて使用する場合に、各化合物の投与量は化
合物を単独で使用する場合とは異なる。適当な投与量は
当業者により容易に決定できる。

式（１）の化合物は慣用の方法、たとえば文献に記載さ
れている方法を使用して製造できる。

本発明のもう１つの特徴に従い、本発明はまた式（Ｉ）
の化合物およびその生理学的に許容されうる塙の製造方
法を提供する。この方法はａ）相当する３−ｘ−置換化
合物（ここでＸはヒドロキシ基に加水分解できる基を表
わす）または相当する２、３−エポキシドを加水分解す
るか；または ｂ）式■ ６ υｈ （式中ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
の化合物を酸化するか、または Ｃ）弐■ す Ｃ式中Ｙはヒドロキシ基またはヒドロキシ基に加水分解
できる基を表わす）の化合物を　Ｒ１およびＲ２−ｆ換
シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基（ここで
Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）を付与する
ドナー化合物と反応させ、Ｙが加水分解できる基である
場合に、この基をヒドロキシ基に加水分解するか；また
は ｄ）　　ｎが１である式（Ｄの化合物を相当するｎ４ が０である式（１）の化合物に、ホラカー（Ｈｏｏｋｅ
ｒ　）酸化により変換し、場合により生成する式（Ｉ）
の化合物を次いでその生理学的に許容されうる塩に変換
するか；または ｅ）　　式　　（ＩＶ） （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）の化
合物を式（ＩＢ）の化合物に、そのオキソメチル基の還
元により、特にたとえばクロム酸銅触媒のような触媒の
存在で、加圧下に水素添加することにより変換する；こ
とを含む方法である。

方法（ａ）の場合に、式（Ｉ）の化合物は、たとえば式
（ｖ） （式中Ｒ１、Ｂ２およびｎは式Ｉについて定義したとお
りであり、そしてＸはノ・ロデンである）の相当する６
−ノ・ロゲノ化合物（たとえば６−クロルまたは６−ブ
ロモ同族体）をアルカリ性加水分解により（たとえば水
仕メタノール媒質中の水酸化カリウムのような適当な溶
媒中のアルカリ金属水酸化物を用いると好ましいことが
見い出された）、相当する３−ヒドロキシ化合物に変換
することにより製造できる。

前記式（■）の化合物は新規化合物であり、従って本発
明のもう１つの態様を構成する。式（ＩＩ）の化合物は
同様の構造を有する化合物の製造について当技術で既知
の方法により、たとえばＦｉｅｓｅｒ　。

Ｂ０氏によりＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　
１９４８１３１６５以降に記載されている方法により、
製造できる。

原料物質の６−位置に存在できるその他の加水分解でき
る基としては、アシルオキシ基（１ことえはアセトキシ
のような０１〜４アルカノイルオキシｎｔたはペン・戸
イルオキシのようなアロイル基）およびメトキシのよう
な０１〜６アルコキシ基χ包含する。

方法（ａ）の場合にはまた、式（Ｖｌ）の２，６−エポ
キシドを、たとえば稀水性酸または稀水性塩基により、
式（１）の化合物に加水分解することもできる。

前記式（Ｖ）および（■（）の化合物は、たとえば式７ （式中ｎ、Ｒ”およびＲ′は前記定義のとおりである）
の化合物χ慣用の方法でそれぞれハロゲン化またはエポ
キシド化イ゛心ことにより製造できる。

式（■）の化合物はまた酸化剤（たとえは過クロルＩｆ
ｆ　）の仔仕下に適当なアセチル化剤（たとえは無水酢
酸）と反応させることによるチェレ（Ｔｈ１ｅｌｅ　）
アセチル化して、式（Ｉｌａ）の化合物乞生成させるこ
とができる。式（ｌｌａ）の化合物は加水分ｍ　ＩＩＣ
より式（Ｊｌｂ）の化合物に変換でき、仄いで方法（ｂ
）に従い、ま１こはＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ
　％　１９巻、２２２頁に記載されている方法と同様の
方法により、酸化して式（１）の化合物に変換できる、
。

適当な酸化剤としては、たとえは塩化第２鉄および鉱酸
またはクロム酸を包含する。

方法（ｅ）において、式（Ｉ）の化合物中−の加水分解
できる基Ｙは前記方法（ａ）においてＸについて定義８ したと妄りの基、たとえはクロルまたはブロモのような
ハロゲン、またはヒドロキシ、アセトキシもしくは０１
〜６アルコキシ基であることかできる。

方法（ｃ）におけるドナー化合物は一般に置侠シクロヘ
キシルまたはシクロへキシルメチル基ン、自発的にもし
くは酸化宋件丁に、ｔ−アルキル直換基に相対して正し
い位置に電子”２　＝Ｆ３’する遊離基として付与でき
る化合物である。

適当なドナー化合物は酸化的脱カルボキシル化ン受ける
ことかで＠る相当するシクロアルカンカルボン酸である
。この目的には、たとえば銀イオンのような触媒ととも
に過硫酸塩乞使用すると都合が醍い〔たとえば、Ｊａ、
ｃｏｂｒｏｎ　Ｎ、氏等のＡｎｎａｌｅｎ、　１９７２
．７６３．１５５およびＡｃｔａＣｈｅｍ、　５ｃａｎ
ｄ、　　１９７３．２７．３２１１ｖ参照できる〕。過
硫酸塩！このような条件下に使用する場合に、反応はＹ
がヒドロキシ以外である１゜４−ナフトキノンを用いて
行なうと好ましい。過傭酸アンモニウムは酸化剤として
有利に使用でき、適当な触媒は硝酸銀である。主要カッ
プリング反尾、に絖いて、必要に応じて加水分解すると
、ヒドロキシ基が得られろ。加水分解にはアルカリ性条
件か通常、好ましい。

パーオキシド端ン勺するドナー化合物それ自体の例は米
国特許第２，５５３．６４７号に示唆されているような
適当にＷ、　侯ａれているシクロアルカノイルバーオキ
シドン使用する方法かある。

ドナー化合物から目発的放出によりシクロアルキル遊離
基乞提供するには、たとえはトリシクロアルキルボラン
乞使用して達成できる。このような反応剤はシクロアル
ケンンホウ素ジメチルスルフィドと反応させることによ
り容易に製造で＠ろ。

反応はテトラヒドロフランのような溶剤中で行なうと都
合が良い。

その他の使用可能なシクロヘキシルまたはシクロヘキシ
ルメチルドナー化合物としては、適当にＩｗ侠されてい
るシクロヘキセニルまたはシクロヘキセニルメチルカル
ボン酸χ包含する。このような場合に、生成する縮合物
は式（１）の化合物７生成するために次いで還元する必
要がある。

本明細脅に記載されている方法が式（Ｉ）の化合物の共
性体混合物（シスおよびトランス）χ専くことができる
こと、または異性体的に純粋な原料物質７使用した場合
に、式（１）の純粋なシスまたはトランス化合物’ｖｓ
　＜ことができろことは当業者にとって自明である。

非立体特異性製造方法は一般にシスおよびトランス異性
体の約１：１比ケ導くことか見い出された。採取生成物
中のトランス異性体の量は反応条件χ調節することによ
り、特にトランス異性体が小さい溶解度ン示す溶剤系ケ
選択することにより増加できる。このような溶剤系は実
験により容易に決定できるが、水とアセトニトリルとの
混合物が溶剤糸として特に効果的である。このような溶
剤糸ン使用することにより、約２．３〜約１＝４のシス
対トランス比率ン得ろことができろ１゜単独異性体、シ
スまたはトランス体が望まれる場合には、たとえは前記
のホラカー酸化による立体特異性合成により、または物
理的手段による異性体の分離により得ることかできる。

このような１ 方法は当業者によく知られており、たとえは分別結晶ま
たはクロマトグラフィによる分離ン包含する。

方法ｄ）の場合に、式（ＩＡ）の化合物は式（ＩＢ＞の
相当する化合物から、たとえばＪ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

５ＯＣ１＋　１９４８．６１７４または６２１５に記載
されているようなホラカー酸化により製造できる。

本発明は前記式（１）の化合物のための生体先駆体、た
とえは式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記式（１）について定在
したとおりであり、そしてＹは／１０デノ、アセトキシ
、ベンゾイルオキシまたはＣ１〜６アルコキシ基である
）の化合物乞また包含する。これらの化合物は新規化合
物であって、前記の合成におけろ中間体として有用であ
る。インビヴでヒドロキシ基に容易に加水分解されるＹ
１基乞担持する化合物は製剤中に先駆系物として使用で
き、または２ その場で加水分ｓされた目的化合物ヲ生成すせるための
処理に使用できる。アセチルまたはベンゾイル基はこの
ような加水分Ｍχ受けることができ、従ってこれらの生
体先駆化合物は活性化合物の長時間作用性先駆坏として
有用である。

次側は本発明乞説明するものである。

例　　１ ２−クロル−１，４−ナフトキノン（１，１６，！ｉ’
）、４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１
，３ｇ）および硝酸銀（、０，３ｇ）の混合物７アセト
ニトリル（２，５ｍ／り、スルホラン（７，５ｍｌ）お
よび水（１７，５ＴｎＩり中で６５°Ｃで攪拌し、この
間に、水（５−）甲の過硫酸アンモニウム（２，６ｇ）
の浴液７１５分間にわたって滴下して加える。

反応混合物７６５℃でさらに１５分間攪拌し、水中で冷
却し、次いでエーテルで抽出する。エーテル抽出液７重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発さ
せる。粗製生成物χアセトニトリルから再結晶させて、
２−クロル−６−（４−メトキシシクロヘキシル）−１
，４−ナフトキノン（融点＝１１０〜１１３”Ｃ）馨生
成する；このようにして得られた生成物（０，９ｇ）ｖ
沸とうメタノール（２５＋＋＋１りに浴解し、水（９ｍ
６）甲の水酸化カリウム（０，９ｇ）の浴液７１０分間
にわたって滴下して加える。反応混合物ン次いでさらに
６０分間遠流させ、嬢塩酸（５Ｆ＋７り７滴下して加え
、混合物を水中で冷却する。等量の水馨加えると、ゆっ
くり半固体に変わる油状物が沈殿する３゜アセトニトリ
ルから再結晶させると、２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノンか得ら
れる；融点＝１５２〜１５５°。生成物はｎ、ｍ、ｒに
より純粋なトランス異性体であることχ示した。

例２〜１５ 例１の方法と同様の方法により、次の式（Ｉ）の５ Ｍｅ ２　　　　　Ｃ−０ＣＨ３Ｈ１５２−１５５゜Ｍｅ ３　　　　０ＣＨ２Ｐｈ　　　　　Ｈ９８−１０３゜４
　　　　４−ＣＩＰｈ　　　　　Ｈ（）ランス）２１６
−２１９゜５　　　　　３．４−Ｃ１２Ｐｈ　　　Ｈ（
トランス）２０２−２０４゜６　　　　５．４−Ｍｅ２
Ｐｈ　　　Ｈ（）ランス）１６１−１６４゜７　　　　
　Ｆ　　　　　　　　　Ｈ１１８−１２０゜８　　　　
　　ＣＦｇ　　　　　　　　　Ｈ（）ランス）１８５−
１８７゜９　　　　　０（ＣＨｚ）３Ｃ’Ｈ３Ｈ（）ラ
ンス）　　　７６−７８゜１０　　　　　ＱＣ（ＣＨ３
）３　　　　　Ｈ（トランス）　　１６１−１６４゜１
２　　　　Ｍｅ　　　　　　　　　Ｍｅ　　　　　　　
　１３４１３６゜１３　　　　　Ｅ−ｔ、　　　　　　
　　　ｈ、ｔ　　　　　　　　１１８−１１９．５゜１
４　　　　　Ｐｈ　　　　　　　　　Ｐｈ　　　　　　
　　２１８−２１９゜’１５　　　　　（ＣＨ２）２ｃ
Ｈ３（ＣＨ２）ｓ＋ｃ’Ｈ＊　　１４４−１４６゜例１
６ ６ 例１〜１５で使用する置侠シクロヘキサンカルボン酸の
多くは新規である；それらの製造％以下にボす： エチル４−　）　ＩＪフルオロメチルベンゾエート（４
，９ｇ）ンエタノール（６０づ）に浴解し、次いで触媒
（アルミナ上５％ロジウム；　０．５　ｇ）　Ｙ加える
。水素ガスによる還元７大気温度および５０大気圧で理
論量の水系が吸収されるまで行なう、、触媒χ「ハイフ
ロ」フィルターに通して濾去し、溶媒χ蒸発により除去
して粗製エチル４−トリフルオロメチルシクロヘキサン
−１−カルボキシレートχ得る。

上記からの粗製エチルエステル（３，３５ｇ）’＆水（
７ｍ／）、メタノール（２，６ｒｎｌ）および水酸化カ
リウム（２，０２ｇ）と混合する。混合物ン水蒸気浴上
で９０分間加熱し、次いで水（２０−）上に注ぎ入れる
。混合物ケペンクンで１度洗浄し、水性１−ン嬢塩酸で
ｐＨ２に調整する。固形生成物Ｚｄハ取し、氷水で洗浄
し、乾燥させ、４−トリフルオロメチルシクロヘキサン
−１−カルボン酸χ得る１１１０℃で光全に浴融。

同４求にして次の化合物か得られる： ４−ベンゾルオキシシクロヘキザン−１−オン（４，１
ｇ）および「ＴＯ８ＭＩＣＪ（４，２４ｊｊ　）χ乾燥
ジメトキシエタン（７０ｍｌ）および乾燥エタノール（
６−）に溶解する。混合物ン０℃で攪拌しながら、カリ
ウム−１−ブトキシド（５，４ｇ）Ｙ１５分間にわたり
少しづつ加える。反応混合物ン０℃で１５分間、次いで
大気温度で２時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム浴液（２
５０ｍＪ）で稀釈し、次いでクロロホルム（３ｘ１００
ｍｅ）で抽出する。

１機抽出液を果め、水で況浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
使用）、次いで蒸発させて、オレンジ色油状！＃ン得る
。

ｍＷ４−べ／ゾルオキシシクロヘキサンー１−二トリル
（４，０ｇ）−、−氷酢酸（１６ｍｅ）および濃塩酸（
２４ｙ）の混合物とともに２０時間、攪拌しなから還流
させる。反応混合物乞冷却し、固形物ｙｙ（１〆去し、
次いで水で洗浄する。生成物’Ｙ２Ｍ−水改化ナトリウ
ム溶１（７０ｒｎｅ）と粉砕し、次いで水で稀釈する。

未変化のニトリルＸ濾去し、濾液ケ譲塩酸で酸性にする
。白色結晶７分離し、濾過により採取し、水で洗浄し、
乾燥させ、４−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸乞得る：酸点：１７０〜１８０℃。

同体にして次の化合物ン得ろ： ４−（１−メチル−１−メトキシエチル）−シクロヘキ
サン−１−カルボン酸；Ｍ点：５５〜６４℃、および ４−ＣＡ−クロルフェノキシメチル）−シクロヘキサン
−１−カルボン酸；　融点：　１１２〜１１５°Ｑ（シ
ス異性体）；１９３〜１９６°Ｃ（ト９ ランス異性体）。

アセチルクロリド（３０ｇ）および微細粉末状塩化アル
ミニウム（６０ｇ）’２２硫化炭素（１２０ｍ）中で一
緒に攪拌し、次いでＣ０２／オキシトール浴中で−５０
”Ｃに冷却する。予め一５０°Ｃに冷却したシクロヘキ
セン（３０，９）ｙａｌ−１０分間にわたってＹ西下し
て加え、この間反応混合物の温度ケー２０℃以下に保持
する。混合物ｔ−５０℃でさらに６０分間攪拌し、溶媒
７次いで傾斜により除去してガム状オレンジ色複合体ン
得る１、室温に加温した物質として少量のクロルベンゼ
ンン加え、次いでクロルベンゼンの残り（ａ量３００　
ｍｌ　）　’ｌｚ加え、かくして得られた溶液ｗ　４０
　’Ｏで６時間、攪拌しながら加熱し、氷と濃塩酸との
混合物上に注ぎ入れ、有機層を分離し、２Ｍ塩酸、２Ｍ
水酸化ナトリウムおよび水で洸浄し、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。生成物乞
減圧で蒸留し、１４０〜１５４°Ｃ（０，１羽）ｔｇ）
０ で擲とうする貿分馨株取し、前置の石油エーテル（４０
〜６０）で稀釈し、−６℃に冷却し、次いで窒素ガスの
運絖流乞泡立てて通し、分離した無色固体乞採取する。

プロミン（２，８ｍＩりＹ氷水４２．ｅ）中の水酸化ナ
トリウム（６，２！ｉ）の溶液に０℃で加える。上記で
得られた置換ヘキサヒドロアセトフェノン（３，１、！
ｉ’　）ンジオキサン（１５ｍ／）に溶屏し、次いで冷
い次亜臭化水素酸塩浴液７、反応混合物７２０℃以下に
維持しながら加える。反応混合物乞室温で６時間攪拌し
、次いで一夜にわたり放置する。メク重亜硫酸ナトリウ
ムχ加えて、過剰の次亜臭化水素酸塩７分解し、混合物
乞冷却し、次いで酸性化して、無色固形物７得る。固形
物乞濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールから再
結晶させ、４−（４−クロルフェニル）シクロヘキサン
−１−カルボン酸ン得る；融点＝２５４〜２５６℃。

同体にして次の化合物Ｙ：製造する： ４−（３，４−１’クロルフエニル）シクロヘキサン−
１−カルボン酸：融点：１８１〜１８６°Ｃ１および ４−（３，４−ジメチルフェニル）シクロヘキサン−１
−カルボン酸：融点＝１６９〜１７０℃０Ｄ、４−フル
オロシクロへキシル−１−カルボン酸の製造 ピリジン／ＨＦ助剤（７０％；２００ｍ１り中のエチル
４−ヒドロキシシクロへキシル−１−カルボン酸（２１
，！ｉ’）およびフッ化ナトリウム（７，８ｇ）の混合
物乞室温で８時間攪拌し、氷水上に注ぎ入れ、ジエチル
エーテルで抽出する。エーテル抽出液７水および重炭酸
ナトリウム溶液で全ての過剰のＨＦが中和されるまで洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４使用）、次いで溶媒７蒸
発により除去する。粗生成物ン蒸留により槓製し、エチ
ル４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート
を得る：沸点＝９４〜９６°Ｏ／１４ａ＋ｉＨｇ。

水（５ｍ１）中の水酸化カリウム（０，９ｇ＞の溶液お
よびエタノール（３ｍ）中の上ｉ己エチルエステル（１
，４！り’２水蒸気給上で５時間加熱し、反Ｌら混−８
′物ン氷／水−Ｈに注き゛入れ、石油ニーデル（６０−
８０）で洗浄する。水性相ケ塩酸では性にし、クロロホ
ルムで抽出し、イイ機抽出ｅ、ン乾燥させ、次いで蒸発
乾燥させて、４−フルオロシクロヘキサン−１−カルビ
ン酸馨得る。生成物はさらに梢製すゐことなく使用する
。

ボン酸の製造 エチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシ
レート（１７ｇ）χ二塩化メチレン（２５０ｍ／）に浴
解し、濃４Ａ酸（１−）乞加える。

テン イソブー＝ら流χ８時間通す。混合物ケ重炭酸ナトリウ
ム溶液で十分に洗浄し、乾燥させ、次いで油状物と固体
との混合物に蒸発させる、。

エーテル７加えて、上記生成物のほとんど全部乞溶解し
、固形物乞濾去する。エーテル性濾液ン蒸発させ、残留
物乞蒸留（節点ニア６〜８０’Ｏ１０，４ｍｌｉ　Ｈｇ
　）　して、部分的に結晶化した生成物乞得る。固形物
（融点二９５〜１１２℃）ン油状物から濾過により分離
し、イソブチンの電合体であゐことが証明された。濾液
はエチル４−ｔ−ブトキシシクロヘキサン−カルボキシ
レートであった。

このようにして得られたエチル４−ｔ−ブトキシシクロ
ヘキサン−１−カルホキシレー）　（１ｇ）７水蒸気浴
上でエタノール（２−）χ加えた２Ｍ双水散化すトリウ
ム溶液（１０ｍＡ）とともに加熱する。約４時間後に、
均質浴液が形成される。反応混合物ン石油エーテル（６
０〜８０）で洗浄し、水性相χ濃塩酸で酸性にする。冷
却し、引っかくと結晶化する油状物が分離する。生成固
形物χ集め、石油エーテル（６０〜８０）から再結晶さ
せ、４−ｔ−ブトキシシクロヘキサン−１−カルゼン酸
ン得る：融点＝１００〜１［］５５℃ルボン酸の製造 ４．４−ジフェニルシクロヘキサン−１−オン（１，２
５ｇ）’＆酢酸（２−）中に懸濁し、水（２−）中のシ
アン化ナトリウム（０，７ｇ）の溶液乞鞠ドして加えな
がら、０°Ｃで攪拌する。反応混合物χ室温で一夜にわ
たり攪拌し、次いでクロロホ６ ルムと水とに分配する。有機相を分離し、水で洗浄し、
乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ，便用）、蒸発乾燥させ、このよう
にして得られた油状物７冷トルエンとすりまぜる。得ら
れた白色固体ン採取し、冷トルエンおよび石油エーテル
（４０〜６０）で洗浄し、次いで乾燥させる。

上記生成物（１０，７”ｚｇ）ｖ乾燥ピリジン（９，７
５ｍ／）および乾燥ベンゼン（’９．７５　ｍｌ’）に
浴解し、０℃で攪拌し、次いでピリジン（１１，７コ）
中のホスホリルクロリド（１２，７ｍｌ　）　（７”）
ｍ液乞４５分間にわたり滴下して加える。混合物ンゆっ
くり加温して４５分間還流させ、次いでさらに６０分間
還流させる。熱い溶液？粉砕した氷（２００ｍｌ　）上
に攪拌しながら注意して注ぎ′入れ、攪拌７３０分間続
ける。混合物χクロロホルム（２ｘＩ　ＱＱｍ／）で抽
出し、有機抽出液？水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ，
χ使用する）、次いで蒸発乾燥させて、黄色固体７得る
３゜ このニトリル（９，Ｏｇ）、水酸化カリウム（６，４９
）、エタノール（８，Ｏｆｄ！、）および水４ （１０ゴ）Ｘ４８時間還流させる。反応混合物を７ｓ塩
酸で酸性にし、次いで水（２００ｍ１）で怖釈する。生
成した白色固体χ酢ばエテル（２Ｘ　２００−）で抽出
し、Ｍ機抽出液乞水で洗浄し、次いで１Ｍ水ば化ナトリ
ウム（２００ｍ７りで抽出する。

水性抽出液？磯塩酸で酸性にし３、白色沈殿ン採取し、
水で洗浄し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶さ
せて、４，４−ジフェニルシクロヘキセ−１−エン−１
−カルボン酸（融点：２２７〜２２９°Ｃ）χ得る。

上記酸（４，５ｇ）’ｒエタノール（２００ｒｎｌりに
溶解し、触媒（１０％ｐａ／ｃ　；　０．４５．！Ｖ　
）？窒素雰囲気下に加える。混合物ｖ５０°Ｏ／４気圧
で５時間水系添加する。触媒ン濾去し、濾液乞蒸発乾燥
すセ、４　、４−９フェニルシクロヘキサン−１−カル
ボン酸乞得る：融点：１９１〜１９２°Ｏ。

同様にして次の化合物乞製造する： ４　、４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
融点：６９〜４２℃、 ４．４１’エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；融
点＝４４〜４６℃、および ４　＋　４−　シー　ｎ　−７’ロビルシクロヘキサン
−１−カルボンば：融点＝９８〜１０２”ｃ。

例１７Ａ について試験した。

試験方法としてはＤｅｓ　ｊ　ａｒ＋ｊ　ｉｎｓ氏等に
より、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　％　　１９７９．１６．７
１０〜７１８に記載の方法の変法ン使用する。被験化合
物は１０１００Ｏ／、、ｇの濃度でエタノールに溶解し
、次いで１■／沼に稀釈する。この楽品溶液ン倣滴定板
で、ＲＰＭｌ　１６４０メゾウム＋１０％ヒトプラズマ
乞使用して無菌で稀釈する。病原虫感染した新鮮な赤血
球２　Ｒｐｌｔｌ　１６４．０メジウム＋１０％ヒトプ
ラズマ中の０３−　Ｈ−ヒポキサンチンとともに加え、
この培養物？６６時間イ７ ンキュベートする。培養物乞次いで採取し、粒状ピＪ谷
！ｌｙｌケガラス懺維濾祇上に果め、水で十分に洗浄す
る。濾紙乞乾燥し、シンチレーション計数器７用いて放
射能馨測定する。対照として、感染させた非処理培養物
および非感染非処理培養物７使用する。

精米χ第１表に示す： 第　　１　　表 ○Ｍｅ　　　Ｈ０，０６２５７Ｄ Ｃ（ＣＨＪ２０ＣＥ（３Ｈ０，０１５６４７ｏｃＨ２ｐ
ｈ　　　Ｈ０，０６２５６２４−ｃｌｐｈ　　　ＨＯ，
００６２５５５３，４−Ｃ１２Ｐｈ　　Ｈ００００１２
５４９３＋４−Ｍｅ２Ｐ１１　　Ｈ０，００１４７Ｆ　
　　　Ｈ０，０６２５５１ ＣＦ、　　　ＨＯ，０３１３６２ ０（ＣＨ２）３ＣＨ＊　　ＨＯ，０１５（Ｓ　　５２Ｑ
Ｃ（ＣＨｐ）３Ｈ００００００３２４８ａＨ２ｏｐｈ−
４ｃＩＨ［ＩＣ５ｏ＝０．１６）ＣＨ３ＣＨｐ　０１０
０６２５　４８ Ｅｔ　　　　Ｅｔ　Ｏ，００７８６４ ｐｈ　　　　Ｐｈ　Ｏ，０６２５４８ ｎＰｒ　　　ｎＰｒ　Ｏ，００１５６５２８ メックトン（２−（８−シクロヘキシルオクチル）−３
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン〕はＰ、ファルシ
パルムに対し２．５５　Ｘ　１０’のＥＤ５゜χ１“す
ることか見い出された。

例１７Ｂ るインビボにおける活性 被験ナフトキノン化合物は水中０．２５％（Ｍ量／容童
）セラコール中に、２６°Ｃで１６〜２４時間粉砕する
ことにより懸濁する。この懸濁液ケ次いで水中０．２５
％（Ｎ量／容量）セラコールで無菌で稀釈する。

０時点で、１０７Ｐ、ヨエリイー病原虫感染赤血球／リ
ン酸塩塩類溶液１ｍの懸濁液０．１ゴ馨１５〜２Ｃ１の
マウスの毛の静脈に静脈内注射する。

１処ｔａ９５匹のマウスの群に、６．２２．６０．４６
．５４．７０および７８時間の時点で、薬物懸濁液０．
２　ｍ／ン経ロ投与する。尾−血液試料７９６時間目に
採取し、ジエムサ（Ｇｉｅｍｓａ　）で染色し、感染し
ている赤血球のチ乞測定し、非処理の感染させた対照と
比較する３、抑止係と投与量との関係からＥＤ５ｏ値χ
得る。結果７次の第１Ａ表に示す。

第１Ａ表 Ｃ（ＣＨｐ）２０ｃＨｓ　　　Ｈ１−９５０ＣＨ２Ｐｈ
　　　　　Ｈ２，５ ４−Ｃ１，Ｐｈ　　　　　ＨＯ，０６２５５＋４−Ｃ１
２Ｐｈ　　　　Ｅ（０，１２７５３，４−Ｍｅ２Ｐｈ　
　　　ＨＯ，０１６９ＣＦ３　　　　　　　Ｈ１、０ ０（ＣＨｐ）２ＣＨ３ＨＤ、４７５ ＱＣ（ＣＨ，）、　　　　ＨＤ、２５ ＣＨ３ＣＨ！＋　　　　　　　　１５ ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５１、１８８ ｎＰｒ　　　　　　　ｎＰｒ　　　　　　　　３−０ｃ
Ｔ（、、ＣＨ３０，００６２５４８ Ｅｔ、　　、　　　　　　ｇｔ　　　　０．００７８　
　６４ｐｈ　　　　　　　ｐｈ　　　　Ｏ，０６２５４
８４Ａ１８ 例１７で試験した化合物の１群ヶそれらのＥ。

鹸化合物の添加後すぐに、Ｅ、テネラの胞子小体懸濁欣
で感染させる。被験化合物の溶液の順次稀釈７例１７と
同様にして、１９μｙ／、−ｅから２０ｍ９／石の濃度
範囲で行ない、最小抑止濃度（ＭＩＣ）ン測定する。９
６時間インキュベートした後に、培養物χ固定し、細胞
馨肌１％トルイジンデル−で染色する。染色した培養物
乞顕微鏡により病原虫の存在について検査する１、得ら
れた結果を第２表に示す。

第２表 Ｃ（ＣＨ３）２０ＣＨ３Ｈ０−１２５ ｏｃＨ２ｐｈ　　　　　Ｈ０，３１ ４−Ｃ１−Ｐｈ　　　　　　　　ＨＯ，ろ１３＋４−Ｃ
１２Ｐｈ　　　　　Ｈ１，２５３１４−Ｍｅ２Ｐｈ　　
　　　ＨＯ，０７８Ｆ　　　　　　　　　　　　Ｈ０，
３１ＣＦ３　　　　　　　　　Ｈ０，００５ＣＨ３ＨＯ
，［１３１−０，００３１ ｃ２１［（５ｃ２）（、、０，０１２５Ｐｈ　　　　　
　　　　　　　Ｐｈ　　　　　　　　　　　１　、２５
ｎＰｒ　　　　　　　　　　　ｎＰｒ　　　　　　　　
　０．０３１−０．［］０５５１例１ ９性 式（ＩＡ）の化合物のＴ、バルバに対する効果乞証明す
るインビトロの結果７次に示す。巨大分裂小体段階のＴ
、パルバで感染した分生リンパ芽球細胞１ の培餐物馨種々の濃度の式（１）の化合物の存在で４８
時間インキュベートする。薬物ン使用しないで別の培養
物乞インキュベートし、対照として用いる。仮嵌化合物
の４倍稀釈を用いて、ＥＤ５ｏ値ン測ボン測定各化合物
について少なくとも２回の試験７行なう。ＥＤ５ｏは４
８時間のインキュベーション時間において、培養物の分
裂小体感染細胞の割合Ｙ非処理対照の感染細胞の５０％
に減少させるに要する薬物の一度である。結果７第６表
に示す。

第　　６　　表 ０ＣＲ２Ｐｈ　　　ＨＯ，１ ４−ＣＩＰｈ　　　Ｈ０・０１ ３．４−Ｃ１＋Ｐｈ　　ＨＯ・１ １’ｉ’　　　　ＨＤ、０１ ｃＦ’、　　　Ｈ［１，００１５ ＱＣ（ＣＨ工）ｚ　　Ｅ（０，００６ ＣＨ３ａＨ，０，００１５ Ｃ，Ｈ５Ｃ２Ｈ５０，０１２５ ｐｈ　　　　ｐｈ　　＞ｉ、。

ＨＰｒ　　　ｎｏｒ　　０１０１ ２ 例２０ 製剤 牛用の注水用製剤は次のＪ成分から製造できる二式（１
）の化合物　　　　　　４重量部ジメチルスルホキシド
　　　　　１０重量部ヒマシ油　　　　　　　　　全体
を１００重量部にする量水性懸濁液 水性懸濁液は次の成分から製造でき７：に式（１）の化
合物　　　　　　　　　１．０重量部ネオシル（，１ｅ
ｏｓｙｌ　）　　　　　　　　１６−０重量部ベントナ
イト　　　　　　　　　　　　６．２０重量部グリセリ
ン　　　　　　　　　　　　１５．００重量部安息香酸
ナトリウム　　　　　　　　　１．ｏｏｉ量部ペバロイ
ド（Ｂｅｖａｌｏ’ｉｄ、）３５／２　　　　１．００
重量部チモール　　　　　　　　　　　　　０．０４重
量部１００　、００ 塩塊 塩塊は微細に粉砕した式Ｉの化合物（ｏ、５重量部）ン
塩化ナトリウム（９９，５重量部）と混合し、混合物７
魂に圧縮１−ることにより製造できる。

ペースト 次のペースト馨製造で＠ゐ： 式Ｉの化合物　　　　　　　　　６．ＯＭ量部トラガカ
ントゴム　　　　　　　　　　　４．０重首部ペバロイ
ド６５／ｌ　　　　　　　　　　１．ＣＩ重量部ニバゾ
ン（Ｎｉｐａｇｉｎ　）１Ｍ’　　　　　　　０．１重
量部グリセリン　　　　　　　　　　　　１９．０重量
部水　　　　　　　　　　　　　　　　７２．９重量部
１００　、０ 注射用溶液 皮下注射用済液は次の成分の混合により製造できる： 式Ｉの化合物　　　　　　　　　４．５重量部メトセル
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　　　　　　　　２．０重量部ニ
バジン＃Ｍ′　　　　　　　　　　０．１重量部水　　
　　　　　　　　　　　　　　９６，４重量部１００．
０ 注射用浴液 ５ 筋肉内注射用溶液は次の成分の混合により製造でき心： 式Ｉの化合物　　　　　　　　　　９．５重量部ジメチ
ルスルホキシド　　　　　　　　１９−０１［ｊｔ　ｍ
ｌモノオレイン酸ンルビクン　　　　　　４．５電量部
トウモロコシ油　　　　　　　　　　　６７．０重量部
１［１０、［１ 注射用浴液 次の注射用製剤乞製造する： 式Ｉの化合物　　　　　　　　　５重量部Ｎ−メチル−
ピロリドン　　　　　　４８．６重量部ツウイーン（Ｔ
ｗｅｅｎ）　８０　　　　　　２重量部スパン（５ｐａ
ｎ）８０　　　　　　　　　４．７重量部ミグリオール
（Ｍｉｇｌｚｏｌ　）８１２　　　４０重量部１００．
０ 錠　　剤 式Ｉ　ノ化合物１００１ｎ９ 乳糖１００１ｎ９ トウモロコシデンプン　　　　　　　　　６０〜ステア
リン敵マグネシウム　　　　　　　２１ｎｇ２６２Ｔｎ
？ ６ 経口恕濁液 式Ｉの化付物　　　　　　　　　　５０ｍ９アビセ＃　
（Ａｖｉｃｅｌ　）ＲＣ５９１７５ｍ？ショ循シロップ
　　　　　　　　　　　６゜５−メチルヒドロキシベン
ゾエート５１ｎｆ／チエリイ風味付与剤　　　　　　　
０．１％（容量／容置）ツウイーン８０　　　　　　　
　　　０．２チ（芥：ｆ／容量）水　　　　　　　　　
　　　　　全童乞５−にする量注射用水　　　　　　　
　　全量χ６ゴにする量カプセル剤 式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　１００〜デンプン
１５００　　　　　　　　　　　１５０ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　２．５〜軟質ゼラチンカプ
セル中に充填する。

代理人　　浅　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式Ｉ （式中Ｒ１は水素であって　Ｒ２は０１〜６アルコキシ
   、アラルコキシ、０１〜６アルキルー０１〜６アルコキ
   シ、１筺たけ２個のハロゲンおよび０１−６アルキルか
   ら泗はれる置換基を有するフェニル、ハロゲンおよびパ
   ーハロー０１〜６アルキルから選ばれるか、あるいはＲ
   １およびＲ２は両方ともにＣエル６アルキルまたはフェ
   ニルであり、そしてｎは０または１である）で示される
   化合物およびその生理学的に許容されうる塩。 （２）ｎがＯである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 （３）ｎが１である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 （４）　　Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が第３ブトキ
   シまたは１個または２個の塩素およびメチルから選ばれ
   る置換基を６−および（または）４−位置に有するフェ
   ニル基である特許請求の範囲第１項〜第６項のいづれか
   １つに記載の化合物。 （５）　　Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が場合により
   １または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフ
   ェニル−０１〜６アルキル基である特許請求の範囲第１
   項〜第３項のいづれか１つに記載の化合物。 （６）式Ｉ （式中Ｒ１は水素であって　Ｒ２はｃｌ〜６アルコキシ
   、アラルコキシ、ｃ１〜６アルキルーｃ１〜６アル；キ
   シ、１または２個のハロゲンおよびＣ工〜６アルキルか
   ら選ばれる置換基を有するフェニル、ハロゲンおよびパ
   ーハローＣ１〜６アルキルから選ばれるか、またはＲ１
   およびＲ２は両方ともにＣ１〜６アルキルまたはフェニ
   ルであり、そしてｎは０または１である）で示される化
   合物およびその生理学的に許容されうる塩の製造方法で
   あって、ａ）相当する３−ｘ−置換化合物（ここでＸは
   ヒドロキシ基に加水分解できる基を表わす）または相当
   する２、６−エポキシドを加水分解するか、または ｂ）式■ Ｈ Ｒ （式中ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
   の化合物を酸化するか；または Ｃ）式１ （式中Ｙはヒドロキシ基またはヒドロキシ基に加水分解
   できる基である）の化合物を、Ｒ１−およびＲ”−１Ｊ
   ｊｔｍ−シフ四ヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基
   （ここでＲ１およびＲ２は前記定義のとおりである）を
   付与するドナー化合物と反応させ、Ｙが加水分解できる
   基である場合に、この基を次いでヒドロキシ基に加水分
   解するか；またはｄ）式■の化付物（ｎ＝１）を式Ｉの
   相当する化合物（ｎ＝０）に、ホラカー酸化により変換
   し、場合により、生成する式■の化合物をその生理学的
   に許容されうる塩に変換するか；またはｅ）式ＩＶ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）の化
   合物をそのオキソメチル基の還元によりｎが１である式
   Ｉの化合物に変換する； ことを含む上記式Ｉの化合物の製造方法。 （力　　式Ｉ （式中Ｒ１は水素であって、Ｒ２は０１〜σアルコキシ
   、アラルコキシ、Ｃ１〜６アルキルーＣ１〜６アルコキ
   シ、１または２個の〕・ロゲンおよびＣ１〜６アルキル
   から選ばれる置換基を有するフェニル、ノ１０デンおよ
   びパーハローＣ１〜６アルキルから選ばれるか、または
   Ｒ１およびＲ２は両方ともにＣ１〜６−アルキルまたは
   フェニルであり、そしてｎは０または１である）で示さ
   れる化合物またはその生理に 学的、許容されうる塩の少なくとも１ｅｉを、１種また
   は２種以上の製剤用の生理学的に許容されうる担体とと
   もに含有する治療用組成物。 （８）　　治療剤として使用するための特許請求の範囲
   第１項〜第５項のいずれか１つに記載の弐Ｉの化合物。 （９）原生動物性病気の処置または予防に使用するため
   の特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 ａ■　ヒトのマラリャの処置または予防に使用するため
   の特許請求の範囲第９項に記載の化合物。